免疫调节思维导图

B细胞及其介导的免疫应答B淋巴细胞分化发育在中枢免疫器官中的分化发育1. 祖 B 细胞（pro-B cell）--表达 Igα/Igβ 异源二聚体2. 前 B 细胞（pre-B cell）--表达 μ 链及替代轻链，表达 pre-BCR3. 未成熟 B 细胞（immature B cell）--表达 BCR，为 mIgM4. 成熟 B 细胞（mature B cell）--同时表达 mIgM 和 mIgD——活化后只表达一种在中枢免疫耐受的形成克隆清除未成熟B细胞表达mIgM，若与自身抗原结合，导致B细胞凋亡，发生克隆清除，称为B细胞的阴性选择。

生物学意义：清除自身反应性B细胞克隆，产生自身耐受。

受体编辑部分完成VH、VL基因重排的未成熟的自身反应性B细胞识别自身抗原后，未被克隆清除，而引起VH或VL基因再次重排，改变原来的BCR特异性，增加了BCR的多样性。

若受体编辑不成功，则B细胞发生凋亡。

表面分子BCR-IgαIgβ复合物BCR识别抗原，Igα、Igβ 转导 BCR 接受的抗原刺激信号。

1. 膜表面免疫球蛋白（mIg）B细胞抗原受体（BCR）B细胞特异性表面标志BCR包括 mIgM 和 mIgD2、Igα/Igβ（CD79a/CD79b）胞质区较长，含有ITAM结构，转导抗原与BCR结合所产生的信号。

B细胞共受体促进BCR对抗原的识别及B细胞的活化CD19、CD21 和 CD81 非共价相联，形成 B 细胞的多分子共受体，增强 BCR 与抗原结合的稳定性并与 Igα/Igβ 共同传递 B 细胞活化的第一信号。

共刺激分子CD40分子与活化T细胞表面CD40L结合后传递第二信号，导致B细胞活化、增殖和分化；促进抗体类别转换组成性表达于成熟B细胞；CD80和CD86分子（B7）静息B细胞不表达，活化B细胞高表达；与T细胞表面CD28相互作用，活化T细胞；与T细胞表面CTLA-4相互作用，抑制T细胞活化。

免疫系统组成免疫器官中枢骨髓胸腺法氏囊（腔上囊）外周脾脏滤血、造血、储血，T、BL定居（40%，60%），免疫应答发生、合成免疫活性物质场所淋巴结过滤淋巴液，免疫细胞定居，免疫应答发生场所，参与淋巴再循环黏膜相关淋巴组织（MALT）参与黏膜局部免疫应答，产生分泌型IgA（SIgA）免疫组织弥散淋巴组织、淋巴小结免疫细胞APC（抗原提呈细胞）DC分类cDC未成熟DC：摄取和加工迁移期DC：向外周淋巴组织迁移成熟DC：提呈抗原pDC参与抗病毒固有免疫应答功能：唯一能直接激活初始T细胞的APCMØ提取加工能力很强作为效应细胞参与细胞免疫应答B产生抗体、增强体液免疫免疫分子膜型TCR、BCR 细胞因子受体白细胞（WBC）分化抗原（CD分子）人白细胞分化抗原 （HLDA）CD分子按功能受体特异性抗原，模式识别，IgFc，细胞因子，补体，NK细胞，死亡…黏附分子（AM）功能免疫细胞间相互作用与活化炎症反应过程介导WBC与血管内皮细胞黏附参与淋巴细胞归巢（受体）、地址素参与细胞分化发育附着和移动参与多种疾病（WBC黏附缺陷症、AIDS）的发生参与伤口愈合和血栓形成ICAM-1：细胞间黏附分子-1，S-Lex:路易斯寡糖，LFA-1：淋巴细胞功能相关分子-1MHC分子协同刺激分子黏附分子分类（胞外结构不同）免疫球蛋白超家族（IgSF）肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）细胞因子受体家族选择素家族整合素家族钙黏蛋白家族概要特点结构功能功能免疫细胞间相互作用炎症反应过程介导WBC与血管内皮细胞黏附路易斯糖-L选择素、IL8受体-IL8、LAF1-ICAM1淋巴细胞归巢LHR（L选择素）-血管地址素、趋化因子受体-趋化因子、LFA1-ICAM1细胞的发育、分化、迁移钙黏蛋白、免疫球蛋白多种疾病产生主要组织相容性复合物（MHC）基因结构3类分类抗原加工提呈相关（固有）免疫功能相关血清补体成分编码、炎症相关遗传特点多基因多态性等位基因非随机表达单体型遗传和连锁不平衡分子分类结构相互作用功能分泌型抗体（Ab，本质是γ球蛋白）结构重链轻链可变区、恒定区、铰链区辅助成分：J链和分泌片段（SP片段）概要特点作用水解片段木瓜蛋白酶：Fab、Fc；胃蛋白酶多样性和免疫性同种型、同种异型、独特型分类功能V区识别并特异性结合抗原；中和毒素，阻止病原体入侵C区激活补体IgM;IgG1,2,3IgA,IgE,IgG4结合Fc受体调理作用（IgG）ADCC(NK细胞)Ⅰ型超敏反应（IgE）穿过胎盘和黏膜分类IgG,IgM,IgA,IgD,IgE,人工制备抗体细胞因子共有特点基本特征小分子可溶性蛋白，半衰期短，高效性，结合细胞表面受体发挥生物学效应，近距离发挥作用作用方式：旁分泌、自分泌、远距离作用功能特点：多效性、重叠性，拮抗性，协同性，网络性分类白细胞介素（IL1~38）干扰素（IFN）肿瘤坏死因子（TNF）集落刺激因子（CSF）生长因子（GF）趋化因子概要特点功能受体（跨膜分子）分类结构相关可溶性细胞因子受体细胞因子诱导受体细胞因子受体拮抗剂免疫学功能调节免疫细胞的分化发育和成熟参与免疫应答抗感染、抗肿瘤、诱导细胞凋亡临床应用补体特性组成固有成分经典激活途径：C1、C4、C2凝集素途径：MBL、MASP旁路激活途径：D、B、P因子共同：C3、C5-C9调节蛋白：C1抑制物，I因子，H因子，C4结合蛋白，DAF等受体激活途径经典途径旁路途径凝集素途径概要激活物质参与的抗体、补体特点调节控制补体活化的启动控制活化片段的自发性衰变免疫调节蛋白的作用功能细胞毒作用（CDD）调理作用炎症介导消除免疫复合物（免疫黏附）生物学作用抗原（Ag）定义：一类能激活和诱导免疫应答的物质基本特性免疫原性免疫反应性结构基础-抗原表位特异性分类免疫原性抗原特性宿主特性进入方式种类是否需要Th细胞——（非）胸腺依赖性抗原抗原与机体亲缘关系异嗜性抗原异种抗原同种异型抗原自身抗原独特性抗原内/外源性其他分类——物理性状，来源与疾病的关系，产生方式，化学组成非特异性免疫刺激剂超抗原（SAg）佐剂丝裂原基本功能免疫防御过强超敏反应过低免疫缺陷症作用抵抗病原体侵袭免疫监视功能低下肿瘤作用消除恶行突变、衰老的细胞免疫自稳机制自身免疫耐受免疫调节紊乱自身免疫病过敏性疾病作用对自身抗原的耐受免疫形式固有免疫适应性免疫T细胞介导T细胞特异性识别抗原非特异性结合（可逆）特异性结合（免疫突触）T细胞活化、增殖和分化T细胞的活化信号第一信号TCR-pMHC复合物第二信号共刺激分子：CD28、CRLA-4失能细胞因子促进细胞增殖分化：IL-1、IL-2活化信号的转到途径增殖和分化CD4+T细胞Th1：细胞免疫应答Th2:体液免疫应答Treg：负性免疫调节CD8+T细胞参与细胞免疫CTL效应T细胞的产生及效应免疫效应Th1对巨噬细胞的作用活化巨噬细胞：CD40L，IFN-γ诱生并募集巨噬细胞对淋巴细胞的作用促进淋巴细胞增值，放大免疫效应促进B细胞产生具有调理作用的抗体对中性粒细胞的作用杀伤病原体Th2辅助体液免疫应答IL4、5、10、13参与超敏反应性炎症超敏反应和抗寄生虫感染TregCTL识别和结合靶细胞CTL的极化致死性攻击穿孔素/颗粒酶途径死亡受体途径——FasL，TNF生物学意义免疫保护：抗感染，抗肿瘤免疫病理迟发性超敏反应，移植排斥转归TmB细胞介导（待办）免疫性疾病超敏反应Ⅰ型超敏反应Ⅱ型超敏反应IgG,IgM发生机制靶抗原RBC表面的同种异型抗原共同抗原细胞表面和细胞外基质抗原损伤机制调理和吞噬作用杀伤靶细胞（激活补体经典途径）炎症损伤ADCC作用常见疾病输血反应：IgM，初次新生儿溶血症：IgG，再次，RH阴性血的孕妇自身免疫性溶血性贫血药物过敏性血细胞减少症肺出血-肾炎综合征甲状腺功能亢进症重症肌无力Ⅲ型超敏反应发生机制中等大小的可溶性IC的形成与沉积组织损伤补体的作用（水肿）中性粒细胞（溶酶体酶）血小板和嗜碱性粒细胞（局部出血坏死，加重水肿）常见疾病局部免疫复合物病全身性免疫复合物病Ⅳ型超敏反应发生机制靶抗原：胞内寄生虫，病毒，化学物质机制Th分泌ck，促进MØ的炎症反应——激活MØ，诱生并募集MØCTL介导的细胞毒作用常见疾病感染性（结核病）、接触性（接触性皮炎）自身免疫病，免疫缺陷病，感染性疾病，肿瘤淋巴归巢与再循环免疫细胞固有免疫相关：单核巨噬细胞，NK细胞，NKT细胞，粒细胞，其他（肥大细胞、RBC、ILCs等）适应性免疫相关：T细胞，B细胞。

动物和人体生命活动的调节通过神经系统的调节神经调节的结构基础和反射基本方式：反射非条件反射条件反射完成反射的结构基础：反射弧感受器传入神经神经中枢传出神经效应器兴奋在神经纤维上的传导兴奋某些组织（神经组织）或细胞感受外界刺激后由相对静止状态变为显著的活跃状态的过程传导以电信号的形式沿着神经纤维的传导是双向的静息时膜内为负，膜外为正；兴奋时膜内为正，膜外为负兴奋的传导以膜内传导为标准神经元的基本结构细胞体突出树突轴突传导过程静息电位K ⁺外流外正内负动作电位Na ⁺内流外负内正传导方向膜内同向，膜外反向传导特点要求生理结构完整离体情况双向传导神经纤维间绝缘相对不疲劳兴奋在神经元之间的传递突触突触前膜由轴突末梢膨大的突触小体的膜突触间隙组织液突触后膜细胞体的膜 树突的膜突触小体突触小泡含神经递质先前储存用后被讲解胞吐方式释放（非主动运输）线粒体突触前膜突触传递电信号→化学信号→电信号突触传递的特点单向传导突触延搁神经系统的分级调节组成中枢神经系统脑大脑皮层最高级中枢语言、听觉、视觉、运动小脑维持身体平衡脑干维持生命必要下丘脑体温调节、渗透压感受器、调节内分泌活动脊髓周围神经系统分级调节脊髓受大脑皮层控制人脑的高级功能语言、学习、记忆、思维等通过激素的调节激素调节的发现促胰液素的发现激素调节的概念激素是由内分泌器官（内分泌细胞）分泌的化学物质，激素进行生命活动的调节称激素调节血糖平衡的调节血糖的平衡食物中的糖类→消化吸收→血糖→氧化分解→CO ₂+H ₂O+能量肝糖原→分解→血糖→合成→肝糖原、肌糖原等非糖物质→转化→血糖→转化→脂肪酸等非糖物质参与血糖平衡调节的激素肾上腺皮质激素甲状腺激素胰岛素胰高血糖素肾上腺素甲状腺激素分泌的分级调节过程下丘脑→促甲状腺（肾上腺、性腺）激素的释放激素→垂体→促甲状腺（肾上腺、性腺）激素→甲状腺（肾上腺、性腺）→甲状腺激素（肾上腺素、性激素）反馈调节下丘脑有枢纽作用，调节过程中存在着反馈调节激素调节的特点微量和高级通过体液运输作用于靶器官、靶细胞神经调节与体液调节的关系关系不少内分泌腺直接或间接受中枢神经系统调节内分泌腺所分泌激素影响神经系统发育与功能人体的体温调节（体液调节）体温的平衡寒冷、炎热环境中的体温调节影响因素有机体代谢状态外界环境因素意义产热量和散热量动态平衡人体的水盐平衡调节（体液调节）相关中枢水盐调节下丘脑产生渴觉大脑皮层下丘脑有渗透压感受器抗利尿激素由下丘脑分泌，垂体释放下丘脑的功能内分泌系统的总枢纽免疫系统免疫系统组成免疫器官免疫细胞生成、成熟或集中分布的场所免疫细胞吞噬细胞淋巴细胞T细胞B细胞免疫活性物质由免疫细胞或其他细胞产生的发挥免疫作用物质人体的三道防线第一道防线：皮肤、粘膜第二道防线：体质中杀菌物质和吞噬细胞第三道防线：特异性免疫体液免疫细胞免疫非特异性免疫免疫系统的监控和清除功能发现清除衰老、损伤、癌变细胞 抗原和抗体抗原能够引起抗体产生特异性免疫反应的物质抗体专门抗击相应抗原的蛋白质体液免疫的过程抗原→吞噬细胞→T细胞→淋巴因子→B细胞→浆细胞→抗体 ↘ ↑ 记忆B细胞二次免疫二次免疫的作用更强，速度更快，产生抗体的数目更多，作用更持久B细胞的感应有直接感应和间接感应，没有T细胞时也能进行部分体液免疫抗体由浆细胞产生的浆细胞来自于B细胞和记忆细胞细胞免疫过程抗原→吞噬细胞→T细胞→效应T细胞→淋巴因子记忆 ↘ ↑ 记忆T细胞效应T细胞作用与靶细胞结合，使靶细胞破裂免疫系统疾病免疫过强自身免疫病过敏反应己免疫的机体在再次接受相同抗原时所发生的组织损伤或功能紊乱，有明显的遗传倾向和个体差异免疫过弱艾滋病（AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的，遗传物质是RNA 主要是破坏人体的T细胞，使免疫调节受抑制，并逐渐使人体的免疫系统瘫痪传播途径：性接触、血液、母婴三种途径，共用注射器、吸毒和滥交是传播艾滋病的主要途径免疫学的应用预防接种接种疫苗，使机体产生相应的抗体和记忆细胞（主要是得到记忆细胞）疾病的检测利用抗原、抗体发生特异性免疫反应，用相应的抗体检验是否有抗原器官移植外源器官相当于抗原、自身1细胞会对其进行攻击，移植时要用免疫抑制药物使机体免疫功能下降。

免疫细胞T细胞一、T细胞的分化发育T细胞发育过程中的α β TCR基因重排T细胞在胸腺中的发育和TCR的重排1、CD4¯CD8¯双阴性细胞阶段2、CD4†CD8†双阳性细胞阶段3、CD4†CD8¯或CD4¯CD8†单阳性细胞阶段T细胞发育过程中的阳性选择意义：1、获得MHC限制性 2、DP细胞分化为SP细胞T细胞发育过程中的阴性选择意义：清除自身反应T细胞，保留多样性的抗原反应性T细胞，以维持T细胞的中枢免疫耐受T细胞在外周免疫器官中的增殖分化二、T细胞的表面分子及其作用TCR-CD3复合物TCR的结构和功能T细胞通过TCR识别抗原（不能直接识别抗原表位，只能特异性识别APC或靶细胞表面提呈的抗原肽-MHC分子复合物）CD3的结构和功能功能是转导TCR识别抗原所产生的活化信号CD4和CD8成熟的T细胞只表达CD4或CD8共刺激分子：为T细胞完全活化提供共刺激信号的细胞表面分子及其配体CD28，其配体是B7分子诱导T细胞表达抗细胞凋亡蛋白，防止细胞凋亡；刺激T细胞合成IL-2等细胞分子，促进T细胞的增殖和分化CTLA-4共抑制分子，作用是下调或终止T细胞活化ICOS 调节T细胞多种细胞因子的产生，并促进T细胞的增殖PD-1可抑制T细胞的增殖以及IL-2和IFN-γ等细胞因子的产生，并抑制B细胞的增殖、分化和Ig的分泌；还参与外周免疫耐受的形成CD2CD40配体可促进B细胞的增殖、分化、抗体生成和抗体类别转化，诱导记忆B细胞的产生LFA-1和ICAM-1丝裂原受体及其他表面分子三、T细胞的分类和功能根据所处的活化阶段分类初始T细胞效应T细胞表达高水平的高亲和力IL-2受体外，还表达整合素，是行使免疫效应的主要细胞记忆T细胞根据TCR类型分类α β T细胞γ ð T细胞根据CD分子分亚群CD4†T细胞CD8†T细胞根据功能特征分亚群辅助T细胞Th1通过分泌细胞因子增强细胞介导的抗感染免疫，特别是抗胞内病原体的感染Th2辅助B细胞活化，其分泌的细胞因子也可促进B细胞的增殖、分化和抗体的生成细胞毒性T细胞（CTL）调节性T细胞B细胞一、B细胞的分化发育B细胞发育过程中的阴性选择B细胞中枢免疫耐受的形成BCR的基因结构及其重排抗原识别受体多样性产生的机制组合多样性连接多样性受体编辑体细胞高频突变B细胞在中枢免疫器官中的分化发育祖B细胞前B细胞未成熟B细胞完整表达BCR 成熟B细胞表达mIgM、mIgD二、B细胞的表面分子及其作用B细胞抗原受体复合物1、膜表面免疫球蛋白识别和结合抗原2、Igα/Igβ（CD79a/CD79b）传递抗原刺激信号B细胞的共受体CD19传递活化信号CD21结合C3d，形成CD21-C3d-抗原-BCR复合物CD81能增强BCR与抗原结合的稳定性并与Igα/Igβ共同传递B细胞活化的第一信号共刺激分子1、CD40与CD40L的结合是B细胞活化的最重要的第二信号2、CD80和CD86与T细胞表面的CD28相互作用，为T细胞的活化提供第二信号3、黏附分子其他表面分子1、CD192、CD203、CD22含有ITIM，是B细胞抑制性受体4、CD32三、B细胞的分类根据所处阶段分类1、初始B细胞2、记忆B细胞产生更迅速、更高效、更特殊的体液免疫3、效应B细胞分泌抗体根据反应特异性分类1、B1细胞2、B2细胞分泌抗体参与体液免疫应答的主要细胞根据BCR类型分类四、B细胞的功能1、产生抗体介导体液免疫2、提呈抗原3、免疫调节抗原提呈细胞一、专职性抗原提呈细胞的生物学特性树突状细胞（DC）DC的类型经典DC和浆细胞样DC经典DC的成熟过程1、未成熟DC朗格汉斯细胞（LC）间质DC2、迁移期DC3、成熟DC并指状DCDC的功能1、识别和摄取抗原，参与固有免疫应答2、加工和提呈抗原，启动适应性免疫应答3、免疫调节作用4、诱导与维持免疫耐受单核/巨噬细胞B细胞二、抗原的加工和提呈APC提呈抗原的分类外源性抗原内源性抗原APC加工和提呈抗原的途径MHC 1类分子抗原提呈途径1、内源性抗原的加工与转运2、MHC 1类分子的合成与组装3、抗原肽-MHC 1类分子复合物的形成与抗原提呈MHC 2类分子抗原提呈途径1、外源性抗原的摄取与加工2、MHC 2类分子的合成与转运3、MHC 2类分子的组装的抗原肽的提呈非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈途径）1、外源性抗原交叉提呈的机制2、内源性抗原交叉提成的机制脂类抗原的CD1分子提呈途径CD1d主要将脂类抗原提呈给NKT细胞，参与固有免疫应答。

免疫耐受概念指免疫系统对特定抗原的免疫无应答状态耐受原诱导免疫耐受形成的抗原免疫原诱导特异性免疫应答免疫耐受的形成先天免疫耐受胚胎发育过程中，未成熟淋巴细胞接触抗原，出生后再次遇到相同抗原时，机体呈现无反应状态后天免疫耐受抗原因素抗原剂量低带耐受抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞，不能诱导免疫应答，从而产生免疫耐受高带耐受抗原剂量太高，可能诱导免疫细胞凋亡或Treg分化，抑制免疫应答，从而呈现耐受状态B细胞耐受及T细胞耐受抗原形态分子量较小、可溶性或非聚合单体抗原→易发生免疫耐受抗原免疫途径口服易致全身耐受，其次依次为静脉注射、腹腔注射、肌肉注射及皮下或皮内注射抗原持续存在持续存在的抗原反复刺激的T细胞，导致活化诱导的细胞凋亡，从而诱导耐授抗原表位特点某些抗原表位倾向于诱导Treg细胞分化，导致耐受机体因素年龄及发育阶段胚胎期最易，新生期次之，成年期最难生理状态-免疫抑制措施全身淋巴组织照射应用抗淋巴细胞单克隆抗体应用免疫抑制药遗传背景某些遗传背景的个体对特定抗原呈先天耐受免疫耐受机制中枢免疫耐受概念在中枢免疫器官发育过程中，T和B细胞经历阴性选择，以清除自身抗原反应性克隆，形成耐受外周免疫耐受概念指成熟的T、B细胞，遇到内源性或外源性抗原所形成的免疫耐受机制克隆清除高水平、持续的抗原刺激导致T细胞被反复活化，活化诱导的细胞凋亡免疫忽视自身抗原表达水平很低，或与TCR或BCR亲和性较低，它将不能有效活化对应的T或B细胞，称为免疫忽视克隆失能或失活缺少共刺激信号时，单独TCR刺激不能使T细胞充分活化，反而会诱导其进入一种克隆失能状态免疫调节细胞的作用胸腺－nTreg－接触抑制外周－iTreg－分泌抑制免疫豁免眼、脑免疫耐受与临床医学诱导免疫耐受意义防治自身免疫病、移植排斥反应方法口服或静脉注射抗原使用变构肽配体阻断共刺激信号诱导免疫偏离骨髓和胸腺移植过继输入抑制性免疫细胞打破免疫耐受意义抗感染、抗肿瘤方法检查点阻断激活共刺激信号抑制Treg功能增强DC功能细胞因子及其抗体的合理使用。