过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展1. 引言1.1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ的介绍过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种核受体蛋白，属于PPARs家族。
它广泛存在于多种组织和细胞中，并在调控脂质代谢、糖代谢、炎症反应等生理过程中起着重要作用。
PPARγ在疾病发生发展过程中扮演着重要角色，特别在代谢性疾病、炎症性疾病和肿瘤等方面有着重要作用。
PPARγ的功能主要通过结合内源性配体，如脂肪酸和合成类固醇等，来调控下游基因的转录活性。
激活PPARγ后，它与另一核受体RXR形成二聚体，结合到特定的DNA响应元上，从而调控一系列基因的表达。
研究表明，PPARγ的激活可促进脂肪细胞分化、增加糖代谢和胰岛素敏感性，抑制炎症反应等。
1.2 相关疾病的背景相关疾病包括自身免疫性疾病和恶性肿瘤等多种疾病。
自身免疫性疾病是一组由机体免疫系统错误地攻击自身组织和器官而引起的疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和自身免疫性甲状腺疾病等。
恶性肿瘤是一种细胞异常增殖的疾病，恶性细胞会不受控制地增殖和扩散，如白血病、乳腺癌和肺癌等。
这些疾病给患者的身体和心理健康造成了严重危害，严重影响了患者的生活质量和生存期。
目前，虽然已有一些治疗手段和药物用于这些疾病的治疗，但治疗效果并不理想，存在很多副作用和耐药性问题。
2. 正文2.1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ在疾病中的作用过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种重要的核受体，在人体的疾病发生和发展中扮演着重要的角色。
PPARγ主要通过调节基因的转录来影响细胞的代谢、增殖和分化等功能，从而参与调控多种生理过程。
在糖尿病研究中，PPARγ被发现对胰岛素敏感性具有重要影响。
PPARγ可以通过促进葡萄糖摄取和利用、调控血糖代谢等途径，降低血糖水平，提高胰岛素敏感性，从而有望成为糖尿病治疗的靶点。
在脂质代谢调控中，PPARγ也发挥着重要作用。
除了在糖尿病中的作用外，PPARγ在心血管疾病、炎症性疾病、神经系统疾病等方面也有着重要的影响。
阿尔茨海默症转基因小鼠的初步行为学评价
秦川;朱华
【期刊名称】《上海实验动物科学》
【年(卷),期】2000(020)004
【摘要】通过跳台实验和ｍｏｒｒｉｓ水迷宫实验检验转基因小鼠的学习和记忆能力。
从行为学方面验证阿尔茨海默症转基因动物模型。
结果表明，３月龄ＡＰＰ６９５转基因鼠与对照组的两次错误及触电潜伏期等３个指标上均有极显著差异。
水迷宫实验中，ＡＰＰ６９５及ＡＰＰ７５１转基因鼠的错误总数与游出时间均与对照组有极显著差异。
结果提示，该转基因鼠的表现符合老年痴呆病的早期表现。
【总页数】3页(P210-212)
【作者】秦川;朱华
【作者单位】中国医学科学院中国协和医科大学实验动物研究所,北京;中国医学科学院中国协和医科大学实验动物研究所,北京
【正文语种】中文
【中图分类】R749.16
【相关文献】
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PPARγ——中枢神经系统损伤治疗的新靶点【关键词】过氧化物酶增殖物激活受体γ; 中枢神经系统损伤; 神经保护过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是一类由配体激活的核转录因子，为核受体超家族中的成员之一。
1990年Isseman等首次发现其存在于脂肪细胞的分化调控通路中，故又称为脂激活转录因子〔1〕。
PPARγ具有多种生物学效应，是体内糖、脂代谢的关键调节因子，对细胞生长、分化及凋亡具有重要影响，且与炎症、心血管疾病、糖尿病及肿瘤等多种疾病密切相关。
PPARγ的激活对缺血性脑血管疾病、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、多发性硬化(MS)等疾病具有潜在的保护作用而成为研究热点。
1 PPARγ的结构、配体及靶基因的关系人类PPARγ基因位于染色体3p25，全长>100 kb，有9个外显子，由479个氨基酸组成，与PPARα、PPARβ一样，它由4个功能结构域和6个结构区A～F组成。
①氨基端结构域，由A/B结构区形成，丝裂素原激活蛋白激酶(MAPK)可磷酸化此结构域的某些丝氨酸残基，抑制PPARγ的活性。
②DNA结合区(DBD)，由C结构区形成，通过此结构域PPARγ与DNA上相应的反应元件结合而调节基因转录。
③转录活性调节结构域，由D结构区形成，许多核因子与此结构域结合后可影响PPARγ的活性。
④配基结合区(LBD)，由E/F结构区形成，该结构域在从激素信号至转录激活的转导过程中起关键作用。
PPARγmRNA分为4种亚型，由于启动子和剪切方式的不同，编码两种蛋白质，其中PPARγ1 mRNA、PPARγ3 mRNA、PPARγ4 mRNA翻译的蛋白相同，而PPARγ2 mRNA翻译的蛋白N末端比前者多30个氨基酸残基〔2〕。
PPARγ的配体可分为内源性和外源性配体两大类。
外源性配体类型包括胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物如匹格列酮、环格列酮、曲格列酮及罗格列酮等，此类配体与PPARγ亲和力很高，目前主要用于临床2型糖尿病(T2DM)的治疗;而含有酪氨酸结构的药物如GW1929、GW7845等，苯乙酸的衍生物L796449及某些非甾体类抗炎药物如布洛芬等，则为较弱的PPARγ配体。
•述评•PPARγ的抗抑郁效应研究进展于雪张秋红杨坤ʌ关键词ɔ过氧化物酶体增殖物激活受体γ;抑郁症;综述文献doi:１０．３９６９/j．issn．１００９-６５７４．２０１６．０５．００１Research p ro g ress in antide p ressant effect of PPARγYU Xue,Z HANG Qiu-hon g,YANG Kun．De p artment o f P s y chiatr y,Tian j in Andin g Hos p ital,Tian j in３００２２２,ChinaʌKe y wordsɔ PPARγ; De p ression; Reviews研究表明,约有３０％的糖尿病患者存在不同程度的抑郁症状,且抑郁也增加了糖尿病的致残率和自杀率[１].多项研究揭示,抑郁症状不仅是２型糖尿病发病的风险因素,而且与糖尿病并发症的过早出现相关[２].尽管抑郁症与糖尿病潜在的机制尚不明确,但两者之间有许多共同的危险因子,包括肥胖㊁炎性反应和血管反应等.过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome Proliferator－Activated Rece p tor,PPAR)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员.其中PPARγ与肥胖㊁炎性反应等息息相关,成为近年来研究热点.新的研究提示,PPARγ的激活可能参与抑郁症发病及抗抑郁作用机制[３－９].现就PPARγ生物学功能㊁抗抑郁效应以及可能的抗抑郁效应机制作一综述.１PPARγ的生物学功能PPARs是配体依赖的细胞核激素受体超家族成员,作为配体活性的核转录因子,它们调节糖和脂质代谢蛋白的基因表达.在PPAR３个主要的亚型α,β和γ中,PPARγ在多种组织发挥作用,主要表达于脂肪组织及免疫系统,与脂肪细胞分化㊁机体免疫及胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)关系密切,是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(Tro g litazone, TZDs)作用的靶分子,成为近年来研究热点.配基与PPARγ结合后,可激活PPARγ并调节目标基因的转录活性.PPARγ还能影响NF－κB㊁信号转录子㊁激活蛋白－１(AP－１)介导的信号通路,通过抑制这些途径的激活达到抑制靶基因启动子激活和转录的目的[６].PPARγ通过调节相关基因的表达,在脂肪形成㊁糖脂代谢以及免疫系统中发挥重要作用,并与多种疾病如糖尿病㊁肥胖㊁高血压病㊁癌症等的发生㊁发展有关[１０].PPARγ对糖代谢的调节主要是增加外周组织对胰岛素的敏感性,从而改善IR.在IR 基金项目:国家自然科学基金项目(３０９００４８４);天津市卫生局重点课题(２０１０KR１０)作者单位:３００２２２天津市安定医院通讯作者:杨坤 Email:g oodmornin g２０１＠１６３．com 的动物模型和人体中,TZDs通过增加胰岛素作用而刺激肌肉葡萄糖的利用和抑制肝糖原的输出.PPARγ可以减少TNF－a和瘦素的生成,从而改善IR. PPARγ激动剂主要作用于脂肪细胞,增强胰岛素敏感性,降低血糖[１１],除了治疗２型糖尿病,还具有抗抑郁效应.最近有关PPARγ功能的研究,强调了PPARγ作为改善认知性能的治疗靶点.另外, PPARγ在多种脑疾病如阿尔茨海默病中起神经保护作用,是重要的转录因子.２PPARγ与抗抑郁效应许多研究已表明PPARγ在抑郁症及治疗反应方面起重要作用.临床研究发现,格列酮(PPARγ人工合成的配体),包括吡格列酮和罗格列酮,除了能够增强胰岛素敏感性,治疗２型糖尿病之外,还具有抗抑郁作用.Kem p等[１２]在一例５５岁的重性难治性抑郁症治疗中,发现PPARγ激动剂能够辅助应用于抗抑郁治疗.数个研究阐述了TZDs对抑郁症的有益效应[４－５,８－９,１２－１５].Ras g on等[４]对４２例非缓解期抑郁症进行安慰剂和吡格列酮双盲对照研究,并检测了基线和１２周末的端粒长度和IR水平,研究发现基线时不同抑郁严重程度㊁病程的患者端粒长度无差别;１２周末吡格列酮组抑郁缓解程度优于安慰剂组,且端粒长度可预测吡格列酮的抗抑郁效应,端粒长者抑郁改善程度更好.Lin等[５]通过对３７例非精神病性㊁非缓解期抑郁症患者在接受标准的抗抑郁治疗的基础上,合并使用吡格列酮或者安慰剂进行双盲随机为期１２周的对照研究,结果发现,合用吡格列酮患者组抗抑郁治疗效果显著好于合用安慰剂组;抑郁症状恢复与具有IR的患者血糖代谢水平相关.数项对合并代谢综合征或IR的抑郁症患者的小型研究,已经显示TZDs有显著的抗抑郁效应[７－８],这些研究均是临床疗效研究,目前尚缺乏机制方面的研究.Ras g on等[７]最近报道了,辅助应用PPARγ激动剂治疗(１５~３０m g/d),能够显著缓解严重的抑郁症状.最近的实验更进一步提供了PPARγ激动剂的抗抑郁效应证据,吡格列酮对不合•７９４•神经疾病与精神卫生２０１６年第１６卷第５期万方数据并代谢综合征的抑郁症患者的治疗具有显著的增效[９].已有学者提出,PPARγ可能是抑郁症情感㊁认知和全身性症状的治疗靶点[３].但是PPARγ如何在抑郁症中抗抑郁作用尚不清楚.３PPARγ可能的抗抑郁效应机制尽管有充分的证据表明PPARγ具有显著的抗抑郁效应,但其潜在的机制目前尚不清楚,推测可能与下面几个方面有关.３．１炎性反应机制Kem p等[８]研究指出PPARγ改善抑郁的潜在机制是抗炎性反应.PPARγ在脂肪组织㊁胰岛β细胞和巨噬细胞中表达丰富,它的激活可抑制炎性反应.有文献报道,在细胞中活化了的PPARγ核受体直接通过增加PPARγ及其靶基因的表达,增加脂联素的表达与释放,进而增加胰岛素受体底物－１(IRS－１)基因的表达并抑制炎性因子TNF－α生成,增加胰岛素敏感性并促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取和处理[１６].PPARγ活化可增加脂联素水平,脂联素可以减少TNF－α的释放并解除TNF－α介导的胰岛素信号转导抑制.有研究报道,血浆脂联素浓度和IL－６浓度呈负相关.脂联素可能通过抑制TNF－α表达和释放从而间接抑制IL－６的表达.另有国外学者研究表明,PPARγ通过激活炎性介质进而改善中枢神经系统中不同功能紊乱[１７].应激诱导慢性的轻度炎性反应是糖尿病和肥胖产生的风险因素,这可能增加神经疾病和抑郁㊁认知损害行为症状的生理改变.３．２神经保护机制高脂血症㊁高血糖症㊁氧化应激和炎性反应是诱导认知缺损的重要介质.糖尿病诱导的认知缺损通过PPARγ激活,调节谷氨酸能系统而缓解.PPARγ大量分布在海马神经元,PPARγ激活使海马认知增强.PPARγ与细胞内信号传导分子相互作用,进而促进动物模型记忆的再认[１８].日益增多的数据表明,PPARγ激活在一些神经变性疾病中起了潜在的神经保护作用[１９－２０],包括吡格列酮在内的PPARγ配体,对脂质代谢产生有益影响,发挥潜在的中枢和外周抗神经炎性反应,神经保护作用显著[２１].但是否在抑郁症中起神经保护作用尚需进一步研究.３．３胰岛素敏感机制IR与抑郁症状之间关系密切.Ras g on等[７,２２]发现,抑郁症的有效治疗可逆转IR,并发现辅助应用PPARγ治疗,能够显著缓解严重的抑郁症状.PPARγ激动剂改善抑郁症状的潜在机制之一是胰岛素敏感[７].研究发现,对抗抑郁治疗有反应的患者,IR水平趋于正常水平,而对抗抑郁治疗无反应的患者,IR无明显变化.而且有研究[２３]观察到,应用SSRIs治疗有效的患者与无效的患者相比,SSRIs治疗能显著改善胰岛素敏感性,恢复葡萄糖耐量.然而,仅有少数研究探讨了在抑郁症状的恢复中,胰岛素敏感剂具有潜在的情感修饰效应[７,９].治疗前后评估抑郁症患者IR的研究表明,随着情绪的恢复,IR下降,这表明胰岛素敏感剂在抑郁症,尤其是具有IR的抑郁症患者或者难治性抑郁症患者中作用显著.已知胰岛素改变中枢神经系统神经递质如多巴胺和去甲肾上腺素的浓度,对神经元活动有直接的电生理效应.另外,动物模型中枢神经系统中诱导的IR导致动物认知和行为方面恶化.因此,当抑郁表现为２型糖尿病的并发症时,胰岛素对中枢神经系统抵抗可能与基因多态性有关,也可能来自于外周IR所致的大量循环中胰岛素的长时间暴露.抑郁症的改善与糖代谢和IR关系密切.对抑郁和IR相互关系越来越多的理解,可能导致抑郁症概念和治疗的显著性转换,将会聚焦于治疗或者预防代谢性功能失调.先前的临床研究[７－９]提供证据,在合并代谢性紊乱的抑郁症患者中,吡格列酮的抗抑郁效应主要与胰岛素敏感有关.而Kashani等[２４]通过对抑郁症合并多囊卵巢综合征患者,进行吡格列酮和二甲双胍(与吡格列酮有相似程度的胰岛素敏感)６周随机双盲对照研究,结果发现,研究末期在Hamilton抑郁量表(HDRS)减分方面,吡格列酮明显优于二甲双胍,吡格列酮很大程度上改善抑郁症状,但与胰岛素敏感无关.有关PPARγ是否通过胰岛素敏感发挥抗抑郁效应值得进一步探讨.４未来的研究方向有大量的证据表明,PPARγ具有抗抑郁效应,而合成的PPARγ全激动剂如TZDs因为对受体具有高亲和力,而被用作糖尿病胰岛素增敏剂,也诱导显著的神经保护作用,促进突触可塑性,被用来治疗神经精神疾病.但由于严重的不良反应如尿潴留㊁水肿㊁心衰㊁体质量增加及肝受损等需慎用[２５].因此急需识别一些外源性的可食用的PPARγ配体来改善抑郁症状.可饮食的PPARγ配体中间产物已被检测能缓解炎性反应,能够用于抗抑郁治疗.识别外源性的配体是尤其重要的[２６].外源性的配体大多是PPARγ部分激动剂,不但提高了治疗效果,而且降低了不良反应.单不饱和脂肪酸㊁十二碳五烯酸(EPA)㊁辣椒辣素可能是新的激动剂[２７],尤其是EPA,通过PPARγ激动剂起作用,诱导PPARγ表达在神经内分泌网络起作用,可能通过抑制炎性反应,使谷氨酸能系统正常化而改善抑郁[１３].来自于中草药的天然化合物发卡二醇及和厚朴酚也被用作部分PPARr激动剂.综上所述,PPARγ是出现在抑郁和肥胖交叉路口上的重要的信号通路分子[２８],需要研发更多的具有抗抑郁样和抗炎症效应的天然复合物治疗抑郁症和肥胖.•８９４•Journal 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