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基因治疗阿尔茨海默病

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· 51 ·神经药理学报Acta Neuropharmacologica第12卷第6期2022年12月Vol. 12 No.6Dec. 2022

司文英1 侯宇清2 孙晓静1 孟宪勇2 董晓华11. 河北北方学院药学院，河北省神经药理学重点实验室，张家口，075000，中国

2. 河北北方学院附属第一医院，张家口，075000，中国

【摘要】 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年人最常见的神经退行性疾病，伴有学习、记忆和认知功

能障碍。β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结是AD患者脑内最常见的病理特征。

目前用于治疗AD的药物主要用于缓解症状，并不能治愈疾病。近年来，随着对AD的深入研究，基因治疗引起

了人们的关注。该文对AD基因治疗靶点及基因治疗载体进行介绍，并对今后的应用研究前景进行了展望。【关键词】 阿尔茨海默病；基因治疗；靶基因；病毒载体；非病毒载体

【中图分类号】 K964 【文献标识码】 A DOI：10.3969/j.issn.2095-1396.2022.06.009

Gene Therapy for Alzheimer’s Disease

SI Wen-ying1，HOU Yu-qing2，SUN Xiao-jing1，MENG Xian-yong2，DONG Xiao-hua1

1. Department of Pharmacy，Hebei North University，Hebei Key Laboratory of Neuropharmacology，Zhangjiakou，

075000，China

2. The First Affiliated Hospital of Hebei North University，Zhangjiakou，075000，China

【ABSTRACT】 Alzheimer’s disease （AD），is the most common neurodegenerative disease in older adults with learning，memory，and cognitive dysfunction. Amyloid β-protein deposition

and neurofibrillary tangles formed by Tau protein hyperphosphorylation are the most common

pathological features in the brain of AD patients. Current drugs used to treat AD are primarily

used to relieve symptoms and do not cure the disease. In recent years，with the in-depth study

of AD，gene therapy has attracted attention. In this paper，the AD gene therapy targets and gene

therapy vectors are introduced，and the future application research prospects are prospected.

【KEY WORDS】 Alzheimer’s disease；gene therapy；target genes；viral vectors；non-viral vectors基因治疗阿尔茨海默病

基金项目：河北省自然科学基金项目（No.H2022405027）

作者简介： 司文英，硕士研究生；研究方向：神经精神药理学；Tel：+86-0313-4029421，E-mail：*****************

通讯作者：董晓华，教授，博士，硕士研究生导师；研究方向：神经精神药理学；Tel：+86-0313-4029421，E-mail：***************阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种

神经退行性疾病，是导致老年相关性痴呆的主要原因，

该疾病的临床特征是记忆和认知功能的进行性损害，

干扰情绪、判断能力和语言能力，导致痴呆和死亡。目

前，全球约有5 000万AD患者，预计这一数字将每五

年翻一番，到2050年将增加到1.52亿［1］，AD成为当今社会的主要医疗卫生问题之一。AD最早的损伤发

生在内嗅皮层、海马体和基底前脑，这些结构在记忆中

起着关键作用。AD的病理生理学主要涉及两种蛋白

的积累和聚集：β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）

和高磷酸化Tau蛋白，这是细胞外斑块和神经元内神经

纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）的主要成分［2］。

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目前，用于治疗AD患者的药物主要是胆碱酯酶抑制剂

和非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体拮抗剂，主要用于缓解AD症状，并

不能治愈AD。近年来，随着对AD的深入研究，基因

治疗引起了人们的关注。

1　󰀁AD基因治疗靶点

基因治疗是一种运用现代分子生物学修复致病基

因的手段，以达到缓解和治愈疾病的目的。基因治疗的

机制包括：用功能正常的基因代替突变基因、修复体内

突变基因、灭活体内异常的致病基因、将修饰的基因或

新基因导入体内治疗疾病［3］。AD基因治疗的靶点为Aβ、tau蛋白、神经炎症因子、神经营养因子等。

1.1　Aβ

Aβ是AD的主要致病因素，越来越多的证据表明

靶向Aβ的免疫治疗可以减少大脑中Aβ含量。先前

的研究使用Aβ抗体免疫AD小鼠模型可以减少Aβ

的沉积，并减轻AD小鼠学习和记忆缺陷，但是在临床

试验中因脑膜脑炎而停止，Ken-ichiro Fukuchi等推测

这可能是由于T细胞介导的或Fc介导的免疫反应引

起。于是他们使用一种新的基因治疗方式，将腺相关病

毒（adeno-associated virus，AAV）编码抗Aβ单链抗体注

射到AD小鼠的皮质和海马区，注射一年后，scFv（缺乏

免疫球蛋白的Fc部分）在海马神经元中仍能检测到，且

无明显的神经毒性，同时发现注射AAV的AD小鼠模

型在注射部位的Aβ沉积比注射PBS的小鼠模型少得

多，且没有引起炎症反应。该研究提示用AAV编码抗Aβ单链抗体基因治疗可能是一种安全、有效的AD治

疗方式［4］。同样利用scFv将其克隆到重组腺相关病毒

重组AAV（recombinant adeno-associated virus，rAAV）载

体中，在3xTg-AD小鼠海马内注入编码Aβ-scFv的血

清型rAAV，发现该小鼠体内具有较低水平的不溶性Aβ

和过度磷酸化的tau蛋白，并通过Morris水迷宫（morris water maze，MWM）空间记忆任务表现出认知功能的

改善［5］。rAAV5介导的抗AβscFv传递到TgAPPswe/PS1dE9AD小鼠模型的心室，减少了海马体中免疫反应

性Aβ沉积物，但脑脊液中Aβ42水平呈升高趋势，并且

在大脑中发现了与血管淀粉样蛋白局部增加相关的出

血，提示在应用rAAV介导的抗Aβ免疫治疗时需注意

脑血管效应［6］。Masaru Shimada等的研究将编码Aβ单

抗重链和轻链的cDNA亚克隆到一个1型AAV载体中，

将这些AAV载体的病毒基因组肌肉注射到C57BL/6小

鼠中，血清抗Aβ抗体水平可维持长达64周，同时分别

在5个月和10个月龄时接受治疗，人Aβ转基因小鼠

（Tg2576）的大脑中Aβ水平显著下降。这些结果支持使用编码抗Aβ抗体的AAV载体来预防和治疗AD［7］。

尽管减少Aβ沉积是主要的AD治疗策略，但大

脑中Aβ的浓度不仅受Aβ产生的调节，还受到其降解

的调节。新生霉素（neprilysin，NEP）是一种锌金属肽

酶，可有效降解Aβ。Liu Yin-xing等将表达NEP基因

的AAV引入6个月大的人类淀粉样前体蛋白（human amyloid precursor protein，hAPP） 3X-Tg-AD小鼠的后

肢肌肉，肌肉中NEP的过表达使脑Aβ含量降低50%，

且没有明显的不良反应［8］。Yuanli Li、C-S Hong等分

别使用超声介导基因转移和单纯疱疹病毒载体在AD

小鼠骨骼肌中过表达NEP，均显现出显著的神经保护

作用［9-10］。另一种参与Aβ降解的蛋白酶是内皮素转

换酶（endothelin converting enzyme，ECE），在6个月龄

的APP和PS1转基因小鼠颅内注射rAAV-5-ECE-1后，

大脑前皮质和海马中Aβ含量降低［11］。这些研究表明，

通过基因治疗增加Aβ降解酶的表达也是治疗AD的

一种很有前途的方法。1.2　Tau

Tau蛋白不仅在AD的病理生理学中起着重要

作用，而且在其他各种神经退行性疾病中也起着重要

作用［12-13］。目前已经有许多研究尝试使用基因沉默

或使用抗Tau抗体来消除有毒的Tau蛋白形式。Tau

蛋白过度磷酸化导致Tau蛋白与微管的结合亲和力

降低，以及异常Tau蛋白聚集物的形成，即NFTs。由

于NFTs的存在和程度与痴呆水平有关，控制Tau蛋白

异常磷酸化状态的药物值得我们关注。周期蛋白依赖

性激酶5（cyclin-dependent kinase 5，CDK5）是Tau蛋

白磷酸化的主要激酶。通过慢病毒或AAV载体传递CDK5RNAi，并在体外和体内进行分析，结果表明CDK5

的沉默降低了原代培养的神经元和野生型C57BL/6

小鼠大脑中Tau蛋白的磷酸化。同时，CDK5的敲除

显著降低了3xTg-AD小鼠海马中NFTs的数量［14-15］。 Holtzman等研究表明，使用抗Tau抗体HJ8.5免疫人

P301S Tau蛋白的转基因（P301S-tg）小鼠模型，可减少

中病理性Tau蛋白的积累［16］，他们还研发了一个表达

抗Tau-scFvs的AAV2/8载体，并证明了神经元和星形

胶质细胞可对抗scFvs的表达。这些抗Tau-scFvs保

留了其抗原结合的特异性，并有效地减少了P301S-tg

小鼠海马中过度磷酸化Tau蛋白的积累［17］，表明靶向Tau蛋白是治疗AD潜在靶点。

1.3 神经炎症因子

神经炎症是AD发病的重要原因之一，而炎症因

子主要来源于小胶质细胞。CD33是位于小胶质细

胞表面的跨膜唾液酸结合受体。CD33在死后AD患

者大脑的小胶质细胞内表达上调，在体外培养的小

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怎么样治疗阿尔茨海默病

怎么样治疗阿尔茨海默病

第 1 页 怎么样治疗阿尔茨海默病

最近几年老年人得阿尔茨海默氏病已经很常见了，得了这样病的老年人可以说是如同三岁孩童一样。面对一个行动能力下降，语言能力下降，记忆力减退的亲人，大部分的家人是即心痛又无奈。那么要如何治疗就是所有人都会关系的事情，是中药好还是西医好让很多人无法选择。所谓有病乱投医的现象就会出现了，介于此我们就来看看怎么样治疗阿尔茨海默氏病。

1、早期诊断和治疗 目前认为对轻中度的阿尔茨海默病，规范治疗能延缓疾病进展，保持生活功能，降低照料者负担。因此有明显记忆力问题的老年人应尽早就诊，由专业医生诊断和处方药物；

2、合适的药物 推荐的药物是胆碱酯酶抑制剂和n-甲基-d-天冬氨酸拮抗剂这两类，前一类包括多奈哌齐、石杉碱-甲、利斯的明和加兰他敏，主要用于轻、中度患者；后一类也就是美金刚，主要用于中、重度患者。临床上也用到其他药物或者合用；

第 2 页

3、剂量和疗程 老年痴呆是进展性疾病，治疗也是长期性的工作，一般在达到药物治疗剂量后需持续用药至少3~6个月。应定期评估药物的安全性和疗效，最主要观察不良反应，比如胆碱酯酶抑制剂常见的胃肠道不适等，一般较轻微，逐渐能耐受。疗效是这类药物最大的问题，病家常有怎么吃了药也没有改善的疑问。的确老年痴呆的治疗不可能立竿见影，病情改善程度有限，但可以肯定的是规范治疗能获益，故应坚持治疗。

由此可以看出在初期得阿尔茨海默病的老年人就应该尽早的去医院治疗，选择合适的药物坚持治疗才是关键。也希望家里有这样老人的朋友们，拿出父母对我们儿时的耐心来人好好照顾他们，这种疾病康复的可能性很小，所以做好康复训练是很关键的。

非治疗阿尔茨海默病的药物对阿尔茨海默病预防与治疗的最新进展

非治疗阿尔茨海默病的药物对阿尔茨海默病预防与治疗的最新进展

实用心脑肺血管病杂志２０１３年８月第２ｌ卷第８期　・ｌ３・　

・前沿进展‘・　

非治疗阿尔茨海默病的药物对阿尔茨海默病预防与治疗的　

最新进展　

吴凤刚，徐克雷　

【摘要】　阿尔茨海默病（ＡＤ）是以认知功能障碍和记忆损害为主要临床特征的神经退行性疾病，ＡＤ的发生隐　

匿，早期不易被发现，且病程呈渐进性发展，其典型临床症状的产生给家庭和社会都带来了诸多问题。目前已成为世　

界上继心脏病、肿瘤和脑卒中之后的第四大死亡原因，其早期诊断及防治成为一个世界性难题。本文就非治疗ＡＤ的　

药物对ＡＤ治疗及防治的最新进展予以综述。　【关键词】　阿尔茨海默病；药物疗效　

【中图分类号】Ｒ　７４５．１　【文献标识码】Ａ　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８—５９７１．２０１３．０８．００５　

阿尔茨海默病（ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是一种最为常　

见的神经系统退行性疾病，已成为危害老年人健康和生命的主　

要因素。我国已经进入老龄化社会，老龄人口高达１．７８亿。　

有资料显示，目前我国的ＡＤ患病人群为６ＯＯ万一１０００万人，　

６Ｏ岁及以上人群患病率为４．２％。预计到２０５０年，我国ＡＤ　

患者人数将达２７００万。ＡＤ在中国被叫做“痴呆”，９月２１日　

是世界ＡＤ日，呼吁通过“改名”消除对ＡＤ患者的歧视。目　

前，ＡＤ发病机制的主流学说包括１３淀粉样蛋白（Ａｔ３）沉积、　

ｔａｕ蛋白过度磷酸化及神经元变性死亡等。现有的ＡＤ治疗药　

物有限，且均为针对其主要发病机制的治疗，即为对症治疗，　

并不能改变疾病进程，治疗状况并不理想。本文对非治疗ＡＤ　

药物对ＡＤ的预防与治疗的进展进行综述。　

１非治疗ＡＤ的药物　

１．１治疗糖尿病的药物ＡＤ患者多合并糖尿病，芬兰研究　

指出，ＡＤ患者中临床确诊与服药治疗的糖尿病患者比例高于　

一般人群，尽管两组数据无差异，研究于２０１３—０１—２２发表　

于《糖尿病护理》杂志…。《神经病学》（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）杂志　

阿尔茨海默病的非药物治疗

阿尔茨海默病的非药物治疗

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2020, 10(4), 546-549 Published Online April 2020 in Hans. /journal/acm https:///10.12677/acm.2020.104085

文章引用: 靳云, 张春雨, 呼日勒特木尔. 阿尔茨海默病的非药物治疗[J]. 临床医学进展, 2020, 10(4): 546-549. DOI: 10.12677/acm.2020.104085

Non Drug Treatment of Alzheimer’s Disease Yun Jin, Chunyu Zhang, Hu Rile Temur Inner Mongolia Medical University, Hohhot, Inner Mongolia Received: Mar. 28th, 2020; accepted: Apr. 13th, 2020; published: Apr. 20th, 2020 Abstract Alzheimer’s disease is an increasingly serious public health problem, accounting for more than two-thirds of dementia. Alzheimer’s disease is characterized by chronic progressive deterioration of cognitive function, often accompanied by psychopathology, including personality changes and social isolation, which seriously reduce the quality of life. At present, there is no feasible treat-ment or modern drugs for AD symptoms to slow or reverse the progression of AD or prevent the progression of neurodegeneration. With the in-depth study of Alzheimer’s disease, non-drug thera-py has formed a new way of intervention because of its advantages such as small side effects, easy acceptance by patients and their families. Keywords Alzheimer’s Disease, Non Drug Treatment, Delay Progress 阿尔茨海默病的非药物治疗 靳 云，张春雨，呼日勒特木尔 内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 收稿日期：2020年3月28日；录用日期：2020年4月13日；发布日期：2020年4月20日 摘 要 阿尔茨海默病是日益严重的公共卫生问题，占痴呆人数的2/3以上。阿尔茨海默病的特点是认知功能的慢性进行性恶化，经常伴有精神病理状态，包括人格改变和社会孤立，这些症状严重降低了生活质量。目前，没有一种可行的治疗AD症状的方法或现代药物能够减缓或逆转AD的进展或阻止神经退变的进展。随着对阿尔茨海默病的深入研究，非药物治疗因其副作用小、患者及家属易接受等优点形成了一种新的干预思路。 靳云 等

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（老人痴呆）

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。要紧表现为渐进性经历障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经神经病症，严峻阻碍社交、职业与生活功能。AD的病因及发病机制尚未说明，特点性病理改变成β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，和神经元丢失伴胶质细胞增生等。

起病隐匿

患者起病隐袭，精神改变隐匿，初期不易被家人觉察，不清楚发病的确切日期，偶遇热性疾病、感染、手术、轻度头部外伤或服药患者，因显现异样精神错乱而引发注意，也有的患者可主诉头晕、难于表述的头痛、多变的躯体病症或自主神经病症等。

经历障碍

慢慢发生的经历障碍(memory impairment)或遗忘 是AD的重要特点或首发病症。

（1）近经历障碍明显：患者不能经历当天发生的日常杂事，记不得刚做过的事或讲过的话，忘记少用的名词、约会或珍贵物件放于何处，易忘记不经常使用的名字，常重复发问，以前熟悉的名字易弄混，辞汇减少。远事经历可相对保留，早年不经常使用的词也会失去经历。Albert等检查病人经历重要政治事件日期和识别过去及当前重要人物的照片，发觉经历丧失在某种程度上包括整个生命期。

（2）Korsakoff遗忘状态：表现为近事遗忘，对1～2min前讲过的情形可完全不能经历，易遗忘近期接触过的人名、地址和数字，为填补经历空白，病人常无心地编造情节或远事近移，显现错构和虚构，学习和经历新知识困难，需数周或数月重复，才能记住自己的床位和医生或护士的姓名。检查时重复一系列数字或词，即时经历常可维持，短时和长时经历不完整，但仍可进行某些长时刻成立的模式。

认知障碍

认知障碍(cognitive impairment) 是AD的特点性表现，随病情进展慢慢表现明显。