疫苗临床试验技术指导原则

结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则前言结合（以蛋白为载体的细菌多糖类）疫苗是指采用化学方法将多糖共价结合在蛋白载体上所制备成的多糖-蛋白结合疫苗，用于提高细菌疫苗多糖抗原的免疫原性，如b型流感嗜血杆菌结合疫苗、脑膜炎球菌结合疫苗和肺炎球菌结合疫苗等。

结合疫苗的生产及质量控制应符合国家有关规定和中国药品GMP要求。

其制造及检定方法的标准操作规范、验证和修订应获得国家食品药品监督管理局的批准或认可。

本原则适用于多糖-蛋白结合疫苗生产的质量控制和临床研究。

应根据疫苗生产用菌种的生物安全防护等级分类，在相应的生物安全防护条件下进行各项生产用菌种的操作。

生产操作和质量检验人员必须经过严格的职业培训，并应采取适宜的防护措施，例如免疫接种相应的疫苗。

必须制订详细的和切实可行的紧急处理措施，确保一旦发生细菌溢出、渗漏等其它细菌播散事故时，可最大限度地控制和避免危害人身和环境的安全。

一、结合疫苗生产的质量控制原则（一）多糖抗原生产的质量控制1．生产用菌种和培养基：生产用菌种须经国家食品药品管理当局批准方可用于制备多糖抗原。

应采用种子批系统。

从原始种子批传代、扩增后冻干保存为主种子批。

从主种子批制备工作种子批。

主种子批和工作种子批菌种的各种特性应与原始种子批一致。

工作种子批用于生产。

应验明各级菌种库菌种的记录、来源、历史和生物学特性，并进行各项必需的生物学特性鉴定。

如：形态、培养特性、生化反应和血清学试验等。

必要时可采用核磁共振（1H或13C）、核苷酸序列分析等特殊鉴定方法。

培养基成分应尽可能避免使用动物源性材料，禁止使用来自疯牛病疫区的牛源性材料。

应通过监测细菌的生长速度、pH值和多糖的产量，保证不同批或不同培养罐中细菌生长的均一性。

应在培养过程中及杀菌前取样进行纯菌试验，可采用革兰氏染色镜检和平皿划线接种培养等。

若发现染有杂菌应废弃。

2．精制纯化多糖：精制纯化多糖应逐批进行鉴别试验、纯度和分子大小测定。

应制定多糖纯度的合格标准。

附件2预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则起草说明一、起草背景近年，随着经济和产业发展，预防用疫苗类产品的申报量逐年增多，包括非创新性疫苗的研发也在不断增加。

《中华人民共和国疫苗管理法》的颁布实施，对疫苗也提出更高的监管需求。

但目前我国临床研发质量和水平参差不齐，给疫苗的有效性和安全性评价带来了诸多挑战。

为进一步规范和提高疫苗临床研发水平，落实国家关于加强疫苗质量安全监管工作的要求，明确和统一临床技术标准，保证同类疫苗注册上市时具有相似的安全性和有效性，指导非创新性疫苗的临床研发和评价，国家药品监督管理局决定制订相关技术指导原则。

药审中心专门成立了起草小组，针对各类疫苗（灭活、减毒、重组、联合或结合疫苗等）进行了广泛调研，起草了技术要求框架并确定了核心内容，并多次召开专题研讨会，广泛听取各界意见，形成征求意见稿并在中心网站公开征求意见。

之后，在对征集的意见汇总分析基础上，对指导原则进行了修改和完善，正式上报国家局。

国家局两次组织有关单位进行了讨论修改，并根据《中华人民共和国疫苗管理法》有关规定更新了相关技术要求。

二、主要内容与说明本指导原则系在调研国内外研发生产企业和国外评价机构相关技术要求的基础上，结合当前国内疫苗临床研发的实际针对非创新疫苗特点制定，主体内容共分六个部分。

第一部分“前言”，说明本指导原则的起草背景，明确了适用范围。

第二部分“临床试验前的考虑”，简要介绍了开展临床可比性研究前，在疫苗临床研发立题、药学和非临床研发方面的考虑。

第三部分“临床试验设计的一般考虑”，详细阐述了临床可比性研究中对照疫苗的选择、研究疫苗管理及免疫原性替代指标的具体要求，重申了安全性评价的考虑。

对批间临床一致性研究和临床试验生物标本检测的要求也进行了详细介绍。

第四部分“临床试验设计的统计学考虑”，详细介绍了疫苗临床可比性研究中统计处理应遵循的一般原则，并重点介绍了非劣效、等效研究设计的具体考虑，包括界值的确定、样本量估算及缺失数据处理等。

预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则一、前言DNA疫苗是将外源目的基因片段构建在DNA质粒中，重组后的DNA导入机体后可表达目的蛋白，目的蛋白刺激机体产生特异性免疫学反应而达到预防某种疾病的生物制剂。

该指导原适用于以DNA质粒为载体的预防用制品。

其目的是为该类制剂提供一个共同的原则，具体的方案应根据这些原则，确定具体的申报内容。

其基本原则是：安全有效，质量可控，同时应鼓励创新，促进DNA疫苗的研究。

对一些新的技术路线要建立相应的质控要求，可有一定的灵活性，应注意到DNA疫苗只是处于研究的初级阶段，而且与常规生物制品相比有其本身的特点，需要不断的积累经验。

为此，申请者应加强咨询和论证，提出一个确保安全有效而又适合实际的申报资料。

同时，对每个方案中各个阶段的操作过程、中间及最终产品的制备，务必制订标准操作规程及质控标准，并予严格实施。

二、DNA疫苗构建的基本要求（一）国内外研究现状、立题依据和目的及预期效果：1．应了解所预防疾病的流行情况、疾病的危害程度等；包括国内及国外对该类疾病的预防和治疗手段。

2．应了解国内外同类产品研究和开发等情况，其中包括所用的DNA载体、目的基因片段、简单的生产工艺、临床前试验和临床试验的结果及进展，以及该类产品所面临的主要问题。

3．对研制该类DNA制品用于预防疾病的有效性、安全性及必要性进行分析。

4．应对该方案与国内外已批准的或正在进行的方案的不同之处、特点及其优越性等进行分析。

凡属新的方案，应提供其优越性及安全性的依据。

5．利益风险比。

根据该预防方案可能达到的效果及可能出现的副作用或危害，对总体的利弊权衡进行评价，并提出拟采取避免或减少其危害性或副作用的措施。

这种评价将是该方案能否获得批准的重要依据之一。

（二）DNA载体及宿主菌1．测定DNA载体的全长核苷酸序列，以及与已知人类基因的同源性比较和分析。

2．对DNA载体的控制元件和选择标记的序列与来源，如：真核启动子、增强子、终止序列、抗生素抗性标记等进行分析。

附件1疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）第一章总则第一条为加强疫苗临床试验的管理，提高疫苗临床试验的质量，根据《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》（GCP）等，制定本指导原则。

第二条本指导原则适用于国家药品监管部门批准的疫苗临床试验，旨在为疫苗临床试验的组织管理、实施和质量管理提供指导，保障疫苗临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者权益和安全。

疫苗临床试验申办者、合同研究组织（CRO）、临床试验机构/研究者和伦理委员会应遵循本指导原则，并接受药品监督管理部门的监督检查。

第二章职责要求第三条申办者负责临床试验机构的评估与选择。

应依据临床试验的实施条件要求，对疫苗临床试验的负责机构及所有试验现场进行全面实地评估，撰写评估报告。

通常应选择省级以上疾病预防控制机构作为临床试验负责机构，选定主要研究者，并在负责机构的协助下，选择一个或者多个市、县级疾病预防控制机构和/或医疗机构作为试验现场。

第四条申办者应建立疫苗临床试验质量管理体系，对试验进行全过程监查、稽查和风险控制。

申办者可以委托合同研究组织执行临床试验中的部分工作和任务。

申办者对临床试验的质量负有最终责任。

第五条负责审查疫苗临床试验的伦理委员会应针对疫苗临床试验的特殊性，优化组成人员结构，规范伦理审查工作，提高审查质量，保障受试者的权益和安全。

第六条疫苗临床试验负责机构向国家食品药品监督管理总局申请一次性疫苗临床试验机构资格认定，获得批准后组织开展临床试验，并对试验进行管理和质量控制。

第三章实施条件第七条疫苗临床试验的负责机构应具备如下条件：（一）建立完善的疫苗临床试验组织管理体系和质量管理体系。

临床试验管理科室负责疫苗临床试验的组织管理和实施，配备科室负责人、科室秘书、质量控制人员和资料档案管理员等，具有经过GCP和疫苗临床试验技术培训，能够承担疫苗临床试验所必需的流行病学和实验室检验的临床研究专业人员。

（二）具有防范和处理疫苗临床试验中突发事件的管理机制和措施，有严重不良事件（SAE）应急处理专家队伍及处理严重不良事件的技术能力。

疫苗临床试验质量管理指导原则1.严格遵守伦理原则：疫苗临床试验必须在伦理框架下进行，确保试验过程中人体受试者的权益和福利。

疫苗试验应遵循国家和国际伦理准则，包括通过伦理委员会审查和获得知情同意。

2.设计良好的试验方案：疫苗临床试验方案应具备科学性、合理性和可操作性。

方案应明确试验的目的、假设、研究人群、终点指标、样本量计算、试验时间和进度安排等内容。

3.严格控制试验质量：疫苗临床试验应实施严密的质量控制措施，包括选择合适的试验中心和合格的调查员，编制规范的操作规程、案例报告表和数据收集表，进行试验前培训和现场监管，进行数据监测和核查，确保试验数据的准确性和完整性。

4.客观评估疫苗效果：疫苗临床试验的效果评价应客观、科学和可靠。

在试验设计中应明确主要和次要终点指标，合理选择评价指标和测量方法，并制定分析计划。

评价结果应通过双盲评价、随机化、对照组等方法进行比较分析，确保评估的客观性和可比性。

5.保护受试者安全：疫苗临床试验过程中，保护受试者的安全是最重要的原则。

试验前应详细评估疫苗的安全性，制定安全监测和报告计划。

试验中应密切监测受试者的不良反应和严重不良事件，及时采取适当的安全措施。

6.严格控制试验数据：疫苗临床试验的数据管理应严格按照规范进行，确保数据的准确性和完整性。

试验过程中应建立完善的数据收集、录入和管理系统，确保数据的及时录入和核对。

在数据分析阶段，应采用适当的方法进行统计分析，确保分析结果的有效性和可靠性。

7.保证试验可追溯和重复：疫苗临床试验的原始资料和相关文件应妥善保存，确保试验的可追溯性和重复性。

试验记录和报告应详细完整，包括试验设计、操作规程、数据收集表、药物配方和使用情况等，以便于审计和验证研究结果的真实性和可靠性。

总之，疫苗临床试验质量管理是确保疫苗安全性和有效性的重要环节，需要遵循伦理原则，设计良好的试验方案，严格控制试验质量，保护受试者安全，严格控制试验数据，保证试验可追溯和重复。

结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则前言结合（以蛋白为载体的细菌多糖类）疫苗是指采用化学方法将多糖共价结合在蛋白载体上所制备成的多糖-蛋白结合疫苗，用于提高细菌疫苗多糖抗原的免疫原性，如b型流感嗜血杆菌结合疫苗、脑膜炎球菌结合疫苗和肺炎球菌结合疫苗等。

结合疫苗的生产及质量控制应符合国家有关规定和中国药品GMP要求。

其制造及检定方法的标准操作规范、验证和修订应获得国家食品药品监督管理局的批准或认可。

本原则适用于多糖-蛋白结合疫苗生产的质量控制和临床研究。

应根据疫苗生产用菌种的生物安全防护等级分类，在相应的生物安全防护条件下进行各项生产用菌种的操作。

生产操作和质量检验人员必须经过严格的职业培训，并应采取适宜的防护措施，例如免疫接种相应的疫苗。

必须制订详细的和切实可行的紧急处理措施，确保一旦发生细菌溢出、渗漏等其它细菌播散事故时，可最大限度地控制和避免危害人身和环境的安全。

一、结合疫苗生产的质量控制原则（一）多糖抗原生产的质量控制1．生产用菌种和培养基：生产用菌种须经国家食品药品管理当局批准方可用于制备多糖抗原。

应采用种子批系统。

从原始种子批传代、扩增后冻干保存为主种子批。

从主种子批制备工作种子批。

主种子批和工作种子批菌种的各种特性应与原始种子批一致。

工作种子批用于生产。

应验明各级菌种库菌种的记录、来源、历史和生物学特性，并进行各项必需的生物学特性鉴定。

如：形态、培养特性、生化反应和血清学试验等。

必要时可采用核磁共振（1H或13C）、核苷酸序列分析等特殊鉴定方法。

培养基成分应尽可能避免使用动物源性材料，禁止使用来自疯牛病疫区的牛源性材料。

应通过监测细菌的生长速度、pH值和多糖的产量，保证不同批或不同培养罐中细菌生长的均一性。

应在培养过程中及杀菌前取样进行纯菌试验，可采用革兰氏染色镜检和平皿划线接种培养等。

若发现染有杂菌应废弃。

2．精制纯化多糖：精制纯化多糖应逐批进行鉴别试验、纯度和分子大小测定。

应制定多糖纯度的合格标准。