第二十章——抗生素——大环内脂类

甲砜霉素
334
氯霉素的基础上把硝基改成强吸电子期的甲砜 基，得到甲砜霉素，他的抗菌谱和氯霉素基本 相似，抗菌作用较强。

8
小结
这章的重点是 β 内酰胺的抗生素，对其他抗生 素要了解他的特点，以及他的不稳定性，以及 对耐药的情况，对 β 内酰胺抗生素抓住他的化 学稳定性和产生耐药菌的情况来修饰，进行半 合成抗生素的研究。
1
四、大环内酯类抗生素
325
红霉素
分子中间有一个14元或16元组成的内酯结构，通 过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合 成碱性苷，对酸对碱不稳定，在体内容易被酶水 解，这些水解以后会导致内酯环开环丧失活性。

2
红霉素
326
3位、5位有一个糖，9位有羰基，对酸不稳定，水溶 液也比较差。把这个6位羟基和琥珀酸进行酯化，形 成琥珀酸乙酯，琥珀酸的另一边与另一个乙醇形成酯， 就是乙酰红霉素（可以口服），他的稳定性比红霉素 要好。
抗生素 （Antibiotics）
抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似 物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存 活，而对宿主不会产生严重的毒性，这类物质， 我们把他称为抗生素。
合成抗菌药和抗病毒药以及抗生素都是用于冶 疗病源性的微生物感染的一些疾病，通常我们合 起来称为抗感染药。


9

10
3
红霉素在体内的变化 328
6位的羟基和12位的羟基与9位羰基形成一个 脱水的缩酮结构（没有活性）。 红霉素他对酸不稳定，在体内易被胃酸破坏， 口服生物利用度差。
4
阿齐霉素
330
由红霉素的9位羰基经过重排，还原以后得到的 15 元环的抗生素，这样修饰以后，抗菌谱比红 霉素也扩大了。 5

作用机制： 与细菌核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶， 从而抑制蛋白质合成。（与红霉素、氯霉素有交叉耐药） 抗菌谱： 与红霉素相似，对厌氧菌作用好。 对G-杆菌和肺炎支原体无效。
应用
1. 厌氧菌感染 腹腔、盆腔感染，并与氨基糖苷类合用消除 需氧病原菌； 2. 敏感G+菌感染 呼吸道、关节、软组织、骨组织、胆道感 染及败血症、心内膜炎； 3.金葡菌骨髓炎 首选克林霉素
阿齐霉素 azithromycin
• 15元环 • 药动学特点 组织分布广，细胞内浓度高，每 日给药1次； • 抗菌谱 类似红霉素 对G+菌弱于红霉素，对G-菌活性升高 对流感嗜血杆菌、弯曲菌属活性更高； 肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性
二、其它大环内酯类
乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等
第二节
抑菌，易被胃酸破坏，制成肠包衣片或含肠包 衣颗粒的胶囊。
分布 分布广，易扩散进细胞内液，组织浓度高 代谢 肝 排泄 随胆汁分泌排泄，胆汁中浓度高。
活性形式：红霉素碱
抗菌作用
1. 对需氧的G+球菌和G+杆菌强大抑菌； 2. 对大多需氧的G-杆菌无效 但对脑膜炎球菌、淋球菌、流感嗜血杆 菌、多杀巴氏菌、梅毒螺旋体、百日咳杆菌、 空肠弯曲菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、沙 眼衣原体有效。 3. 对病毒、酵母菌及真菌无效。
第三十七章
大环内酯类、林可霉素类 及其他抗生素
第一节
基本结构：
大环内酯类抗生素
是由一个多元碳的内酯大环附着一
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ个或多个脱氧糖所组成的一类抗生素。
特点：抗菌谱与青霉素相似，但抗菌强度
较弱。
代表药物：
14元环内酯：红霉素、克拉霉素、罗红霉素
15元环内酯：阿齐霉素

【理化性质】
为白色或者类白色粉末，在甲醇或者丙酮中易溶，在水中不 溶
【药理】
药效学 抗菌作用和泰乐菌素相似，主要对革兰氏阳性菌， 对部分革兰氏阴性菌和支原体也有效。其对胸膜性肺炎放线 杆菌、巴氏杆菌以及畜禽支原体比泰乐菌素强。据报道有 95%的溶血性巴氏杆菌对本品敏感。
药动学 内服或者皮下组织注射吸收快，组织穿透力强， 分布容积大。肺中和乳汁中溶度高，半衰期可达1-2天，体 内维持时间长
大环内脂类抗生素
大环内脂类抗生素是一类具有14-16元大环内脂结构的弱碱 性抗生素。现在主要应用的有竹桃霉素、螺旋霉素、吉他霉 素、麦迪霉素等，动物专用的有泰乐菌素、替米考星等。本 类抗生素抗菌活性和抗菌谱基本类似，主要对需氧的革兰氏 阳性菌、阴性球菌、厌氧球菌及军团菌属、支原体、衣原体 有良好作用。仅仅作用于分裂活跃的细菌，属于生长期抑菌 剂，作用位点是细菌50S核糖体亚基，通过阻断转肽和mRNA 位移而抑制蛋白质的合成。 内服易吸收，在体内分布广泛，胆汁中浓度高，主要经过胆 汁排出，粪中浓度较高。
【用途】 主要用于防治治疗敏感细菌引起的牛肺炎和乳房炎，也用于 猪、鸡的支原体病。 【药物联用】 本品与肾上腺素联用，可以促进猪死亡。 【注意】 （1）本品禁止静脉注射，对猪、灵长类动物有致命的危险 （2）肌内注射和皮下注射可出现局部反应，也不能与眼睛 接触 （3）本品毒性靶向作用是心脏，可引起心动过速或者收缩 力减弱
【最高残留标准】 残留物：泰拉菌素及其经过酸化水解的代谢产物的总和 【休药期】 牛49日 猪33日 【制剂与规格】 泰拉菌素注射液 （1）20ml：2g （2）50ml：5g （3） 100ml：10g （4）250ml：25g （6）500ml：50g
药动学
本品在消化道内吸收率极低，肌内注射吸收迅速，短时间内 达到峰值，生物利用度高。由于其为有机碱，脂溶性高，所 以在体内广泛分布。本品对肺部有特别的亲和力，药物注射 之后可以在肺部巨噬细胞和中性粒细胞迅速聚集而缓慢释放， 因此在各组织中，肺的浓度最高且最持久，本品90%以原形 或从粪便或者尿液中排出，本品在猪体内半衰期长，可达到 75.6小时，在肺中消除半衰期为6天

大环内酯类抗生素
主要有14元环的红霉素及其衍生物和16元环的螺旋霉 素、麦迪霉素及其半合成酰化衍生物等。
红霉素
1952年发现，由红色链丝菌产生，结构为由红霉内酯与脱氧氨 基糖和克拉定糖缩合而成的碱性苷。
大环内酯类抗生素--红霉素
对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对大多数肠道革兰氏 阴性杆菌则无活性。
•在水中几乎不溶， 到体内水解后释 放出红霉素而起 作用。因无味且 在胃中稳定，可 制成不同的口服 制剂。
R=-CO(CH2)2OCOCH2CH3 琥乙红霉素
•后期主要是针对红霉素酸降解 的机制对大环内酯进行改造。
•C-6羟基 •C-9酮
•C-12羟基 •C-8氢
改造后的大环内酯类抗生素
•为红霉素C-9肟的 衍生物。对酸稳定， 口服吸收迅速，抗 菌作用比红霉素强 6倍，在组织中分 布广，副作用小。
罗红霉素Roxithromycin
改造后的大环内酯类抗生素
•红霉素C-6位羟基甲 基化后产物，能耐 酸，血药浓度高而 持久。体内活性比 红霉素强2~4倍，毒 性低2~12倍，用量 较红霉素小。
克拉霉素Clarithromycin
改造后的大环内酯类抗生素
• 对酸的稳定性超过胃 酸pH的300倍，组织浓 度高；半衰期较长。 • 可用于多种病原微生 物所致的感染，特别 是传染疾病，如淋球 菌等的感染。
阿奇霉素Azithromycin
3位的克拉定糖 16元环的大环内酯
↓ 不含3位糖基
•酮内酯类抗生素
•避免诱导耐药
酮内酯类抗生素
•对耐青霉素类和耐 大环内酯抗生素的 肺炎链球菌具有较 强的抗菌作用。可 用于治疗社区获得 性呼吸道感染。
泰利霉素Telithromycin

孕妇及哺乳期妇女用药策略与注意事项
妊娠期使用
孕妇在妊娠期使用大环内 酯类抗生素时应谨慎，根 据临床情况权衡利弊，避 免不必要的用药。
哺乳期使用
哺乳期妇女在使用大环内 酯类抗生素期间应暂停哺 乳，以减少药物对婴儿的 影响。
关注不良反应
孕妇和哺乳期妇女在使用 大环内酯类抗生素时应密 切关注可能出现的不良反 应，及时采取相应措施。
分类
根据其化学结构可分为14元环、15元环和16元环大环内酯类 抗生素。
药理作用与机制
药理作用
大环内酯类抗生素具有抗菌谱广、 抗菌活性强、对酸稳定、组织穿 透力强等特点。
机制
主要通过抑制细菌蛋白质的合成 来发挥抗菌作用，其作用靶点为 细菌50S核糖体亚基，阻断转肽 酶活性，抑制细菌蛋白质合成。
临床应用与适应症
为了防止耐药性的产生和传播，需要 对大环内酯类抗生素的耐药性进行监 测和分析，以便及时调整治疗方案。
耐药性的机制
细菌产生耐药性的机制主要包括改变 药物作用靶点、增加药物外排、改变 药物代谢途径等。
03
大环内酯类抗生素的副作用 与注意事项
常见副作用
胃肠道反应
如恶心、呕吐、腹泻等，一般较轻微，停药后 可消失。
大环内酯类及其他抗生素课件
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目
• 大环内酯类抗生素概述 • 大环内酯类抗生素的抗菌谱与抗 • 大环内酯类抗生素的副作用与注
目
• 其他抗生素类药物介绍与比较 • 大环内酯类抗生素与其他抗生素 • 大环内酯类抗生素在特殊人群中
01
大环内酯类抗生素概述
定义与分类
定义
大环内酯类抗生素是一类由链霉菌产生的弱碱性抗生素，通 过作用于细菌核糖体50S亚基，抑制细菌蛋白质合成，并破 坏细菌细胞壁的完整性，致使细菌细胞膜破坏，达到抑菌、 杀菌的作用。

二、其它第一代 大环内酯类
药品生产技术专业教学资源库
乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素,属半合成衍生物、经 结构改造后,增加了对酸的稳定性,吸收更好,t 1/2更长。
特点: （与红霉素比较） 1. 体内过程与红霉素相似; 2. 抗菌谱与红霉素相似; 3. 抗菌活性与红霉素相似或略低; 4. 用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者 5. 不良反应较红霉素轻
大杀菌作用,对G-菌无效 3. 抗菌机理:抑制细菌细胞壁的合成——繁殖期杀菌剂
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4. 临床应用:用于耐药金葡菌和G+菌所致严重感染(其他药物无效或过敏时); 林可霉素类引起的假膜性肠炎。
5. 不良反应: 毒性大: 耳毒性:耳鸣、听力减退、耳聋等; 肾毒性:蛋白尿、管型尿等 应用注意:禁与有耳毒性的药物如:氨基苷类、高效利尿药合用;静脉滴注药液 浓度不宜过高,速度不宜过快;听力减退、肾功能不全者禁用
用增强;不良反应较天然品少。
5
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大环内酯类:基本结构系由一个多 元碳的内酯环大环附着一个或多 个脱氧糖组成的一类抗生素。
6
抗菌机理
与细菌核糖体50S 亚基结合
抑制
蛋白质 合成
阻断肽酰基t- RNA移位 抑制肽酰基的转移反应 促使肽酰基t- RNA解离
常为抑菌剂,高浓度为杀菌剂。
2. 分布:较广,可透过胎盘但不易透过血脑屏障,脑脊液中浓度低,胆汁中 浓度最高 ;
3.消除及排泄:经肝脏代谢, 胆汁排泄 ,约有5%以原形经肾排泄,故肾 功能不全者可用。
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[临床应用] 抗菌效力＜青霉素。 1、耐青霉素的革兰阳性球菌(包括耐药金葡菌)感染及对青霉素过敏的患者; 2、军团菌、百日咳、支原体肺炎、白喉带菌者、沙眼衣原体所致的婴儿肺

大环内酯类抗生素可能引起一些不良反应，如胃肠道不适和过敏反应。了解这些反应的处理方法对患者的用药 安全至关重要。
药物代谢及药动学特点
了解大环内酯类抗生素的药物代谢过程和药动学特点对于正确应用这些药物 非常重要。
大环内酯类抗生素通过抑制细菌蛋白质的合成来破坏细菌的生命活动。这种机制使得它们在治疗细菌感染方面 非常有效。
抗菌谱与药理活性
大环内酯类抗生素广泛应用于多种细菌感染的治疗，包括革兰阳性和革兰阴 性细菌。它们具有不同的药理活性，可针对特定的病原体。
临床应用概述
大环内酯类抗生素在临床上被广泛使用，通常用于呼吸道、皮肤和软组织感染等常见疾病的治疗。它们也用于 预防手术感染等。
常见的大环内酯类抗生素种类 介绍
红霉素、克拉霉素等是常见的大环内酯类抗生素。每种抗生素具有不同的特 点和治疗范围，医生会根据病情选择合适的药物。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
大环内酯类抗生素与其他药物的联用注意 事项
在药物治疗中，大环内酯类抗生素的联用可能会产生相互作用，因此医生需要仔细考虑药物之间的相互作用和 副作用。
常见不良反应及处理方法
大环内酯类抗生素课件
在这个课件中，我们将深入探讨大环内酯类抗生素的各个方面，包括性质、 作用机制、临床应用等。希望能够帮助大家更好地了解和应用这一重要药物 类别。
什么是大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素是一种重要的抗生素类别，通过干扰细菌的生长和繁殖来发挥治疗作用。它们具有复杂而独 特的化学结构。
作用机制简介

C-6位羟基甲基化

H3C
HO H3C
OH H3C O
H3C O
CH3
CH3 OCH3
CH3
O
HO H3C N CH3 O
O
OCH3
CH3
O
CH3
CH3 OH
克 拉 霉 素
将红霉素C-6位羟基甲基化后，不仅增加了 在酸中的稳定性，而且血药浓度高而持久。对需 氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原微生物有
NOCH2OCH2CH2OCH3
H3C 9
HO
H3C
OH
H3C
O
CH3
O
CH3
OH CH3 HO
CH3 N CH3
O O CH3
O
OCH3
CH3
CH3
O
OH
CH3
罗红霉素
红霉素半合成衍生物
H3C 9α N
9
H3C
CH3
10
HO
OH
H3C
OH H3C
CH3 HO
CH3 N CH3
O CH3
O
O
O
CH3
大环内酯类分类
十五元环
十四元环
大环内酯 类抗生素
十六元环
大环内酯类抗生素的代表药物-红霉素
红霉素
红霉 素A
什么是红霉素呢？
红霉素是由红色链丝菌代
谢产物中得到的一种口服抗 生素
红霉 素B
红霉 素
红霉 素C3
红霉素有什么缺点：
抗菌谱窄，水溶性 较小，只能口服，在酸性 环境中易分解失活。
大环C-5位糖上的结构修饰
效。
Beckmann重排
H3C H3C N

红霉素及其衍生物
➢ 一、红霉素结构性质
➢ 二、临床应用 ➢ 三、红霉素衍生物
一、红霉素结构性质
O
H3C R
10 9 8 11
H3C
12 OH 13
O
4
CH3
12 3
O
CH3
6 OH 5 CH3
O CH3
O
CH3
O
H3C
R
N CH3
O
脱氧氨基糖
OR1
CH3
CH3 3''
OH CH3
克拉定糖
红霉素 A B C
大环内酯类抗生素
➢ 一、概述 ➢ 二、结构特征 ➢ 三、案例分析
一、概述
• 大环内酯类抗生素由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，是 含12- 22 个碳原子的内酯药物。
• 因此类抗生素分子中均含有一个内酯结构的14 元、15 元 或16 元大环而得其名。
二、结构特征
十四元大环：红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、地红霉素等 15 元大环：阿奇霉素 十六元大环：如麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、 白霉素等
O O
O
CH3
OCH3
CH3
CH3
O
OH
CH3
R= -CO(CH2)2OCOCH2CH3
琥乙红霉素
在水中几乎不溶，到体内水解后释放出红霉素而起作用。因无 味且在胃中稳定，可制成不同的口服剂型。
后期结构修饰：
目的：主要是针对红霉素酸降解的机制对大环内酯进行改造。 方法：红霉素在酸降解反应中，参与反应的基团有C-9酮，C-6羟基，C12羟基和C-8氢，因此结构修饰主要在这些部位进行。
R
R1
-OH

ppt课件
20
〔临床应用〕
◆厌氧菌等引起的口腔、腹腔、妇科的感染；
◆需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、 胆道感染、败血症、心内膜炎等。
◆金葡菌引起的骨髓炎为首选药。
〔不良反应〕 胃肠道反应，伪膜性肠炎，轻度皮疹、药热、
瘙痒，一过性中性粒细胞和血小板减少。偶见 黄疸和肝损伤。
ppt课件
21
第三节 多肽类抗生素
17
林可霉素类抗生素
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18
“欣弗”事件
ppt课件
19
林可霉素类抗生素
抗菌谱与红霉素相似，克林霉素的抗菌活性 比林可霉素强4～8倍。特点：对各类厌氧菌 有强大的抗菌作用，对G+需氧菌作用强，对 部分需氧G-球菌、人型支原体、沙眼衣原体 有抑制作用。作用机制同大环内酯类。
注意：林可霉素＋红霉素，产生拮抗作用。 分布到全身组织和体液，骨组织浓度更高
2
第一节 大环内酯类
具有大环内酯共同核心结构 天然品 红霉素 人工合成品 罗红霉素、阿奇霉素等
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3
红霉素（erythromycin）
ppt课件
4
红霉素体内过程
1. 口服易被胃酸破坏，故常服用肠溶片或酯 化物。
2. 体内分布广泛，可分布到除脑脊液以外的 各种体液和组织中。t1/2约为2 h
万古霉素类不良反应
耳毒性 肾毒性 损伤肾小管，严重可致肾衰 过敏反应 偶有斑块样皮疹和过敏性休克 快速静注万古霉素可引起“红人综合征” 口服有恶心、呕吐、金属异味和眩晕 静注偶发血栓性静脉炎
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25
小结
1. 大环内酯类抗生素的抗菌谱与青霉素相
似而略广。主要用于敏感菌及耐青霉素的细