帕金森病的药物治疗

帕⾦森病的药物治疗

帕⾦森病是世界范围内第⼆常见的神经退⾏性疾病。虽然⽬前仍⽆逆转其潜在神经退⾏性进程的治疗⼿段，但是通过对症治疗可有效改善患者⽣活质量。

近期在 JAMA 杂志上发表了⼀篇基于证据的综述。该综述使⽤在 PubMed 数据库中检索到的英⽂⽂献，⽂献发表时间范围从 1985 年 1 ⽉⾄ 2014 年 2 ⽉，研究对象均为⼈类；并将所有研究按质量分级（根据美国神经学会指南）。本⽂还检索了循证医学资料库（考克兰图书馆）的全部数据库，选择使⽤各主题中质量最⾼的数据。

该⽂对经典帕⾦森病运动症状的初始药物治疗⽅法进⾏综述；描述对药物相关性运动功能并发症（如运动症状波动和运动障碍等）和其它药物不良反应（如恶⼼、精神症状、冲动控制不良及相关⾏为等）的管理⼿段；以及讨论对部分帕⾦森病⾮运动症状的管理⼿段，包括快速动眼期睡眠⾏为障碍、认知功能损害、抑郁、直⽴性低⾎压、流涎等。

⽂章结论指出：在帕⾦森病的所有阶段，使⽤左旋多巴和多巴胺激动剂治疗运动症状均有强⼒证据⽀持。多巴胺激动剂和多巴胺代谢阻断剂在治疗运动症状波动⽅⾯有效；氯氮平对幻觉症状有效；胆碱酯酶抑制剂可能改善痴呆症状；抗抑郁药和普拉克索可能改善抑郁症状。其它关于运动和⾮运动症状的治疗措施缺乏证据⽀持。

现对该综述进⾏摘译如下。

帕⾦森病是⼀种慢性、进展性疾病，在 60 岁以上⼈群中发病率为 1%。本病病程个体差异性很⼤，起病年龄越迟，带病⽣存时间则越短。

⿊质内多巴胺分泌神经元的丢失和路易⽒⼩体（Lewy Body）的产⽣是帕⾦森病的主要病理改变。在病程早期，多巴胺缺乏是主要的神经化学功能异常；随着疾病的进展，⾮多巴胺能脑区受累，导致了左旋多巴治疗⽆效的运动和⾮运动症状。

虽然帕⾦森病是⽆法治愈的，但是通过治疗可在许多年内改善患者⽣活质量。笔者拟讨论对帕⾦森病重要运动及⾮运动症状（表 1）的药物治疗，以及这些治疗的不良反应（表 2）。

表 1：帕⾦森病的主要运动与⾮运动症状

临床特征出现时间发病率（%）（注a）

1．主要运动症状

静息性震颤（注b）诊断时或稍迟~70（诊断时）

运动徐缓诊断时100

强直诊断时或稍迟~90

2．早期⾮运动症状

嗅觉减退可能在诊断前发⽣25-97

疲劳感可能在诊断前发⽣~60

抑郁可能在诊断前发⽣~25

快速动眼期睡眠⾏为障碍（RBD）可能在诊断前15年或更早发⽣~30

便秘可能在诊断前发⽣~30

3．迟发症状

3.1治疗抵抗性轴肌症状发病后5-10年

“冻结”/姿势异常/跌倒 ~90 （发病后15年）

吞咽困难 ~50 （发病后15年）

3.2精神异常发病后5-10年

焦虑 ~55

3.3⾃主神经异常发病后5-10年

姿势性头晕 ~15

流涎 ~30

尿急 ~35

遗尿 ~35

性功能障碍 ~20

3.4认知功能损害随病程进展可能性不断增加

轻型认知功能损害 ~35（诊断时）；50（5年后）

痴呆 ＞80 （20年后）

注 a：发病率是基于综合多个研究所产⽣的估计值。注 b：有些病⼈可能表现出单独发⽣的帕⾦森样静⽌性震颤，但⽆运动徐缓症状。这时不能仅在临床证据基础上确诊帕⾦森病。

表 2 多巴胺能药物治疗的不良反应

症状不良反应出现时间发⽣率（%）

运动并发症运动症状波动初次治疗后3-5年~40（病程4-6年）；~70（病程≥9-15年）

运动障碍初次治疗后3-5年~35（病程4-6年）；~85（病程≥9-15年）

冲动⾏为或

强迫⾏为冲动控制障碍任何时候~15

多巴调节异常综合征任何时候最⾼⾄4

强迫刻板动作任何时候最⾼⾄~15

恶⼼ ⽴即~15

幻觉 多在病程晚期（年⽼患者较早出现）＞70（病程20年）

早发帕⾦森病运动症状的初始治疗

⽬前并⽆有效的对因治疗或神经保护治疗措施。当患者感受到运动功能损害或因其症状⽽产⽣的社交尴尬时，就应当开始进⾏药物治疗。图 1 说明了现有药物的作⽤机制。

图 1 运动活动受纹状体影响。现有的治疗帕⾦森病运动综合症的药物对纹状体组织有着复杂的神经学效应。多巴胺能纹状体中间神经元⾃⿊质传⼊，⾕氨酸能纹状体中间神经元⾃⼤脑⽪质和丘脑传⼊；纹状体的主要传出神经元是中型多棘 GABA 能神经元，其活动主要受胆碱能纹状体中间神经元的影响。

左旋多巴从外周循环转运通过⾎脑屏障，在纹状体中⼼转化成多巴胺，补充因帕⾦森病⽽缺乏的神经递质。在⾎脑屏障外的外周循环，多巴胺脱羧酶抑制剂（DDCIs）可阻断左旋多巴转化成多巴胺的过程，⼉茶酚 - 氧位 -甲基转移酶抑制剂（COMTIs）阻断左旋多巴降解成 3- 氧 - 甲基多巴（3-OMD）。

在纹状体，左旋多巴、多巴胺激动剂和 B 型单胺氧化酶抑制剂（MAOBIs）均具有多巴胺能效应，抗胆碱能药物和⾦刚烷胺针对其他纹状体内的神经递质，对突触后受体发挥作⽤。这些神经递质在纹状体内多种突触前传⼊纤维和突触后传出中型多棘神经元上表达，结合并激活多种不同的受体亚型。（NMDA=N- 甲基 -D 天冬氨酸）

注 a：托卡朋可通过⾎脑屏障，阻断左旋多巴和多巴胺的降解过程；恩他卡朋则不能通过⾎脑屏障。

注 b：除影响 NMDA ⾕氨酸受体外，⾦刚烷胺还有多巴胺释放效应。初始治疗策略的选择特别取决于患者的个体情况，包括特异性症状和年龄等（见表 3、图 2-4）。

对于轻症患者，初始治疗时可不⾸选左旋多巴等较为强⼒的药物。如步骤程序图所⽰，可根据不同情况，选择⼩剂量其他药物如单胺氧化酶 B 抑制剂（MAOBI）、抗胆碱能药物、β受体阻滞剂等，可能降低药物不良反应的严重程度，每⽇⽤药次数也可减少。

对于⽇常⾏为功能损害较为严重的患者，左旋多巴或多巴胺激动剂通常是初始应⽤药物。

随着病情的进展，应不断调整⽤药⽅案以使症状控制维持在最佳状态。除了多巴胺激动剂药物“蜜⽉期”后患者获益降低这⼀问题之外，随患者年龄增长更易出现的、认知和精神性药物不良反应的倾向也应纳⼊选择治疗策略的考量之中。因此，在年长患者中，相⽐多巴胺激动剂和其它药物治疗，左旋多巴的风险 / 收益⽐值最佳，列为初始治疗的⾸选药物。

表 3 对帕⾦森病运动症状的治疗

药物种类有效性a剂量推荐等级b

适应症

单⽤c合⽤

1、左旋多巴-外周多巴胺脱羧酶抑制剂

左旋多巴-甲基多巴1初始剂量100/25mg tid；最⼤量1500/375mg/天，或根据症状继续增加AA所有运动症状

左旋多巴-苄丝肼1初始剂量100/25mg tid；最⼤量1500/375mg/天，或根据症状继续增加AA所有运动症状

2、多巴胺激动剂

普拉克索2起始0.125mg tid；最⼤量4.5mg/天AA所有运动症状

普拉克索缓释⽚20.26mg/0.52mg/1.05mg/2.1mg/3.15mgqdAA所有运动症状

罗匹尼罗2起始0.25mg tid；最⼤量24mg/天AA所有运动症状

罗匹克罗长效⽚26-24mg qdAA所有运动症状

罗替伐汀2起始2mg/24h；最⼤量16mg/24hAA所有运动症状

3、单胺氧化酶B抑制剂（MAOBIs）

司来吉兰32.5mg qd；最⼤量5mg bidAU早发、轻型症状

运动症状波动

雷沙吉兰31mg qdAA早发、轻型症状

运动症状波动

4、⼉茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMTIs）

恩他卡朋3每剂左旋多巴合⽤200mg；最⼤量8g/天 A运动症状波动

托卡朋3100-200mg tid A运动症状波动

5、⾮特异性

⾦刚烷胺4起始100mg qd；最⼤量100mgqid（典型⽤量100mg tid）UC步态异常和运动障碍

6、β受体阻滞剂

普萘洛尔5起始40mg bid；最⼤量320mg/天UU震颤

7、抗胆碱能药物

苯海索4起始1mg qd；典型维持量2mg tidUU震颤

苯托品4起始0.5-1mg qd；⽇常量1-2mg tidUU震颤

8、精神类药物

氯氮平不确定d起始6.25-12.5mg hs；最⼤量150mg/天 （注e）震颤和运动障碍

注 a：有效性评分从 1（效果最佳）到 5（效果最差）。注 b：推荐等级是基于本⽂所采信研究的数量和证据有⼒程度。A= 确定有效；B= 很可能有效；C= 有可能有效；U= 资料不确定或彼此冲突。注 c：空⽩格代表该药不⽤于单药治疗。注 d：治疗震颤效果不确定。注 e：治疗震颤推荐等级为 C，治疗运动障碍推荐等级为 U。

运动症状波动的管理

1. 管理两次⽤药间隔期的症状再现

减少药物⽆反应期（“关”期）的策略包括增加多巴胺能药物的使⽤量、添加另⼀种多巴胺能药物、相同总量下增加多巴胺能药物应⽤频次（即剂量分割）、以及加⽤⼉茶酚 - 氧位 - 甲基转移酶抑制剂（COMTI）或MAOBI 阻断左旋多巴和多巴胺失效过程，以延长其作⽤时间。⽬前仅有少数试验⽐较上述治疗策略的相互优劣。有研究显⽰雷沙吉兰（⼀种 MAOBI）和恩托卡朋（⼀种 COMTI）在减少“关”期时间⽅⾯⽆显著差异。随后研究证明在原治疗⽅案上添加雷沙吉兰与恩托卡朋相⽐，可减轻“关”期运动症状的程度。另有研究显⽰恩托卡朋与左旋多巴剂量分割相⽐，在减少“关”期时间和缓解运动并发症⽅⾯⽆显著差异。

绝⼤部分已有试验均显⽰恩托卡朋和托卡朋在疗效和不良反应⽅⾯均类似。但是托卡朋在个别病例中可导致致死性肝毒性，因此应⽤期间应注意监测肝功能。

在已⽤左旋多巴基础上加⽤多巴胺激动剂能有效地减少“关”期，加⽤普拉克索、罗匹尼罗和经⽪肤摄⼊罗替伐汀均明确有效。罗匹尼罗的缓释制剂较其速释制剂能减少“关”期时间⽅⾯更有效。按需间断⽪下注射脱⽔吗啡可迅速缓解“关”期的不适感，但是可加重运动障碍症状。

左旋多巴 - 卡⽐多巴复合缓释剂较速释复合制剂更能减少“关”期发⽣时间，⽽其控释制剂和速释制剂在此⽅⾯⽆明显差异。

注 a：抗胆碱能药物的使⽤并⽆随机临床试验证据⽀持，为经验⽤药。注 b：如果之前的步骤中有多个治疗选择，那么在病⼈症状控制不良的时候应返回到之前的步骤，试⽤其它的治疗选择。只有当之前步骤的所有治疗选择均不能有效控制症状时，才可以前进⾄程序图的下⼀步骤。注 c：受益不⾜是指虽然初始治疗⽅案可改善帕⾦森病症状，但是患者仍然持续性或间歇性地出现致残性或产⽣严重困扰的症状。在这些病例中，应增加患者现有药物的剂量（未到最⼤剂量时）或者添加另⼀种药物。如果完全⽆获益，则应停⽌现有治疗⽅案，换⽤另外⽅案。注 d：针对难治性震颤的⼿术⽅案包括脑深部电刺激术或神经破坏术（如丘脑切开术）。

2. 运动障碍的管理

对轻型、不带来困扰的运动障碍进⾏治疗是没有必要的。减少多巴胺能药物使⽤的策略能减少运动障碍的发⽣，但会显著地是帕⾦森病情恶化。⾦刚烷胺常⽤以降低运动障碍严重程度和持续时间，⼀般耐受性良好。奥氮平已知可改善运动障碍症状。

根据笔者的经验，所有上述治疗对左旋多巴相关剂末现象导致的运动症状波动均有不同程度上的效果。如果应