紫杉烷类化合物的研究进展

1 紫杉醇的抗癌研究

摘 要

延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。植物药的紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxo1)是从红豆杉的树皮、树根及枝叶中提取的一种化合物,是近年国际市场上最热门的抗癌药物,并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为,紫杉醇是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一。

关键词 紫杉醇 抗癌 疗效

第一部分 综述

随着近年来癌症患者的增多, 癌症给病人和家人带来了肉体和精神上的伤害, 各种抗癌剂的副作用带来的反应使病人在延长生命的同时也饱受副反应之苦。延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。只有向天然药物要药。近年海洋药物的研究逐步深入, 海洋药物中的皂苷抗癌作用备受关注。美国国家癌症协会( N C I ) 在上世纪5 0 年代末为了寻找安全有效的抗肿瘤药物, 在35000 种植物提取物中进行筛选,这项运动历时20 余年,紫杉醇于1992 年12 月29 日被美国FDA 批准用于治疗晚期卵巢癌。

紫杉醇(paclitaxel , 商品名Taxol) 是一种在红豆杉科( Taxaceae L.) 红豆杉属( Taxus L.) 生长缓慢的长绿乔木中分离提取到的天然化合物。紫杉醇是目前全世界公认治疗肿瘤的有效药物,也是全球抗癌药物研究的热点。近年来,紫杉醇无论在药理活性、分离测定方法、提取纯化技术、化学结构修饰、类似物的化学结构及其生物活性和主要活性物质的人工合成或半合成,还是新的药物制剂与剂型及其类似物的开发与利用等方面的研究,都取得了巨大的进展。

植物药的紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物, 并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为, 紫杉醇是人类未来2 0 年间最有效的抗癌药物之一。

早在1856 年Lucas 就从浆果红豆杉的叶中提取到过粉状紫杉碱(taxus) ,但当时未引起人们的注意。100 年后的1958 年美国国家癌症研究会(NCI) 耗资250 亿美元,历时20多年(1958 —1980 年) ,对3 500 余种植物中的11 万多个化合物的抗癌活性进行了筛选。1971 年从短叶红豆杉Taxus brevi folia Nutt1

872019年12月第26卷第24期·综 述·本文所研究的紫杉醇主要是从短叶红豆杉树皮中提取的具有较高抗癌活性的二萜类化合物。紫杉醇是一种新型抗微管药物，对多种恶性肿瘤具有明显抗癌活性，包括卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌及头颈部肿瘤等恶性肿瘤[1-3]，疗效肯定。但其水溶性差，在水中溶解度＜0.03g/L，因此需要在紫杉醇注射剂中加入聚氧乙烯蓖麻油及适量的无水乙醇作为增溶剂。聚氧乙烯蓖麻油在体内降解会释放组胺导致急性超敏反应，发生概率超过40%，使得紫杉醇因严重过敏反应在临床得不到有效推广。此外，紫杉醇作为细胞毒类药物在临床使用时，会导致严重的毒性和不良反应，如过敏反应、神经毒性、骨髓抑制、心血管毒性、肝脏毒性和脱发等。因此，改善紫杉醇的水溶性，增加其靶向性，减轻不良反应，具有重大意义。本文回顾和展望了紫杉醇新剂型的开发和应用，为临床合理使用紫杉醇提供新的研究方向。1 紫杉醇的药理作用作为一种新型抗微管类药物，紫杉醇能特异性地结合到小管的β位上，导致微管聚合成团块和束状，通过防止多聚化过程使微管稳定化而抑制微管网的正常重组。纺锤体亦失去正常功能，使细胞增殖周期停止在G2/M阶段，从而最大程度限制肿瘤细胞的增殖。在体内免疫调节方面，紫杉醇尚具有重要作用，在低剂量时对肿瘤微环境中的T细胞、自然杀伤性细胞、树突状细胞等有调控作用[4]。2 国内已上市紫杉醇剂型自1992年紫杉醇注射液用于临床后，为增加紫杉醇的溶解度和靶向性，降低药物的毒性反应，在紫杉醇注射液的基础上，紫杉醇酯质体及白蛋白结合紫杉醇相继在国内上市销售。3种紫杉醇剂型在临床使用上的差异性见表1。作者单位：310006 浙江中医药大学第四临床医学院杭州市第一人民医院药学部通信作者：郭年凤，Email:51832458@且复杂的紫杉烷环，环上有很多疏水的取代基，导致它成为高脂溶性化合物，几乎不溶于水。为解决紫杉醇溶解性的问题，在其辅料中加入了聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇（1∶1，V/V）作为增溶剂，改善其溶解性。但聚氧乙烯蓖麻油在人体内降解后释放组胺，可能出现严重的过敏反应。为预防过敏反应，紫杉醇注射液使用前应进行预防用药，常规在静脉滴注紫杉醇注射液前12h和6h分别口服地塞米松20mg，给药前30～60min静注苯海拉明（或其他同类药）50mg，静注H2受体拮抗剂西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。相关研究证明，即使进行预防用药，出现过敏反应的患者比例依然超过40%，其中3%可出现严重过敏反应[5]。聚氧乙烯蓖麻油是一种表面活性剂，能溶解并释放出聚氯乙烯（PVC）中含有的增塑剂邻苯二甲酸二辛酯（DEHP）。相关研究表明，DEHP不良反应众多，主要有过敏反应、肝毒性和睾丸萎缩等。因此，紫杉醇注射液临床使用时必须选择非PVC类输液瓶和输液器。2.2 紫杉醇酯质体 紫杉醇酯质体是采用特殊技术将紫杉醇包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊，可作为外界异物在人体内被巨噬细胞吞噬，使紫杉醇具有靶向性和淋巴定向性，提高肿瘤治疗效果。脂质体是类似细胞膜结构的泡囊，对正常细胞和组织无损害和抑制作用，具有细胞亲和性和组织相容性，并可长时间吸附于靶细胞周围，发挥靶向作用。一方面，脂质体可改变紫杉醇在体内的分布，使药物主要在骨髓、肺、肝和脾等组织器官中积聚，从而提高紫杉醇的治疗指数，降低毒性，进而提高患者对该药的适应性。另一方面，紫杉醇被包封于脂质体后，可提高其水溶性，无须再添加聚氧乙烯蓖麻油，从而避免其带来的不良反应。体内研究证实[6]，紫杉醇酯质体最大耐受剂量比紫杉醇注射液高出2～7倍，表明其安全性高于紫杉醇注射液。2.3 白蛋白结合型紫杉醇 白蛋白结合型紫杉醇是将人血白蛋白与紫杉醇通过高压振动技术制成的平均直径为130nm的冻干颗粒。半胱氨酸酸性分泌蛋白（SPARC）在肿瘤组织中含量较多，白蛋白结合型紫杉醇通过gp60-窖蛋白-SPARC的特殊转运通路，导致其进入细胞膜穴样凹陷，完成跨膜转运，促进紫杉醇进入肿瘤细胞[7]。白蛋白的主要功能是在人体中运送营养物质，肿瘤细胞增殖、分化速度快于正常细胞，肿瘤细胞摄取营养物质较正常细胞多，间接导致白蛋白结合型紫杉醇在肿瘤组织内聚集，提高紫杉醇的靶向性。白蛋白结合型紫杉醇选用人血白蛋白紫杉醇新剂型研究进展郭年凤

紫杉醇

1.紫杉醇的发现和历史

2.紫杉醇的化学结构

3.紫杉醇的提取分离方法

4.紫杉醇的合成研究

5.常见的几种紫杉醇药物

6.个人感想

1.紫杉醇的发现和历史

紫杉醇是红豆杉科红豆杉属植物的次生代谢产物，这类植物主要分布于北半球的温带至亚热带地区，全世界共有11种。最初，紫杉醇是从短叶紫杉（Taxus brevi folia）的树皮中分离获得的，在它的抗癌作用被发现之前，林木工人通常把它砍了当柴烧或者用来做篱笆。早在1856年德国科学家Lucas·H开始对Taxus baccata Linn(浆果红豆杉)进行化学研究，并从其叶片中提取出粉状碱性成分Taxine,但在随后的100多年里没有多大的研究进展。直到20世纪60年代，随着光谱技术的飞速发展，科学家才开始对红豆杉属的植物有了比较深入的研究。20世纪初，人们发现美国西部山区的一个有一片红豆杉林的小城镇中的居民很长寿，他们的寿命最短的在95岁以上，绝大多数的人寿命超过100岁，而且百岁老人随处可见。科学家到那里考察发现当地居民除了两个与其他地方居民不同的生活习惯外，其余的都差不多。一是当地居民喜欢采摘山林中的红豆杉树叶泡茶喝；二是经常去红豆杉林中散步或运动。这种现象引起了科学家对红豆杉的研究兴趣，他们从红豆杉树皮中提取出一种对许多类型的肿瘤细胞有细胞毒作用的提取物——紫杉醇。后来研究表明其化学结构为紫杉烷类中的一种四环二萜类化合物【1】。

1962年8月，在美国农业部任职的植物学家Barclay响应由美国国立癌症研究所（National Cancer Institute ,NCI）发起的植物提取物抗癌活性成分筛选研究,收集了7Kg太平洋紫杉的树皮寄回了NCI。这些样品后来经NCI北卡罗莱纳州“研究三角学院”（Research Triangle Institute ,RTI）分馏实验室的美国化学家Wani博士和Wall博士。他们分离提取得到紫杉醇的粗提物，在筛选实验中他们发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高的抑制活性，有强烈的KB细胞毒作用及抗小鼠肉瘤和抗白血病活性。1966年9月，他们分离出了一个有活性得到纯化合物，并确定了其分子式为C47H51NO14，但是得率很低，只有万分之零点四。1967年6月，Wall将这个化合物命名为紫杉醇（taxol），-ol表示醇类（因为他们确信其有一个醇羟基），而tax-指它来自taxus。1971年，Wani和Wall与杜克大学（Duke University）的化学教授Mcphail合作，研究分析并确定其结构。1971年5月，他们在美国化学会杂志（Journal of the American Chemical Society ,JACS）上报道了这个初显抗肿瘤活性的天然化合物，并命名其为taxol，此发现引起了全球科学家和其他一些人士的关注【2】。

朝药材柞树皮的研究进展

摘要】 柞树皮为壳斗科栎属植物蒙古栎Quercus mongolica Fisch. ex Ledeb的树皮，是传统的朝药。具有清热利湿、解毒消肿的功效，主治细菌性痢疾、急性胃肠炎、小儿消化不良、黄疸、支气管炎、痔疮等疾病。近年来由于其肝保护作用备受关注，其相关研究取得了很大进展。本文查阅近几年国内外文献，对其化学成分和药理作用的研究进行归纳总结，以期望对柞树皮的进一步深入研究和临床应用提供参考。

【关键词】 朝药材；柞树皮；化学成分；药理作用

【中图分类号】R28 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）18-0006-02

柞树皮为壳斗科栎属植物蒙古栎Quercus mongolica的树皮，又称蒙古栎、橡树、麻栎等，其树叶、树皮、果实都可入药，朝药名—“岛输尔巴姆那木”。朝鲜族人民习用柞树的果实橡子做成橡子粉，它是朝鲜族男女老少都非常喜欢吃的一道传统菜肴兼健康食品。它们在长白山区域广泛分布。根据《全国中草药汇编》和《长白山植物药志》记载，柞树皮味微苦，性平。具有清热解毒，消肿利湿的效用。主治痢疾，肠炎，小儿消化不良，气管炎，黄疸，痔疮等[1-3]。

前期工作中，发现朝药材柞树皮的肝保护作用尤为突出，同时从柞树皮中发现有紫杉烷类成分，能作为合成紫杉醇的前体物质成分。所以对柞树皮进行更加深入的化学成分研究具有重要意义，但目前国内外对朝药柞树皮的肝保护活性物质基础的系统研究尚未见任何报道。而近年来有关柞树皮及栎属植物化学成分和药理活性方面的研究取得了很大进展，因此作者阅读了近10年的国内外文献，就柞树皮的研究进展进行综述，为柞树皮的进一步的开发利用提供依据。

1.化学成分的研究

经查阅相关文献资料显示柞树皮及该植物的化学成分主要有黄酮类、甾体类、酚类及挥发性成分等。