NO.10 —— 国家仿制药质量一致性评价工作介绍(上海药检所 谢沐风)

药品检验所对于“仿制药质量一致性评价”的思考摘要】《国家药品安全"十二五"规划》提出用5-10年时间,对2007年前批准的仿制药进行全面研究,达到仿制药与被仿制药的质量一致性, 本文通过美国、日本对“仿制药质量一致性评价”采用的措施、国内仿制药现状及药品检验所在“仿制药质量一致性评价”过程中所起的重要意义,进行了阐述。

【关键词】一致性评价溶出度仿制药【中图分类号】R954 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）32-0011-02药品是保证人民群众身体健康的特殊商品，在研发过程、生产阶段、销售环节以及使用过程的各个环节都需要进行不同程度的监管，所以，药品的质量安全至关重要。

《国家药品安全"十二五"规划》明确提出要用5～10年时间，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的基本药物和临床常用仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药的质量达到一致，对于提升制药行业整体水平，保障公众用药安全具有重要意义。

本文通过美国、日本对“仿制药质量一致性评价”采用的措施、国内仿制药现状及药品检验所在“仿制药质量一致性评价”过程中所起的重要意义。

国外情况：1998年，日本推出的“药品品质再评价工程”，其目的是为了保证口服固体药物对于不同患者都能有较高的生物利用度（BE）。

使不同公司生产的不同批次的相同制剂产品均能具有相同的生物等效性。

采用的方法为全面、细致、严格的四条体外溶出度试验来对药品的质量进行评估，内容为：“在严格的溶出度试验条件下，在pH1.2、4.0、6.8和水的介质中均能具有良好的溶出曲线”这一要求，来提高体内外的相关性，从而推动药品研发及生产企业对于制剂处方工艺的充分、详尽研究[1,2]。

衡量制剂工艺优良与否、评价固体制剂内在品质的关键应是在低流速下、在各种pH值溶出介质中该制剂均能有一定的释放和溶出。

在研发，生产以及销售过程中，利用溶出曲线严格控制药品的内在品质[3,4]。

关于仿制药一致性评价的若干思考发表时间：2016-11-25T16:18:49.080Z 来源：《健康世界》2016年第21期作者：范祚舟宋国梁吴磊[导读] 阐述仿制药评价工作中存在的问题，并利用相关对策针对性解决，以保证能够为相关部门提供合理的实施依据。

江苏省高新技术创业服务中心江苏南京 210008摘要：为了在我国发展形式下提升仿制药的质量和上市水平，不仅要将我国质量不合格、临床疗效不达标的品种淘汰掉，还要在我国全面构建仿制药一致性评价工作。

本文中，根据对我国仿制药的发展现状进行分析，阐述仿制药评价工作中存在的问题，并利用相关对策针对性解决，以保证能够为相关部门提供合理的实施依据。

关键词：仿制药；一致性；评价仿制药是商品药的剂量、安全性以及效力等多种因素相同形成的一种仿制品。

在世界市场上，有一些专利药品的保护期限到期后，国家和制药厂就合理生产仿制药。

2016年，我国根据《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，对新注射的药品、准备上市的药品按照原研药的质量和疗效，在遵守一致性原则基础上，对其进行审批、评价。

一、背景概况仿制药与原研药在活性成分、剂型、给药途径以及治疗作用上都存在较大相同性，因此，在对仿制药质量与疗效的一致性进行评价期间，不仅要保证与标准上市的药品保持一致，还要能够替代临床上使用的原研药。

仿制药与原研药相比，不仅使用的技术难度小，还具有较快的成效。

在对仿制药一致性进行评价期间，不仅要降低医疗成本，提高药品使用的可靠性，还能提升我国的医疗服务水平。

在国际上，美国、英国以及日本都制定了相关的评价标准，其中，不仅修订了相关的法律法规政策，对一些药品种进行严格审查等，还促进了一致性评价工程的有利发展[1]。

二、我国仿制药的发展情况国家在对仿制药进行评价期间，主要遵循五个方面的原则，保证仿制药能够与原研药保持一致。

如：在活性成分、给药途径、剂型、规格以及治疗作用等。

在对仿制药质量进行评价期间，全球目前开始利用仿制药与原研药的对比方式，并保证仿制药的质量能够具有生物药的相关效能。

尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员starcraft，看了您的回复以及以前下载的一些资料，有些疑问，希望能得到您的答复。

1、进行溶出度测量时首先进行漏槽试验研究，则需要用原料加相应的溶剂进行试验，如果溶剂不满足漏槽试验要求，可加入适量的表面活性剂。

在/bbs/post/view?bid=117&id=13426918&sty=1&tpg=1&ppg=4&age=0#13426918 贴中，acai213提出了“(3）在溶出度试验时，往溶出介质里加入Twteen 80，关于量的研究从低到高逐步探求，是否可以有简便的方法，比如通过超声溶解片子标示量的主药，通过从低浓度到高浓度加入Tween 80，确定需要的量，然后就能进行溶出度试验了，而不用在溶出度试验中来从低浓度到高浓度研究”，应该是可行的吧，如果介质都不能满足漏槽条件，溶出度肯定是无法比较的。

如果介质满足条件，进行制剂比较时参比药仍在6小时内未达到80%以上，再考虑继续增加表面活性剂的量或增加转速以求达到要求不是更好吗。

2、您在给acai213贴子/bbs/post/view?bid=117&id=13426918&sty=1&tpg=1&ppg=3&age=0#13426918 中回复“(2) 此问题问得好、为共性问题——即原研药溶出量较低时导致不利于溶出曲线的比较。

此时，可增加转速或添加表面活性剂（浓度从0.01%递增）直至最终溶出量达80%以上，再以该溶出条件测定仿制品予以曲线比较。

” 现实的问题可能是：吐温80的量增加至1%，转速增加至100转，仍在6小时达不到80%，是不是继续增加吐温80的量或转速？如果一直达不到80%呢？3、在您的《NO.1 ——对体现固体制剂品质核心技术指标——溶出度（释放度）的深刻剖析【2008（上海）固体制剂研发、中试放大和生产中的关键技术培训班】》的课件中“溶出度比对试验如何开展”中提到：“如在上任何一个溶出介质中，参比制剂在6小时内平均溶出率均达不到85%，而在其他pH值介质中可达到，则换用其他pH值介质。

药品一致性评价SFDA对仿制药一致性评价工作给出了明确的时间表当中国医药市场快速成为世界第二大市场的时候，我国的药物研发的水准却一直无法与之相匹配，这不仅表现在我国能够被国际认可的创新药物极度匮乏，更为严重的是，就连我们在仿制人家的原研药物的时候，也远没有在临床疗效和安全性上做到真正意义的等效。

叫响“做制药大国，还要做制药强国”这句口号是一个积极的信号，但这不单单要在新药上有所建树，更要先在研发创新药物的思路以及提高仿制药的质量上取得突破。

《国家药品安全“十二五”规划》今年2月13日公布，这是我国第一个关于药品安全的独立规划。

按照规划，到“十二五”末，药品标准和药品质量大幅提高，药品监管体系进一步完善，药品安全保障能力整体接近国际先进水平，药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。

规划首次明确提出，全面提高仿制药质量:对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。

药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据，为何要对仿制药进行一致性评价中国有句谚语作了生动而精辟的回答:“话传三遍假成真，药方抄三遍吃死人。

”对仿制药进行一致性评价，通俗地讲，就是拿仿制药与被仿制药进行比对与评价。

这与“抄方”比对“原方”的道理是相通的，但其科学含量更高，方法更复杂，工作更艰巨。

现今的质量标准在某些关键指标上的拟定仍较为宽泛，甚至有时出发点是为了让产品合格。

比如固体制剂质量标准中，“含量”这一指标没有任何“技术含量”，因此有20%的范围供发挥。

上海食品药品检验所的谢沐风老师说，从他多年的从业经验来看，几乎没有该项不合格的样品。

再如，我国药典拟定的“重量差异”项检查仅有精密度要求，而无准确度要求。

【参考文献】1. 谢沐风. 仿制药研发中有关物质研究思路之我见. 中国医药工业杂志, 2013, 44(11),1174-1183.2. 2015年度药品标准提高工作会议暨《中国药典》2015年版发行工作会议提出——深入开展药品标准研究全面提升药品质量标准。

其中阐述：五年来，在各级药品检验机构、科研院所和相关生产企业的共同努力下，药品标准提高工作取得显著成效，我国药品标准体系不断完善，药品标准水平和检验水平不断提高，药品质量标准大幅提升，药品的安全有效得到进一步保障。

如，……；在化学药方面加强了对药品中杂质、有机溶剂残留以及抑菌剂的控制等。

中国医药报2015年7月7日网址链接：/site1/zgyyb/html/2015-07/07/content_63889.htm?div=-1.3. 《ICH Harmonised Tripartite Guideline》The Common Technical Document ForThe Registration Of Pharmaceuticals For Human Use Efficacy – M4e(R1) Clinical Overview And Clinical Summary Of Module 2 Module 5 : Clinical StudyReports(Current Step 4 Version Dated 12 September 2002) 网址：/products/ctd.html. M4E(R1): Efficacy 第20页.4. 国家卫生计生委12月例行新闻发布会文字实录中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会2013年12月10日开展合理用药主题宣传教育活动十分重要、十分紧迫。

药品是一把双刃剑，药物用得合理，可以防治疾病；反之，不但不能治病，还会影响身体健康。

轻则可能增加病人痛苦、提高医疗费用，重则可能使病人致残甚至死亡。

谢沐风老师关于溶出问答精选问题一：1. 在15min内完全溶出的药物需要做溶出曲线吗？2. 如果参比制剂在0.1mol/l盐酸中很容易分解，还需要对酸性介质进行研究嘛？3做溶出介质的目的主要是选择最佳的溶出介质还是模拟体内，考察样品的溶解情况？4. 溶出度研究，做6粒行不行？谢老师：1 需要。

但仅做5、10、15和30分钟即可，因15分钟和30分钟已至平台区。

2 在测定原料药在各溶出介质中的溶解度和稳定性时，如发现在某一介质中不稳定，可依据不稳定性程度（即降解速率），酌情考虑测定办法，如：立即进样；使主成分全部转变成该“物质”后测定含量，再推导出主成分溶出量（需知两者的转换系数）；通过HPLC法将两者分离，分别测定。

将“转变物”换算成主成分，最后仍以主成分计算出溶出量。

3 测定溶出曲线有很多作用和目的，不仅是为了建立体内外相关性，更为重要的是采用这样一种手段来“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质！4 众多法规上均要求做12粒，是从统计学角度出发，当生产规模达几十万片、甚至几百万片时的考虑。

而就目前国内实际生产情况，无论是在研发阶段和质量评估阶段皆可采用6片，其测定数据已基本被认为具有代表性了。

问题二：复方制剂，其中一个API为酸性（pKa 4.5-6.0），另一个API的pKa 6.5-8.5，是分别制粒后压制成片剂，请问它们应该做哪些溶出介质呢？谢老师：你好！很高兴看到你的提问。

建议如下：(1) 首先分别进行两物质在不同溶出介质的溶解度测定，观测pH值-溶解度曲线图在纵坐标4.5~8.0间的情况（是否较为“陡峭”）。

(2) 如平坦、采用通常的四种介质进行研究皆可；如陡峭，建议增加“在4.5~8.0间，每隔0.5间隔”的多溶出介质研究，然后根据实际测定情况，拟定质量标准中的溶出介质。

问题三：有个问题请教，看到你写的“溶出曲线的测定与比较”中关于计算时间点的确定，说调释制剂溶出率80%以上的时间点应不多于一个，调释制剂选择溶出率相近的4-6个时间点计算。

仿制药全都性评价定义仿制药全都性评价是指对已经批准上市的仿制药，按及原研药品质量和疗效全都的原则，分期分批进展质量全都性评价，就是仿制药需在质量及药效上到达及原研药全都的水平。

药学争论是指通过体外溶出等分析方法对药物进展药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂及原研药的全都性。

生物等效性〔bioequivalency ,BE 〕是指在同样试验条件下试验制剂和比照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。

当吸取速度的差异没有临床意义时，某些药物制剂其吸取程度一样而速度不同也可以认为生物等效。

一站式效劳我司作为供给专业的医药科技公司，能够供给包括：1、药学争论〔CMC〕：包括：制剂处方工艺、质量争论〔杂质及溶出曲线等〕、稳定性考察等完整的药学争论过程2、生物等效性〔BE〕：包括：查找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的效劳3、需要进展大临床试验的品种，依据2023 年已经公布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的阅历，供给整个临床试验的组织及监查治理服全都性评价〔CMC&BE〕的主要工作内容第一阶段：工程评估◆工程的市场价值◆竞争品种的多少◆是否有参比制剂◆评估需要的费用和周期◆询问相关官员及专家◆工程立项确定进展BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免 BE 的申请：高渗透性的数据及文献支持材料、体外溶出曲线数据的供给及分析，假设能够满足CFDA 的 2023 年 87 号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE 研究。

其次阶段：药学争论〔CMC〕◆参比制剂的选择及备案◆购置参比制剂◆及参比制剂的质量比照〔主要包含溶出曲线和杂质〕◆药学等效判定◆处方工艺等的二次开发◆溶出曲线的比照◆处方工艺确实定及中试放大◆三批中试产品的工艺验证◆中试样品的质量和参比制剂的全都◆A PI 的溶解性和渗透性争论〔限BCS Ⅰ和 BCS Ⅲ类〕◆制剂稳定性和包装考察◆申报资料的撰写及整理，供给原始记录第三阶段：BE 争论API 的BCS 分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必需进展BE 争论，不能够豁免；BCSⅠ类或者Ⅲ类，符合豁免BE 的条件可以不进展BE 争论，否则就必需进展BE 争论。

对参⽐制剂的确⽴和品质的客观解读（《中国医药⼯业杂志》2014年第5期）原研发企业产品，简称原研制剂，系指该药物为全球⾸家研制，经国际多中⼼临床验证后上市，且在上市后经多年的临床验证，证明了其有效性和安全性的药物制剂。

由于此类药物基本皆为国际知名⼤企业所研制，且经⼈⽤药物注册技术要求国际协调会(ICH )成员国(即美国、欧盟或⽇本)政府审评通过上市，故信誉度与品牌度较⾼。

⼝服药物的核⼼是⽣物利⽤度，即药物在各种⼈群体内吸收的速度与程度。

原研制剂已找到这种科学客观模式，被认为是“标杆与榜样”，故其后的仿制制剂与其⽐较体内⽣物利⽤度即可，由此引申出研发时必须对原研制剂的品质进⾏“深度剖析”。

由于我国为仿制药⼤国，故“如何确⽴参⽐制剂”和“如何客观认知参⽐制剂品质”成为现今热门话题，本⽂就此做出论述。

1 原研制剂与参⽐制剂的关系基于⼈们对⽣物利⽤度的认知，开发仿制制剂时须以原研制剂为“参⽐”，即以参⽐制剂为“圆⼼”，仿制制剂的⽣物利⽤度以±20％～±25％差异位于其周围；即便是进⾏了处⽅调整等变更，亦应遵循此原则。

为规范仿制药研发，各国相继推出了《橙对参⽐制剂的确⽴和品质的客观解读Establishment and Quality Cognizance on Reference Products谢沐风(上海市⾷品药品检验所，上海 201203)XIE Mufeng(Shanghai Institute for Food and Drug Control, Shanghai 201203)概要：在现今仿制药研发与品质评价中都将涉及到对参⽐制剂的测定。

由此引申出如何确⽴参⽐制剂、科学看待参⽐制剂质量、正确评估参⽐制剂品质，从⽽为仿制制剂的研发指明⽅向等⼀系列事宜。

本⽂就此进⾏了阐述与讨论。

关键词：参⽐制剂；确⽴；品质；原研制剂；仿制制剂；客观解读中图分类号：R95 ⽂献标志码：C ⽂章编号：1001-8255(2014)05-0495-04收稿⽇期：2014-03-03作者简介：谢沐风(1972-)，男，副主任药师，从事药品品质评价与研发。

属性（CQAs）；⽤实验设计（DOE）⽅法对处⽅进⾏优化，获得⼀个可靠的处⽅；再建⽴⼀个具有预测性的释放度检测⽅法，并在整个研发过程中通过风险评估来确定处⽅和⼯艺中潜在的⾼风险变量，进⽽确定需要进⾏哪些研究来增加对处⽅⼯艺的了解。

对于每⼀个单元操作，均进⾏风险评估，然后利⽤实验设计（DOE）⽅法对识别出的⾼风险变量进⾏研究，以确定关键物料属性（CMAs）和关键⼯艺参数（CPPs）。

中试规模的申报批的BE研究证明产品与参照药⽣物等效。

最后详细阐述了商业化⽣产⼯艺（保证⼯艺受控）及⽣产的控制策略。

速释剂型⽰例以⼀个规格为20mg的速释仿制药Acetriptan⽚的开发为例，其参照药品（RLD）为⽤于缓解中度⾄重度⽣理症状、规格为20mg的速释⽚品牌药。

与缓释剂型开发过程不同之处在于，在处⽅研发中，采⽤计算机模拟⽅法评价Acetriptan粒度分布对体内释药⾏为的潜在影响，并采⽤两个实验设计（DOE）分别研究粒度分布、颗粒内加乳糖、微晶纤维素等的⽤量及外加滑⽯粉和硬脂酸镁对CQAs的影响，确定了最终的处⽅组成。

这两本书我是2013年7⽉经上海药检所谢沐风⽼师介绍拿到的，⼀边仔细研读这两本书，⼀边结合CDE组办的“药物研发与评价研讨班CTD格式化申报资料-Q2”，将研究院的药品研发体系（制剂研发）进⾏了梳理和整合，深⼊引⽤QbD理念指导仿制药研发⼯作！与此同时，我们研发团队也在 CTD申报资料中着重加⼊了QTPP、CQA、风险评估及风险评估更新等内容，将研究院的制剂实验设计及申报资料的整理及撰写提升到了⼀个新的⾼度。

下⾯摘取这两本书的部分核⼼内容跟⼤家探讨：1、⽬标产品的质量概况⽬标产品的质量概况（QTPP）是“药品质量属性的前瞻性总结，完备这些质量属性，才能确保产品质量，并最终保证药品的安全性和有效性。

”⽬标产品的质量概况（QTPP）是⽅法的⼀个基本要素，构成了产品研发的设计基础。

对于ANDA产品，该⽬标应当在产品研发的早期，依据原料药的性质、参照药品的特点、并考虑参照药品的说明书和预期的患者⼈群来设定。

溶出度测定中应注意的若干问题谢沐风1操洪欣2（1．上海市药品检验所上海200233 2. 上海莎特士国际贸易有限公司）摘要为保证溶出度测定数据的客观性、准确性和科学性，本文列举了在溶出度测定中常见的若干问题和解决办法，希望引起试验者的重视。

关键词溶出度测定注意问题溶出度试验是反映样品的溶出数率和程度，其重要性已不言而喻[1]。

为保证测定数据的客观性、准确性和科学性，本文就溶出度测定中常见的若干问题和解决办法进行了陈述，希望引起试验者的注意。

1、试验前1.1 转篮的处理应用转篮法试验时，应注意转篮的洁净程度，转篮的空隙是否有所堵塞，一般采用在阳光下观察的方法。

如有堵塞，可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的办法进行，直至确认无任何堵塞物存在，否则将会使溶出度数据偏低。

尤其是在低转速时，此影响更为明显，如中国药典中的“布洛芬缓释胶囊”，每分钟30转，就较容易出现以上问题。

同时，还应注意尽可能取用干燥的转篮[2]。

1.2 溶出介质的脱气溶出度试验规定溶出介质试验前应进行脱气处理，因为介质中的气体会通过各种方式对样品的崩解、扩散和溶出产生影响。

脱气与否对转篮法的影响有时会比较显著，因为溶液中的气泡会堵塞转篮空隙，抑止释放，使数据偏低。

而对于桨板法一般认为影响不大。

脱气的方法有多种：煮沸法、抽滤法、超声法等，其中的抽滤法是最易让人接受的。

1.3 配制溶出介质的试剂和试液用到的无机盐或有机溶剂（乙醇或异丙醇等），一般不会因为厂商的不同而产生显著性差异。

水，有时会由于来源各异，pH值有所不同，从而导致测定结果的差异[3]。

表面活性剂——十二烷基硫酸钠（SDS）、吐温-80、溴化十六烷基三甲铵、三羟甲基氨基甲烷等，有时会因生产厂商的不同，或进口、国产的不同而导致测定结果差异显著。

笔者在工作中，就曾遇到过部分品种（如马来酸替加色罗片、非洛地平缓释片）发生此类情况，有时直接影响到合格与否的判定。

分析原因为，各厂商间，产品的内在品质存在一定的差别。