第33卷 第1期 2018年2月
天津科技大学学报
Journal of Tianjin University of Science & Technology
V ol. 33 No. 1 Feb. 2018
收稿日期：2017-06-28；修回日期：2017-11-10 基金项目：国家自然科学基金资助项目(31471335)
作者简介：刁爱坡（1971—），男，吉林人，教授；通信作者：赵 青，讲师，zhao_qing@https://www.doczj.com/doc/f815814468.html,
肿瘤免疫细胞治疗研究进展
刁爱坡，赵 青
(天津科技大学生物工程学院，天津 300457)
摘 要：肿瘤免疫细胞治疗是一种新型的肿瘤治疗模式，属于肿瘤免疫治疗范畴，旨在通过调节机体的免疫细胞激活状态达到治疗肿瘤的目的．随着肿瘤免疫学理论和技术的发展，肿瘤免疫细胞治疗在血液系统肿瘤和实体瘤的临床治疗上均取得了显著的疗效，有望成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后恶性肿瘤治疗领域的又一场革新．本文仅就肿瘤免疫细胞治疗中以嵌合抗原受体T 细胞、自然杀伤细胞以及巨噬细胞为核心的免疫细胞治疗技术的国内外研究情况进行综述．
关键词：肿瘤免疫细胞治疗；嵌合抗原受体T 细胞；自然杀伤细胞；巨噬细胞
中图分类号：R730.51 文献标志码：A 文章编号：1672-6510(2018)01-0001-08
Research Progress in Immune Cell -mediated Cancer Therapy
DIAO Aipo ，ZHAO Qing
(College of Biotechnology ，Tianjin University of Science & Technology ，Tianjin 300457，China )
Abstract ：Immune cell-mediated cancer therapy is an innovative treatment for cancers ，which belongs to tumor immuno-therapy and aims to treat tumor through regulating the immune response ．Immune cell-mediated cancer therapy has achieved remarkable clinical effects on both hematological malignancies and solid tumors with the development of tumor immu-nological theory and technology ．It might make great advancements in cancer treatment after surgery ，chemotherapy ，radiotherapy and targeted therapy ．Here we summarized the research progress in immune cell-mediated cancer therapy using chimeric antigen receptor (CAR )T cells ，natural killer (NK )cells or macrophage.
Key words ：immune cell-mediated cancer therapy ；chimeric antigen receptor T cell ；natural killer cells ；macrophage
恶性肿瘤是危害人类健康最严重的疾病之一.
近年来，随着生物技术的迅速发展，以调动机体的免疫功能来清除肿瘤微小残留病灶或明显抑制肿瘤细胞增殖为基础的肿瘤免疫治疗，已被广泛研究和应用于临床并取得了一定疗效，成为继手术、放疗和化疗之后的又一重要的肿瘤治疗手段．
肿瘤免疫治疗按照治疗的原理可分为非特异性免疫调节剂治疗、肿瘤疫苗治疗、免疫检查点阻断治疗和免疫细胞治疗．非特异性免疫调节剂治疗是通过使用干扰素、白细胞介素–2(IL-2)、胸腺肽、胸腺肽α、香菇多糖、猪苓多糖、酵母多糖等增强机体免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答[1–4]．肿瘤疫苗治疗是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性
免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，预防术后扩散和复发．治疗肿瘤常用的肿瘤疫苗包括多肽疫苗、核酸疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、树突细胞(dendritic cell ，DC )疫苗等[5]．免疫检查点阻断治疗是通过阻断肿瘤微环境中的免疫抑制信号，即免疫检查点，解除免疫细胞活性抑制，增强抗肿瘤活性．目前研究最为深入的免疫检查点为细胞程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death ligand 1，PD-L1)，以及细胞毒性淋巴T 细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4)[6–7]．免疫细胞治疗(cell-mediated immunotherapy )则是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外修饰和培养，使其数量扩增成千倍增多，靶向
DOI:10.13364/j.issn.1672-6510.20170183
数字出版日期：2017-12-15；数字出版网址：https://www.doczj.com/doc/f815814468.html,/kcms/detail/12.1355.N.20171215.1511.004.html
顾名思义，肿瘤细胞免疫治疗就是调动人体强大的免疫系统来对抗癌症的治疗方法。那么，人体免疫系统有何强大之处?其对抗肿瘤的原理是什么呢?本期专题将对此做一个简单的解读。 人体免疫系统的基石是细胞，而人体本身就是由各种细胞组成的名副其实的细胞王国，在这个王国里，免疫系统是最忠实的守护神。它有着庞大的防御工事和数量众多的军队，这套防御系统成功地抵御了外敌的入侵，镇压了内部的叛变分子，如果没有他们的出色工作，细胞王国将不能正常运转，感染、癌症将会使这个王国覆灭。 细胞王国的防御工事中最重要的部分是皮肤，完整的皮肤保护了王国绝大多数的边境不受外敌侵犯，而在与外界相通的各个通商口岸，我们也是层层设防。我们口腔中的唾液，含有一种溶菌酶，可以高效地分解细菌;我们的胃酸几乎可以”酸死”食物中的绝大多数微生物，当然也会有漏网之鱼和对强酸有抵抗力的致病菌，如胃中的幽门螺旋杆菌可以在胃酸中闲庭信步(这家伙据科学家说是引起胃炎的祸首);我们的鼻毛虽然不雅，却交织成一张大网，兜住了大部分的灰尘和大点的细菌;呼吸道中覆盖的恶心的黏液可以粘住绝大多数的入侵者，然后通过擤鼻涕和吐痰将它们扫地出门(当然，还通过打喷嚏将敌人吹走)。 对付普通敌人，免疫细胞大军只需派出队伍里的基层士兵 以上说的是细胞王国的强大边境防线，虽然阵地工事建得是固若金汤，拒外来之敌于千里之外，但俗话说得好，”明枪易躲，暗箭难防”，对于出现在人体内部的敌人，如细菌、病毒，这道防线可以说是形同虚设。别忘了免疫系统还有着一支庞大而高效的军队(免疫细胞)，这支军队不仅数量超卓，而且种类繁多，士兵各司其职，战争来临时紧密联系、相互配合，拳头握在一起，把敌人打得落花流水。 免疫细胞大军大部分时间呆在血液中(它们就是我们常说的白细胞)，它们和负责传送氧气的红细胞、负责止血的血小板都来源于骨髓造血干细胞。如果细胞王国安定团结，这些造血干细胞就大多会成长为红细胞，负责传送氧气，只保持一小部分的白细胞维持战斗力;如果细胞王国面临外敌入侵，那骨髓就马上开足马力大量生成造血干细胞，而且这些”儿童”大部分会成长为战士，白细胞数量在短期内大增，全国进入备战状态。 对付普通敌人(如异物、细菌)，免疫细胞大军只需派出队伍里的基层士兵即可搞定，比如中性粒细胞一般与细菌死磕，多数与细菌同归于尽，我们伤口化脓感染的脓液，其实主要就由中性粒细胞的尸体组成。巨噬细胞可将来犯之敌一口吞掉，并将敌人的情报上报上级，这样下次再看到同样的敌人就可以直接消灭。再难对付点的敌人可以由B细胞产生的抗体来消灭，这些抗体像精确制导的”导弹”一样一对一的消灭敌人，极为高效。 对付狡诈多变、凶残暴戾的癌细胞则需要出动精英部队
免疫细胞治疗现状 一、免疫细胞治疗概念和分类 细胞治疗分为干细胞治疗和体细胞治疗（免疫细胞治疗）。前者包括ES、神经干细胞、骨髓干细胞、外周造血干细胞、间充质干细胞、脐带血干细胞、脂肪干细胞治疗等。后者体细胞治疗一般是指免疫细胞治疗。干细胞治疗是通过干细胞移植来替代、修复患者损失的细胞,恢复细胞组织功能,从而治疗疾病。 免疫细胞治疗技术是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量扩增成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到患者体内，从而来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞。免疫细胞治疗技术具有疗效好、毒副作用低或无、无耐药性的显着优势，成为继传统的手术疗法、化疗和放疗后最具有前景的研究方向之一。 免疫细胞治疗主要包括非特异性疗法LAK、CIK、DC、NK 和特异性TCR、CAR。（非特异性没有明确的免疫细胞靶点，是从整体上提高人体免疫力而达到缓解肿瘤症状，特异性治疗具有明确的靶点和机制，能通过激活或者抑制明确靶点来实现免疫系统对肿瘤的免疫激活）。 目前，国际最领先的是CAR-T细胞治疗，辉瑞、诺华等巨头与生物技术公司合作从事CAR或TCR开发，国内这块还没出成果，还处在临床试验阶段。而我国广泛使用的是非特异性细胞疗法，主要涉及CIK，DC-CIK治疗，比如双鹭药业，北陆药业，中源协和等公司已经运用于临床治疗中，还有些处在临床试验阶段。 二、传统非特异性细胞治疗 CIK细胞（细胞因子诱导的杀伤细胞），是将人体外周静脉血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养而获得的一群异质性细胞，其中CD3+和CD56+双阳性细胞为其主要效应细胞，兼具T细胞特异性杀肿瘤和NK细胞非MHC限制性杀瘤的特点。目前CIK细胞主要用于手术后、放化疗后微小残留病灶的清除及调节患者免疫能力。 CIK 细胞具有提高机体免疫功能，清除肿瘤微小残余病灶，防止复发的作用，主要通过以下3 种途径发挥抗肿瘤作用。 （1）直接杀伤肿瘤细胞：CIK 细胞表面含有与靶细胞（肿瘤细胞）表面分子结合的受体，启动细胞溶解反应释放一些细胞毒颗粒或因子，从而溶解肿瘤细胞。 （2）释放细胞因子抑制或杀伤肿瘤细胞：CIK 细胞可分泌IL-2、IFN-γ、TNF-
第二十章肿瘤免疫一、选择题 A型题 1．最早发现的人类肿瘤特异性抗原是 A.MAGE-蛋白 B.T抗原 C.CEA D.E1A抗原 E.EBV蛋白 2．机体的抗肿瘤免疫效应机制中起主导作用的是 A.体液免疫 B.细胞免疫 C.巨噬细胞杀伤肿瘤 D.NK细胞杀伤肿瘤 E.细胞因子杀瘤作用 3．介导补体溶解肿瘤的主要抗体是 A.IgA B.IgM C.IgE D.IgG E.IgD 4．介导ADCC杀伤肿瘤细胞的抗体主要是 A.IgA B.IgM C.IgE D.IgG E.IgD 5．能直接杀伤肿瘤细胞的细胞因子是 A．INF-γ B．TNF-α C．TGF-β D．IL-2 E．CSF 6．在维持对肿瘤细胞免疫应答的免疫记忆中起重要作用的是 A.IgG NK细胞 B.CD4+T细胞 C.IgM巨噬细胞 D.CD8+T细胞 https://www.doczj.com/doc/f815814468.html,K 7．抗体抗肿瘤的机制不包括 A.CDC B.ADCC C.调理作用 D.增强抗体 E.封闭肿瘤细胞上的转铁蛋白受体 8．NK杀伤瘤细胞的机制不包括 A.ADCC B.释放穿孔素 C.诱导瘤细胞凋亡 D.CDC E.释放IL-1、IL-2、IFN-γ 9. 以下关于肿瘤的免疫诊断的叙述,哪项是错误的是?
A.检测血清抗AFP抗体,协助诊断原发性肝细胞癌(此项也是错的) B.检测抗EBV抗体有助于鼻咽癌诊断 C.用放射免疫显像诊断肿瘤所在部位 D.检测CEA有助于诊断直结肠癌 E.检测CA199有助于B淋巴细胞瘤诊断 10. 下列关于肿瘤免疫的叙述错误的是 A．细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要机制 B．抗体在抗肿瘤中并不发挥主要作用 C．NK细胞是抗肿瘤的第一道防线 D．静止和活化的巨噬细胞均能杀瘤细胞 E．嗜酸性粒细胞参与抗肿瘤作用 11. 有关化学致癌剂诱导实验动物发生肿瘤的叙述,其错误的是 A.抗原具有个体特异性 B.同一宿主不同部位肿瘤具有相同抗原性 C.人类肿瘤中较少见 D.抗原性弱 E.免疫学诊断困难 12.以下对NK细胞杀瘤有关叙述，错误的是 A.无特异性 B.无需预先活化, 即可直接杀瘤 C.可依赖抗体通过ADCC方式杀瘤 D.依赖补体,通过CDC方式杀瘤 E.无MHC限制性 13．与宫颈癌发病有关的病原是： A.EBV B.HTLV-1 C.HPV D.HCV E.HIV 14．HTLV-1与下列哪种疾病有关： A．B细胞淋巴瘤 B．鼻咽癌 C．原发性肝癌 D．成人T细胞白血病 E．胰腺癌 15．.关于肿瘤逃避免疫监视的机制，下列哪项是错误的？ A.瘤细胞表面的转铁蛋白被封闭 B.增强抗体 C.瘤细胞的“漏逸” D.宿主抗原提呈细胞功能低下 E.某些细胞因子对机体免疫应答的抑制 16．由病毒编码的肿瘤抗原是： A．CEA B．E1A抗原 C．MAGE-1 D．AFP E．P53蛋白 17．肿瘤发生的主要机制是： A．免疫防御功能的障碍 B．免疫监视功能的障碍 C．免疫自稳功能的障碍
自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术管理规范 国家卫生部医政处第三类技术准入制管理 免疫细胞治疗技术是使用体外培养获得免疫活性细胞作为治疗手段的医疗技术。本管理规范适用于在临床上已完成安全性和有效性认证，并符合伦理要求，只涉及T细胞和NK细胞作为治疗手段的医疗技术。这类新技术已在世界多个国家开展，目前基本处于临床试验阶段。为规范细胞免疫治疗技术临床应用，保证医疗质量，保障人体健康，保障公民的合法权益，并促进我国相关生物治疗技术的发展，特制定本规范。 第一部分自体免疫细胞治疗技术的范畴 自体免疫细胞治疗技术：从自体外周血中分离的单个核细胞经过体外激活和扩增后输入患者体内，直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞，或调节和增强机体的免疫功能。这类细胞免疫治疗技术主要包括： 一. 自体CIK细胞（自体细胞因子诱导的杀伤细胞） 二. 自体TIL细胞（自体肿瘤浸润淋巴细胞） 三. 自体DC-CIK细胞（自体树突状细胞刺激的CIK细胞） 四. 自体CTL细胞（细胞毒T淋巴细胞） 五. 自体γδT细胞（自体伽马德尔塔T细胞） 六. 自体NK细胞（自然杀伤细胞）
第二部分自体免疫细胞治疗技术临床应用机构要求 一、临床应用机构基本要求 （一）开展自体免疫细胞治疗技术应当与该医疗机构功能、任务相适应。 （二）具有卫生部门核准登记的三级甲等医院或省级及省级以上专科医院。 （三）具有与免疫细胞治疗相关的科室。科室人员组成包括有从事人体免疫细胞治疗相适应的执业医师、执业护士、具有免疫学专业背景的专家和免疫细胞制备技术人员。该科室职责包括接受体细胞免疫治疗患者的选择，治疗方案的制定，患者的管理和随访，疗效评估体系的建立，规范治疗的程序建立，以及在治疗过程中处理可能出现的问题等。具备从事体细胞治疗质量控制的专业检验科室和人员。（四）具有人体免疫细胞治疗所需要的场地、设备和设施。（五）医院设有管理规范、运作正常的临床伦理委员会，该委员会中从事人体细胞免疫治疗的相关人员不超过委员人数的1/4。 二、从事自体免疫细胞治疗技术的人员基本要求 （一）免疫细胞治疗临床医师 1. 从事免疫细胞治疗的临床医师应取得《执业医师证书》、有5年以上相关临床诊疗工作经验。负责人应具有副主任医师及以上专业技术职务，主管医师应具有主治医师及以上专业技术职务任职资格。
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肿瘤免疫治疗 正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。[1-2]肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1、肿瘤抗原释放；2、肿瘤抗原呈递；3、启动和激活效应性T细胞；4、T细胞向肿瘤组织迁移；5、肿瘤组织T细胞浸润；6、T细胞识别肿瘤细胞；7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。 肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA （Food and Drug Administration, FDA）批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破[3]。 中文名 肿瘤免疫治疗 外文名 Tumor immunotherapy 目录 1分类 2肿瘤生物标记物 分类 （一）单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂 1. PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂 抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子
附件3 自体免疫细胞（T细胞、NK细胞） 治疗技术管理规范 （征求意见稿） 为规范自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用，保证医疗质量和医疗安全，制定本规范。本规范为医疗机构及其医师开展自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术的最低要求。 自体免疫细胞治疗技术是指从自体外周血中分离的单个核细胞经过体外激活和扩增后输入患者体内，直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞，或调节和增强机体的免疫功能。本管理规范适用于在临床上已完成安全性和有效性认证，并符合伦理要求，只涉及自体T细胞和NK细胞作为治疗手段的医疗技术。 一、医疗机构基本要求 （一）医疗机构开展自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术，应当与其功能、任务相适应。 （二）三级甲等医院，具有卫生行政部门核准登记的与应用自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术有关的诊疗科目。 （三）具有与自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗相关的科室，科室人员组成包括有与开展人体免疫细胞（T细
胞、NK细胞）治疗技术相适应的执业医师、执业护士、具有免疫学专业背景的专家和自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）制剂制备技术人员；具备开展自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术的场地、设备和设施；具备从事自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗质量控制的专业检验科室和人员。 （四）医院设有管理规范、运作正常的由医学、法学、伦理学等方面专家组成的自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用与伦理委员会。 （五）有至少2名具备自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用能力的本院在职医师，有经过自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗相关知识和技能培训的、与开展的自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗相适应的其他专业技术人员。 二、人员基本要求 （一）自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗医师 1.取得《医师执业证书》，执业范围为开展本技术应用相关专业。 2.有10年以上开展本技术临床应用相关专业临床诊疗经验，具有副主任医师及以上专业技术职务任职资格，在本医院连续工作不少于2年。 3.经过卫生行政部门认可的自体免疫细胞（T细胞、NK 细胞）治疗技术系统培训并考核合格。
第二十二章肿瘤免疫 一、选择题 A型题 1．最早发现的人类肿瘤特异性抗原是 A.MAGE-蛋白 B.T抗原 C.CEA D.E1A抗原 E.EBV蛋白 2．机体的抗肿瘤免疫效应机制中起主导作用的是 A.体液免疫 B.细胞免疫 C.巨噬细胞杀伤肿瘤 D.NK细胞杀伤肿瘤 E.细胞因子杀瘤作用 3．介导补体溶解肿瘤的主要抗体是 A.IgA B.IgM C.IgE D.IgG E.IgD 4．介导ADCC杀伤肿瘤细胞的抗体主要是 A.IgA B.IgM C.IgE D.IgG E.IgD 5．能直接杀伤肿瘤细胞的细胞因子是 A．INF-γ B．TNF-α C．TGF-β D．IL-2 E．CSF 6．在维持对肿瘤细胞免疫应答的免疫记忆中起重要作用的是 A.IgG NK细胞 B.CD4+T细胞 C.IgM巨噬细胞 D.CD8+T细胞 https://www.doczj.com/doc/f815814468.html,K
7．抗体抗肿瘤的机制不包括 A.CDC B.ADCC C.调理作用 D.增强抗体 E.封闭肿瘤细胞上的转铁蛋白受体 8．NK杀伤瘤细胞的机制不包括 A.ADCC B.释放穿孔素 C.诱导瘤细胞凋亡 D.CDC E.释放IL-1、IL-2、IFN-γ 9. 以下关于肿瘤的免疫诊断的叙述,哪项是错误的是? A.检测血清抗AFP抗体,协助诊断原发性肝细胞癌(此项也是错的) B.检测抗EBV抗体有助于鼻咽癌诊断 C.用放射免疫显像诊断肿瘤所在部位 D.检测CEA有助于诊断直结肠癌 E.检测CA199有助于B淋巴细胞瘤诊断 10. 下列关于肿瘤免疫的叙述错误的是 A．细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要机制 B．抗体在抗肿瘤中并不发挥主要作用 C．NK细胞是抗肿瘤的第一道防线 D．静止和活化的巨噬细胞均能杀瘤细胞 E．嗜酸性粒细胞参与抗肿瘤作用 11. 有关化学致癌剂诱导实验动物发生肿瘤的叙述,其错误的是 A.抗原具有个体特异性 B.同一宿主不同部位肿瘤具有相同抗原性 C.人类肿瘤中较少见 D.抗原性弱 E.免疫学诊断困难 12.以下对NK细胞杀瘤有关叙述，错误的是 A.无特异性 B.无需预先活化, 即可直接杀瘤 C.可依赖抗体通过ADCC方式杀瘤 D.依赖补体,通过CDC方式杀瘤 E.无MHC限制性 13．与宫颈癌发病有关的病原是： A.EBV B.HTLV-1
精准细胞免疫治疗是肿瘤精准医疗的重要突破口人类的免疫系统具有高度的特异性，能正 精准细胞免疫治疗是肿瘤精准医疗的重要突破口 人类的免疫系统具有高度的特异性，能正确区分正常和恶性细胞，能以高度的敏感性和特异性识别“非自我的”分子或细胞，功能正常的T淋巴细胞能通过其细胞表面TCR受体(T cel l receptor)正确识别肿瘤细胞中“非自我”改变，清除肿瘤细胞。因而，从这个意义上说，通过激活、修复、改构、甚至重建患者抗肿瘤免疫细胞反应的治疗方法，尤其肿瘤细胞免疫治疗，天然具有精准治疗的特征。通过激活患者体内残存肿瘤特异性T细胞的治疗方式，已被证实具有良好的临床疗效。更值得庆幸的是，不同T细胞所携带的TCR受体千差万别，具有高度的多样性，为实施针对不同肿瘤变异信息的精准医学治疗提供了足够的广度。而且，免疫细胞来源于患者自体，作为一种“活的药物”，具有自主性与自我适应能力，能有效缩短开发时间。因而，精准细胞免疫治疗有望成为肿瘤精准医疗的一个重要突破口。 本文定义的精准细胞免疫治疗是通过高通量基因测序及大数据分析，获得针对癌细胞特异性新抗原(neo-antigens)和具有高效应的精准T细胞(precision T cell for neoantigen，简称为P NA-T)，富集PNA-T细胞对肿瘤患者进行精准免疫治疗。涉及的步骤(图1)包括：(1)基因检测：高通量基因检测手段获取患者的癌细胞特有的基因变异信息(包括突变、融合基因等)，从中筛选出能高效激活免疫反应的肿瘤特异性新抗原，这种新抗原可以来自细胞核、细胞质、细胞膜任何部位;(2)免疫靶点的筛选：根据患者的主要组织相容性复合体(major histocompat ibility complex，MHC)分型，寻找能引发强烈免疫的新表位(neo-epitopes);(3)寻找并富集针对新抗原表位的PNA-T细胞：主要通过负载新表位的树突状细胞(dendritic cells，DC)刺激，标记后的MHC-新表位耦联体流式/磁珠分选富集PNA-T细胞，克隆PNA-T细胞的TCR基因，通过转基因修饰手段快速获得转基因PNA-T细胞;(4)过继细胞回输治疗：大量扩增PN A-T细胞，实施过继回输治疗，并跟踪PNA-T细胞的变化规律与肿瘤关系。因而，肿瘤精准细胞免疫治疗是更为个性化的免疫细胞治疗技术，属于第三代免疫细胞治疗技术(三代免疫细胞治疗技术的比较见表)。 虽然肿瘤精准细胞免疫治疗是一个新概念，但该领域内研究者已进行了一些探索研究。20 13年，rosenberg领导的团队率先采用外显子测序技术，鉴别在患者中表达的突变蛋白，并
细胞免疫疗法 一、概念 细胞免疫治疗疗法是采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞，打破免疫耐受，激活和增强机体的免疫能力，兼顾治疗和保健的双重功效。细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法、树突状细胞（DC）疗法、CLS生物免疫治疗、DC+CIK细胞疗法、自然杀伤细胞(NK)疗法、DC-T细胞疗法等。 二、步骤介绍 1、在GMP实验室里，分离单个核细胞置于培养瓶中，加入培养液和细胞因子刺激细胞活化增值。 2、经过7~14天细胞培养，细胞数增至原有数量的几百到上千倍，免疫杀伤能力增加20~100倍。 3、采血后的第7~14天，开始回输DC、CIK细胞。 4、经过多个疗程的治疗，有效杀除患者体内肿瘤细胞，促进康复，改善患者的生活质量。 三、适应人群及适应症 适应症：肿瘤自体细胞免疫疗法适用于多种实体肿瘤，包括恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌、肝癌、胃癌等实体瘤手术后防止复发，也可以用于多发性骨髓瘤、B淋巴瘤和白血病等血液系统恶性肿瘤的复发，对于大多数细胞免疫治疗的适应人群还可以用于上述肿瘤的进一步巩固治疗，达到延长生存期、提高生活质量和抑制肿瘤恶化的目的。但生物治疗不适用于T细胞淋巴瘤患者、器官移植后长期使用免疫抑制药物和正在使用
免疫抑制药物的自身免疫病的患者 1.早期肿瘤者：生物治疗能精准杀灭肿瘤细胞，提高康复成功率; 2.术后治疗者：生物治疗能清除残余肿瘤细胞，防转移，确保长久带瘤生存; 3.联合治疗者：生物治疗联合手术、放疗、化疗，减少毒副作用，增强治疗效 果; 4.病情较重者：对不能承受手术、放疗、化疗者，生物治疗因其安全、高效， 成功率高; 5.晚期肿瘤者：生物治疗能延长生存时间，提升生命质量，提高5年生存率近 一倍。 四、与传统治疗方法的区别 传统疗法分手术、放疗和化疗等，这些传统的治疗方法并不能很好的做到杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤活性，导致肿瘤病人的转移复发率非常高，但各种治疗各具意义： ①手术治疗对肿瘤的有效时间是早期，并且需要考虑患者的年龄以及身体健康状况，同时手术以及放疗只能去除肉眼看得见的肿瘤组织，无法对付那些微小的肉眼看不见的肿瘤组织，所以肿瘤病人做完手术后经常担心复发的问题； ②化疗是用化学药品进行治疗，说是药品，其实从另外一层含义讲也是毒药，既杀灭癌细胞，同时也杀伤正常细胞，因此很多病人无法耐受化疗的治疗方法，会有很严重的副作用，严重的情况下可以加速病人的死亡。 ③放疗是用射线消除病灶，是作为治疗恶性肿瘤的一个重要手段，但放疗不能减轻化疗的毒性作用，化疗也不能减少放疗的损伤作用，如化疗抑制全身的骨髓，放疗也产生局部的骨髓抑制，病人常常因骨髓抑制血相低而无法继续治疗。
细胞免疫又称细胞介导免疫。狭义的细胞免疫仅指T细胞介导的免疫应答，即T 细胞受到抗原刺激后，分化、增殖、转化为致敏T细胞，当相同抗原再次进入机体，致敏T细胞对抗原的直接杀伤作用及致敏T细胞所释放的细胞因子的协同杀伤作用。 T细胞介导的免疫应答的特征是出现以单核细胞浸润为主的炎症反应和/或特异性的细胞毒性。广义的细胞免疫还应该包括原始的吞噬作用以及NK细胞介导的细胞毒作用。细胞免疫是清除细胞内寄生微生物的最为有效的防御反应，也是排斥同种移植物或肿瘤抗原的有效手段。 2018年10月28日，Dhruva K. Mishra等人在Nature上发表了一篇名为《Immune cells inhibit the tumor metastasis in the 4D cellular lung model by reducing the number of live circulating tumor cells》的论文，设计了一组免疫细胞对于不同小鼠细胞系肿瘤转移的对照试验，试验结果表明免疫细胞对肿瘤的转移和消除有一定的作用。 近年来，通过对肿瘤免疫治疗法的进一步研究，引起了人们对各种癌症治疗的广泛关注。先天性免疫细胞(巨噬细胞，粒细胞，肥大细胞、NK细胞、DCs等)和适配细胞(b细胞、CD8+、CD4+)对肿瘤的生长和转移具有抑制作用。由于缺乏模拟免疫细胞和肿瘤细胞相互作用的生物模型，科学家们设计了一个新的试验来探讨其机制。 免疫系统和肿瘤微环境对肿瘤的进展起着决定性的作用。假设可以建立一个新的转移模式，可以阐明免疫细胞抑制肿瘤生长和转移的机制。最近，Dhruva K. Mishra团队建立了一种新的4D肺癌模型,模拟转移试验来更好地了解肿瘤的进展和与免疫细胞和细胞其他组件之间的相互作用。他们培养了393P非转移细胞
临床病理工作中，我们常用到“肿瘤细胞免疫组化耐药预后标记”，但是许多单位只写阳性结果，不写临床意义，其结果对临床帮助不大，因为许多医生不懂得这些结果的意义，因此建议大家在出此类报告时，把“肿瘤细胞免疫组化耐药预后标记”的意义打印在报告中，以增加病理报告的使用价值。 1、恶性肿瘤免疫组化耐药预后标记，全套4项：P-gP，GSTπ，TOPOⅡ，Ki-67。 2、乳癌免疫组化耐药预后标记，全套7项：P-gp，GSTπ，TOPOⅡ，Ki-67，ER，PR，C-erbB-2。 3、意义：标记物--作用--阳性部位--临床意义 多药耐药基因蛋白（P-Gp）--药泵作用--胞膜/胞浆--阳性率越高，对下列药物耐药性越强：阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌、长春花碱、长春新碱、紫彬醇、泰素帝。 谷光甘肽S转移酶（GST π）--解毒作用--胞浆--阳性率越高，对下列药物耐药性越强：阿霉素、顺铂、氮芥、环磷酰胺、瘤可宁。 拓扑异构酶Ⅱ（TOPOⅡ）--靶点作用--胞核--阳性率越高，对下列药物越有效：蒽环类抗生素和鬼臼毒素类，如VP16、替尼泊苷、玫瑰树碱、新霉素、柔红霉素、表阿霉素、阿霉素、VM26。阳性率高者对VP16尤其有效。 雌激素受体（ER）--性激素作用--胞核--阳性率越高，肿瘤对内分泌治疗越有效，预后越好。 孕激素受体(PR) --性激素作用--胞核--阳性率越高，肿瘤对内分泌治疗越有效，预后越好。 C-erbB-2--癌基因产物--胞浆--阳性率越高，肿瘤恶性程度越高。ER、PE阳性而C-erbB-2也阳性者，用三苯氧胺治疗效果不好。 Ki-67--细胞增殖标志--胞核--阳性率越高，肿瘤增殖越快，恶性程度越高。 Ki-67为细胞增值的一种标记，在细胞周期G1、S、G2、M期均有表达，G0期缺如，其和许多肿瘤分化程度、浸润、转移、预后密切相关。PCNA(增埴细胞核抗原)。 CEA 多数腺癌表达CEA Rb (retinoblastoma视网膜母细胞瘤) 基因是肿瘤抑制基因，调节细胞周期。 P53在免疫组化中均为突变型，阳性率越高，预后约差。野生型半衰期很短 Nm23是转移抑制基因，其阳性表达和肿瘤转移呈负相关。目前已被广泛应用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、大肠癌、肝癌、喉癌等多种恶性肿瘤的检测。几
权威肝病治疗技术——生物细胞免疫技术 2011年诺贝尔医学奖成果“生物免疫细胞研究”，带来了肝病治疗技术的新突破。现今，肝病诊疗已彻底跨入生物医学时代，最新肝病诊疗技术都在围绕生物细胞免疫技术展开，生物细胞免疫治疗代表了21世纪肝病诊疗的最新方向。 作为百年传承名院，2012年，中山医《家庭医生》肝病门诊部依托解放军四五八医院全军肝病中心生物免疫治疗研究实验室特别成立了中山医生物细胞研究中心，致力于最前沿的肝病生物细胞免疫治疗研究。 什么是生物细胞免疫治疗 生物细胞免疫治疗是以回输DC细胞、CIK细胞为主的治疗方式。主要是通过专门的血液分离机，采集患者自身体内细胞送至GMP洁净实验室进行体外培养，增强病人免疫细胞数量和功能;然后在获取成熟的、具有识别肝炎病毒能力的DC细胞和数量增值、更具活性与杀伤力的CIK细胞后，将两种细胞以输液的方式回输至患者体内，对肝炎病毒细胞进行彻底、精准的杀伤。 治疗范围：乙肝大小三阳、慢性乙肝、慢性丙肝、肝炎后肝硬化等。 生物细胞疗法具备哪些优势 (1)利用增强培养的自身DC/CIK细胞治疗自己的肝炎; (2)效果显著，打破免疫耐受，重建免疫机制，解除肝炎威胁，靶向精确识别，准确杀伤肝炎病毒细胞。 (3)提高自身免疫力，产生持久免疫记忆，智能识别病毒。减轻肝脏持续病变，降低肝硬化、肝癌发生率。 (4)治疗所需细胞来自病人自身，不会产生任何免疫排斥反应，无任何毒副作用，安全性高; (5)适用范围广，适用乙肝、丙肝及其他病毒性肝炎; (6)费用一般，纳入医保，是21世纪最具应用前景的生物细胞技术。 生物细胞免疫治肝病就选中山医 1、技术设备保障 作为传承百年名院，中山医联合全军肝病中心建有符合国际标准的GMP万级层流净化生物实验室，制备细胞水平国内领先……
【最新整理，下载后即可编辑】 细胞免疫治疗主要上市公司一览 2017-09-20抗体圈 近期，细胞免疫领域迎来里程碑事件——美国FDA肿瘤药物专家咨询委员会召开针对诺华CAR-T疗法CTL-019的评估会议，最终以10:0的投票结果一致推荐批准此疗法上市，是为全球首次。 诺华肿瘤CEO Bruno Striginibiaoshi表示，“咨询委员会小组成员一致赞成，使我们在实现首个批准的CAR-T细胞疗法道路上又迈进了一步。诺华开拓了癌症治疗的新领域。” 诺华方面表示，ELIANA作为首个全球性儿科CAR-T细胞疗法注册试验，研究工作已在美国、加拿大、欧盟、澳大利亚和日本的25家医学中心进行。接下来诺华将持续对药品的生产进行投资，CTL019商业化生产会利用之前在新泽西州制造厂的经验。 近期，细胞免疫领域热点事件频频，6月29日，中国三胞集团宣布，以8.19亿美元收购生物医药界知名企业Dendreon股权的交易完成交割。后者的核心产品是全球首款也是唯一被FDA 批准的前列腺癌细胞免疫治疗药物。三胞集团也正在配合中国食药监局引入Dendreon这款名为Provenge的药品。另外，默沙东的免疫疗法Keytruda获批治疗特定癌症患者，这是FDA首次批准不依照肿瘤来源，而是依照生物标记物进行区分的抗肿瘤疗法。 里程碑式的技术 CTL019是一种新的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B-细胞急性淋巴细胞白血病。 CAR-T是通过基因工程技术，人工改造肿瘤患者的T细胞，在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T细胞，再将其回输入
患者体内用以攻击癌细胞。是目前T细胞免疫疗法癌症治疗领域的“新宠”。 根据治疗流程，CAR-T细胞免疫治疗包括两大核心环节：一是用于制备CAR-T细胞的基因修饰载体的生产，即生产CAR慢病毒载体;二是CART细胞的制备和应用，包括采集患者的免疫细胞、体外细胞培养、转染、扩增和回输等制备和治疗。 CTL019由宾夕法尼亚大学率先研发，在其嵌合抗原受体中用4-1BB共刺激域来增强细胞反应性以及CTL019注入患者后的持续疗效，可能有助于长时间缓解患者痛苦。 诺华在2012年与宾夕法尼亚大学达成合作协议，以进一步研究、开发和商业化CAR-T细胞疗法。费城儿童医院是研究CTL019对儿童患者治疗效果的第一家机构，领导了单中心试验。 急性淋巴细胞白血病在15岁以下儿童癌症确诊病例中约占25%，是美国最常见的儿童癌。有效的治疗选择十分有限，在多次复发或难治性B-细胞急性淋巴细胞白血病儿童及青少年患者中，五年无病生存率低于10%-30%。 世界上第一例接受CAR-T疗法的小女孩Emily，在接受了16个月化疗后复发。2012年4月她开始接受CAR-T治疗，为她治疗的宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心主任Carl June博士曾表示：“当时我们非常怀疑培养的T细胞能否对抗她体内的白血病癌细胞。” 中国上市公司的布局 对于中国市场来说也是一大利好，一些公司也已经跑在前面。2016年4月，Juno与药明康德成立上海药明巨诺生物科技有限公司，合作开发CAR-T技术;2017年1月，复星医药（29.95 +0.81%）投资8000万美元与Kite设立合资企业开拓癌症T细胞免疫疗法市场。其他诸如恒瑞医药（48.63 -0.96%）、中源协和（23.94 -2.41%）、三生制药等公司也多有布局。 中泰证券分析师指出，FDA批准默沙东PD-1单抗Keytruda 用于治疗带有微卫星序列不稳定（MSI）或DNA 错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者。这是美国FDA 批准的首款不依照肿
肿瘤免疫机制 （一）T淋巴细胞的抗肿瘤作用机制 1 、CD4+T细胞 此类T细胞不能直接识别肿瘤细胞，而是依赖APC，提呈相关的肿瘤抗原对其进行特异性激活后才分泌淋巴因子，激活B、巨噬细胞、NK细胞发挥抗肿瘤作用。释放IL-2促进CTL增殖，激活NK；释放IL-4，IL-5促进B细胞活化、分化和抗体形成；分泌TNF等发挥抗肿瘤作用。 2 、CD8+T细胞、cytotoxic T lymphocyte(CTL) CTL是机体重要的抗肿瘤效应细胞，可直接杀伤带有致敏抗原的肿瘤细胞。CTL杀伤肿瘤靶细胞分为三个阶段：（1）效靶细胞结合。CTL的TCR和CD8分子与靶细胞表面的抗原肽-MHCⅠ类分子复合物结合。（2）致死性打击。①分泌途径：穿孔素和颗粒酶介导；②非分泌途径：激活的CTL表达Fasl与肿瘤细胞上得Fasl/APO-1分子结合，促进肿瘤细胞凋亡； ③靶细胞裂解：ⅰ细胞坏死，CTL作用使靶细胞膜溶解；ⅱ细胞凋亡，核浓缩、碎裂。（二）NK 1、释放穿孔素、颗粒酶→细胞溶解 2、Fasl/Fas→凋亡 3、细胞因子、NK细胞细胞毒因子、NK细胞肿瘤坏死因子→杀伤靶细胞 4、ADCC （三）单核巨噬细胞的抗肿瘤作用 巨噬细胞抗肿瘤作用的最大特点是对肿瘤细胞的杀伤有选择性，不损伤正常细胞。 1、直接杀伤：巨噬细胞与肿瘤细胞膜相互融合，溶酶体等直接进入靶细胞，导致靶细胞溶解。 2、TNF-α 3、ADCC 4、分泌单核细胞因子，调节免疫细胞的功能，促进抗肿瘤免疫反应：如IL-1、2，TNF-γ可刺激B细胞活化、增殖，促进Ab产生，促进T细胞增殖，增强NK细胞的杀伤作用。（四）B细胞和抗体的抗肿瘤作用 1、补体依赖性细胞毒作用（complement-dependent cytotoxicity CDC） 2、ADCC （五）CK 1、白介素 （1）增强T细胞的功能，诱导活化CTL、Th1发挥抗肿瘤作用 （2）增强NK细胞活性 （3）增强单核巨噬细胞功能 （4）促进B细胞功能 2、集落S因子，S具有抗肿瘤功能的细胞增殖，提高其抗肿瘤活性 3、IFN （1）抑制肿瘤病毒增强 （2）抑制肿瘤细胞分裂 （3）通过免疫调节活性抗肿瘤 （4）增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤活性 （5）促进巨噬细胞的功能 4、TNF
机体抗肿瘤的免疫效应机制 （一）细胞免疫 1．T淋巴细胞 （1）T淋巴细胞的标志：CD3存在于所有的T细胞中；CD4存在于辅助性T细胞中；CD8存在于细胞毒性体细胞(CTL)中。以上3种常用于T细胞的鉴定。此外T细胞还可表达CD2、CD28、CTLA-4、IL-2R、LFA-1等 （2）T细胞抗肿瘤作用的机制 1）CD4+T细胞是MHCⅡ分子限制性T细胞，抗肿瘤效应机制为： a.释放多种细胞因子(如IL-2、IFN)激活CD8+CTL、NK和巨噬细胞增强杀伤效力。 b.释放IFN-、TNF，促进肿瘤MHC-I类分子表达，增强肿瘤细胞对CTL杀伤的敏感性。TNF可直接破坏某些肿瘤； c.促进B细胞增殖、分化，产生抗体促进体液免疫杀伤肿瘤； d.少数CD4+T细胞识别某些MHC-II类分子与医药批发抗原肽复合体直接杀伤肿瘤。 、 2）CD8+T细胞是MHC-I类分子限制性T细胞，具有高度特异性的CTL，其杀伤机制为： a.分泌穿孔素、粒酶、淋巴毒素、TNF等杀伤肿瘤； b.通过CTL上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。 2.自然杀伤细胞（naturalkiller,NK） NK不经致敏即可杀伤敏感的肿瘤细胞；IL-2、IFN可强化杀伤效应，扩大杀伤瘤谱。NK 细胞质中含有嗜天青颗粒，所以又称为大颗粒淋巴细胞(LGL)。 (1)NK细胞表面标志：CD16+（FcRIII）、CD56+等， (2)NK细胞的抗肿瘤作用机制： 1)NK杀伤作用受激活性受体（KAR）和抑制性受体（KIR）调节。肿瘤MHC-I类分子与抗原复合体的表达可关闭或降低NK的杀伤作用；反之则增则启动和促进NK杀伤作用。 2)通过释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞溶解 3)通过NK上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。 ) 4)释放NK细胞毒因子（NKCF）、肿瘤坏死因子（TNF）杀伤肿瘤 5)通过ADCC作用杀伤肿瘤 3.巨噬细胞（macrophage,M） (1)．巨噬细胞表面标志 巨噬细胞为CD14+。成熟M表达MHC-I类和II类分子、协同刺激分子B7-1（CD80）、B7-2（CD86）和CD40，还表达CD1、CD2、CD64（FcRI）、CD32(FcRII)、CD16(FcRIII)等 (2).巨噬细胞抗肿瘤作用 1)特点 a.只有激活的M才具有杀伤作用 b.非MHC限制性杀伤肿瘤 c.与肿瘤细胞周期无关 … d.放、化疗抵抗的肿瘤仍可被杀伤 2)杀伤机制
卫生部--自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术管理规范
附件3 自体免疫细胞（T细胞、NK细胞） 治疗技术管理规范 （征求意见稿） 为规范自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用，保证医疗质量和医疗安全，制定本规范。本规范为医疗机构及其医师开展自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术的最低要求。 自体免疫细胞治疗技术是指从自体外周血中分离的单个核细胞经过体外激活和扩增后输入患者体内，直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞，或调节和增强机体的免疫功能。本管理规范适用于在临床上已完成安全性和有效性认证，并符合伦理要求，只涉及自体T细胞和NK细胞作为治疗手段的医疗技术。 一、医疗机构基本要求 （一）医疗机构开展自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术，应当与其功能、任务相适应。
1.取得《医师执业证书》，执业范围为开展本技术应用相关专业。 2.有10年以上开展本技术临床应用相关专业临床诊疗经验，具有副主任医师及以上专业技术职务任职资格，在本医院连续工作不少于2年。 3.经过卫生行政部门认可的自体免疫细胞（T细胞、NK 细胞）治疗技术系统培训并考核合格。 （二）自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）制备实验室人员 1.制备自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）实验室至少有1名副高级及以上专业技术职务任职资格的总体负责人，从事细胞制备的操作人员应具有相关专业（生物、免疫、检验和医学）大学（专）本科及以上学历，有不少于50例实验性免疫细胞制备经验，经专业技术培训并考试合格。 2.从事质量检验的工作人员应具有相关专业大学（专）本科及以上学历，经专业技术培训并考试合格。 （三）其他相关卫生专业技术人员
竭诚为您提供优质文档/双击可除临床细胞治疗技术平台规范标准 篇一：自体免疫细胞治疗政策解读 自体免疫细胞治疗政策解读 20xx年时，自体免疫细胞治疗和干细胞治疗研究是归于同一类的。20xx年，卫生部医政司下文，明确免疫细胞治疗作为一种第三类医疗新技术进行管理，此后医疗机构成为其执行的主体。 20xx年以来，国家相继出台一系列细胞治疗相关的新政策，规范临床研究和应用，如《药品生产质量管理规范（20xx 年修订）》、《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》、《干细胞临床试验研究管理办法（试行）》、《干细胞临床试验研究基地管理办法（试行）》等。上海质量技术监督 局颁布的《临床细胞治疗技术平台设置基本要求（上海地方标准）》也于20xx年7月1日开始实施。干细胞治疗日后的发展正朝向药品的方向倾斜，而免疫细胞走向药品的可能性不大，因为免疫细胞和干细胞存在较大差异，免疫细胞更有可能会停留在医疗新技术这个层面。 就我们国家而言，肿瘤自体免疫细胞治疗目前应用广泛，
但规范化程度有待提高。以自体免疫细胞治疗为基础的免疫疗法发展迅速，但国家至今没有出台相应的规范、标准或指南。这使得临床应用中的细胞质量参差不齐，相信不久国家就会有更详细的标准、行业细则、监管措施的出台。 篇二：t细胞治疗技术管理规范 附件3 自体免疫细胞（t细胞、nk细胞） 治疗技术管理规范 （征求意见稿） 为规范自体免疫细胞（t细胞、nk细胞）治疗技术临床应用，保证医疗质量和医疗安全，制定本规范。本规范为医疗机构及其医师开展自体免疫细胞（t细胞、nk细胞）治疗技术的最低要求。 自体免疫细胞治疗技术是指从自体外周血中分离的单 个核细胞经过体外激活和扩增后输入患者体内，直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞，或调节和增强机体的免疫功能。本管理规范适用于在临床上已完成安全性和有效性认证，并符合伦理要求，只涉及自体t细胞和nk细胞作为治疗手段的医疗技术。 一、医疗机构基本要求 （一）医疗机构开展自体免疫细胞（t细胞、nk细胞）治疗技术，应当与其功能、任务相适应。
细胞免疫治疗分析 为何有医生不认可“过渡性免疫治疗”技术？ 1国内免疫治疗处于“非特异性细胞免疫”阶段，美国等发达国家研究偏向“单克隆抗体”和“特异性细胞免疫”阶段 a国内免疫性治疗研究多处于第二代细胞技术和第三代细胞技术，如DI-CIK细胞治疗等 b国外研究偏向于“单克隆抗体”（比如PD-1或PD-L1抑制剂）和第四代细胞技术，如CAR-T和TCR-T（CAR-T已发展到第4代技术） 备注：目前上市及处于临床阶段的PD-1或PD-L1抑制剂 2和肿瘤传统治疗手段相比，疗效差异不大 a截止2014年，唯一通过FDA批准的是DC细胞的免疫治疗用于治疗晚期前列腺癌。国内大范围使用的第一，二代技术在国外已经淘汰，即使是第三代技术中的DI-CIK细胞治疗数据仅支持“延长疾病无复发两周”。 b最新的CAR-T疗法，短期数据很好，但很快复发。JCAR015的一期临床数据显示，在急性淋巴细胞白血病的缓解率是87%，但6个月后有60%患者的复发。
3目前细胞免疫治疗法适用病人群少 a目前DI-CIK细胞治疗适用于实体瘤术后治疗以及已复发的转移的晚期肿瘤患者，对治疗癌性胸腹水以及不能施行手术和放化疗的患者有较好疗效。 b目前CAR-T技术目前只能治疗部分血液性肿瘤。其次，治疗过程中产生的“细胞因子风暴”是能导致患者死亡的严重不良反应。 C整体而言，目前细胞免疫治疗对胰腺癌、淋巴癌此类免疫系统缺陷性癌症效果不容乐观，对肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、食道癌，白血病、胰腺癌、淋巴瘤等十八个病种效果较好。 为何临床反馈不佳的情况下国内医院和医生仍追逐“过继性免疫疗法”？ 1临床存在未被满足的治疗需求 a传统肿瘤治疗方案能一定程度抑制肿瘤细胞增殖，但无法根除。放化疗易造成肿瘤细胞耐受。但免疫疗法能避免很多不良反应，能给治疗带来新的希望。 b免疫疗法历经“非特异性的肿瘤过继免疫治疗”“特异性肿瘤过继免疫治疗”“肿瘤的异体免疫细胞移植治疗”发展，尽管目前面临重重阻力，但随着肿瘤免疫学、基因工程、肿瘤分子生物学研究的不断进步，以及对脐带血的不断重视和深入研究，针对过继性免疫治疗存在的问题，通过改善细胞的培养方法、增强细胞功能、优化组成成分以及联合治疗方面等方法，使过继性行免疫治疗效果不断提高成为可能。 2商业驱动 a 2009年卫生部《医疗技术临床应用管理办法》，自体免疫细胞治疗技术被卫生部列为首批允许临床应用的第三类医疗技术，不少地方进入医保报销，报销比例达到80-90% b一个疗程大概1.2-3万RMB一般4-8疗程，所以一般治疗费用在10万-30万RMB左右 3精准医疗趋势 相对于其它精准医疗策略，细胞免疫治疗（Precision Cell Immunotherapy, PCIT）具有开发周期相对较短、投入相对较低的优势，适合我国的国情，具有巨大的应用前景，有望成为我国恶性肿瘤精准医疗的一大突破口。（吴孟超，钱其军语）