乳腺癌相关基因多态性研究 乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，伴随着生活方式等因素的变化，我国妇女乳腺癌发病率 出现明显上升趋势，每年中国乳腺癌新发病人数和死亡人数分别占全世界的12.2%和9.6%[1], 对女性健康构成严重威胁。乳腺癌是一种复杂疾病，其发生的本质是由于原癌基因的激活和 抑癌基因的失活，促使细胞的过度增殖和/或异常程序死亡，而这一过程的前提就是一系列基因损失所致基因突变。伴随人类基因组计划完成及基因组学的迅猛发展，人们对乳腺癌易感 基因有了更多的认识, 乳腺癌的发生发展与不同易感基因的异常活动密切相关[2]。因此，研 究和了解乳腺癌遗传规律并采取相应的干预措施，对降低乳腺癌的发病率具有重要意义。 对个体肿瘤易感性产生影响的基因主要有两大类[3]：其中一类为癌基因或抑癌基因，这类基因直接参与肿瘤形成；还有一类是肿瘤易感基因，可以导致癌基因或抑癌基因发生突变，或 作用于肿瘤相关的代谢通路而导致肿瘤发生。易感基因影响肿瘤易感性的主要形式就是单核 苷酸多态性。单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）是指基因组水平上由单 个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。SNP是遗传易感性的重要遗传学基础。 乳腺癌遗传生物学标志的两种表现形式有：（1）外显率较高的突变基因，比如 BRCA1/BRCA2的突变；（2）外显率较低的多态性基因，这些基因在人群中突变率超过1%， 是一些与散发性乳腺癌发病率关系密切的基因，这些基因的多态性可以改变蛋白质的表达水 平和功能，进一步产生相应的肿瘤易感性。抑癌基因与乳腺癌发生学关系的国内外研究较多，关于代谢酶基因、DNA损伤修复基因、细胞因子与乳腺癌患病风险之间的关系目前还有待进 行大量样本研究去填补空白。 1.代谢酶多态性与乳腺癌 细胞色素最初发现于昆虫翅膀的肌肉中，因它有颜色，所以叫细胞色素。目前已发现有多种 细胞色素，如a，as，b，b。，c，cl， p-450等。细胞色素氧化酶P450（CYP450）是一类超 家族基因编码的同工酶, 参与了内源性化合物和外源性化合物生物转化。比如它可以把无活性的前致癌物激活转变为亲电子化合物，使得亲电子化合物可以攻击细胞内的生物大分子，并 且与DNA或蛋白质形成加合物，最后导致癌基因和抑癌基因的改变，引发癌变。目前发现与乳腺癌易感性有关的CYP450有CYP1A1、CYP1B1、CYP17和CYP19等。 到目前为止，国内外发表关于代谢酶多态性与乳腺癌相关性的研究较少，有部分关于 CYP1A1与乳腺癌易感性的研究，但结论尚不能肯定两者相关性，需要增加不同种族和不同地域的对照研究。CYP1B1是目前CYP1B家族成员，作为一种肝外酶，CYP1B1广泛存在于肺、 乳腺、前列腺组织中。CYP1B1能够介导17-雌二醇的C4羟化， 4-羟化雌激素作为致癌物在 动物实验中已经被证实。鉴于雌激素与乳腺癌发生之间紧密联系，研究雌激素的合成与代谢 过程中基因多态性与乳腺癌之间的关系就显得十分有意义。CYP17是参与雌激素合成代谢的 关键酶，CYP19编码芳香化酶是催化雄激素转化为雌激素的限速酶，两者与乳腺癌发病易感 性的关系的研究正成为癌发生学中的研究热点。另外尚有已知与其他肿瘤易感性相关的CYPP450，包括CYP2D6、CYP2E1、CYP2119等基因多态性与乳腺癌易感性关系的研究仍需要 大量样本研究进行论证。 2.细胞因子多态性与乳腺癌 细胞因子是一种由多种活细胞产生的、能调解细胞分化增殖和诱导细胞发挥功能的小分子蛋 白质，同时它又是机体内细胞之间相互作用的重要介质，通过结合细胞表面相应受体发挥作用。目前已经发现200余种人类细胞因子，通常分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、 集落刺激因子、生长因子和趋化性细胞因子等多种类型。细胞因子基因中非转录区域的一些 单核苷酸多态性可能影响了一个细胞因子差异性的产生。 2.1白细胞介素类
综述=文章编号>1007-9424(2010)03-0302-04 乳腺癌干细胞与基因分型 韩明利*,吴诚义* =摘要>目的总结乳腺癌干细胞与基因分型的研究进展,并分析二者之间的相关性。方法分析近年来有关乳腺癌干细胞与基因分型研究的文献报道。结果乳腺癌干细胞与基因分型的相关性研究支持了乳腺癌的肿瘤干细胞起源学说,解释了乳腺癌基因分型的复杂性及其异质性。结论乳腺癌干细胞和基因分型的相关性研究能为从细胞分子水平研究乳腺癌的形成机理和生物学特性找到新的途径,有望为乳腺癌的诊断和治疗提供新的策略与手段。 =关键词>乳腺癌;异质性;基因分型;肿瘤干细胞 =中图分类号>R737.9=文献标识码>A Br east Cancer Stem Cells a nd Genotyping H AN M i ng2li*,WU C heng2y i*.*Depa rtment of E ndocr ine Sur ger y, The F irst Af f ilia ted H ospita l of Chongqing Medica l Univer sity,Chong qing400016,China Cor r esponding Author:WU C heng2yi,E2ma il:kitty246437@https://www.doczj.com/doc/f613795910.html, =Abstract>Objectiv e To summar ize t he advancement of br east cancer stem cells and genotyping and analyze the correlation between the two.Methods R elevant liter at ur es about br east cancer stem cells and genot yping, which wer e published recently were collected and r eviewed.Results Cancer stem cell origin t heory was supported by researches of corr elation between br east cancer stem cells and genotyping,which also explained the complexity of intrinsic subtypes and heterogeneity of breast cancer.Conclusions A new way can be detected to study the forma2 tion mechanism and biological character istics of breast cancer at the cellular and molecular level by r esear ches of cor2 r elation between br east cancer stem cells and genotyping,which are expected to provide new str ategies and tools for diagnosis and tr eatment of br east cancer. =Key wor ds>Breast cancer;H eterogeneity;Genotyping;Cancer stem cell 乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤,除了在病理组织形态、分化级别以及激素受体表达方面可分为不同亚型之外,根据基因表达差异也可分为不同基因亚型;此外,肿瘤干细胞理论认为,单个肿瘤内也存在不同特性细胞的亚群,这就使得乳腺癌的个体化治疗更加复杂化[1,2]。现就乳腺癌干细胞与基因分型的研究进展作一综述。 1乳腺癌干细胞 1.1乳腺癌干细胞理论的形成与内涵 目前,众多研究支持了实体肿瘤的肿瘤干细胞学说:一小部分具有自我更新能力、能产生多种祖细胞的干细胞最终分化为肿瘤内所有的细胞类型[3]。2003年Al2H ajj等[4]最先在乳腺癌中证实了乳腺癌干细胞的存在,并且表明乳腺癌干细胞具有自我更新、无限增殖和多向分化的特性;他们在8例癌性胸水和1例原发病灶中分离出了Lin-ESA+ CD44+CD24-/low表型乳腺癌细胞,此表型细胞只需200个 =作者单位>*重庆医科大学附属第一医院内分泌外科(重庆400016) =通讯作者>吴诚义,E2mail:kitty246437@https://www.doczj.com/doc/f613795910.html, =作者简介>韩明利(1981年-),男,河南省商丘市人,硕士,主要从事乳腺癌基础及临床方面的研究,E2mail:hanmingli00111230@ https://www.doczj.com/doc/f613795910.html,。就可以在非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷(NOD/SCID)鼠体内经5~6个月形成直径约1cm大小的肿瘤,而10000个其他表型的细胞也不能或极少产生肿瘤;其产生的子代肿瘤具有与原发肿瘤相似的病理组织学特征,并有1%~5%的子代肿瘤细胞表达Lin-ESA+CD44+CD24-/low且具有同样的致瘤能力;此表型细胞只占乳腺癌细胞的2%,但却是乳腺癌的起始细胞。这说明Lin-ESA+CD44+CD24-/low表型细胞亚群在乳腺癌中起着干细胞的作用,从而证实乳腺癌中存在乳腺癌干细胞。迄今,具有CD44+/CD24-表型的乳腺癌细胞已经被公认为乳腺癌干细胞[427]。2007年Ginestier等[8]发现ALDH1+表型细胞也具有乳腺癌干细胞的特征:在577例乳腺癌组织标本中,19%~30%的肿瘤组织表达ALDH1;用ALDH1+表型细胞进行成瘤实验,只用500个ALDH1+表型细胞就能形成肿瘤,而即使用了50000个ALDH1-表型细胞也不会形成肿瘤;并发现ALDH1+ CD44+CD24-Lin-表型细胞具有最高的致瘤能力。说明ALDH1+表型细胞具有很高的致瘤能力,也被认为是乳腺癌干细胞。P atrawala等[9]在ER+乳腺癌的MCF27细胞系中分离出的侧群细胞较非侧群细胞具有更强的致瘤能力,且侧群细胞亚群可传代并能生成非侧群细胞,显示其具有自我更新和多向分化的能力,提示侧群细胞也具有乳腺癌干细胞特性,但其与乳腺癌干细胞的具体关系尚不明确。
乳腺癌的病理组织学分型 中国抗癌协会1999年 分型原则 全部原发癌切片观察后，综合判断分型。当几种形态并存时，以其中占优势的成分诊断命名，次要成分可在其后注明。 分型标准 （一）非浸润性癌 1 ?导管内癌癌细胞局限于导管内，基底膜完整?导管内的癌细胞可排列成实性、筛状、低乳头状、管状3管腔中央的癌细胞坏死则成粉刺样，一般不再分亚型。 2?小叶原位癌发生于小叶内，癌细胞充满末梢乳管或腺泡，基底膜完整。小叶增大，管、泡增多，明显变粗，管、泡腔及肌上皮细胞消失，癌细胞体积增大、形态大小一致，胞浆较丰富、淡染，胞核稍大，染色质细致、分布较均匀，核分裂象少见。 3.乳头佩吉特病乳头表皮内有散在或成巢的咆浆淡染的佩吉特细胞。早期佩吉特细胞位于基底层，尔后可侵至表层，但不侵犯真皮。乳头佩吉特病皆继发于导管内癌?伴发浸润性癌者，不在此列。（二）早期浸润性癌 1 ?导管癌早期浸润导管内癌局部少量癌细胞突破基底膜，开始向间质生芽浸润。 2?小叶癌早期浸润小叶原位癌的癌细胞突破末梢乳管或腺泡基底膜，开始向小叶内间质浸 润，但仍局限于小叶内。已浸出小叶者，归浸润性小叶癌。 （三）浸润性特殊型癌 1乳头状癌癌实质以乳头状结构为主，乳头中部常见纤维脉管束. 若病变局限于导管内者， 归非浸润性癌。 2.髓样癌伴大量淋巴细胞浸润癌细胞大，胞浆丰富、淡嗜碱，胞膜不清，常互相融合，胞核空泡状，核仁明显，分裂象多见；癌细胞密集，呈片块状，偶见弥漫分布；间质纤维组织少，癌周边界清楚，癌巢周围有厚层淋巴细胞浸润。 3?小管癌（高分化腺癌）癌细胞立方或柱状，大小相当一致，异型不明显，核分裂象少见； 癌细胞排列成比较规则的单层小腺管，无肌上皮围绕。癌性腺管呈浸润性生长；常引起明显 的纤维组织反应。 4.腺样囊性癌由基底细胞样细胞形成大小，形状不一的片块或小梁，内有数目不等、大小较 一致的圆形腔隙，腔面及细胞片块周边可见肌上皮细胞。 5.黏液腺癌癌实质中，上皮黏液成分占半量以上。黏液在细胞外，形成黏液湖，罕见在细胞内。癌细胞排列成腺管状、小乳头或巢状，漂散于黏液中。 6?鳞状细胞癌癌实质绝大部分为典型的鳞状细胞癌结构，即可见细胞间桥和（或）角化。其他型癌发生部分鳞状上皮化生，则不在此列。 （四）浸润性非特殊型癌 1?浸润性小叶癌小叶癌明显向小叶外浸润包括小细胞型浸润癌。癌细胞形态似小叶原位癌
2020版：乳腺癌诊疗指南和临床实践历程（全文） 近年来，中国乳腺癌临床实践发展取得了丰硕成果，回顾既往发展历程，从引进并学习NCCN指南，推广规范化治疗，到参与St.Gallen共识，随后开展临床研究及真实世界研究，探索循环肿瘤细胞应用，推动智能决策的研发，形成具有中国特色的临床指南；中国乳腺癌历程走过了学习吸收、创新提高的发展之路。 一、NCCN指南：学习国际指南、普及规范诊疗 临床医学经历了从经验医学到循证医学的转变[1]，医疗行为对指南的依赖性也在逐渐增加。NCCN是由28个癌症中心组成的非营利联盟，致力于患者护理、研究和教育等工作。在提高和促进癌症护理质量的过程中，NCCN认识到创建适合患者、临床医师和其他卫生保健决策者使用的临床实践指南的重要性。基于此，NCCN在1996年推出了首部肿瘤学临床实践指南，共涵盖八个瘤种。NCCN指南发展至今，已经形成包括肿瘤筛查和预防、治疗、支持性护理和特定人群的四大类近80部指南，对不同阶段和类别患者的治疗及护理模式都进行了系统的梳理，具有直接的临床指导意义。 2006年由孙燕院士牵头，NCCN指南中文版（cNCCN指南）工作启动，江泽飞教授负责乳腺癌部分的讨论和执笔。cNCCN乳腺癌指南在学习原版指南的基础上，结合我国实际情况进行了适当调整，特别注意采用"推荐'建议""考虑"等区分不同级别的证据[2]。首部cNCCN乳腺癌指南中，还提出了中国专家对妊娠期乳腺癌患者的治疗建议，使指南兼具国际
标准和中国特色。2007—2011年，cNCCN乳腺癌指南在保留原版精华的基础上，继续吸收中国特色内容，逐年更新。 2007年指南中提出，年龄<35岁的年轻患者复发和再发风险相对较高，患者在接受保留乳房手术时应充分知情；同时补充了中国开展人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor，HER2）检测应参考的标准和指南。 2008年NCCN乳腺癌指南中，将21基因检测作为指导辅助化疗的依据（2B类证据）。考虑到该检测在国内尚未普及，cNCCN乳腺癌指南中将21基因检测作为可选手段，不做推荐；同时考虑到中国实情，尤其是中国临床研究开展尚不普及，对激素受体阴性或激素受体阳性但内分泌治疗耐药的患者，如仅有骨或软组织转移，或仅有无症状的内脏转移，建议考虑严格遵守药物临床试验质量管理规范原则进行1次内分泌治疗。 2009年cNCCN乳腺癌指南中删除了9周曲妥珠单抗辅助治疗方案，同时将中国《乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识》等纳入注脚。 2010年纳入了《中国HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识》，并提出了"中国专家根据危险度推荐化疗方案的原则"。 2011年删除了艾日布林、地诺单抗等在中国不可及的治疗药物，同时考虑到药物毒性，删除了EC×8周期辅助化疗方案（表1）。
乳腺癌相关基因表达与其发生发展预后及治疗的相关性研究 发表时间：2016-05-10T11:40:30.343Z 来源：《心理医生》2015年15期供稿作者：夏月平黄雅琴 [导读] 河北大学医学部临床医学院同源异型盒基因是一类在进化中高度保守的DNA序列，共同点是具有183个核苷酸长度的同源区。 夏月平黄雅琴 （河北大学医学部临床医学院河北保定 071000） 【摘要】乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，通常发生在乳房腺上皮组织。近年来女性乳腺癌发病率和死亡率呈上升趋势，跟据资料统计，其发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%，在妇女仅次于子宫癌，它的发病常与遗传有关，以及40—60岁之间，绝经期前后的妇女发病率较高。是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一。2020年预计中国乳腺癌新发病例将达210000例，共增加44000例乳腺癌患者。研究相关基因与乳腺癌之间的关系，有利于乳腺癌的诊断，治疗与相关研究工作的进一步进行。 【关键词】乳腺癌；基因；HB基因；FOXO3a基因；PTEN；治疗 【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）15-0106-02 1.同源异型盒基因（homeobox gene,HB基因） 同源异型盒基因是一类在进化中高度保守的DNA序列，共同点是具有183个核苷酸长度的同源区，自身编码由61个氨基酸组成的同源蛋白域，即同源异型域（homeodomain,HD）本基因存在于酵母乃至人类几乎所有真核细胞中，占脊椎动物整个基因组数量的0.1%～ 0.2%①。其中，I类同源异型盒基因（HOX基因）在正常乳腺及癌变的乳腺组织中的表达水平存在一定差异。HOX基因还可以与公认的抑癌基因P53发生交互作用从而诱发乳腺癌。②但具体机制仍有待进一步研究。 2.FOXO3a基因 FOXO3a基因与细胞的增殖分化，肿瘤的发生发展及血管生成等有重要关系③，其表达水平增高可促进肿瘤细胞的凋亡，具有抑制肿瘤细胞增殖的能力④。从目前的研究证实，本基因的表达水平异常与乳腺癌的发生有紧密联系。根据Sunters等⑤及Habashy等⑥的研究表明，FOXO3a可介导Bim和Kipl的表达以及CDK等细胞周期抑制因子的表达，从而抑制乳腺肿瘤的发生和发展。 3.PTEN（phophatase and tensin homolog deleted on chromosome 10） PTEN是至今发现的第一种具有磷酸酶活性的抑癌基因，对乳腺癌的发生发展转移预后等起着关键性作用。从目前研究表明，PTEN变异导致乳腺过度发育并较早发生肿瘤，而野生型PTEN可通过下调PI3K水平来抑制乳腺癌细胞的生长、引起细胞死亡⑦。在林晓燕等⑧的实验研究中，将野生型PTEN通过脂质介导法转染人乳腺癌多药耐药MCF-7/ADR细胞，来观察细胞对阿霉素的敏感性和耐药倍数，结果显示，野生型PTEN通过下调Bcl-2,活化Caspase-3,从而诱导细胞凋亡，使得转染组的细胞凋亡率高于对照组十余倍，而对阿霉素的耐药倍数则显著降低。 4.小干扰RNA(small in terfering RNA,siRNA) 人端粒酶逆转录酶（human telom erase reverse transcriptase,h TERT）是端粒酶催化亚基，在正常组织中基本不表达，而在多数的肿瘤细胞中存在高表达现象。在刘安定等⑨的实验研究中，体外化学合成的针对h TERT基因的siRNA 序列，转染乳腺癌MCF-7细胞，结果表明，siRNA 可有效抑制h TERE基因的信使RNA和蛋白质的表达，促进乳腺癌MCF-7细胞的凋亡。 【参考文献】 [1]Cillo C,Faiella A,Cantile M. et al.Homeobox genes and canser.Exp Cell Res,1999,281(1):1-9. [2]Raman V.Martensen SA,Reisman D,et https://www.doczj.com/doc/f613795910.html,promised HOX-A5 function can limit p53 expression in human breast tumors.Nature,2000,405(6789):974-978. [3]Potente M,Urbich C,Sasaki K ,et al.Involvement of FOXO Transcription factors in angiogensis and postnatal neovascularization [J].J Clin Invest ,2005,115(9):2382-2392. [4]Gree EL,Brunet A.FOXO transcription factors at the interface between longevity and tumor supression [J].Oncogene,2005,24(50):7410-7425. [5]Sunters A ,Madureiran PA ,Pomeranz KM ,et al.Paclitaxel induced nuclear translocation of FOXO3a in breast cancer cell is mediated by c-Jun NH2-terminal kinase and Akt [J].Cancer Res,2006,66(1):212-220. [6]Habshy HO ,Rakha EA,Aleskandarany M,ET AL.FOXO3a nuclear localisation is associated with good prognosis in luminal-like breast cancer[J]. Breast Cancer Treat,2011,129(1):11-21. [7]Weng L P,Smith W M,Patricia L,et al.PTEN suppresses breast cancer cell growth by phosphatase activity-dependent GI arrest followed by cell death[J].Cancer Reaserch,1999,59(15):5808-5814. [8]林晓燕，王强修，宋伟等.PTEN对乳腺癌多药耐药MCF-7/ADR细胞凋亡的促进作用及机制[J/CD]。山东医药，电子版，2009,49-38 [9]刘安定，董学君，杨明锋等.SRNA沉默h TERT基因表达对人类细胞增殖和凋亡的影响[J/CD].中华乳腺病杂志：电子版，2008,2（5） 538-546
《中国癌症杂志 》2009年第19卷第12期 CHINA ONCOLOGY 2009 Vol.19 No.12 953 21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究 的进展 ［摘要］ 目前最为有效的乳腺癌治疗模式是多学科综合标准化治疗。然而长期以来缺乏有效的预后预测手段来指导患者的个体化治疗，以至于相当一部分化疗获益甚少的低风险患者也不得不接受化疗。随着基因组学的发展，已有数个基因系列的检测结果被证实可以用于乳腺癌预后的预测，进而判断测患者从化疗中的获益，避免过度治疗。21基因Oncotype Dx检测正是其中之一，其有效性及准确性已在各种临床研究中得到了证实。本文就21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究的进展进行综述。 ［关键词］ 乳腺癌； 21基因Oncotype Dx； 预后； 预测 中图分类号：R737.9 文献标识码：A 文章编号：1007-3639(2009)12-0953-06 Progress in the research on 21-gene Oncotype Dx in breast cancer prognosis LIAO Ning,ZHANG Xu-chao (Department of Breast Cancer, Cancer Center, Guangdong General Hospital, Guangzhou Guangdong 510080，China) Correspondence to：LIAO Ning E-mail：drliao_ning@https://www.doczj.com/doc/f613795910.html, ［Abstract ］ Currently the most effective treatment strategy for breast cancer is standardized multi-discipline comprehensive treatment. However, there are no effective models that can accurately predict prognosis, so that no guidance of individualized treatment has yet been set up, resulting in a proportion of patients with low risk who received chemotherapy with little benefit . With the development of genomics, several gene sets have been demonstrated to be helpful in predicting of breast cancer prognosis and grading the patients’ benefit from chemotherapy, thus avoid overtreatment. 21-gene Oncotype Dx was reported as one of them and has been demonstrated to be effective and accurate in various clinical studies. This paper summarizes researches on 21-gene Oncotype Dx in breast cancer. ［Key words ］ breast cancer; 21-gene Oncotype Dx; prognosis; prediction 通讯作者：廖宁 E-mail:drliao_ning@https://www.doczj.com/doc/f613795910.html, 乳腺癌是威胁女性的恶性肿瘤之一，近20年来，以手术为中心，化疗、放疗、内分泌治疗为辅助的多学科综合治疗模式?到长足的发展，使乳腺癌的复发和死亡率显著降低，但仍然缺乏有效的方法能够较为准确地预测患者的复发风险并给予相应的治疗。近几年来，随着基因组学的研究深入，已发现几个能够比临床病理学指标更能准确预测肿瘤复发的多基因标记物。针对雌激素受体阳性患者的“21基因检测”（Oncotype Dx）已经被证实比临床病理学指标更能准确预测雌激素受体阳性、腋下淋巴结阴性且降低服用他莫昔芬患者的远处转移风险［1-4］。该项检测不仅可以作为一种诊断 方法，而且还可以预测上述患者接受内分泌治疗或化疗的获益情况。本文就21基因检测的内容、研制和认证的研究及其在临床实践中的运用等方面作一综述。 1 乳腺癌21基因检测的由来 1.1 21基因检测的目的 临床和病理学的疾病分期是早期乳腺癌风险预测的基础。疾病分期对于病情程度的?述虽有限制，但却是目前最为广泛的预测手段。肿瘤科医师给早期乳腺癌患者治疗时面临的首要挑战在于决定哪些患者需要接受辅助性化疗。一直以来,治疗方案的选择是以肿瘤的临床病理特征为依?,比如淋巴结的转移以及组织学分级。但淋巴结中的微小转移，以及一些重要的肿瘤特征如雌激素受体的表达和Her-2的过表达等因素的不确定性，不但
乳腺癌的诊断现状及最新进展 作者：王希龙， 邱文秀， 贾中明， 韩勇， 张国强， 董新军 作者单位：王希龙,贾中明,韩勇,张国强(256603,滨州医学院附属医院甲状腺乳腺外科)， 邱文秀(滨州医学院附属医院无棣医院手术室)， 董新军(256603,滨州医学院附属医院甲状腺肿瘤科) 刊名： 中国综合临床 英文刊名：Clinical Medicine of China 年，卷(期)：2012,28(8) 被引用次数：6次 参考文献(14条) 1.唐中华乳腺癌外科治疗的发展趋势[期刊论文]-中国现代普通外科进展 2007(06) 2.李金锋;徐光炜乳腺癌的早期诊断与治疗[期刊论文]-中华全科医师杂志 2005(06) 3.杜勇;沈天真;陈克敏乳腺癌的影像学检测[期刊论文]-国外医学(临床放射学分册) 1994(03) 4.张超;蒋宏传舒怡乳腺诊断仪在乳腺癌诊断中的应用[期刊论文]-中华肿瘤防治杂志 2010(19) 5.程天军;赵辉彩超联合钼靶对隐匿性乳腺癌诊断价值的初步探讨[期刊论文]-中华肿瘤防治杂志 2010(16) 6.Cosgrove DO;Kedar RP;Bamber JC Breast diseases:color Doppler US in differential diagnosis 1993(01) 7.王玉兰;邱玉军;孙丽高频彩色多谱勒超声对乳腺良恶性肿瘤诊断价值[期刊论文]-中华肿瘤防治杂志 2009(18) 8.Jonsson H;Larsson LG;Lenner P Detection of breast cancer with mammography in the first screening round in relation to expected incidence in different age groups[外文期刊] 2003(01) 9.Sehgal CM;Arger PH;Rowling SE Quantitative vascularity of breast nasses by Doppler imaging:regional variations and diagnostic implications 2000(07) 10.Tozaki M;Toi M;Miyamoto Y Power Doppler sonography of breast masses:correlation of Doppler spectral parameters with tumor angiogenesis and histologic growth pattern 2000(09) 11.Buadu LD;Murakami J;Murayama S Colour Doppler sonography of breast masses:a multiparameter analysis 1997(12) 12.Stavros AT;Thickman D;Rapp CL Solid breast nodules:use of sonography to distinguish between benign and malignant lesions[外文期刊] 1995(01) 13.Bassett LW Mammographic analysis of calcifications 1992(01) 14.荣雪余;姜玉新超声在乳腺肿瘤诊断中的作用[外文期刊] 2000(05) 引证文献(6条) 1.宋树玺.朴瑛.刘兆喆.丁震宇.韩雅玲.谢晓冬转移性乳腺癌患者生活质量三方调查可行性研究[期刊论文]-解放军医药杂志 2014(3) 2.姚永洪乳腺导管内癌及其微浸润癌组织中雌激素受体、孕激素受体、P53及Ki67的表达[期刊论文]-中国基层医药 2013(6) 3.钱秀珍腋窝淋巴结清扫数目对淋巴结阴性乳腺癌患者预后判断的临床价值[期刊论文]-中国综合临床 2013(12) 4.蒋学英乳腺疑难肿块超声图像特征与术后病理诊断结果比较[期刊论文]-海南医学 2013(24) 5.蒋晓春乳腺超声图像报告与数据系统在乳腺检查中的应用[期刊论文]-中国基层医药 2013(8) 6.刘俊华彩色多普勒超声诊断乳腺癌56例分析[期刊论文]-中国煤炭工业医学杂志 2012(12)
乳腺癌的病理类型 1■非浸润性癌包括导管内癌（癌细胞未突破导管壁基底膜）、小叶原位癌 （癌细胞未突破末梢乳管或腺泡基底膜）及乳头湿疹样乳腺癌。此型属早期，预后较好。 2■早期浸润性癌包括早期浸润性导管癌（癌细胞突破管壁基底膜，开始向 间质浸润），早期浸润性小叶癌（癌细胞突破末梢乳管或腺泡基底膜，开始向间质浸润，但仍局限于小叶内）。此型仍属早期，预后较好。（早期浸润是指癌的浸润成分小于10 %） 3.浸润性特殊癌包括乳头状癌、髓样癌（伴大量淋巴细胞浸润）、小管癌 （高分化腺癌）、腺样囊性癌、粘液腺癌、大汗腺样癌、鳞状细胞癌等。此型分化一般较高，预后尚好。 4■浸润性非特殊癌包括浸润性小叶癌、浸润性导管癌、硬癌、髓样癌（无 大量淋巴细胞浸润）、单纯癌、腺癌等。此型一般分化低，预后较上述类型差，且是乳腺癌中最常见的类型，占80%，但判断预后尚需结合疾病分期等因素。 乳腺癌的危险度分级 1. 低度危险的定义患者术后淋巴结阴性，并同时具有以下特征：pT W2cm病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER-2 （-）、年龄》35岁。化疗方案可以选择CMF< 6 或AC/EC X4-6 个周期。 2. 中度危险的定义①腋窝淋巴结阴性，并至少具备以下特征的一项：pT> 2cm、 病理分级为2-3级、有肿瘤周边血管侵犯、HER-2基因过表达或扩增、年龄V 3 5岁。②腋窝淋巴结转移1-3和HER-2 （-）。可选用的方案有FAC/FECX6。 3. 高度危险的定义：①腋窝淋巴结转移1-3和HER-2 （+）;②腋窝淋巴结转移> 3。可选用的方案有：AC -T，FEC X 3- T X3, TAC X 6,也可用密集化疗。 如何评估一个乳腺癌病人复发和转移的危险度？ 乳腺癌病人都担心自己的病是否会复发？是否会转移？那么如何评估一个具体的乳腺癌病人复发和转移的危险度？下面作一些介绍。 首先要了解病人的年龄、肿瘤最大直径（T）、腋窝淋巴结转移情况、癌细胞组织学分级、有无广泛的肿瘤周围血脉及淋巴管浸润、雌激素受体（ER）、孕激素受体（ER）、原癌基因HER-2三者表达状况。 专家们根据上述情况，将复发和转移的危险度分三级，分别是低危、中危和高危。 1. 低危 腋窝淋巴结阴性，且具备所有下列特征：肿瘤最大直径三2cm,且癌细胞组织学分级I 级（分化良好）、且没有广泛的肿瘤周围脉管浸润，且雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（ER）阳性，且无原癌基因Her-2过分表达，且年龄>35岁。 2. 中危：分两种情况 （1）腋窝淋巴结阴性，且至少具备一项下列特征：肿瘤最大直径>2cm,或癌细胞组织学分级II级（分化中等）?III级（分化差），或有广泛的肿瘤周围脉管浸润，或雌激素受体（ER）、孕激素受体（ER）阴性，或HER2过表达，或年龄<35岁
乳腺癌21基因检测 乳腺癌21基因检测是对21个与乳腺癌细胞增殖、侵袭、Her-2、激素等相关的基因进行定量并进行复发评分，为乳腺癌治疗的选择、预后判断提供依据。此外，21基因检测技术能够对肿瘤的生物学特性提供更为详尽的信息，从而为个体病例提供更为精确的治疗决策与预后信息，使临床医师能够选择出真正能够从内分泌或化疗中获益的患者。 检测意义 “乳腺癌21基因检测”是检测恶性肿瘤组织中一组特异基因的表达，对预测预后、复发、转移乃至指导治疗提供信息，最终目的是为患者的个体化治疗提供帮助。21基因检测结果以积分的形式表示，积分用于对肿瘤可能发生的生物学行为进行预测，提供个体化的治疗效果预测和1 0年复发风险的预测。 哪些人需要做“乳腺癌21基因检测”? l或l l期、雌激素受体阳性、淋巴结转移阴性及将要采用他莫昔芬治疗的新确诊乳腺癌患者。 绝经后，淋巴结阳性、雌激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，也可通过21基因检测评估是否需要化疗。 应在何时进行“乳腺癌21基因检测”？ “乳腺癌21基因检测”应在患者接受手术（乳房肿瘤切除手术或乳房切除手术）之后，并在做出下一步治疗决定之前进行。 “乳腺癌21基因检测”属于一种非侵入性检测，患者无需再接受任何额外的穿刺程序，利用原来手术（乳房肿瘤切除手术、乳房切除手术或核心穿刺活组织裣查）过程中取出的组织进行检测即可。 乳腺癌21基因OncotypeDx检测的临床应用 乳腺癌21基因OncotypeDx检测能够为早期乳腺癌患者提供预测疾病复发概率的量化指标，它在判断患者对于化疗效果方面较传统方法具有明显优势。对于乳腺癌治疗，化疗是防止或者延缓患者术后肿瘤远期的复发。从临床研究中发现，被基因检测确定为高RS的患者化疗效果明显，而被确定为低RS的患者在化疗中的受益则十分微小。如果低RS乳腺癌患者，则术后采用化疗不但属于过度治疗，且会给患者带来不良反应，还会增加医疗费用。 1、国外研究者对NSABP B-20试验的651例肿瘤标本进行了检测。B-20试验是对雌激素受体阳性、淋巴结阴性的乳腺癌患者给予他莫昔芬联合化疗或他莫昔芬单纯治疗。研究表明，在低评分组，患者并未从化疗中受益；在高评分组，患者对化疗的获益程度极显著；在中等评分组，化疗仅为患者带来轻度的获益。由于B-20试验只纳入了淋巴结阴性的乳腺癌患者，因此研究者又对西南肿瘤研究组（SWOG）-8814试验的肿瘤标本进行了检测，结果证实，乳腺癌21基因OncotypeDx检测法的疗效预测价值同样存在于淋巴结阳性的乳腺癌患者。
邵志敏 作者单位：200032上海，复旦大学肿瘤医院乳腺外科·专家论坛· 乳腺癌低外显率易感基因的研究进展 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重危害广大妇女的健康。在欧美国家，女性终身患乳腺癌的概率约14%[1]；在中国，乳腺癌发病率也在逐年递增[2]。乳腺癌的病因至今未被完全揭示。遗传性乳腺癌中约20%~40%具有明确的基因胚系突变[3]；而在散发性乳腺癌中，乳腺癌往往是遗传的易感背景和环境因素相互作用的结果。如果说基因突变仅仅解释了极少部分乳腺癌的发病原因，那么在人群中广泛存在的基因多态性，则赋予了不同个体不同的乳腺癌易感性。基因多态性可以通过影响转录、翻译、酶活性等多个层次，使个体对癌变发生、致癌毒物等表现为不同的反应性，最终抑制或加速乳腺癌的发生。虽然单个多态性位点、易感基因的作用是微弱的，但是多个位点联合产生级联效应，并通过环境暴露变量的加合作用，则可左右个体乳腺癌的发生。 基因多态性有很多表现方式，最常见的是单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），还有短片断重复序列、插入或缺失多态性等。与稀有和高外显率的致病性突变不同，SNP广泛存在于人群中，是广义上的基因点突变，其发生频率在1%以上。基因的多态性奠定了个体间差异的基础，也成为不同个体乳腺癌易感性不同的物质基础。随着人类基因组单体型图（haplotype map,HapMap）计划完成，人群中近600万个SNP完成了分型，我们已经掌握了人类基因组中大多数SNP的分布、频率、单倍域结构以及tag SNP和重组热点等信息，为开展全基因组基因分型关联研究奠定了基础。近年来，SNP分型实验技术的突飞猛进，为我们在大规模人群中应用关联分析找寻多基因疾病易感基因提供了高效经济的途径。 利用基因多态性策略寻找乳腺癌的遗传易感基因，有两种主要的研究设计：①候选基因策略。上述的几个致癌相关通路中的基因均可成为候选基因，如雌激素合成及代谢相关基因CYP17/COMT[5]、凋亡通路CASP8基因[6]、受体酪氨酸家族、受体ERBB家族基因等，都与乳腺癌发生存在一定的关联性。②全基因组关联分析（genome-wide association studies，GWAS）策略。多项研究表明，内源性雌激素的长期暴露可以增加乳腺癌的发病危险。雌激素致癌的过程相当复杂，目前公认的机制有[4]：①雌激素代谢过程能产生毒性代谢物和自由基，与DNA形成加合物，损伤DNA；②雌激素致癌代谢物损伤细胞DNA后，修复通路障碍或细胞周期阻滞不利，修复或凋亡失败等修复系统缺陷，不能有效灭除癌细胞；③雌激素激活受体（ER），通过雌激素应答元件（ERE）途径或其他AP-1途径等，引起下游各种生长因子的表达，促进肿瘤细胞生长和增殖。上述3个环节有前后时序之分，起始动作用的是DNA的损伤。雌激素致癌产物代谢通路，无疑对乳腺癌发生具有特异影响。它和修复通路、凋亡通路、免疫相关通路以及环境毒物代谢通路等一起，成为乳腺癌易感性研究中的重要方向。 从候选雌激素致癌通路考虑，有两条关键途径：①雌激素合成，CYP17、CYP19等酶参与该过程，这些编码基因的多态位点与乳腺癌的发生有相关性。②雌激素分解代谢，由一相代谢酶和二相代谢酶催化，一相酶如CYP1A1、CYP1B1、CYP3A等，主要参与雌激素氧化过程；之后再由二相酶，通过甲基化、葡萄糖醛酸化及磺化过程，将代谢产物清除。雌激素代谢产物，包含有儿茶酚类雌激素、半醌和醌类雌激素代谢物。而雌激素半醌和醌类代谢物，正是直接损伤DNA的元凶。虽然在国外一相代谢酶和二相代谢酶的研究均有报道[7]，但目前对雌醌代谢酶的多态性研究还较少。 我们此前对雌醌代谢酶相关基因已做了深入的研究。在正常乳腺组织中，雌醌既能被醌氧化还原酶（NQO）还原成半醌或其他物质后经由COMT途径被代谢；也可以通过谷胱甘肽硫转移酶（GST）途径结合后被降解清除。因此，NQO和GST这两类雌醌代谢酶与乳腺癌关系密切。GST家族是重要的化学毒物代谢酶，GSTM1和GSTT1可与醌和半醌代谢紧密结合。GSTM1是谷胱甘肽硫转移酶M u家族中的一种，主要作用为催化其活性基团谷胱甘肽与经一相代谢酶代谢活化而来的多种亲电子致癌物，促进其排出体外。文献报道
乳腺癌有那些类型 女性乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的，乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺癌中99%发生在女性，男性仅占1%。 乳腺癌有那些类型?乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命;但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。 全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势。美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。中国不是乳腺癌的高发国家，但不宜乐观，近年我国乳腺癌发病率的增长速度却高出高发国家1～2个百分点。据国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012年公布的2009年乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位，女性乳腺癌发病率(粗率)全国合计为42.55/10万，城市为51.91/10万，农村为23.12/10万。 乳腺癌的病理类型很多，有的以组织来源命名：如小叶腺癌、导管腺癌;有的以病变组织特点命名：如髓样癌、硬癌、单纯癌;有的以病变程度命名：如原位癌、早期癌、浸润癌;有的以癌细胞的分化程度命名：如未分化癌、低分化癌、中分化癌、高分化癌。 随着病理组织学与临床医学的密切结合，病理类型逐渐向依据癌细胞对周围组织的侵犯程度和远处转移可能性的大小而归类。大体分为：非浸润性癌、早期浸润癌、浸润癌。 非浸润性癌：又称原位癌，指癌细胞局限在上皮基底膜内生长，癌灶没有转移。包括小叶原位癌、导管内癌。常伴发各种乳腺病，有时也可在浸润癌的旁边见到。原位癌发展缓慢，变成浸润癌需要几年时间。 早期浸润癌：是从原位癌发展到浸润癌的早期阶段，癌细胞突破上皮的基底膜，但浸润程度尚浅，较少发生癌灶转移。包括小叶原位癌早期浸润、导管内癌早期浸润。 浸润癌：癌细胞已经突破上皮基底膜的限制，广泛侵犯周围组织，容易发生癌灶转移。依据癌的原发部位是来源于乳腺上皮组织，还是其他组织，又分为浸润性特殊癌、浸润性非特殊癌。 ①浸润性非特殊癌：包括有浸润性小叶癌、浸润性导管癌、单纯癌、髓样癌、硬癌、腺癌。 ②浸润性特殊癌：包括乳头状癌、髓样癌、粘液腺癌、腺样囊腺癌、大汗腺癌、鳞状细胞癌、乳头Pagets病。