[作者单位]1 湖南省疾病预防控制中心,长沙,410005;2 湖南省第二人民医院检验科;3 柳州市疾病预防控制中心理化科;4 湘南学院医学检验系
[作者简介]李剑(1979~),女,检验师,大学本科,工作主向:卫生检验工作. 综述
环境雌激素研究进展
李剑1,徐飞2,李少旦3,李木兰4
[关键词] 环境雌激素;研究;进展
[中图分类号]R994 6 [文献标识码]A [文章编号]1003-8507(2006)08-1355-05
环境雌激素(Environmental Estrogens简写EES),又称为环境荷尔蒙(Environmental Hormones)、或环境内分泌干扰物(Env ironmental Endo crine Disrupting chemicals,ED Cs),参照美国国家环保局(EPA)和联合国环境规划署等文献的叙述,目前较一致性的描述可认为是:进入生物体内,可通过干扰生物体自身激素的合成、分泌、转运、结合、活性反应、代谢、消解或产生类似生物体自身激素的作用,对生物有机体维护正常的动态平衡、繁殖、生长及行为有不利影响的环境化学物质(生物体外源物质)。这些化学物质都有激素样的作用,即使数量很少,也可能导致各种生物的性激素分泌量下降、活性减弱、精子数量减少、生殖器官异常、癌症等发病率增加,并影响到各种生物的性行为、生殖功能、免疫系统和神经系统等等[1~3]。就近年来国内外学者对环境雌激素的研究进展,综述如下。
1 环境雌激素的结构、性质和分类
1 1 分子结构 具有苯环结构的居多,分子量在150~400之间。分子结构和分子大小与生物体内的激素相似。
1 2 性质 大多数是脂溶性化合物,分子中不含有强的水溶性基因,因此较易溶于油脂类物质中,水中溶解度较小。具有难分解性,不易生物降解,可通过食物链进入体内并富集。有机氯化物比例较大,且具有可吸附性。在环境中高蓄积性,化学性质稳定,生物半衰期较长,不易排出体外。高毒性,即它们进入靶细胞后,与体内激素竞争性地结合甾类受体,形成激素-受体复合物,然后进入细胞核与DNA结合,发挥生物学作用,改变细胞功能,扰乱身体内分泌系统的正常代谢。低含量,在环境中一般是以PPt 浓度甚至PPg浓度存在的,污染范围广,在大气、水、土壤、沉积物、植物、人体和动物组织中均检出此类物质。还具有致癌性、致突变和致畸作用,微量EES就能产生显著的效果,因此其对人体健康和生态环境形成潜在的威胁。
1 3 种类 目前在美国化学文摘中登记的化学物质已超过2000万,进入环境的就有数万种。此外每年全球市场还要增加1500~2000种新的化学物质[4]。这些化学物质都可能对环境以及人类健康构成极大的危害。到目前为止,已经列入EES的化学物质大约有70余种[5]。按其来源大致可分为以下5类[6]:
酮(Estrone)和雌三醇(Estr iol),其中以雌二醇活性最强。
1 3
2 植物性雌激素(Phytoestrogens) 是一类存在于植物中,本身或其代谢产物具有与雌激素结构相似并具有雌激素效能的天然化合物。目前已知至少有400多种植物含有具有生物活性的雌激素样物质如异黄酮、香豆雌酚和木酚素。适量的植物性雌激素有利于人体的健康,但对于孕妇和婴幼儿,若大量食用,其安全性值得深入研究。
1 3 3 真菌性雌激素(M ycoestrogens) 是由环境中的霉菌毒素产生,如玉米赤霉烯酮,其合成的衍生物 玉米赤霉醇常被用作家畜促进生长激素。它进入体内,与雌激素受体结合,使雌激素依赖的基因活化发生转录,从而产生雌激素效应。
1 3 4 人工合成的雌激素 包括与雌二醇结构相似的类固醇衍生物,也有些是结构简单的同型物,即非甾体雌激素,如己烯雌酚(DES),己烷雌酚(Hexestrol)、炔雌醇(Ethinyl Estradiol)等口服避孕药或用于促进家畜生长的同化激素。
1 3 5 环境化学污染物 农药:有机氯农药及其代谢产物,拟除虫菊酯类农药; 氯化芳烃和环烃:二口恶英(T CDD)、氯代酚类、多氯联苯(PCBs); 去污剂/洗涤剂中的表面活性物质:烷基酚、壬基酚、辛基酚等酚类; 某些金属:铅,有机锡,镉; 邻苯二甲酸酯类(PAEs); 二苯烷烃/双酚类化合物(BPs):双酚A、双酚F等,它们普遍用于塑料行业,在环境中难降解,且具有生物富集等特性,因此对环境以及人类健康潜在的威胁会持续相当长的时间。
2 环境雌激素的作用机制以及对生物体和人体的危害
2 1 作用机制 EES种类广泛,对机体产生多方面的损害作用。随着分子生物学和细胞生物学的发展,EES的作用机理正在深入研究,目前EES干扰机体功能的有关机制主要有以下几种推测[7~10]:
2 1 1 与激素受体结合而发挥直接作用 某些EES作为配体与激素有着类似的化学构象,可以和激素受体直接结合,形成配体受体复合物,复合物再结合到细胞核DNA结合域的雌激素反应元件上,诱导或抑制有关调节细胞生长和发育的靶基因的转录,启动一系列激素依赖性生理生化过程具有雌激素活性的物质在体外能引起ER阳性的MCF-7细胞增殖,而对ER阴性的MDA-MB-231细胞无明显作用,并且
这种作用可以被雌激素拮抗剂所阻断,说明它是通过ER起作用的;还有如己烯雌酚(DES)等,与雌激素受体结合后可发挥类似于激素的作用,增大原有激素的生物学效应;而某些物质可竞争性结合雄激素受体,虽然二者结合后无生理活性,但由于该类物质占据了正常激素的结合位点,使之无法与受体结合从而减弱了正常的激素效应。
2 1 2 与激素以外的生物大分子结合而发挥间接作用 某些EES,如三丁基锡可通过抑制芳烃化酶而减少雌激素的合成;二口恶英、多氯联苯(PCBs)等,进入体内可与芳烃受体(AhR)结合;多氯联苯及二口恶英类物质还可结合甲状腺结合蛋白,降低体内T4的水平。
2 1
3 经非受体途径发挥作用 EES也可通过影响与受体无关的细胞信号传递途径或干扰基因表达发挥作用。研究表明,DEHP的活性代谢产物M EHP可诱导28天龄Fis che:雄性大鼠支持细胞波形蛋白丝的崩解,双酚A可对一成年SD大鼠睾丸支持细胞波形蛋白产生严重干扰,导致精原细胞与支持细胞分离。Ca2+作为细胞内第二信使,在维持细胞的结构和功能方面有重要作用,细胞内钙稳态失调可激活Ca2+依赖的一系列生化反应。研究表明,低浓度的壬基酚、辛基酚、双酚A可以抑制睾丸微粒体Ca2+(Ca2+ -A T P酶)泵活性从而对细胞内的钙稳态产生干扰。
总之,EES是一类非常复杂的化学物质,不管它们化学结构和内源性激素的结构相似与否,都可通过雌激素受体或其它细胞核受体以及直接通过胞内其他信号传递系统(如离子通道、Ca2+浓度以及钙调蛋白、微管的装配和解聚等)的一系列介导产生生物学效应。
2 2 对生物和人体的危害 EES难降解、高亲脂性、残留期长等特性使得EES可通过生物富集和食物链的放大作用引起体内富集,形成区域性或全球性的威胁,对生态系统及人类造成极大的危害,直接影响到生物体的生命能否延续。它主要是通过进入体内,与体内受体结合,扰乱正常的内分泌、神经、免疫等系统,从而产生各种病变。EES 对生物和人体的危害主要体现在以下几个方面:
2 2 1 对生殖与发育的影响[11~16] 主要表现为生殖能力的变化,包括雄性动物雌性化、生殖能力低下、孵化率低下、幼仔成活率下降、性激素分泌及活性下降、生殖行为异常等等,某些动物的后代都长不到成年,少数发育成熟的也不能繁衍后代。如英国的一项调查报告说,生活在工厂排污河流的石斑鱼发生了严重的雌化现象。在诺福克郡的艾尔河观测点,接受调查的雄性石斑鱼60%出现了雌性化的特征,不少石斑鱼的生殖器开始具有排卵功能,并出现了两性鱼;而今最有名的例子是位于美国佛罗里达州一个湖中的鳄鱼的变异。自从此淡水湖中DDE(DDT的诱导体)泄漏事故后,鳄鱼的数量急剧减少,鳄鱼的孵化率从90%降到18%,而幸存的雄性阴茎都普遍变小,只相当于正常的1/4;而雌性的卵都不成熟,原因是DDT的激素样作用使鳄鱼的内分泌紊乱,从而影响了正常的性成熟。研究报道:以泰晤士河水为饮用水源的居民,有不孕记录的男子的精子量,1984年~1989年比1978年~1983年,数量明显减少;而不以泰晤士河水为饮用水源的居民却无此现象。因为伦敦泰晤士河水含有一定浓度的EES,包括起激素作用的农药。自1986年到1995年印度男性的精子数目平均下降了43%。而1995年之前的20年间,印度国内
生产总值增加了2 5倍,环境污染却增加了4倍。据统计,俄罗斯目前有400万男子患有不育症。日本最近几年的调
查发现,30~50岁的日本男子平均1毫升的精液中有8400万个精子,而20岁左右的男子只有4600万个,几乎少了
一半,这造成了男性不孕症大大增加。由于人类的精子数和精液量正迅速减少,男婴的出生率也下降。美国和加拿
大男婴出生率自70年代以来分别下降了0 1%和0 22%。我国医疗卫生部门的最新统计数字表明,我国男性的平均
精子数仅为2000多万个,比50年前少了4000万个。目前我国每8对夫妻就有一对不育。台湾成功大学敦育良教
授的研究表明,在过去50年,台湾男性精液质量正在呈逐年下降趋势,精子数目减少了一半。这些现象的出现和
EES的大量排放有密切关系。
2 2 2 致癌作用[17-18] 主要是通过对细胞核及DNA的影响、抑制微管聚合或干扰细胞周期而进行的。可引起乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌等。调查显示,在美
国1973~1999年间的肿瘤发病率,发现激素依赖性器官肿瘤发病增加:乳腺癌增长24%,卵巢癌增长40%,睾丸癌
增长41%,前列腺癌增长126%。调查还发现妇女孕期摄入EES类物质可引起其女性子代生殖系统腺癌增多;在环
境受到EES类物质污染的地区,野生动物肿瘤发病率也比较高。有报道受多环芳烃(多氯联苯,DDT)污染区域的鱼类中发现极高的肝癌率,在https://www.doczj.com/doc/f233463.html,wr ence沿海区的野生
动物中,大约50%自然死亡的动物中患有肿瘤,其中25%为恶性肿瘤。研究表明体内脂肪和血清中DDE和多氯联苯
含量高的妇女,其乳腺癌发生率高于对照组。实验室研究也显示一些阳性结果。沿波罗的海国家精巢癌发病率在不
断增加。丹麦男性精巢癌患者中占1%的人有生命危险,而且情况还在恶化。美国50岁以下男子患精巢癌的发生率以
2%~4%的增长率上升。日本,北欧各国,英国,澳大利亚和新西兰等国精巢癌的发病率在增加。男子前列腺癌近
年也有所增加。例如美国1990年以来,前列腺癌增加了3倍,开始年份为10万人,现已超过30万人;1996年死于
前列腺癌的有4万人之多,死亡率在美国仅次于肺癌,居第2位。前列腺癌也是日本男性的第8号死亡原因,每年
约有5000人死于该病。目前在美国患子宫癌等恶性肿瘤和子宫肌瘤等良性肿瘤的妇女很多,从初潮到闭经的女性,5
个人中就有1位;而且前卵巢机能不全的病症也在增加。对亚马逊盆地南部阿尔塔地区怀孕不同时期的妇女通过临
床实验和特殊的问卷调查,结果显示:孕妇毛发中汞的浓度从0 05到8 2 g/g不等,13%的孕妇超过了20 g/g。
除此以外,乳腺癌的发病率在美国每年以32%的速度增长。上述变化均可能与EES有关。
2 2
3 对免疫系统的影响[19,20] 对免疫系统的影响主要是通过改变自身某些分子,使免疫系统将其判定为异物、
改变参与免疫反应的细胞的基因表达、妨碍胸腺素的分泌,从而抑制健田胞的成熟,未成熟的T细胞可能攻击自身细胞而引发自身免疫性疾病或促使向外周释放自身免疫性细胞。降低及抑制免疫能力、加速自身免疫性病变的发生和引起胸腺萎缩;EES可通过作用于下丘脑 垂体 性腺轴中的任一环节,打破机体内雌激素和雄激素间的平衡,改
变机体免疫功能和增加自身免疫性疾病的作用。人接触乙
烯雌酚、氨基甲酸酷、有机磷农药、多氯联苯、二口恶英、金属类化合物和有机氯农药等影响机体免疫功能,导致免
疫抑制或过度反应。实验显示,用雌激素处理无自身免疫的小鼠,可使发育期和成熟期淋巴器官中淋巴细胞数量减
少,但不改变脾内T细胞亚群相对百分比,抑制体内T细胞功能,而增加B细胞功能,促进B细胞介导的自身免疫
性疾病。Cooper等所做的病例对照研究表明,减少雌激素的暴露可降低发生系统性红斑狼疮危险性。动物实验和对
野生生物的调查证实,EES类物质使许多野生生物胸腺重量减少、T细胞介导的免疫功能下降。人类接触PCBS、
DES、有机氯农药等可影响机体免疫功能,表现为亢进或抑制。使免疫系统将其判定为异物;改变参与免疫反应的
细胞的基因表达,妨碍胸腺素的分泌,从而抑制T细胞的成熟,未成熟的T细胞可能攻击自身细胞而引发自身免疫
性疾病;促使向外周释放自身免疫性细胞。1988年波罗的海和北海有大量海豹死亡,研究发现在海豹体内蓄积了高
浓度的重金属,多氯联苯(P CBs)以及其它物质,这些物质加速了海豹免疫性病变的发生。
2 2 4 对神经系统的影响[21~25] EES可引起人或动物出现行为、学习、记忆障碍,也可出现注意力、感觉功能和
精神发育的改变,表现在神经系统的发育迟滞和行为改变;如曾经发生的海豚集体自杀事件,也是由于海豚中含有三丁基锡和三苯基锡等环境荷尔蒙物质而损害了神经系统。EES对神经系统的影响可通过两种途径实现。一是直接作用于神经内分泌器官(如甲状腺),影响激素的释放及其在靶器官的效应,再通过负反馈作用影响中枢神经系统;二是直接作用于神经组织影响神经内分泌功能紊乱,引起行为和精神等的改变。EES通过雌激素受体(ER)作用于下丘脑和垂体,影响垂体激素及其调节因子的产生和释放。二口恶英可使促甲状腺激素(T SH)分泌增加,还可刺激垂体L H和FSH产量增加。LH可刺激雌性黄体生成和雄性睾酮的分泌,F SH则刺激甲状腺分泌和生长;血浆睾酮、甲状腺激素水平的变化对神经系统产生反馈作用,睾酮可调节大脑性别分化等过程,甲状腺素对大脑的发育和功能则有重要作用。EES特异性通过ER-Q作用于这些部位的神经元,通过诱导调控性行为的基因转录而影响性行为。实验表明给围产期大鼠经口摄入BPA,其子代于85日龄时进行孔板和迷宫试验测试其非群体行为,发现雄性和雌性的行为分别受到不同程度的影响。雄性的探索动力和躁动感减退,雌性的运动活力和探索动力减弱。Gnillette对农药暴露的农村和非农村农药暴露的城市儿童的调查显示:农药暴露引起儿童协调、记忆和绘画能力下降。可见EES对哺乳动物行为和精神运动有不良影响。
3 环境雌激素的研究方法和监测分析方法
3 1 研究方法[27~30] 环境化学污染物是否具有雌激素样作用不能单从分子结构上加以推测,如结构相似的酚类污
染物中仅一部分具有雌激素样作用。国内外学者在筛选与评价某些污染物是否具有雌激素样作用主要是通过整体生物实验法(in vivo)和体外生物实验法(in vitro)进行。O lsson等通过P CB对Danior er io(斑马鱼)的实验研究表明,激素物质可以大大增加鱼类胚胎和幼体死亡率;Brow n 等研究指出长期暴露于壬基酚环境中的片脚类动物,其种群密度和生长速度明显降低;杜克久等用细胞增殖法研究多氯联苯的类激素效应,表明多氯联苯能降低细胞的增殖能力;赵丙顺等发现杀虫剂三氯杀虫螨醇能导致小鼠子宫萎缩。
对于EES的研究,国内外学者使用了不同的筛选方法,最常见的方法有: 在体内实验中,以子宫湿重和子宫湿重与体重之比作为评价雌激素活性的指针是一种比较经典而粗略的方法。 阴道角化测试方法。 以鱼类作为实验动物时则可以性腺与体重的比为指标进行测定,可以检测需经体内代谢活化的化合物和中间代谢产物的内分泌干扰活性。 在体外实验中,根据竞争结合抑制原理,利用外来雌激素与雌激素受体的特异性亲和力,采用RI标记、雌二醇3H、荧光偏振化方法,来判断外来化合物雌激素活性大小。 用雌激素受体阳性细胞培养试验,采用对外来雌激素敏感的细胞株,观察细胞的增殖情况来判定是否具有雌激素样作用。 雌激素受体重组酵母鉴别法。 卵黄素蛋白原法。
3 2 监测分析方法 环境监测是把握环境质量现状,预测污染发展趋势的唯一手段。EES物质含量极微却表现出超常的显性内分泌效应,严重危害生物体的健康和安全,而EES类污染物在环境中往往以ppb(10-9mg/L)浓度级甚至ppt(10-12mg/L)浓度级存在,因此对它们的分析检测尤为重要。目前主要是用以下4种方法检测EES:
3 2 1 气相色谱法、液相色谱法、气相色谱 质谱法和液相色谱 质谱法
G C法是测定各种环境和生物样品中EES的主要方法之一。早期的气相色谱法(GC)采用填充柱,但其用量大、灵敏度较低、干扰大而逐渐被毛细管柱所代替。如有人采用毛细管柱GC法一双柱或三柱相连可同时测定EES 及其代谢物。Bruno等用前后柱保护的DB-210柱可同时测定血浆、尿和粪中的五氯酚及主要代谢物,血浆中检出限为50ng/L,尿中为100ng/L,粪中为100ng/L。此法的灵敏度较高,但须经过浓缩净化和衍生化过程,对仪器要求高而未能普及。常用的衍生方法有硅烷化和酯化等,衍生剂较常用的如双(三甲基硅烷基)三氯乙酰胺、乙酸酐、五氟苄基溴、N,O双(三甲基甲硅烷)乙酰胺和N 甲基N(一叔丁基二甲基硅烷)三氟乙酰胺等。
HPL C法也是常用的分析EES的方法。一般采用紫外检测、荧光检测或电化学检测的方法。其中F LD和ED的灵敏度较高,U V D的灵敏度相对较低。但上述检测方法都不能鉴定出分析物的结构,往往还需要用GC-M S确认结构,或直接使用L G-M S系统。LG-M S法的灵敏度不及衍生后的G C-M S法,目前可达的最低检出限为0 5 g/L。
G C-M S法和L C-M S法测定EES物质不仅具有灵敏度高,精确度好,而且分离效率高等优点。如对酚类化合物进行监测,首先是将水样调pH,加入N aCl,用二氯甲烷萃取,脱水后用G C-M S法测定。但这类方法除需要使用昂贵的仪器设备外,还经常面临常规检测中繁琐费时的样品提取、净化、衍生化等前处理步骤,不利于大规模样品的检测。
3 2 2 荧光分子传感法 Del Olmo等用荧光光度法测定了水中的BPA[31]。加入适量 -环糊精使之与BPA形成包合物,然后用荧光分光光度计测量。方法适用于10~200 g/
L BPA的样品。检出限为0 5 g/L,回收率为96 6%~ 105%。此后,他们又采用一阶导数荧光法对水中的BPA 进行了测定。水样用NaCl饱和,经乙醚液液萃取后直接用荧光法测定。发射波长为306nm,在200~290nm间记录
激发光谱。根据一级导数光谱计算测得BPA的分析信号为239nm。方法适合的浓度范围为0 5~10 0 g/L BPA,检出限达0 07 g/L,水样回收率为93%~112%。Nar ita等利用双丹磺酰甘氨酸和双邻氨基苯甲酸盐修饰的 和Y-
环糊精对4-N P、BPA、二口恶英同类物2,4-二氯苯氧乙酸和酞酸二乙酯等内分泌干扰物质进行了荧光分子检测。
经双丹磺酰和双邻氨基苯甲酸盐修饰后的环糊精激发波长分别为340nm和330nm。内分泌干扰物的存在引起荧光信
号的显著改变,并产生相应的特征响应,可用来鉴别单一的内分泌干扰物质。例如,用双邻氨基苯甲酸盐修饰的 -
环糊精可用来检测1 mol/L的4-N P。此外,Del O lmo等还建立了荧光光谱偏最小二乘法的多元校准模型,用于天
然水中BPA等酚类化合物的测定。
3 2 3 生物监测方法 近年来出现的生物检测方法,不需要复杂的前处理过程,而且快速,因此是当今一种十分引人注目的检测方法。例如生物传感器法具有专一性强,灵敏度高,操作简便和分析速度快等优点[31]。该方法是把具
有分子识别功能的生物活性材料如酶、微生物等作为敏感元件固定于化学传感器上制成的。即将生物活性材料以薄
膜状固定在离子选择电极的敏感膜上,当把生物电极插入待测溶液时,随着反应的进行,生物分子及其反应生应物
的浓度发生变化,在转换件的作用下变为可测定的电信号,然后经过放大,计算器处理,即可测出反应物量的变化。
3 2
4 免疫分析方法[32] 免疫分析方法是基于抗原抗体特异性反应来测定EES。其方法操作简便,特异性强、经
济且灵敏度高,非常适合EES的监测。免疫分析方法又可分为放射免疫分析(RIA)、免疫酶技术(EL ISA)和发光免疫测定(CL IA)等。因为EES多为小分子物质,没有免疫原性,可以先将被测物偶联到大分子载体上,得到全抗原,再免疫动物获得特异性很强的抗体,用发光探针、鲁米诺标记等标记抗体,然后使其与EES进行抗体抗原反应,用高灵敏度的荧光仪和化学发光仪检测EES抗体-抗原结合物,从而定量监测环境中的微量EES;或者将酶化学的敏感性与免疫反应的特异性结合起来,把免疫酶交联在抗体上,利用酶标与底物反应并显色,然后定量测定。此外还有如光度法[33]、化学发光法[34]。
4 环境雌激素的防治对策[26]
EES对人体和生物的影响错综复杂,并且对生物及人类的危害越来越大,其可能通过各种途径直接或间接进入人体和生物体内,改变正常的激素平衡状态,严重影响人类的健康。目前要彻底根除EES实际上是做不到的。因此我们提出以下防治对策,以减少其威胁。
防止EES污染的根本对策,是不向环境中释放化学物质。
由于EES的种类多,要筛选出一部分对人体和环境有严重危害的化学物质进行优先管理,研究制订有毒、有害物质的排放标准和专项法律。加强国际交流与合作,深入研究EES的污染途径、产生的危害、作用机制以及污染控制、防治对策等。用生物方法治理环境污染,这是安全消除污染物的手段。
建立EES的标准检测方法和具有先进实验装备的EES 研究实验室,研究其对健康的危害,制订环境标准和卫生标准等。加强环境教育与宣传,提高人们的环境意识。
作为个人而言,应该采取以下适当的对策: 方便面容器90%是泡沫苯乙烯制品,原料苯乙烯是一种致癌的EES物质,所以不要用泡沫塑料容器泡方便面。 环境雌激素物质双酚A会在高温中渗出,因此不用聚氯乙烯包装材料包装食品在微波炉中加热。 慎用塑料婴幼儿用品。因为在用聚碳酸酯制成的奶瓶中倒入开水后检测发现,水中双酚A的含量达到十亿分之二点一至五点五。另外,目前大部分玩具也使用了聚氯乙烯,为了使聚氯乙烯变软而使用的柔软剂物质 邻苯二(甲)酸化合物,是典型的EES类。 避免食用近海鱼。小鱼和微生物摄取了海中的化学物质,然后又被大鱼吃掉。由于食物链的作用,鱼体内浓缩的这类化学物质非常多。 慎用口服避孕药。口服避孕药原本是人造雌性激素,这种物质从服用者的尿中排出流到河川后,造成的激素作用是双酚A的1万倍。 严防饮用水中的含氯致癌物、多环芳烃等有害化学物。
5 结论与展望
EES的种类繁多,广泛存在于生活和工作环境中,对人体可产生多方面的作用。随着工业的发展,雌激素的污染进一步加重,成为人类健康的潜在威胁因素,关系着人类生存与繁衍。因此就目前而言,关于EES的研究,学者们认为主要从以下几个方面入手[35,36]:
(1)必须建立一套科学的、灵敏的检测EES的方法,进一步研究EES对机体的作用机制。
(2)选择合适的动物模型,模拟人类实际接触情况,观察低剂量接触,尤其是孕期和哺乳期接触可能造成的损害。
(3)研究各种外源性雌激素之间以及外源性与内源性雌激素之间的相互作用,掌握其规律。
(4)选择合适的人群,如发现野生动物生殖系统问题较严重地区的人群,进行流行病学调查,结合当地的野生动物情况加以比较,还可以从出生缺陷检测系统中选择生殖系统缺陷的患儿及其母亲与对照人群进行比较。
(5)从作用机理研究着手,选择合适的标志物,判断人群的接触情况。
(6)了解各地区的、各国的不同人群外源性雌激素的实际接触情况,对EES对机体的影响做出科学的、综合的评价,保护人类健康。
总的来说,EES的研究现在还处于起步阶段,很多问题有待进一步研究揭示。国内外的许多专家、学者都在致力于这方面的研究,并且已经取得了一些进步,但这离整个EES问题的解决还有很远的距离。
[参考文献]
[1]李杰,司纪亮.环境内分泌干扰物质简介[J].环境与健康杂
志,2002,19(1):83-84.
[2]杜克久,徐晓白.环境雌激素研究进展[J].科学通报,
2000,45(21):2241-2251.
[3]Kavlock R J,Daston G P,DeRosa C,et al.Research needs for
risk assessment of health and environmental effects of endocrine dis rupters:A report of the U.S.EPA-sponsored w orkshop[J].
Environ Health PersPect,1996,104:715-740.
[4]Kovlock R J.Research needs for risk assessment of health an d en
viromental effects of endocrine di srupters[J].Environment Health perspect,1996,(104):720-729.
[5]王毓秀,张利民,邹敏.化学农药与环境激素[J].农村生态
环境,1999,15(4):37-41.
[6]刘先利,刘彬,邓南圣.环境内分泌干扰物研究进展[J].上
海环境科学,2003,22(1):57-64.
[7]Diel P,Olff S,S chmidt S,et al.Effects of the environmental e
strogens bi sphenol A,o,p-DDT,p-tert-octylphenol and coumestrol on apoptosis inducti on,cell Proliferati on and the ex pression of estrogen sensitive molecular parameters in human breast cancer cell line M CF-7.[J].Steriod Biochem M ol Biol,2002, 80(1):61-70.
[8]Kojinla H,Iida M,Katsura E,et al.Effects of a Diphenyl Ether
-type h erbicide,Chlornitrofen,and its Amino Derivative on An drogen and Estrogen Receptor Activities[J].En viron Health Per spect,2003,111(4):497-502.
[9]邓茂先,吴德生,詹立.环境雌激素双酚A的生殖毒性研究
[J].环境与健康杂志,2001,18(3):134-136.
[10]余楠,舒为群,朱毅.环境雌激素辛基酚对人M CF-7细胞
凋亡调控基因bcl-2mRNA表达的影响[J].环境与健康杂志,2002,19(5):358-360.
[11]Nagao T,Yosh i muna S,S aito Y.reproductive effects in male
and female rats of neonatal exposure to genistei n[J].Reprod T oxicol,2001,15(4):399-441.
[12]Aho M,Koivisto AM,T ammela T L,et al.Is the i ncidence of
hypospadias increasing[J].Analysi s of finnish hopi tal discharge data1970-1994[J].Environ Health Percspect,2000,108
(5):463-465.
[13]范奇元.壬基酚对仔鼠雄性生殖系统的影响[J].中国预防
医学杂志,2001,35(5):344-346.
[14]M ylchreert E,S ar M,Wallace DG.Fetal testosterone i nsuffi
ciency and abnormal Proliferation of leyding cells and gonocytes in rats ex posed to di(n-butyl)phthalate[J].Reprod Toxicol, 2002,16(1):19-28.
[15]邓茂先,吴德生,张立实,等.壬基酚对雌性SD大鼠早期发
育的影响[J].中国公共卫生,2002,18(2):147-148. [16]吴强,王爱平.环境毒物对鱼类生殖功能的影响[J].中国
公共卫生,2000,16(2):178-180.
[17]蒋学之.环境雌激素对人类健康地潜在影响[J].中国公共
卫生,1997,13(4):251-252.
[18]S nedeker SM,Diaugusti n e RP.Hormonal and environmental
factors affecting cell Proliferation and heoplasi a in the mammary gland[J].Prog Clin Biol Res,1996,394(3):211-213.[19]Cutolo M,w ilder RL.Different roles for androgens and estro
gens in the susceptibility to autoimmune rheumatic diseases[J].
Rheum dis Clin North Am,2000,26(4):825-839.
[20]Ahmed SA,His song BD,Verthelyi D,et al.Gender and ris k of au
toi mmune dis eases:Possi bl e role of es trogenic compounds[J].Environ He alth Perspec t,1999,107(s uppl5):681-686.
[21]M cGarvey C,Cates PA,Brooks A,et al.Phtoestrogens and
gonadotropin-releasing hormone Pulse generater activity an d Pi tu itary luteinizing hormon e release in the rat[J].Endocri nology, 2001,142(3):1202-1208.
[22]GaoX,Petroff BK,Rozman KK,et al.gonadotropin-releas
ing hormone(GnRH)Partially recerses the i nh i bitory effect of2, 3,7,8-tetrachlorodinenzo-P-dioxin on ovulation in the im mature gonadotropi n-treated rat[J].Toxicolog2000,147
(1):15-22.
[23]Frabollini F,Porri n i s S,Dessi-Fulgherit F.Perinatal exposure
to the estrogenic Pollutant bisphenol A affects behavior in male and female rats[J].Pharmacol Biochem Behav,1999,64(4):687 -694.
[24]Farabollini F,Porrini s.E ffects of Perinatal exposure to bisphe
nol A on sociosexaul behaviour of female and male rats[J].Envi ron Heal th Perspect,2000,110(suppl3):409-414.
[25]Paff DM.Estrogens,brain and behavior:studies in fundamental
neurobiology and observations related to w omens health[J].Ste riod Biochem M ol Biol,2000,74(5):363-373.
[26]郝明德,刘晓宏.环境激素与环境保护型农业[J].农业现
代化研究,1999,20(4):229-232.
[27]Brow n RJ,conradi M,Depledge M H.Long-term exposure to
4-nonyphonel affects sexual differentiation and grow th of amphi pod corophium volutator(Pallas,1766)[J].T he Sci ence of the T otal Environment,1999,233:77-88.
[28]杜克久,储少岗,徐晓白,等.用M CF-7细胞增值法研究
国产多氯联苯的类雌激素效应[J].环境科学学报,2000,20
(2):230-233.
[29]赵丙顺,邹继超,储少岗,等.小鼠子宫增重法检测国产三
氯杀虫蜗醇的雌激素生物活性[J].环境科学学报,2000,20
(2):244-247.
[30]Arcand-Hoy LD,Benson WH.fish reproduction:An ecologi
cally relevant indicatior of endoerine disruption[J].Environ Toxi col Chem.,1998,17(1):49-57.
[31]周宜开,柏正式.化学发光和发光标记技术[J].国外医学
分子生物学分册,1996,18(5):193-197.
[32]蒋木庚.免疫化学技术及其在农药分析中的应用[J].农药,
1996,1:9-16.
[33]李金花,庄惠生.环境中荷尔蒙类化合物2,4-二氯苯酚的紫
外光谱法研究及应用[J],工业水处理,2004,24(5):57-58.
[34]W ang S,W ei X,Du L,Zhuang H.Determination of bi sphenol
A using a flow i n j ecti on inhibitory chemi luminescence method[J].
Luminescence,2005,20(1):46-50.
[35]朱心强.外源性雌激素研究的现状和争论的问题[J].中国
公共卫生,1998,14(7):439-422.
[36]郑刚.环境雌激素对机体的影响[J].国外医学卫生学分册,
2001,28(4):197-201.
[收稿日期]2005 09 06
【精华】2016年ASCO癌症研究进展年度报告 2月4日美国临床肿瘤学学会（ASCO）发布了《2016年ASCO癌症研究进展年报》，免疫治疗被评为2015年癌症研究的最大进展。 【精华】2016年ASCO癌症研究进展年度报告 “免疫治疗是癌症领域最具革命性的突破，这种新疗法不仅改善了患者的生活，也为未来的研究指明了方向。”ASCO主席Julie M. Vose医生说道，与过去相比，今天所取得的成交是不可想象的。精准医学时代，我们不再简单的根据癌症的种类和分期进行治疗，而是基于每个患者和肿瘤的基因组谱。 免疫治疗的概念其实很简单：利用身体的免疫系统攻击癌细胞。但开发相关的药物却相当困难，好在经过几十年大胆创新、不断奉献以及大量资金的支持证明这一领域还是值得冒险的。 这些年在抗击癌症的路上我们所取得的成就 2011年FDA批准了第一个免疫检查点抑制剂用于治疗黑色素瘤，该药物出现前这种癌症的患者通常只能活几个月，新的免疫疗法可使患者的生命延长几年，而黑色素瘤仅是冰山一角，免疫疗法在其他肿瘤中也大放溢彩，包括晚期肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤和霍奇金淋巴瘤。 这段时间内，FDA新批准了10个抗癌药物，其中2个是全新创造的：
?奥拉帕尼（Lynparza）：用于治疗BRCA突变的晚期浆液性卵巢癌，这是这一领域30年来最重要的进展 ?帕博西尼(Ibrance)：用于治疗晚期乳腺癌，凭借其全新的作用机制，帕博西尼为雌激素受体阳性乳腺癌提供了一种“全新治疗选择” 胶质母细胞瘤的全新治疗手段 该报告重点强调的是一种实验性癌症疫苗Rindopepimut (CDX-110) 治疗复发胶质母细胞瘤的2期临床试验初步结果。与单用阿瓦斯丁（8.8个月）相比，rindopepimut与阿瓦斯丁联合运用可使患者中位生存期提高到12个月。该药的作用靶点是EGFRvIII突变基因，四分之一胶质母细胞瘤患者具有这一突变基因。 另外一种全新治疗手段是肿瘤治疗电场(TTFields)，该装置可产生中频交变电场，诱导某些特定类型的癌细胞凋亡，且毒副作用小。NovoTTF-100A装置2011年获FDA批准，用于治疗成人复发胶质母细胞瘤，2015年FDA因其与替莫唑胺联用可改善生存而扩大了NovoTTF-100A装置的适应症，现在它也可用于治疗初诊的胶质母细胞瘤。 乳腺癌治疗进展 该报告重点强调的乳腺癌方面进展我们以前都报道过： ?SOFT试验自2003年12月至2011年1月共纳入3047例患者，随机分成3组，分别予他莫昔芬、他莫昔芬+OFS（卵巢功能抑制）、依西美坦+OFS治疗
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2018, 8(9), 837-843 Published Online November 2018 in Hans. https://www.doczj.com/doc/f233463.html,/journal/acm https://https://www.doczj.com/doc/f233463.html,/10.12677/acm.2018.89140 Present Situation and Progress of Lung Cancer Therapy Zhi Yang, Chunlong Lin Department of Respiratory, Yueyang Second People’s Hospital, University of South China, Yueyang Hunan Received: Oct. 20th, 2018; accepted: Nov. 6th, 2018; published: Nov. 13th, 2018 Abstract The lung cancer incidence is increasing year by year, and it is the most common malignant tumor in clinic. Treatment includes surgery, chemotherapy, radiotherapy, molecular targeted therapy, immunotherapy, and so on. Surgery, chemotherapy and radiotherapy are the main treatments for lung cancer. However, only 20% to 30% patients are clinically suitable for surgical treatment. The traditional chemotherapy regiment has limited efficacy. The 5-year survival rate is still less than 15%, and the side effects of radiotherapy are relatively large. At present, the new treatment me-thods, such as molecular targeted therapy, immunotherapy, iodine 125 seed stereotherapy and so on, have enriched the treatment of lung cancer. This article reviews the current treatment status and the latest development trend of lung cancer. Keywords Lung Cancer, Small Cell Lung Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, Treatment 肺癌治疗的现状与进展 杨志，林春龙 南华大学岳阳市二人民医院呼吸内科，湖南岳阳 收稿日期：2018年10月20日；录用日期：2018年11月6日；发布日期：2018年11月13日 摘要 肺癌发病率成逐年递增趋势，是临床最常见的恶性肿瘤，治疗方法包括手术、化疗、放疗、分子靶向治疗、免疫治疗等。手术、化疗、放疗是肺癌主要治疗手段，但是临床适宜手术治疗的病人只有20%~30%，
雌激素低吃什么中药 对女性来说，如果雌激素过低这时候可以通过一定的用药来进行治疗，可以连续服用大豆异黄酮三个月，植物类的激素药比动物合成的安全很多，另外平时生活当中可以适当的吃一些蜂王浆，一些大豆制品的食物，比如说喝一些豆浆，吃豆腐等等，都有一定的调养的作用。 ★大豆食品 豆腐、豆浆等大豆食品富含大豆异黄酮，性质与雌激素相似。大豆食品还富含可调节雌激素代谢和平衡的维生素B6，建议女性多吃黄豆和豆制品，因为大豆含有天然雌激素，能补充雌激素。如果条件允许，那么女性最好每天早餐喝一杯豆浆或午餐吃一份含豆腐的菜。
★蜂王浆 蜂王浆是补充雌激素的不错选择，能够恰到好处的补充女性体内缺乏的雌激素，而且蜂王浆还含有大量氨基酸，维生素和微量元素，能补充人体营养，满足生理需要，协调内分泌，平衡机体，非常适合雌激素不足女性食用，可以将蜂王浆泡水喝。 ★坚果 坚果富含欧米伽3脂肪酸，能改善因雌激素缺乏引起的焦虑症状，舒解身心压力。而人体掌控激素分泌的脑下垂体对于压力状态很敏感，因而适量吃些坚果也有助于雌激素分泌平衡。 常见坚果有：核桃、花生、松子、瓜子、腰果、板栗、白果、夏威夷果、莲子、碧根果等。 ★南瓜
南瓜富含维生素E，作用于脑下垂体和卵巢，有控制雌激素分泌的功效;此外，维生素E能有效清除人体活性氧，有助皮肤健康和预防高血压等病。除了维生素E之外，南瓜中还富含硒和锌，同样对调节雌激素发挥着独特的作用。 ★维生素D食物 要补充雌激素，可以适量吃一些含维生素D的食物，每天食用一些牛奶或者鱼类，长期坚持的话，能够调节体内雌激素的平衡，并且能给血液中的循环机体起到保护作用。
4M iller JS,Kl ingsporn S,Lund J,et al.Bone M arrow Trans-plant,1994;14(4):555～562 5Poggi A,Sargiacomo M,Biass oni R,et al.Proc Natl Acad Sci USA,1993;90(10):4465～4469 6Robertson M J,M amley TJ,Donahue C,et al.J Immunol, 1993;150(5);1705～1714 7Nagashima S,M ailliard R,Kashii Y,et al.Blood,1998;91 (10):3850～3861 (收稿:1999-08-17 修回:1999-11-01) 雌激素受体基因突变的研究进展 浙江大学肿瘤研究所(杭州310009) 王晓稼综述 郑 树审校 摘要 在乳腺癌生物学特性研究和内分泌治疗中雌激素受体(ER)起重要的作用。已有足够的证据显示ER在mRNA水平可能发生突变或变异,这些ERm RN A突变[ER(m)m RN A]可能会影响乳腺癌的生物学行为。本文就ER变异体(v ariants)的产生机制、检测和应用作一综述。 关键词 雌激素受体 基因 突变 雌激素受体(ER)对乳腺癌生物学特性和临床内分泌治疗研究有着重要的意义。早在1985年Sluyser 和M ester曾提出存在基因表达水平ER突变或变异的可能性,这些ER变异体(variants)可以在没有E2的参与下诱导基因转录。至今,已有足够的证据显示ER 在mRNA水平的突变,因为有许多的ERmRN A突变[ER(m)mRNA]被报告,但尚没有确定相应有临床价值的变异或突变ER蛋白———ER(v)或ER(m),而且ERm RN A的突变在癌组织和正常组织中均可被发现[1,2]。因此,ER在基因水平突变对乳腺癌生物学行为的影响及其临床意义有待深入的研究。 一、正常ER的结构 ER蛋白全长为595个氨基酸,分子量为67kD。研究还发现ER至少有两种,即α受体和β受体。ER 蛋白分子从N-端到羧基端共分成6个功能区:A、B、C、D、E和F,它们分别或协同担任一定的功能。氨基端(A/B区)主要为AF-1功能区,C区为DNA结合区,羧基端(E/F区)为AF-2功能区和配体结合区(LBD)[3,4]。由于已弄清ER的全长序列,目前临床上免疫组化法所用的ER抗体已经采用了基因重组人ER蛋白诱导的单克隆抗体,使得临床ER结果的假阳性率明显降低。但由于ER单抗的制备主要针对ER 蛋白氨基端或羧基端的某些区段,因此,无法有效地反映ER的变异情况。 二、ER基因水平变异的机制 (一)外显子丢失 主要是hnRN A剪接过程中发生外显子的缺失,使ERmRNA不同程度地缩短,在ER基因8个外显子中以2～7单一或联合缺失最常见,其联合丢失可发生在3/4、4/5、5/6和4/7等。在这些突变ERmRNA(M t ERmRNA)中以第5外显子缺失ER(ERΔ5或称ERdelta5)研究较多。由于第5外显子部分相当于ER 蛋白的配体结合区(激素结合区),在体外研究中发现ER(-)的BT-20细胞系和ER(+)的MCF-7细胞系中均可检测到ERdelta5mRN A,而且还首次分离到一种42kD的ER(m)蛋白。此外,有人认为在ER(-)/ Pg R(+)肿瘤细胞中ERΔ5mRNA表达量更高。ER ■5尽管缺少了激素结合区(HBD),但仍能在没有E2参与下和DNA结合并激活雌激素敏感基因的转录,诱导P gR等蛋白合成[5]。 (二)单个位点基因突变 1998年G arcia首先发现ER第257位核苷酸C※T突变,使B区第86位氨基酸由丙氨酸(Ala)变成缬氨酸(Val),并在66例ER(+)乳腺癌中检测到8例这种变异ERmRNA[1]。1997年Casta发现在人ER第167位(B区)丝氨酸(Ser)磷酸化后其转录活性降低70%,且被丙氨酸Ala取代后其与DNA结合的亲和力降低10倍[6]。1997年Henttu确定,ER羧基端(HBD)第366位赖氨酸在构成ERα-螺旋中起重要作用,当其被Ala替代后将降低A F-2的活性及ER和SRC-1的结合,但不影响RI P-140[7]。最近,Ekena在ER配体识别区(第515～535位氨基酸)中发现,第521位甘氨酸(Gly)、第524位组氨酸(His)、第525位亮氨酸(Leu)和第528位蛋氨酸(M et)发生改变将影响ER对 · 51 · 2000年2月 第27卷第1期
【关键词】肿瘤 肿瘤是指机体正常组织细胞在不同的始动因素与促进因素作用下，产生异常增殖及分化所形成的新生物，它已成为严重威胁人类生命健康的一种疾病；恶性肿瘤是继心脑血管疾病之后的人类第二大致死病因。在我国，肺癌是人们常见的一种恶性肿瘤，居各种恶性肿瘤发病率之首［1］。因此，对于肺癌的防治研究尤其重要。 早在1977年，fairlamb等［2］就发现伴乳房发育的男性肺癌患者外周血中雌二醇(estradiol，e2)水平增高，睾酮(testosterone，t)水平降低。国内研究表明，与肺良性疾病及正常人相比，男性肺癌患者外周血中雌二醇增高，睾酮水平下降，e2/t比值升高，说明肺癌患者机体内存在性激素的失衡和紊乱［3,4］。 1 性激素受体与肺癌 目前，有关肺癌肿瘤组织中雌激素受体（er）及孕激素受体(pr)研究较为突出。张海青等［5］应用免疫组织化学方法检测159例肺癌标本，结果显示肿瘤组织中雌激素受体（er）和孕激素受体（pr）总阳性率为49.1%（78/159）和74.8%（119/159），er、pr阳性表达率与肺癌组织学类型相关。而陈东义等［6］应用同样方法检测结果er阳性率为60.7%（74/122），pr阳性率为50.０%（61/122），er、pr与性别、年龄、组织类型和临床病理分期无关，而与癌组织分化程度及预后关系密切，并提出雌激素可能通过er、pr对部分肺癌的发生发展起作用，对其采用内分泌治疗肺癌可能取得效果。对女性肺癌患者外周血白细胞的雌激素受体和雄激素受体（ar）变化的放射配体结合分析研究显示，血液中白细胞er 受体明显增高,ar受体明显降低，er/ar较正常组明显升高［7］。动物实验研究也同样证实了肺恶性肿瘤中存在性激素受体增多现象［8］。 2 性激素与肺癌 大量的流行病学调查资料表明，男女两性间的肺癌发病率有明显差异，男女比为3～5∶1，不同的致癌因素所诱发的肺癌细胞类型不同，其构成比也有性别差异，男性以鳞状细胞癌为主，女性以腺癌为主。hammer［9］和churg［10］等认为，人类肺癌在两性之间存在明显差异是由于性激素水平差异所致。 周向东等［4］采用磁性微粒分离的免疫酶联分析法检测男性肺癌患者外周血中性激素水平，结果显示与正常组织相比，肺癌患者血清中t水平降低，e2水平及e2/t明显升高，e2水平与e2/t比值与肿瘤大小和病理分期有密切关系；研究提出临床检测性激素水平有助于男性肺癌的诊断，并对判断病期具有一定辅助价值。国内外相关研究也证实了肺癌患者外周血中雌激素增多、雄激素水平降低［2，3］。但也有不同的研究结果。吴兆红等［11］通过随机检测34例男性肺癌患者的雄激素水平和t细胞亚群研究中发现，肺癌患者中e及t水平均较对照组明显下降，同时存在细胞免疫功能的下降，该研究推测机体细胞免疫功能在男性肺癌中对性激素的变化起一定作用，可能通过某些机制使睾丸分泌功能减退，并提出了内分泌治疗肺癌的新方法。虽然各种研究方法不同，结论有所不同甚至截然相反，但大多数学者研究认为肺癌患者血清中存在性激素的失衡与紊乱。
警惕各种“补品”中的雌激素 最近，一篇题为“武汉7岁女孩常吃雪蛤，2个月吃成性早熟”的报道引起了人们广泛关注。半年前，杨女士（小女孩的妈妈）的同事去长白山出差给她带了一盒雪蛤，她听说雪蛤是专门针对女性的补品，于是自己每天服用。用了一个月发现自己胖了点，肤色比以前好了，就想到女儿从小长得瘦弱，最近还老是感冒，就每天也给孩子吃。持续吃了两个多月后，杨女士在给女儿洗澡时，发现7岁的女儿乳房已经发育了，到医院一检查，结果孩子患上了性早熟。 孩子为什么会突然患上性早熟？ 孩子之所以出现性早熟，罪魁祸首就是“大补”的雪蛤，雪蛤是雌性林蛙的输卵管及卵巢，又称林蛙油。林蛙分布在中国吉林省以至黑龙江等地丛林中，以吉林省长白山所产最为著名，是一种珍贵蛙种，自明代起被列为四大山珍（熊掌、林蛙、飞龙、猴头）之一，但现在已经被大规模养殖。因为雪蛤是雌性林蛙的性腺体，所以富含雌激素。雌激素决定了女性第二性征的发育，女性第二性征发育中乳房发育出现又是最早的。7岁的小女孩，本来卵巢还没有开始分泌雌激素，但持续摄入富含雌激素的雪蛤，身体内就有了一定水平的雌激素，最终导致了乳腺发育的提早出现，即性早熟。 成人也要警惕各种含雌激素的“补品” 对于各种含雌激素的“补品”，不仅不该给孩子吃，成年人同样需要警惕，因为
雌激素作用广泛，对各个性器官的发育和功能维持都起着关键作用，甚至对神经系统、心血管系统、骨骼、泌尿系统等也起到重要调节作用。所以女性不同阶段的雌激素水平要维持相对稳定和平衡，不能失调无序。雌激素水平过低，女性就会出现性欲低下、更年期综合症、骨质疏松等一系列表现，甚至出现抑郁症；而雌激素水平持续过高也不好，充足的证据显示，雌激素水平过高可以增加罹患很多妇科疾病的风险，如乳腺癌、子宫肌瘤和子宫癌，尤其是外源性的摄入造成的升高，增加可能更明显。 等等！那为啥杨女士也吃了很长时间却没见患癌症，肤色还比以前更好了呢？肤色比以前变好是雌激素的一个常规作用，雌激素可以使肤质变得姣好，女性也正是由于雌激素的优势，相比男士，皮肤才更红润光滑有弹性。至于没有患癌症就更好理解了，虽说癌细胞一旦出现，便会迅速增殖，但从一个癌细胞生长繁殖到直径1厘米左右的肿瘤，得需要十几年甚至几十年才能“修成正果”，修炼期间还大多都被正常的免疫系统所绞杀，况且，雌激素水平过高也只是增加了各种癌症的风险，并不是一定患癌，更不是两三个月就表现出来的，癌细胞组织较小的时候根本无法查出。 还有哪些“补品”中含雌激素？ 除雪蛤之外，蜂王浆、花粉、胶原蛋白口服液等美容保健市场的宠儿也往往含有雌激素，之所以主要在美容市场，是因为雌激素改善皮肤肤质的效果比较明显，可以短时间让皮肤焕发光彩，而增加癌症风险是短期不容易发现的。蜂王浆是蜜蜂巢中工蜂咽头腺的分泌物，食用蜂王浆的幼虫将变成蜂王，蜂王属于母蜂。研
人工绝经后雌激素补充治疗原则 张绍芬 复旦大学附属妇产科医院 内容提要 无论是恶性肿瘤患者因根治性手术切除了卵巢或通过放、化疗导致卵巢组织破坏而功能 衰竭；或者是良性疾病患者因疾病严重，病灶弥漫，卵巢被广泛破坏而不得已切除，所导致 的人工绝经均严重影响妇女的生活质量。人工绝经后雌激素补充治疗可以改善血管舒缩症状 与泌尿生殖道萎缩症状，预防骨质疏松和心血管疾病，从而提高生活质量。根据疾病的性质， 合理掌握HRT适应证、禁忌证和慎用情况，权衡利弊、低剂量、个体化应用，采用多学科协 作管理，注意随访及监护并与其他健康措施联合使用，人工绝经妇女可以从HRT中获得最大 益处并使风险降到最低。单用雌激素是人工绝经患者HRT的核心环节；视个体特点，有时雌、 孕激素连续联合应用也是一种必要的选择。 概论 围绝经期妇女健康是重要的公共健康问题。据统计，在占我国总人口约11％的40 ～ 59 岁的女性中，50％以上存在绝经相关症状或疾病，包括潮热盗汗、失眠、烦躁、阴道干燥、 性交疼痛及骨质疏松、心血管疾病、老年痴呆等。已经认识到围绝经期与绝经后期激素补充 治疗是此期综合治疗策略的重要组成部分，可明显改善此期患者的生活质量。除自然绝经的 女性外，我国还有不少因妇科疾病尤其是妇科恶性肿瘤通过手术或放、化疗导致人工绝经的 患者，其中不乏较年轻的女性，她们的绝经症状往往更加严重，她们的生活质量同样值得关 注。如何对人工绝经的患者正确地个体化地行施雌激素补充治疗，改善其生活质量，且不增 加疾病的复发，不降低肿瘤患者的总生存期，同样也是值得我们重视和深入研究的重要健康 问题。 一、有关绝经名词的定义与人工绝经 世界卫生组织人类生殖特别规划委员会于1994年6月14日-17日在日内瓦召开有关90年代绝经研究进展的会议，推荐有关绝经名词的定义：
关于雌激素的研究进展 摘要：本文对雌激素的基础化学，生物合成，作用机理等作了总结，围绕雌激素的受体与相关病变的关系，对国内外雌激素及其有关机制的研究进展进行了介绍。包括雌激素相关受体的研究，雌激素受体在睾酮影响细胞衰老作用的研究，雌激素与乳腺癌、骨质疏松的关系等的研究进展。 关键词：雌激素；受体；调节机制；生理作用；研究成果 Research on the progress of estrogen Abstract：In this paper, the basis of estrogen chemical, biological synthesis, summarized the mechanism, such as around the estrogen receptor and related diseases the relationship between estrogen and its domestic and foreign research progress in the mechanism are introduced. Including estrogen-related receptor, estrogen receptor, the impact of cell senescence in the role of testosterone study, estrogen and breast cancer, the relationship between osteoporosis research progress. Key words： Estrogen ；Receptor ；Adjustment mechanism ；Physiological role；Research results 雌激素是性激素的一种。卵泡成熟后分泌两类雌激素：雌酮，雌二醇及雌三醇，作用是促雌性器官发育，排卵；卵黄卵泡发育成黄体，黄体分泌孕酮(也称黄体酮或妊娠酮) ，作用是激动子宫准备受孕，促进乳腺发育，抑制排卵，停止月经，抑制动情急减少子宫收缩等。 一雌激素基础研究 1.雌激素的化学 雌激素是由18个碳原子组成的甾体激素，A环上有三个双键，C3酚羟基是与受体结合必需的，而C17的羟基或酮基对生物活性也是重要的。体内的三种雌激素， 雌二醇、雌酮和雌三醇，以雌二醇的活性最强，雌三醇是雌酮的不可逆代谢产物；雌三醇为雌二醇的1％。在体内雌二醇与雌酮可不断地互相转换。 2.来源和生物合成的研究 雌激素主要由卵巢分泌，睾丸和肾上腺分泌少量。雌二醇主要在卵巢生成，雌酮主要在外周组织由雄烯二酮转化生成。在有些组织通过脱氢酶的双向作用使雌二醇与雌酮相互转换。妊娠期，胎盘合体滋养层细胞能分泌大量雌三醇。此时，血中雌三醇含量可比未妊娠时增高1000倍。胎盘直接利用乙酸盐合成甾体激素的能力很低，它利用胎儿肾上腺皮质和肝脏或母体分泌的去氢表雄酮，经芳香化产生雌三醇雌激素与其他甾体激素相同，是由甾体生成组织本身合成的或由肝脏合成的胆固醇，通过裂解酶反应产生孕烯醇酮。一般认为卵巢的泡膜细胞合成的雄激素，在卵巢颗粒细胞相
雌激素与癌症的关系 癌症的发生与体内雌激素水平有关 许多癌症患者会有数月甚至长年挥之不去的疲劳感，英国一项最新研究说，如果进行快走或骑自行车等有氧锻炼，能够帮助消除这种疲劳感。 “哪怕最微小的活动，比如一边看电视一边举饮料罐，对癌症患者都是有益的。”美国癌症学会发布的指导手册重点强调锻炼可防癌症复发。而美国《国家癌症研究院杂志》(JNCI)则在今年4月撰文指出，运动应成为癌症标准治疗的一部分，体能锻炼可降低肿瘤患者死亡率。 此项研究也获得中华医学会心身医学分会主任委员何裕民的认可。他说体能锻炼可强化免疫机能。他曾在江苏南通做过样本调查，发现常参加体能锻炼的患者，五年生存率与生存质量均有所提高。他建议肿瘤患者从事长期的轻中等强度的有氧运动。如慢跑、爬山、太极拳等。 据介绍，疲劳感是一种与癌症和癌症治疗相关的常见副作用，它可以持续数月甚至数年，过去医生往往建议有疲劳感的癌症患者休息，但长期不动又会造成肌肉萎缩等不良后果。这种疲劳感还常常使得有些癌症患者不愿意继续接受治疗。 英国西英格兰大学研究人员在医学刊物《科克伦图书馆》上报告说，他们调阅了过去几十份相关研究中超过4000名癌症患者的资料，分析显示，如果在接受癌症治疗的过程中或治疗后进行有氧锻炼，比如快步走路或骑自行车，都有助于消除这种疲劳感。但是如果进行的是负重类型的锻炼，则没有发现有消除疲劳感的效果。 据研究癌症的发生与体内雌激素水平有关，雌激素偏高的女性易患某些癌。近代研究运动能降低雌激素水平，经常体育锻炼的女性，其体内雌激素水平明显降低。美国有人对经常参加体育锻炼的女性与不爱运动的女性进行调查发现，经常参加体育锻炼的妇女比同龄组不爱运动的妇女其患子宫癌、乳腺癌的机率少2.3倍。初步认为这是运动降低雌激素水平，从而减少癌症的发生。 长期体育锻炼的人能减少电荷，使人消除疲劳，缓解精神紧张，而精力充沛。体育锻炼还能刺激脑下垂体。使之释放5-羟色胺物质，有助人们甜睡。所以当今人们认为体育运动具有镇静作用就是这个道理。
补充雌激素的药有哪些种类 到更年期的女性都会雌激素低，补充雌激素的药有哪些种类呢。每个女性到了四十岁左右都会出现更年期的症状，也就是雌激素低的症状，这个期间如果不好好照料就会让女性明显的显老，各种身体上的不适都会渐渐的浮现在表面。表现症状严重的可以适量的吃些补充雌激素的药物，现在就说说补充雌激素的药有哪些。 妇女更年期综合征的根本原因主要是卵巢停止分泌雌激素，因此，给绝经后妇女补充适量的雌激素，应该是针对病因的特效治疗。更年期绝经后妇女采用雌激素替代疗法，对改善妇女的健康状况，解除痛苦，提高生活质量，很有作用。 雌激素分泌不足，影响卵巢、子宫、阴道、乳房功能的正常发挥，让女人的身体彻底失去保护，遭受各种疾病的侵扰，出现潮红潮热、心慌出汗、乳房下垂、情绪急躁、失眠、记忆力减退、皮肤瘙痒、腹胀、便秘、月经紊乱、内分泌失调、性欲减退、骨质疏松等症状。多食大豆、扁豆、谷类、小麦、黑米、茴香、 葵花子、洋葱等含有含植物雌激素的食物。也可以适当的补充些维E也能够起到调理内分泌的作用.调理内分泌需要内外结合方
可调理好.平时要注意饮食清淡,不宜辛辣冷冻刺激的食品.不宜过度熬夜,注意作息时间,保持一颗良好的心情 进入更年前期的妇女应该每天服用10克左右的蜂王浆来补充雌激素。因为蜂王浆有保水的作用，所以不妨在成分简单的护肤品中每天加入黄豆大小的蜂王浆，拍打涂抹在脸上，不仅补充了雌激素，还起到了驻颜的作用。 综上就是要补充雌激素的药有哪些种类的简单概括，女性是家里的保护伞，总是能很好的保护家人的各方面，其实女性在保护家人之前先要学会保护自己，让自己身体健康。这样才能更好的照顾家人，到了不同的年龄就会给自己补充身体所需的成分，让自己精神焕发，青春永驻。
第23卷 第3期2004年3月 延安大学学报(自然科学版) Jour na l of Yanan Universit y(Nat ur al Science Edition) Vol.23 No.3 Sept.2004卵巢雌激素受体的研究进展X 雷 忻1,2,张育辉2,李亚琳3 (1.延安大学生命科学学院,延安716000;2.陕西师范大学生命科学学院,西安710062;3.渭南师范学院化学系,渭南714000) 摘 要:在卵巢的内分泌调控中,雌激素受体发挥着重要的生理作用.近年来,它的分子结构和调控机制等方面的研究取得了长足进步.本文就两种雌激素受体——A受体(ER A)和B受体(ER B)的发现及其分子结构、分布、调控作用和影响因素等方面对该领域研究进行综述. 关键词:卵巢;雌激素受体;A受体;B受体;调控作用 中图分类号:Q954.53 文献标识码:A 文章编号:1004-602X(2004)03-0073-04 在脊椎动物卵巢的发育及卵子的成熟过程中,雌激素受体(estr ogen receptor,ER)作为一种性激素受体(sex hormone receptor,sex-HR),在雌激素的调控作用中起着重要的介导作用,它的分子结构和调控机制一直是人们关注的热点.近年来,随着实验方法和手段的进步,这方面的研究取得很大进展.本文主要从雌激素受体的发现及其类型、分子结构、分布、调控作用和影响因素等方面对该领域研究进行综述. 1 雌激素受体的发现 早在1962年,Jensen就提出,子宫中可能存在某种蛋白质,对17B雌二醇有特异的结合力.迄今为止,发现人和动物体内存在有两种类型的雌激素受体——A受体(ER A)和B受体(ER B).A受体发现较早,1986年,由法国的Chambon克隆出ER A,此后10年,人们一直认为它是雌激素的唯一受体. 1996年,瑞典的Kuiper从鼠前列腺癌细胞cDNA 文库中发现一种雌激素受体新亚型ER B,此后, Mosselman等克隆出人源性的的B型受体[1,2].目前,两种受体的结构、分布及在卵巢中的作用是人们关注的热点. 2 雌激素受体的结构 2.1 雌激素受体A亚型(ER A) 人类ER A基因位于第6号染色体上,长为140kb,由8个外显子和7个内含子组成.ER A蛋白质约为66kD,由5个功能域构成,即A/B,C,D,E, F区域.A/B区是ER A的配体非依赖性转录激活区,其激活功能依赖于细胞环境和下游启动子,而与受体是否与配体结合无关.C区是ER A的DNA结合区,由CⅠ、CⅡ两个亚区和一些其它氨基酸组成,每个亚区有一个锌指结构,CⅠ区的锌指结构富含疏水性氨基酸,可以与DNA双链大沟中的碱基结合,识别受体反应元件;CⅡ区的锌指结构含大量碱性氨基酸,可与DNA小沟中的磷酸骨架相联,增加ER A与雌激素受体反应元件(estrogen responsive element,ERE)的联接.D区是铰链区,与ER A的核内定位有关,为一高变区.E区功能较多,为功能复合区,有与配体结合、促进受体形成同源二聚体、与协同激活因子结合形成复合物、配体依赖的转录激活等功能,因此此区又称为ER A的配体结合区.F 区在雌激素和抗雌激素发挥或抑制转录活性中起着重要作用[3]. 2.2 雌激素受体B亚型(ER B) 人类ER B基因位于14q22-24处,长度为40 kb,小于ER A基因.ER B蛋白含530个氨基酸,分子量为59.2kD.受体有4个功能域,即转录激活功能域、DNA结合域、配基结合域和铰链区.人类两种ER间不同功能域同源性不同,DNA结合域同源性 X收稿日期:20030908 基金项目:陕西省自然科学基金和延安大学青年科研基金(YD2003-190). 作者简介:雷忻(1972延安大学生命科学学院讲师,硕士.
雌激素与肺癌研究进展 摘要：肺癌并非都是因吸烟引起的肺癌是全世界死亡人数最多的癌症，每年有超过100万的人死于肺癌。引起肺癌的主要因素是吸烟。但是全球数据表明有巧%的男性肺癌患者和53%的女性肺癌患者并不是由于吸烟引起的。如果重新划分一下的话，那么从不吸烟的肺癌患者将是排在宫颈癌、胰腺癌和前列腺癌之前的世界第七大高死亡率的癌症。 关键词：雌激素；肺癌；吸烟 雌激素及其受体与肺癌 肺癌广泛上分为小细胞性肺癌(sCLC)和非小细胞性肺癌困SCLC)。NScLCs 又进一步分为三种类型:鳞癌(SCC)，腺癌和大细胞癌。所有的这些主要类型的肺癌都与吸烟有关，但是这种关联性主要是在小细胞性肺癌以及鳞癌中。想反，腺癌是非吸烟团体中最常见的肺癌类型。尽管各种类型的肺癌发病也存在地域差异，但是全球总体上呈现鳞癌减少而腺癌增加的趋势。有趣的是肺腺癌也是年轻人(小于40岁)的主要肺癌类型，而这部分人也是主要的不吸烟群体。流行病学研究已经确认了一些环境、遗传、激素和病毒因素与肺癌发生相关。其它的一些非吸烟相关的危险因素包括石棉、铬、砷、二氧化硅和镍等，以及大气污染和以往肺部发病史等。虽然这些关联性都被研究并阐述过，但是并没有一个主要的因素被认为是引起非吸烟相关肺癌相关的，因此引起非吸烟相关肺癌的主要原因急需确认。 雌激素与肺癌的发病有关全球统计表明不吸烟的肺癌患者中女性要明显多于男性，尽管这种差异存在明显的地域差别。比如在南亚女性患者的比率高达83%，而在美国只占。这表明性别相关的激素在肺癌的发病中可能起了某种作用。已经有一些研究发现雌激素可以直接促进细胞增殖，这可以支持雌激素在肺癌发生中起作用。雌激素受体a和p都表达于男性女性的健康肺组织和肺癌组织中，但是对于ER表达是否有性别倾向还没有统一的观点。ERp 比ERa更普遍的表达于肺部组织。与吸烟患者相比，ERp更普遍的表达于不吸烟的NSCLC中，而在不吸烟的NscLc中ERp又更普遍的表达于女性中。体外实验表明雌激素可以通过雌激素受体介导的信号通路促进NSCLC细胞的增殖，而拮抗掉雌激素后可以抑制生长。另外，雌激素可以潜在的改变致癌物(比如PAHs)的代谢活化从而促进癌症的生成。还有一些研究认为雌激素可能作为一个直接的致癌物。雌激素被代谢活化变成儿茶酚雌激素后会成为一种DNA 诱变剂。EGFR以及ER信号通路的相互作用已经有所报导。 例如雌激素在刺激肺癌细胞时，EGFR配体会被迅速释放而激活EGFR和MAPKI信号通路。有趣的是，雌激素会下调EGFR蛋白表达而雌激素拮抗剂会上调其表达。这表明EGFR 以及ER信号通路之间存在相互调控的作用机制。流行病学研究表明外源以及内源性的西激素可能与肺癌的形成有关。研究发现早期绝经后肺癌的发病几率也会下降。而应用激素替代治疗(HRT)与肺癌发病增加以及不良预后相关。但是也有研究表明HRT治疗可以降低吸烟者发生肺癌的几率，还有研究说HRT与肺癌的发生没有关系。实验证明雌激素对肺癌细胞和正常的肺腺癌细胞都有促进增殖的作用。雌激素诱导正常肺成纤维细胞的增殖只达到原来的3.8倍，但是诱导肺癌细胞系的细胞增殖却是原来的17倍之多。体内实验也证明雌激素可以诱导肺癌细胞的快速成瘤。雌激素对NSCLC的作用主要是其可以诱导细胞的增殖从而启动癌症的发生，也可以进一步促进癌变细胞的增殖分裂而诱导肿瘤的恶化。另外，雌激素促进肿瘤的生长还可能与其激化cmyc和erbBZ 等基因的表达有关，但具体机制尚不明确。除了促进细胞的增殖，雌激素还可以诱导vEGF的表达从而促进肿瘤血管的形成。除此之外，雌激素还可以诱导NSCLC的转移扩散。总之雌激素是否与肺癌有关还存在争议。然而雌激素
环境雌激素暴露和出生缺陷环境雌激素暴露和出生缺陷 环境雌激素（EEs ）是环境内分泌干扰物（EEDs ）中最为重要的一类，这些物质广泛存在于河流、土壤、大气及农产品中，因此，人类有接触EEs 的可能性。EEs 在环境中存在的量是微少的，多数以食品中的残留形式进入人体。EEs 对环境及人体各系统的有害影响已受到国际上生态学家、内分泌学家、毒理学家、流行病学家和社会学家的极大关注。且EEs 对孕产妇健康产生了极大的影响，甚至导致胎儿或新生儿出现了流产、死胎和各种出生缺陷。 环境雌激素环境雌激素的概念和分类的概念和分类 随着人类文明进入工业时代，大量的化学物质给人们的生活提供了巨大的便利。但由于化学品的使用导致的内分泌系统异常现象也越来越引起人们的重视。环境的恶化和生态的破坏严重影响着人类和动植物的繁衍和生存。为了增强人们认识EEs 对人群健康的危害，有必要对EEs 有更进一步的认识。 （一）EEs 概念 EEs （environmental estrogenic hormone ，EEs ）是指一类进入机体后，具有干扰体内正常内分泌物质的合成、释放、运输、结合、代谢等过程，激活或抑制内分泌系统的功能，从而破坏维持机体稳定性和调控作用的拟/干扰雌激素的环境化学化合物，包括人工合成化合物及植物天然雌激素。这类化学物能与雌激素受体结合，能促进靶细胞的生长，有些还能诱导催乳素合成，从而干扰正常雌激素的各种生理生化过程。 雌激素（estrogen ）是由脊椎动物的卵巢、睾丸、胎盘或肾上腺皮质等003所产生的十八碳固醇类激素。 内源性的雌激素主要有雌二醇（estradiol, E 2）、雌酮（estrone, E 1）和雌三醇（eatriol, E 3），它是人和动物体内天然存在的雌激素，其中雌二醇的雌激素作用最强，雌三醇的作用最弱。雌激素为一个18碳原子的雌烷衍生物，它们的A 、B 、C 环都相同，D 环不同。 雌二醇（E 2）是雌性激素中最重要和作用最强的一种激素，对促进和调节女性副性器官的发育和第二性征的形成，对蛋白质、糖、脂类、水、电解质及钙和磷的代谢有重要影响。血浆中E 2的浓度是检查下丘脑—垂体—生殖腺轴功能的指标之一，也是妇女妊娠和内分泌系统疾病生化检测的一个指标。研究发现，人体中E 2含量与某些肿瘤如乳腺癌、子宫癌和肝癌等密切相关。因此研究E 2的检测方法有重要意义。在孕期，雌三醇（E 3）含量大大增加，这主要是由胎儿一胎盘处产生。因此，E 3在调节胎儿宫内发育、调节子宫肌运动等过程中有十
激素补充治疗的好处 （一）改善更年期症状 ——针对血管舒缩症状是肯定有益的 这是激素补充治疗的首要用途，雌激素补上去了，能有效地缓解更年期的症状。更年期有太多的症状，如乏力、烦躁激动、潮热出汗、睡眠欠佳、四肢酸痛、性欲减退等。每个人都不一样，有人身上有一种、两种症状，有人身上有十几种、二十几种，甚至所有的症状都有，活在那里太没意思了，甚至想自杀。激素用上去，90%的人能快速显效，甚至是今天性激素用上去，明天几乎所有的症状都好了。有女同胞跟我说了：周医师，你这个药没那么灵光的，本来路也走不动，觉也睡不着，昨天晚上用上去，今天所有的症状就都好了。 激素补充治疗对潮热出汗等血管舒缩症状是肯定有益的，许多研究证实3/4的患者，只要小剂量HRT就可有效缓解。 （二）减少泌尿系统感染，延缓生殖系统衰老，改善性健康——改善阴道症状和尿道的症状也是肯定有益的 1、这是激素补充治疗最有效的用途，局部用雌激素可能比全身用 效果更好，因为局部用的雌激素很快就到达阴道和尿道局部了。 2、绝经后因尿道变短、粘膜变薄、括约肌松弛，局部抵抗力下降， 表现为尿频，尿急，尿失禁，反复泌尿系感染等。雌激素受体广泛存在于尿道、膀胱、三角区、耻骨尾骨肌，雌激素补充治疗后
增加尿道上皮的细胞成熟指数，刺激尿道血流和尿道上皮的生长，增加尿道的闭合压，改善尿动力学。 3、局部雌激素治疗可以增加阴道上皮致密核指数，改善阴道萎缩症 状，改善性健康；改善阴道环境，有效治疗老年性阴道炎。（三）骨质疏松的一线治疗方法之一 ——属于一级预防 60岁之前使用性激素，可一级预防过早绝经和继发性闭经患者的骨丢失，降低绝经后期骨质疏松骨折风险。60岁以后以预防骨折为唯一目的的更年期妇女是否使用HRT ，应慎重权衡利弊。（四）其他好处：减少结肠癌的发生，对皮肤、椎间盘、结缔组织有好处 性激素补充治疗能减少结肠癌的风险，这是明确的，是A级证据。胆汁酸被认为是结肠上皮癌变的促发因素，外源性雌激素减少了继发的胆汁酸的产生。这个观点在WHI的研究中就已经很肯定了，近年来的研究也支持这个观点。 对结缔组织、皮肤、关节和椎间盘都是有好处的，因为我们知道椎间盘上面都是什么？不是骨头就是韧带，或者是结缔组织。那么当你雌激素缺乏后，补充了雌激素，对它的功能是有好处的。 肩周炎有一个充分显示其好发年龄的名称----“五十肩”，发病原因除了肩关节的活动减少外，另一个主要的原因就是局部软组织退行
药物生物技术 Pharmaceutical Biotechnology2015，22（2）：156 159 雌激素受体与肿瘤发生的研究进展 谢辛慈，吴佳，潘芬芬，姚岑萍，舒建洪，陈健，吕正兵* （浙江理工大学生命科学学院，浙江杭州310018） 摘要雌激素属于类固醇激素家族，与受体结合后调节靶基因的转录，在生物体内对维持正常的生命活动起重要作用。雌激素受体（Estrogen receptor，EＲ）是雌激素作用的靶位点，在相关信号通路中起主要作用，参与调节和维持生命体的基本活动。但雌激素受体表达异常对其靶器官肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等的发生有重大影响，还会影响雌激素非靶器官肿瘤的发生，如结肠癌、肺癌等。文章主要就经典的雌激素核受体EＲα和EＲβ与几种常见肿瘤的相关研究进展进行综述，为雌激素肿瘤防治及其靶向药物的开发提供理论依据。 关键词雌激素受体；EＲα；EＲβ；肿瘤；乳腺癌；结肠癌 中图分类号Q51；Ｒ73文献标志码A文章编号1005-8915（2015）02-0156-04 雌激素是一种作用广泛的类固醇类激素，不仅有重要的生理作用，还与某些肿瘤的发生与发展关系密切。雌激素受体（Estrogen receptor，EＲ）是核受体超家族的成员之一，能够调节生殖系统的生长与分化，参与机体多种生理病理过程的调控。雌激素受体分为经典的核受体和近年来发现的膜受体两大类。经典的核受体包括EＲα和EＲβ，位于细胞核内，通过调节特异性靶基因的转录而发挥调节效应。膜受体包括经典核受体的膜性成分以及属于G蛋白偶联受体家族的GPEＲ1（GPＲ30）、Gaq-EＲ和EＲ-X等［1］。 雌激素靶器官主要是乳腺、卵巢、子宫、前列腺、骨骼及血管系统等［2］，研究发现，雌激素受体不仅与乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等雌激素靶器官的肿瘤发生相关，其在肝癌、胃癌、肺癌和结直肠癌等雌激素非靶器官中也广泛表达，显示了雌激素受体与雌激素非靶器官肿瘤的发生与发展可能存在密切关系［2］。因此，通过对雌激素受体在肿瘤发生与发展过程中作用机制的深入研究，有助于开发其靶向药物和设计更有效的治疗方案，为肿瘤治疗提供更加科学合理的依据。本文主要就经典的雌激素核受体EＲα和EＲβ与常见的雌激素靶器官与非靶器官肿瘤的发生及其靶向药物的相关研究进展进行综述。 1雌激素受体的生物学特性 1.1雌激素受体的结构 EＲα最早于1965被Toft［3］等人发现，1986年由Green［4］等人完成了克隆，被誉为经典的雌激素受体；而EＲβ最早于1996年由瑞典专家Kuiper等人［5］在大鼠的前列腺细胞中发现，同年由Mosselman等人［6］完成了人EＲβ的克隆。 EＲα和EＲβ结构相似，N端到C端依次为A/B、C、D、E、F几个区域。其中包括2个转录激活区：A/B区和F区。A/B区存在非配体依赖性的转录活化区AF-1，该区EＲα与EＲβ仅有15%的同源性［7］；C区为DNA结合区，即DBD，包括2个锌指结构，能与靶基因中的雌激素反应元件（Estrogen response element，EＲE）结合。D区为铰链区，核受体通过弯曲、旋转来改变构象，使受体以最佳的构型与配体结合，具有核定位信号及稳定DBD的DNA结合的功能；E区为激素配体结合区域，即LBD，含有能够与各种不同配体结合的氨基酸序列，能与调节蛋白相互作用［8］。F区为配体依赖性的转录活化区AF-2，是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必需成分 。 图1EＲ的结构示意图 1.2雌激素核受体（nEＲ）介导的信号通路 1.2.1经典的EＲE模式无配体时，nEＲ与热休克蛋白Hsp90结合，形成寡聚体复合物，封闭受体DBD，使其处于非激活状态。雌二醇（E2）与EＲ结合后，引起EＲ构象变化，产生游离的Hsp90，nEＲ以同源或异源二聚体形式结合到靶基因EＲE上［7］，受体的两个活化功能域AF-1和AF-2募集不同的辅因子至靶基因的启动子区，进而改变基因的转录水平，促进或抑制相关基因或蛋白的表达，最终产生相 651 *收稿日期：2014-05-05修回日期：2014-12-01 基金项目：浙江省新苗人才计划项目（No．2013Ｒ406021）。 作者简介：谢辛慈（1993-），女，浙江杭州人，研究方向为生物制药。 *通讯作者：吕正兵（1969-），男，安徽人，教授，主要研究方向为生物制药。