抗肿瘤作用机理：1、药物在体内能形成缺电子活泼中间体（碳正离子）或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（DNA，RNA，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡。2、属细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其它增生较快的细胞产生抑制。如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等。副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。
氮芥类药物脂肪氮芥：氮原子的碱性比较强，在游离状态和生理PH（7.4）时，易和β位的氯原子作用生成高度活泼的亚乙基亚胺离子，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的，亲核中心发生烷基化反应。脂肪族氮芥：烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2），
反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。脂肪氮芥属强
烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力也较大，抗肿瘤谱较广；
但选择性比较差，毒性也较大。芳香族氮芥：氮原子与苯环共轭，减弱了碱性，碳正离子中间体，单分子的亲核取代反应。
氮芥类药物及大多数烷化剂主要是通过和，DNA上鸟嘌呤或胞嘧啶碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA蛋白质交联而抑制，DNA的合成，阻止细胞分裂。
【1】β-内酰胺类抗生素的化学结构特点：
1分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠合。
2除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。
3所有β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链。
4β-内酰胺环为一个平面结构，但两稠环不共平面
β-内酰胺类药物可抑制粘肽转肽酶的活性和青霉素结合蛋白
【2】青霉素构效关系
（1）6位的侧链酰胺基团决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入-NH2、-COOH、和-SO3H等亲水性基团，可以扩大抗菌谱，增强亲水性有利于对革兰阴性菌的抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力。
（2）在侧链引入立体位阻较大基团或在6位引入甲氧基等可保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。
（3）羧基是基本活性基团。可利用前药原理将羧基制成酯，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。
（4）青霉烷酸分子中的3个手性碳的构型对其活性至关重要。只有绝对构型为2S，5R，6R 具有活性；但噻唑环上的2个甲基不是保持活性的必要基团。
优点：强效的抗生素缺点：不稳定不耐酸不口服不耐酶耐药性抗菌谱窄易过敏【3】半合成头孢菌素构效：
（1）7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶的稳定性。
（2）7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。
（3）环中S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。
（4）3位取代基既可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学性质。
[4]拟肾上腺素药的构效关系（P218）
1、必须具有苯乙胺的基本结构，如碳链延长为三个碳原子，则作用强度下降；
2、多数β肾上腺素受体激动剂在氨基的β位具有羟基，此β羟基的存在，对活性有显著影响。
3、苯环3，4-二羟基的存在可显著增强α、β激动活性，但此类具儿茶酚结构的药物常常不能口服。
4、侧链氨基氢被非极性烷基取代时，基团的大小与受体的选择性有密切的关系。在一定范围内，N-取代基越大，对β受体的选择性越大，相对的对α受体的亲和力就越小。当氨基上的氢被比叔丁基更大的亲脂性基团取代时，则表现为α1受体拮抗活性。若氨基上的两个氢均被取代，可使活性下降，毒性增大。
5、侧链氨基的α-碳原子上引入甲基，则由于甲基的位阻效应，阻碍单胺氧化酶（MAO）对氨基的氧化代谢脱氨，从而使药物的作用时间延长，例如麻黄碱、间羟胺的作用较持久。如果引入比甲基更大的烷基，则活性下降或消失。
[5]β受体阻断剂的构效关系
1）基本空间结构（的相似性）β受体拮抗剂的基本结构要求与激动剂相似
2）芳环部分（见P227）芳香环及环上取代基的结构要求不甚严格。取代基的位置与β1受体阻断作用的选择性相关。如苯环4-位取代基含烷氧基醚结构时，如美托洛尔、倍他洛尔和比索洛尔，对β1受体有较高的特异性，为选择性β1受体阻断剂。在苯环引入极性的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性，避免产生抑制心脏的副作用。
3）侧链部分侧链α-位一般无取代基，如果被烷基或芳基取代后，阻断作用便减弱，且取代基越大，减弱程度越大。但α-位引入甲基，可增加对β2受体的选择性。
4）N取代基
●侧链氨基上取代基对β受体阻断活性的影响大体上与β激动剂相平行。
●氮原子没有任何取代的伯胺化合物活性较小，异丙基和叔丁基取代的活性最高。活性次序为叔丁基> 异丙基> 仲丁基,异丁基,仲戊基。
●烷基碳原子小于3，或烷基碳链更长，或N,N-双取代的叔胺，均使活性下降。
●用芳基或金刚烷类基团取代的仲胺活性全部丧失。氮原子季铵化后只有很低
【6】磺胺类药物构效
（1）芳伯氨基与磺酰氨基在苯环上必须互成对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。
（2）苯环用其他环代替，或在苯环上引入其他基团，都将使抑菌作用降低或消失。
（3）磺酰氨基N-单取代化合物可使抑菌作用增强，而杂环取代时，抑菌作用均明显，双取代化合物一般均丧失活性双取代化合物一般均丧失活性。
（4）如果4位氨基上的取代基在体内可分解为游离氨基，则仍有活性。
作用机制：磺胺类药物能与细菌生长所必须的对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗，干扰细菌正常生长，产生抑菌作用
【7】喹诺酮类构效关系
1A缓缓是狂进作用必须基本药物集团；2 、B环可以改变；3、1位N\上的取代基对抗菌活像贡献很大；4、2位引入取代基其活性减弱或消失；5、5位取代基以氨基取代活性最高；6、6位引入氟原子抗菌作用增强；7位可取带增强抗菌活性；8位取代以F为好。
作用机制：喹诺酮以DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，与上述酶结合形成稳定复合物，抑制细菌的生长和分裂
【8】H1受体拮抗剂构效
不同药物的Ar1和Ar2两个芳环空间位置，决定了药物与受体疏水区和静电吸引区相互作用时质子化氮原子与受体形成氢键的方向，从而影响氢键键合能力，表现出拮抗活性的差异。【9】H2受体拮抗剂
H2受体都有两个药效部位：具有碱性的芳环结构和平面极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环共同作用点，平面基团可能与受体发生氢键键合相互作用。
【10】胆碱受体激动剂构效：
1氮原子可以是质子化得叔氮原子，季铵盐最佳；2氮原子上取代基烃基大小不能超过甲基；3,、氮原子与酯基的氧原子之间间隔2个碳原子的合适距离；4、a位被甲基取代，阻止胆碱酯酶的作用延长作用时间。且N样作用大于M作用；5、b位有甲基取代，M作用大于N 作用。6、酰基可以变成氨甲酰基，保留拟胆碱活性。
【11】局部麻醉药构效
亲脂部分为取代的苯环或芳杂环，以苯环作用较强。（初级药士药物化学辅导精华）中间连接链与局部麻醉药作用持效时间及强度有关。其麻醉作用时间顺序为-CH2->-NH->-S->-O-，麻醉作用强度顺序为-S->-Ｏ->-CH2->-NH-。亲水部分一般为叔胺，烷基以3～4个碳原子时作用最强。局部麻醉药结构中的亲水部分和亲脂部分必须有适当的平衡，即有合适的脂水分配系数，才有利于发挥其麻醉活性。一般来说，具有较高的脂溶性和较低的pKa的局麻药通常具有较快的麻醉作用和较低的毒性。
作用机制：局部麻醉药阻断感觉神经冲动的发生和传导，通过直接作用在神经细胞膜上的钠通道，使其关闭组织Na内流。
【12】吗啡性质：天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。
化学性质
吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮
原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
（2）稳定性
a. 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
b. 吗啡的稳定性受pH和温度影响
pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;
吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－－多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。
为m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。
吗啡构效关系：1、3位酚羟基被醚化酰化活性及成瘾兴均下降，酚羟基位必须基团；2、6位羟基被羟基化酯化氧化成酮或去除，活性成瘾性均增加；3、7 8位双键可被还原，活性及成瘾性均增加；17位N为阵痛活性的关键，可悲不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂；A D环是基本药效基团
【13】精神病药作用机制
药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。由于多巴胺神经还和运动功能有关，阻断了多巴胺受体，也必然损伤运动功能，导致了一些锥外副反应。
【14】吩噻嗪构效关系：
①吩噻嗪环上取代，2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低；2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序CF3 > Cl > COCH3 > H > OH ；2位含硫取代基主要用于止吐
烷基侧链的改变：母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延
长或缩短都将导致作用减弱或消失；侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强
③③吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型：母核硫原子可用-O-, -CH2-,
-CH=CH-, -CH2CH2-等取代；母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类
【15】抗抑郁药作用机制
丙咪嗪吸收、代谢：
口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代谢物－地昔帕明，丙咪嗪起效较慢；
地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药。盐酸丙咪嗪作用本品适用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿
氟西汀作用与机制
?抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，改善病人的低落情绪。选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI），提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪；用于抗抑郁，选择性强
【16】巴比妥类药物临床主要用途：
1）镇静：催眠量的1/5-1/3，解除焦虑、烦躁不安等症状。
2）催眠：首选中、短效，效果不佳时用长效。
3）抗惊厥：适当剂量可有抗惊厥作用。
4）麻醉前给药以镇静。
5）解热镇痛药的配合成分，可增强镇痛作用。
缺点：
1）用量稍大，次日精神不振、思睡、头晕、无力。
2）少数病人过敏，产生皮疹。
3）长期使用有成瘾性和耐受性。
4）过量使用或快速静注可致急性中毒，甚至抑制呼吸而致死亡。
作用机制：GABA为一重要的抑制性神经递质，当其与受体结合时，使受体的氯离子通道打开，氯离子内流，形成神经细胞超极化而产生中枢抑制作用。巴比妥类药物可与GABA 受体结合，促进氯离子内流，产生镇静催眠作用。
【17】巴比妥类药物的构效关系
影响作用强弱和起效快慢的因素：与其理化性质有关●解离常数PKa
●脂水分配系数lgP
（2）作用时间维持的长短：体内代谢过程
?巴比妥酸无镇静催眠作用
–当5位的两个氢被取代后才呈现活性
?5位基团取代成不同的巴比妥类药物
–作用强弱和快慢----药物的理化性质
–作用时间长短----药物的体内代谢速度
（2）C5烃基碳原子总数在4～8之间活性好，过多无效甚至致惊厥。
（3）C5引入含孤立双键的基团，因烯键在体内易氧化而作用时间较短。
（4）用S代替2位碳上的氧，由于脂溶性的增加进入中枢神经系统较快且代谢也快，为速效短效药物。
（5）C5引入卤素活性升高；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等极性基团，活性消失。
（6）在一个N上引入甲基因脂溶性升高而致分子酸性下降，如海索巴比妥PKa值8.4,在体
内90%未解离，起效迅速作用短暂。但二个N上均引入烃基则可致惊厥。
【18】苯二氮卓类药物的构效关系
1）A环
–7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl
–在6、8或9位引入这些取代基则活性降低
–苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降
2）B环
＊是活性必需结构
＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团
＊2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降
3位引入羟基使毒性下降
＊4, 5位双键饱和，活性下降
＊5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低
＊1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性
（3）C环
＊是活性必需结构
＊2′位引入吸电子基，活性增强
Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H
＊其他取代基无论引入到2’、3’或4’位，均使活性降低
苯二氮卓作用机制苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，形成苯二氮卓－
Cl-通道大分子复合物。增加Cl- 通道开放的频率，增加受体
与GABA作用的亲和力，增强了GABA的作用，从而产生镇
静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。
苯妥英的作用机理，可阻断电压依赖性的钠通道，降低Na+电流。并可抑制突触前膜和后膜的磷酸化作用，减少兴奋神经递质的释放。上述作用稳定了细胞膜，抑制神经元反复放电活动而达到抑制癫痫发作的疗效。
苯二氮卓类药物均具有抗惊厥作用，地西泮、氯硝西泮、硝西泮、劳拉西泮等临床上用作抗癫痫药，用于控制各种癫痫。
药物化学知识点总结 第七章镇静催眠药与抗癫痫药 1、镇静催眠药的种类：巴比妥类、苯并二氮类、其他类 2、作用机制：中枢GABA受体激动剂 3、构效关系：苯并二氮类 4、代表药物举例：地西泮（合成）、艾司唑仑 5、基本概念：受体、药效团、前药 6、抗癫痫药的种类：巴比妥类、巴比妥类似物（乙内酰脲类、噁唑烷双酮类、丁二酰亚胺类）、二苯并氮杂 类、脂肪羧酸类、GABA类似物 7、代表药物：苯巴比妥（合成）、苯妥英（钠）、卡马西平 8、基本理论：结构非特异性药物、生物电子等排原理及其应用实例 第八章抗精神失常药 1、抗精神病药的种类：吩噻嗪类、硫杂蒽（噻吨）类、丁酰苯类（与哌替啶的关系）、苯酰胺类（与普鲁卡因的关系）和二苯二氮类（氯氮平）等 2、作用机制：DA受体拮抗剂。 3、构效关系及药物代谢：吩噻嗪类 4、代表药物举例：盐酸氯丙嗪 抗抑郁药的种类及代表药物： NE重摄取抑制剂（三环类）：丙咪嗪阿米替林 5-HT重摄取抑制剂：氟西汀，去甲氟西汀 单胺氧化酶（MAO）抑制剂：
苯乙肼和异卡波肼（发现过程，先导化合物的发现途径之一） 第十一章阿片样镇痛药 1、吗啡的结构特征及基本化学性质 2、对吗啡进行结构修饰的主要位点，构效关系？ –3-位酚羟基（可待因）6-位的羟基（异可待因、海洛因） –17-位的叔胺（纳洛酮、纳曲酮）7、8-位的双键（氢吗啡酮、羟吗啡酮）–6,14-亚乙基桥衍生物（埃托啡、二氢埃托啡） 3、具有阿片样活性的合成镇痛药的结构类型： –吗啡喃类衍生物：左啡诺、布托菲诺 –苯吗喃类衍生物：喷他佐辛 –哌啶类：哌替啶、芬太尼 –氨基酮类：美沙酮 4、合成：盐酸哌替啶、枸橼酸芬太尼 5、基本概念：治疗指数 第十二章非甾体抗炎药 1、解释非甾体抗炎药的作用机理，非甾体抗炎药长期使用有时会引起胃肠道出血，为什么？ 2、解热镇痛药和非甾体抗炎药按化学结构各为几类？ –水杨酸类：阿司匹林、贝诺酯 –苯胺类：对乙酰氨基酚 –芳基烷酸类：吲哚美辛、布洛芬、萘普生 –邻氨基苯甲酸类（灭酸类）：甲芬那酸
天然药物化学 总论 1、主要生物合成途径 醋酸——丙二酸（AA-MA）：脂肪酸、酚类、蒽酮类 脂肪酸：碳链奇数：丙酰辅酶A、支链：异丁酰辅酶A、α-甲基丁酰辅酶A、甲基丙二酸单酰辅酶A、碳链偶数：乙酰辅酶A 甲戊二羟酸途径（MVA） 桂皮酸途径和莽草酸途径 氨基酸途径 复合途径 2、分配系数：两种相互不能任意混溶的溶剂 K=C U/C L（C U溶质在上相溶剂的浓度、C L溶质在下相溶剂的浓度） 3、分离难易度：A、B两种溶质在同一溶剂系统中分配系数的比值 β=K A/K B（β>100一次萃取分离；10<β<100萃取10-12次；β<2一百以上；β=1不能分离） 4、分配比与PHPH=pKa+lg[A-]/[HA](pKa=[A-][H3O+]/[HA]) 当PH<3酸性物质为非解离状态[HA]，碱性物质为解离状态[BH+] 当PH>12酸性物质为解离状态[A-]，碱性物质非解离状态[B] 5、离子交换树脂 阳离子交换树脂：交换出阳离子，交换碱性物质 阴离子交换树脂：交换出阴离子，交换酸性物质 糖和苷 1、几种糖的写法： D-木糖（Xyl）、D-葡萄糖（Glc）、D-甘露糖（Man）、D-半乳糖（Gal）、D-果糖（Flu）、L-鼠李糖（Rha） 2、还原糖：具有游离醛基或酮基的糖 非还原糖：不具有游离醛基或酮基的糖 3、样品鉴别：样品+浓H2SO4+α-萘酚—→棕色环 4、羟基反应： 醚化反应（甲醚化）：Haworth法—可以全甲基话、Purdic法—不能用于还原糖、Kuhn 法—可以部分甲基化、箱守法—可以全甲基化、反应在非水溶液中5、酸水解难易程度：N>O>S>C 芳香属苷较脂肪属苷易水解：酚苷>萜苷、甾苷 有氨基酸取代的糖较-OH糖难水解，-OH糖较去氧糖难水解 （2，6二去氧糖>2-去氧糖>3-去氧糖>羟基糖>2-氨基糖）易→难 呋喃糖苷较吡喃糖苷易水解 酮糖较醛糖易水解 吡喃糖苷中：C5取代基越大越难水解（五碳糖>甲基五碳糖>六碳糖>七碳糖） C5上有-COOH取代时最难水解 在构象中相同的糖中：a键（竖键）-OH多则易水解 苷元为小基团—苷键横键比竖键易水解；即e>a 苷元为大基团—苷键竖键比横键易水解；即a>e 6、smith降解（过碘酸反应）：Na2SO4、NaBH4，易得到苷元（人参皂苷—原人参二醇） 7、乙酰解反应：β-苷键的葡萄糖双糖的反应速率（乙酰解反应的易难程度） （1——6）》（1——4）》（1——3）》（1——2）这一页空白没用的，请掠过
药物化学重点 重点 第一章绪论 1药物的概念 药物是用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。 2药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞之间相互作用规律的综合性学科。 3药物化学的研究内容及任务 既要研究化学药物的化学结构特征，与此相联系的理化性质，稳定性状况，同时又要了解药物进入体内后的生物效应、毒副作用及药物进入体内的生物转化等化学内容。为了设计、发现和发明新药，必须研究和了解药物的构效关系，药物分子在生物体中作用的靶点以及药物与靶点结合的方式。 (3) 药物合成也是药物化学的重要内容。 第二章中枢神经系统药物 一、巴比妥类 1 异戊巴比妥 H N N H O O O 中等实效巴比妥类镇静催眠药， 【体内代谢】巴比妥类药物多在肝脏代谢，代谢反应主要是5位取代基上氧化和丙二酰脲环的水解，然后形成葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物排出体外。 异戊巴比妥的5位侧链上有支链，具有叔碳原子，叔碳上的氢更易被氧化成羟基，然后与葡萄糖醛酸结合后易溶于水，从肾脏消除，故为中等时效的药物。 【临床应用】本品作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮质细胞的兴奋性下降，产生镇静、催眠和抗惊厥作用。久用可致依赖性，对严重肝、肾功能不全者禁用。 二、苯二氮卓类 1. 地西泮(Diazepam, 安定，苯甲二氮卓) 【结构】
N N O Cl 结构特征为具有苯环和七元亚胺内酰胺环并合的苯二氮卓类母核 【体内代谢】本品主要在肝脏代谢，代谢途径为N -1去甲基、C -3的羟基化，代谢产物仍有活性(如奥沙西泮和替马西泮被开发成药物)。形成的3-羟基化代谢产物再与葡萄糖醛酸结合排出体外。 第三节 抗精神病药 1. 盐酸氯丙嗪(Chlorpromazine Hydrochloride) 【结构】 . HCl N S Cl N 【体内代谢】主要在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化代谢，体内代谢复杂,尿中存在20多种代谢物，代谢过程主要有N -氧化、硫原子氧化、苯环羟基化、侧链去N -甲基和侧链的氧化等，氧化产物和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出。 【临床应用】本品具有多方面的药理作用，其作用机制主要是阻断神经递质多巴胺与受体的结合从而发挥作用,临床上常用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量时可用于镇吐、强化麻醉和人工冬眠。主要副作用有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等。对产生光化毒反应的病人，在服药期间要避免阳光的过度照射。 第五节 镇痛药 盐酸美沙酮(Methadone Hydrochloride) 【结构】 N O . HCl 开链类氨基酮 【临床应用】本品为阿片μ受体激动剂，镇痛效果强于吗啡、杜冷丁，其左旋体的作用=右旋体的20倍。适用于各种剧痛疼痛，并有显著镇咳作用。但毒性较大，有效剂量与中毒剂量接近，安全性小，成瘾性也小，临床上主要
N H O O O R 1R 2H N 135若R 1R 2为氢原子则无活性，应有2~5贪链取代，或有一为苯环取代，R 1R 2的总碳数为4~8最好 直链烃或芳烃：长效 支链烃或不饱和烃：短效 H 若被甲基取代起效快 O 若被S 取代起效快 第一章 绪论 1.药物的概念： 药物，无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、合成药物和基因工程药 物，就其化学本质而言都是一些如C 、H 、O 、N 、S 等化学元素组成的化学品。然 而药物不仅仅是一般的化学品，它们是人类用来预防、治疗、诊断疾病，或者为 了调节人体功能、提高生活质量，保持身体健康的特殊化学品。 2.药物的命名 1) 通用名：又称国际非专利名（INN ），在世界范围内使用不受任何限制，不能 取得专利和行政保护。 2) 化学名：以药物的化学结构命名，一个化学物质只有一个化学名，在新药报 批和药品说明中都要用到化学名，化学名复杂难记，与药理作用毫无联系， 医生跟药师一般不易掌握和记忆。 3) 商品名：一般针对药物的上市产品而言，通常是由药品的制造企业所选定的 名称，并在国家商标或专利局注册，受行政和法律的保护。商品名多于通用 名。 PS.新药开发者在向政府主管部门提出新药申报时，三种名称都需要提供。通用 名和化学名主要针对原料药，也是上市药品主要成分的名称；商品名是指批准上 市后的药品名称，常用于医生的处方中，临床医生和药师都很熟悉。 第二章 中枢神经系统药物 1.镇静催眠药-巴比妥类 1) 巴比妥类药物的理化性质 ? 巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰 亚胺之间的平衡 ? 酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠 盐。 ? 水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解 2) 巴比妥类药物的构效关系
第一章 绪论 1、药物定义 药物----人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。 2、药物的命名 按照中国新药审批办法的规定，药物的命名包括： （1）通用名（汉语拼音、国际非专有名， INN ）--国际非专利药品名称、指在全世界都可通用的名称、INN 的作用 新药开发者在新药申请时向政府主管部门提出申请并被批准的药物的正式名称。 不能取得专利及行政保护，任何该产品的生产者都可以使用的名称。 文献、教材、资料中及药品的说明书中标明的有效成份的名称。 复方制剂只能用它作为复方组分的使用名称。 （2）化学名称（中文及英文）确定母核, 并编号(位次)；其余为取代基或官能团；按规定的顺序注出取代基或官能团的位次：小的基团、原子在前, 大的在后。 逐次比较、双键为连两个相同原子、参看书p10次序规则表 英文化学名—国际通用的名称 化学名—药物最准确的命名 （3）商品名----生产厂家利用商品名来保护自己的品牌 举例 ? 对乙酰氨基酚 (Paracetamol) ? N-(4-羟基苯基)乙酰胺 ? 儿童百服咛? 、 日夜百服咛? ? 3熟悉：药物化学研究的内容、任务 药物化学的研究内容 发现和设计新药 合成化学药物 药物的化学结构特征、理化性质、稳定性 （化学） 药物的药理作用、毒副作用、体内代谢 （生命科学） 药物的构效关系、药物与靶点的作用 药物化学的任务 有效利用现有药物提供理论基础。 —临床药物化学 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。 －化学制药工艺学 不断探索开发新药的途径和方法，争取创制更多新药。—新药设计 第 二 章 中枢神经系统药物 一、镇静催眠药 1 苯二氮艹 卓类: 母核: 一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合
抗肿瘤作用机理：1、药物在体内能形成缺电子活泼中间体（碳正离子）或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（DNA，RNA，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡。2、属细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其它增生较快的细胞产生抑制。如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等。副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。 氮芥类药物脂肪氮芥：氮原子的碱性比较强，在游离状态和生理PH（）时，易和β位的氯原子作用生成高度活泼的亚乙基亚胺离子，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的，亲核中心发生烷基化反应。脂肪族氮芥：烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2）， 反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。脂肪氮芥属强 烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力也较大，抗肿瘤谱较广； 但选择性比较差，毒性也较大。芳香族氮芥：氮原子与苯环共轭，减弱了碱性，碳正离子中间体，单分子的亲核取代反应。 氮芥类药物及大多数烷化剂主要是通过和，DNA上鸟嘌呤或胞嘧啶碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA蛋白质交联而抑制，DNA的合成，阻止细胞分裂。 【1】β-内酰胺类抗生素的化学结构特点： 1分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠合。 2除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 3所有β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链。 4β-内酰胺环为一个平面结构，但两稠环不共平面 β-内酰胺类药物可抑制粘肽转肽酶的活性和青霉素结合蛋白 【2】青霉素构效关系 （1）6位的侧链酰胺基团决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入-NH2、-COOH、和-SO3H等亲水性基团，可以扩大抗菌谱，增强亲水性有利于对革兰阴性菌的抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力。 （2）在侧链引入立体位阻较大基团或在6位引入甲氧基等可保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。 （3）羧基是基本活性基团。可利用前药原理将羧基制成酯，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。 （4）青霉烷酸分子中的3个手性碳的构型对其活性至关重要。只有绝对构型为2S，5R，6R 具有活性；但噻唑环上的2个甲基不是保持活性的必要基团。 优点：强效的抗生素缺点：不稳定不耐酸不口服不耐酶耐药性抗菌谱窄易过敏 【3】半合成头孢菌素构效： （1）7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶的稳定性。 （2）7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。 （3）环中S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。 （4）3位取代基既可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学性质。
一．绪论 1. 名词解释：药物化学、构效关系（SAR）、先导化合物 2. 药物化学的内容和任务是什么？ 3.为什么说药物化学是药学领域的带头学科？ 第一章新药研究与开发概论 1. 名词解释：药物分子设计、组合化学 2. 就新药研究而言，组合化学与传统药物化学手段，有何区别？ 第二章药物设计的基本原理和方法 1. 名词解释：反义寡核苷酸、同系物、剖裂物、插烯物、类似物、药物的潜伏化、挛药、前药、软药 2.发掘先导化合物的途径有哪些？？ 3.简述前药修饰的目的和主要特征是什么？ 第三章药物的结构与生物活性 名词解释： 药物动力相、药效相 药效团 结构特异性药物、结构非特异性药物
药物分配系数（P值或lgP值） 优势构象、药效构象 定量构效关系 第四章药物代谢 1. 名词解释： 药物代谢、第一相生物转化、第二相生物转化、首过效应、消除、生物利用度、ω氧化、ω－1氧化、硫酸酯化轭合、葡萄糖醛酸轭合 2. 药物的第二相生物转化主要有哪几种途径？ 第五章镇静催眠和抗癫痫药 1. 合成：地西泮、巴比妥类药物的通式、苯巴比妥 2. 简述苯二氮卓类药物的构效关系。 3.试分析酒石酸唑吡坦上市后人群迅速增大的原因。 4.简述巴比妥类药物的构效关系。 5.巴比妥类药物的钠盐及苯妥英钠为何制成粉针剂？ 6.巴比妥类药物的合成一般合成方法中，用卤代烃取代丙二酸二乙酯的α氢时，当两个取代基大小不同时，应先引入大基团，还是小基团？为什么？ 7.巴比妥类药物具有哪些共同的化学性质？ 8.为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效？ 9.写出苯巴比妥的主要化学性质，苯巴比妥与苯妥英钠怎么
药物化学重点总结 给结构写名称和作用靶点（10*1分）单独列出 给通用名写结构（5*1分）单独列出 选择（20*1）构效关系重点 填空（30个空*0.5分） 简答（4-5道，20分） 合成(2-3个，10分) 第一章绪论 第二章药物的结构和生物活性 产生药效的两个主要因素（药物的理化性质以及药物与受体之间的相互关系） 1、药效团：药效团是与受体结合产生药效作用的药物分子中在空间分布的最基本的结构特征（三维结构） 2、药动团：是指药物结构中决定药物的药代动力学性质且参与体内吸收、分布、代谢和排泄过程的基团。（与药效团以化学键结合，是药效团的载体） 3、天然氨基酸：L-氨基酸或二肽在体内可被主动转运，可作为药动基团连接于药效团上，以利于其吸收和转运。 4、毒性基团：是指药物分子中产生毒性以及致突变或致癌等作用的结构基团。（毒性集团一般都有亲电性质，与体内核酸，蛋白交联）其药物分子中的主要亲电基团： ①含有环氧类的基团 ②可生成正碳离子的基团 ③β-内酯及醌类的基团 ④烷基硫酸酯或磺酸酯及β-卤代硫醚类的基团 ⑤N-氧化物、N-羟胺、胺类以及在体内可转化为含胺类的基团等。 5、药物生物转化反应
①Ⅰ相反应：水解反应氧化反应还原反应（羰基的还原反应硝基和偶氮基的还原反应） ②Ⅱ相反应：结合反应：1.与葡萄糖醛酸结合(最常见、最重要) 2.与硫酸结合 3.与谷胱甘肽结合 4.与乙酰基结合 5.与甲基结合 6、前药：是一类经结构修饰将原药分子中的活性基因封闭起来而本身没有活性的药物。 进行前药修饰的作用（一般出选择）： ①改善药物的吸收性②延长药物的作用时间③提高药物的选择性④提高药物的稳定性 ⑤提高药物的水溶性⑥降低药物的刺激性⑦消除药物的不良味觉⑧发挥药物的配伍作用 7、软药：软药是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。 8、电子等排体：是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团。如亚甲基与氧原子 9、生物电子等排体：是指具有相似的理化性质，又能产生相似生物学活性的基团或分子。 第三章镇静催眠药和抗癫痫药物 第一节、镇静催眠药 镇静催眠药按化学结构可分为巴比妥类，苯二氮卓类，咪唑并吡唑类 一.苯二氮卓类（地西泮，奥沙西泮，阿普唑仑） 结构特征为具有苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的苯二氮卓类母核
第二章 中枢神经系统药物 第一节 镇静催眠药 ③本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用。临床上主要用于治疗神经官能症 酒石酸唑吡坦 主要的镇静催眠药 第二节 抗癫痫药物 苯妥英钠 ①②③治疗癫痫大发作和局限性发作的主要用药，对小发作无效 卡马西平 ①②③治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 卤加比 治疗癫痫 化学名】N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐（冬眠灵） ③治疗精神分裂症 、躁狂症，大剂量可应用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠 氟哌啶醇 治疗精神分裂症 、躁狂症 氯氮平 治疗多种类型精神分裂症 第四节 抗抑郁药 盐酸丙咪嗪 治疗内源性抑郁症、反应性抑郁症及更年期抑郁症、小儿遗尿 ；盐酸氟西汀 治抑郁症 第五节 镇痛药 吗啡 ① N H ②【结构特点】(1) 为含有部分氢化菲核的由五个环并合的刚性分子。 (2) 分子中有五个手性中心(5R ，6S ，9R ，13S 和14R)，共16种光学异构体。天然吗啡为左旋体。 (3) B/C 环呈顺式，C/D 环呈反式，C/E 环呈顺式。 (4) C-5、C-6、C-14上的氢均与乙胺链呈顺势；C-4、C-5的氧桥与C-9、C-13的乙胺链呈反式。 (5) 整个分子呈T 型。 ③产生镇痛、镇咳、镇静作用，临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦可用于麻醉前给药 ③本品为阿片受体激动剂，镇痛效果强于吗啡、杜冷丁，其左旋体的作用=右旋体的20倍。用作镇痛药，用于创伤、癌症剧痛及术后镇痛，并有显著镇咳作用。主要用于海洛因成瘾的戒除治疗 喷他佐辛 镇痛为吗啡的三分之一 第六节 中枢兴奋药 咖啡因 用于中枢性呼吸衰竭、循环衰竭、神经衰弱和精神抑制 吡拉西坦 可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力，但对重度痴呆者无效。还可用于脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童 第三章 外周神经系统药物 第一节 拟胆碱药 一 胆碱受体激动剂 氯贝胆碱 用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常 毛果芸香碱 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼 ③供口服。甲硫酸新斯的明供注射用。为经典的可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床上用于治疗重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留，并可作为肌松药过量中毒的解毒剂。大剂量时可引起的恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等副作用可用阿托品对抗。 盐酸多奈哌齐 治疗AD 症，对轻中度阿尔茨海默病患者有改善作用，对血管性痴呆患者也有显著疗效
友情提示。 ?总论部分1篇，4章，主要内容： ?第一章：药物化学及发展过程 ?第二章：药效及药代 ?第三章：药物分子设计的基本原理和方法 ?第四章：药物的研发程序 ?需要掌握的内容： ? 1 基本概念先导化合物的来源、电子等排体、前药和生物前体、药物代谢、影响药效的因素，药效团等。 ? 2 药物优化的基本程序、构效关系、定量构效关系。 ?需要了解的内容： ? 1 药物开发的基本程序 ? 2 计算机技术在药物设计中的应用分子模拟，先导化合物的虚拟筛选，定量构效关系（2DQSAR、3DQSAR），Hansch分析法、Docking程序、CoMFA程序。 ?个论部分3篇，14章，主要内容： ?第2篇与中枢系统有关的药物 ?第一章：麻醉药 ?第二章：镇静催眠和抗癫痫药 ?第三章：精神神经疾病治疗药物 ?第四章：镇痛药 ?需要掌握的内容： ? 1 局麻药的结构类型，盐酸普鲁卡因、利多卡因的合成路线。 ? 2 巴比妥类、苯二氮桌类催眠镇静药的作用靶点、结构特征。苯巴比妥、地西泮的合成方法。了解治疗癫痫病药物的种类。 ? 3 掌握治疗精神病的代表性药物：氯丙嗪、奋乃静、氯普噻吨、氟哌啶醇、奥氮平的结构式及合成路线。 ? 4 了解抗抑郁药的类型和主要药物。 ? 5 了解吗啡类镇痛药物的简化过程，合成镇痛药的种类。 ? 6 掌握盐酸哌替啶、芬太尼的合成路线。 ?第3篇作用靶点是外周组织、器官上的受体、功能酶等的各类药物。 ?第五章：非甾体抗炎药 ? 1 了解花生四烯酸的代谢途径，前列腺素、白三烯与炎症的关系，非甾体抗炎药的作用靶点。 ? 2 掌握代表性药物阿司匹林、保泰松、双氯芬酸钠、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、吡洛昔康的结构式及合成路线。 ? 3 了解非甾体抗炎药的进展。 ?第六章：拟胆碱药和抗胆碱药 ? 1 了解胆碱的生化来源及生理作用，胆碱受体和疾病的关系，拟胆碱药物的用途。 ? 2 掌握盐酸苯海索的合成方法，了解肌松药的基本结构。 ?第七章：作用于肾上腺素能受体的药物 ? 1 掌握内源性物质去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺的结构式及构型，了解其来源和生理作用。
第一章麻醉药 第一节全身麻醉药 一、吸入麻醉药 氟烷：2-溴-2-氯-1,1，1-三氟乙烷起效、苏醒快、作用弱，全麻及诱导麻醉性质：1、氧瓶燃烧后显氟离子反应，与茜素蓝成蓝紫色。 2、加入硫酸，沉于底部。甲氧氟烷浮于硫酸上层。 甲氧氟烷：麻醉作用和肌松作用比氟烷强，诱导期长。 恩氟烷：新型高效吸入麻醉药，麻醉肌松作用强，起效快，临床常用。异氟烷为异构体 乙醚：氧化后生成过氧化物对呼吸道有刺激作用。 二、静脉麻醉药 盐酸氯胺酮：2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环已酮盐酸盐 2个旋光异构体，用外消旋体 作用快、短、副作用小，诱导期短。分离麻醉 羟丁酸钠：作用弱、慢、毒性小。 --OH 1、三氯化铁红色 2、硝酸铈铵橙红色 第二节局部麻醉药 一、对氨基苯甲酸酯类 构效关系：1、苯环上增加共他取代基时，因增加空间位阻酯基水解减慢，局麻作用增强。 2、苯环上氨基的烃以烷基取代，增强局麻作用。丁卡因 3、改变侧链氨基的取代基，有些作用增强。布他卡因 4、羧酸中的氧原子若以电子等排体硫原子替代(硫卡因)，脂溶性增大，作用增强。 盐酸普鲁卡因：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐不宜表面麻醉 性质：1、加氢氧化钠有油状普鲁卡因析出。干燥稳定，避光 PH=3—3.5最稳定。 2、酯键：水溶液水解失活：对氨基苯甲酸及二乙氨基乙醇，前者氧化变色 3、叔胺结构：碘、苦味酸等呈色 4、芳伯氨反应： 盐酸丁卡因：4-(丁氨基)苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯盐酸盐 作用：用于粘膜麻醉，与普鲁卡因一起成为应用最广的局麻药。 二、酰胺类： 盐酸利多卡因：N-(2，6-二甲基苯基)-2-(二乙氨基)-乙酰胺盐酸盐-水合物 性质：酰胺键较酯键稳定，酸碱中均较稳定。作用强，可用于表面麻醉布比卡因：1-丁基-N-(2,6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐长效局麻药，用于浸润麻醉。 三、氨基酮类及氨基醚类 第二章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药 第一节镇静催眠药 一、巴比妥类构效关系： 1、丙二酰脲的衍生物，5位碳原子的总数在6—10，药物有适当的脂溶性，有利于药效发挥。 2、引入亲脂基团，如以S代替2位碳上的=O硫代巴比妥，酸性降低，脂溶性增大，起效快、短。 3、氮原子上引入甲基，降低解离度，增加脂溶性，属起短效；两个氮上都引入甲基，产生惊厥。 苯巴比妥：5-乙基-5-苯基-2,4，6-(1H，3H，5H)嘧啶三酮检查酸度长效催眠药性质：1、水液呈酸性，可溶于碱中成苯巴比妥钠，后者易吸潮水解。故水液临用配制。 2、丙二酰脲类：铜盐反应：吡啶-硫酸铜----紫堇色含S巴比妥----绿色 银盐反应：与硝酸汞、硝酸银生成白色胶状沉淀溶于过量氨试液中 溶于甲醛---硫酸：界面显玫瑰红 硝酸钾---硫酸：显红棕色苯环取代反应异戌巴比妥：5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4，6-(1H，3H，5H)嘧啶三酮中效催眠药
第一章绪论 1、药物定义 药物----人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。 2、药物的命名 按照中国新药审批办法的规定，药物的命名包括： （1）通用名（汉语拼音、国际非专有名， INN ）--国际非专利药品名称、指在全世界都可通用的名称、INN的作用 新药开发者在新药申请时向政府主管部门提出申请并被批准的药物的正式名称。 不能取得专利及行政保护，任何该产品的生产者都可以使用的名称。 文献、教材、资料中及药品的说明书中标明的有效成份的名称。 复方制剂只能用它作为复方组分的使用名称。 （2）化学名称（中文及英文）确定母核, 并编号(位次)；其余为取代基或官能团；按规定的顺序注出取代基或官能团的位次：小的基团、原子在前, 大的在后。 逐次比较、双键为连两个相同原子、参看书p10次序规则表 英文化学名—国际通用的名称 化学名—药物最准确的命名 （3）商品名----生产厂家利用商品名来保护自己的品牌 举例 ?对乙酰氨基酚 (Paracetamol) ? N-(4-羟基苯基)乙酰胺 ?儿童百服咛?、日夜百服咛? ? 3熟悉：药物化学研究的内容、任务 药物化学的研究内容
发现和设计新药 合成化学药物 药物的化学结构特征、理化性质、稳定性 （化学） 药物的药理作用、毒副作用、体内代谢 （生命科学） 药物的构效关系、药物与靶点的作用 药物化学的任务 有效利用现有药物提供理论基础。 —临床药物化学 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。 －化学制药工艺学 不断探索开发新药的途径和方法，争取创制更多新药。—新药设计 第 二 章 中枢神经系统药物 一、镇静催眠药 1 苯二氮艹 卓类: 母核: 一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合 N N O H 123 45 6 7 89 地西泮(Diazepam) N N Cl O 1 2 3 5 7 （3）合成 P20-21 （4）理化性质 N-1位去甲基（氧化） 还原 氯酰化
构效关系 苯巴比妥类药物的构效关系 1.若R（R1）=H则无活性，5位需要两个亲脂性取代基，且总碳原子数量4-8最好 2.酰胺氮上R2为甲基时，增加脂溶性，降低酸性。若两个N上均引入甲基则会产生惊厥作用 3.2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，起效快，持续作用时间短 苯二氮卓类药物的构效关系 A环： *7位上引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2>CF3>Br>Cl *苯环被其他芳杂环如噻吩，吡啶等取代时。仍有较好活性 B环（七元亚胺内酰胺） *是活性必须结构 *1位N上长链烃基延长作用 *3位引入羟基使毒性下降 *4,5位双键饱和镇静作用强 *1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性 C环 *苯环专属性较高，代以其他基团则活性降低 *2’位引入吸电子基，活性增强 拟肾上腺素类构效关系 *具有苯乙胺基本结构，碳链增长为3个碳原子，活性降低 *苯环上的3,4羟基显著增加活性，但不能口服。3位羟基变为羟甲基，可口服，且对β2受体选择性较强 *氨基的β位通常有羟基，一般R型有较大活性 *氨基上烷基越大，对β选择性较大，但需保留一个氢未被取代 *a碳上引入甲基，拟肾上腺素作用减弱，但作用时间延长，中枢兴奋作用增强 局麻药的构效关系 亲脂性部分： *芳基上氨基取代较好，氨基上有羟基，则活性与毒性都增加，其他取代基取代，稳定性上升，作用时间增加*苯环以其他电子等排体置换时，不及苯环强 *苯环与羰基间引入其他基团（除CH=CH外）作用消失
中间体 *X用不同电子等排体置换时的稳定性（作用时间）顺序为CH2>NH>S>O *n=2-3时，作用最好 亲水性部分 *叔胺最常见，两个羰基常相同，也可为哌啶，吡咯烷，玛啉等 HMG-COA还原酶抑制剂的构效关系 *1位侧链内酯或羟基酸是活性中心 *5’羟基酰化后活性大大降低 *8位侧链上碳为手性碳，R和S活性相同，该碳上再引入一个甲基，活性增强 *六氢萘环被苯环，吡咯，喹啉等环替代时能保持活性 二氢吡啶类的构效关系 *1,4二氢吡啶环是必须结构，氧化为吡啶，作用消失，还原双键作用减弱 *二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性 *4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻，间位吸电子基取代增强活性，对位取代则活性降低或消失*3,5位羧酸脂基优于其他基团，且两个脂基不同者优于相同者 β受体拮抗剂的构效关系 取代芳基部分 *苯环4位取代对B1受体具有较好的选择性。苯环上2,3位被取代对B1受体无选择性 *可用萘环和杂环取代，仍能维持较好活性 氧亚甲基部分 *氧亚甲基可明显提高B受体阻断作用 *氧用S或CH2取代，活性降低 异丙肾上腺素侧链（N-烷基略有差别） *S型异构体活性强，R型活性降低或消失 *N上取代基以叔丁基和异丙基活性高，且保留一个氢未被取代 青霉素类药物的构效关系 *四元环骈五元环是活性必须，骨架上存在三个手性中心 *C2COOH是必须基团，可进行成脂修饰，醇失活 *3位两个甲基对活性影响不大 *6位侧链各种基团的引入可解决青霉素的抗菌谱，不耐酶等，不耐酸等问题 *
局部麻醉药构sheng效关系 1.分类 芳酸酯类、酰胺类、氨基醚类、氨基酮类、其他类 2.构效关系 亲酯部分中间链亲水部分 ⑴亲脂部分： 芳烃或芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大,但苯环作用较强。 苯环上引入给电子取代基，麻醉作用增强，而吸电子取代基则作用减弱。 ⑵中间部分：此部分决定药物稳定性，和局麻作用持续时间有关 ⑶亲水部分：常为仲胺和叔胺，仲胺刺激性较大;烃基链3～4个碳原子作用最强，杂环以哌啶环作用最强 巴比妥类药构效关系 (1)、分子中5位上应有两个取代基。(2)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好(3)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好. (4)、在酰亚胺氮原于上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。(5)、将C2上的氧原子以硫原子代替，则脂溶性增加，起效快，作用时间短。 苯二氮卓类药物的构效关系 (1)1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮是此类药物基本结构;(2)环A7位引入吸电子取代基活性增加(3)环B为七元亚胺-内酰胺结构是产生药理作用的必要结构(4)5位苯环上的取代基时产生药效的重要结构之一,(5)1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键在酸性条件下易水解开环. 吩噻嗪类药构效关系 R1 部分必须由三个成直链的碳原子组成，若为支链，与多巴胺受体B 部分立体上不匹配，抗精神病活性明显下降，抗组胺作用增强。 顺式吩噻嗪类药物与多巴胺的优势构象能部分重叠，活性高（当侧链与氯取代的苯环同侧时，成为顺式构象）。 丁酰苯类药物的构效关系 (1)丁酰苯基为必需的基本骨架(2)侧链末端连一碱性叔胺(3)苯环的对位一般具 有氟取代(4)侧链湠基于碱基之间以三个碳原子最好 镇痛药的一般特征 （1）分子中具有一个平坦的芳香结构（2）有一个碱性中心能在生理PH条件下大部分电离为阳离子（3）含有哌啶或类似于哌啶的空间结构 吗啡的构效关系（半合成类镇痛药） 叔胺是镇痛活性的关键基团，氮原子引入不同的取代基可使μ 受体激动剂转变为拮抗剂。酚羟基被醚化和酰化后，活性及成瘾性均降低。羟基被烃化、酯化、氧化或去除后，活性及成瘾性均增加。 解痉药构效关系 （1）该部分可以为叔胺或季胺（2）中间脂肪连接部分n在2-4之间（3）一般来讲，X为酯键，醚键和烷基（4）R1和R2为饱和的碳环或杂环，也可以为芳环或芳杂环 氢氯噻嗪结构改造药的构效关系
药物化学相关药物母核大全 杂环化合物 环数名称别名及其他信息结构式衍生物 单环 三元环 吖丙啶C2H5N 环氧乙烷C2H4O环氧丙烷环硫乙烷C2H4S 四元环吖丁啶C3H7N 恶丁烷C3H6O 噻丁环C3H6S 五元环含 一 个 杂 原 子 呋喃 含氧五元杂环化合物， 又称氧(杂)茂。 四氢呋喃 呋喃甲醛吡咯 含有一个氮杂原子的五元杂 环化合物， 又称氮(杂)茂。 还原成 二氢和 四氢吡咯噻吩 含有一个硫杂原子的五元杂 环化合物。 四氢噻吩 含 两 个 杂 原 子 吡唑 1,2-二氮唑； 邻二氮杂茂。 咪唑 1,3-二氮杂环戊二烯； 1,3-二氮唑,间二氮茂。 恶唑 含有一个氧和一个氮杂原子 的五元杂环化合物；环中的氧 和氮原子分别占1，3两位，
又称氮代呋喃 异恶唑氧和氮原子分别占1，2位，则称为异恶唑 噻唑噻唑含有一个硫和一个氮杂 原子的五元杂环化合物,分子式C3H3NS。唑字由外文字尾azole译音而来，意为含氮的五元杂环,除吡咯外都称为某唑。硫和氮占1,3两位的称为噻唑。 异噻唑硫和氮占1,2两位的,称为异噻唑。 六元环含 一 个 杂 原 子 吡啶 是含有一个氮杂原子的六元杂 环化合物。可以看做苯分子中的 一个（CH）被N取代的化合物， 故又称氮苯。 六氢吡啶 烟酸 烟酸胺 异烟肼吡喃 含有一个氧杂原子的六元杂 环化合物。 噻喃C5H6S 含 两 个 杂 原 子 哒嗪 1、2位含两个氮杂原子的六元 杂环化合物， 又称邻二氮苯。 嘧啶 1、3两位的称为嘧啶，由2个 氮原子取代苯分子间位上的2个 碳形成，是一种二嗪。
吡嗪占1、4两位的称为吡嗪 哌嗪对二氮己环 七元环及 以上 杂??指环庚三烯正离子 稠环 五元及六元稠杂环 吲哚 吲哚是吡咯与苯并联的化合 物。 苯并咪唑间（二）氮茚。 咔唑9H-咔唑。 喹啉吡啶与苯并联的化合物。 异喹啉 蝶啶 吡嗪和嘧啶并联而成的二杂环 化合物 7H-嘌呤
一、概述 贝诺酯：协同挛药，由扑热息痛和乙酰水杨酸拼合得到，及解决了乙酰水杨酸对胃肠道的酸性刺激，又增强了解热镇痛效果。（前药原理，拼合原理）。可卡因中复杂爱康宁结构只相当于氨基醇侧链（普鲁卡因的启示，同系原理） 特异性结合：空间互补，电荷匹配。 脂水分配系数：适当大小，以利于药物在水和膜之间的转运。 解离度：氨氨基季铵化，巴比妥5位取代基。 与受体结合方式：离子键、氢键、疏水键、范、电荷转移复合。 研究对象：化学药物 作用靶点：离子通道、受体、核酸、酶。 二、镇静催眠药（GABA） 巴比妥类：PKa越大，亲脂性越好（5位取代基C 越多），作用强起效快。 作用机制：] 作用GABAa受体，延长GABA的作用时间，从而延长Cl通道开放时间，神经细胞超极化。 苯二氮卓类：地西泮—代谢得到---奥沙西泮。 抗癫痫药：拟γ-氨基丁酸（GABA代谢酶抑制剂）三、抗精神病药 氯丙嗪药物发现：异丙嗪（抗组胺）—丙嗪（抗组胺消失，抗精神病）—氯丙嗪（抗精神病增强） 氟奋乃静（前药原理，如上图结构） 作用靶点：多巴胺受体 四、局部麻醉药 （普鲁卡因）（大题）可卡因的结构进化：可卡因—托派可卡因--（四氢吡咯环开环，去甲基）β-优卡因---（含氮侧链简化成氨基醇结构）普鲁卡因 普鲁卡因修饰：氨基侧链、苯环（邻位Cl）、苯环上氨基。 五、拟胆碱药和抗胆碱药 （氯贝胆碱）乙酰胆碱的改造（参考上图）：βC引入甲基，右边那个甲基用氨基等排（都是为了提高稳定性）---改造得到氯贝胆碱。 氯贝胆碱合成：（自己看一下） 胆碱酯酶抑制剂作用机制：胆碱酯酶与乙酰胆碱结合发挥水解作用后形成的复合物能够比较快的水解复活胆碱酯酶；而与抑制剂结合后得到的复合物不易水解，酶复活较慢。 毒丙豆碱（易水解，毒副作用大，缺乏特异性）----改造得到---溴新斯的明 ---------（左边 H用甲基等排，N季铵化） 溴新斯的明合成 莨菪碱先导优化：氨基季铵化，副作用降低。 松肌药：季铵---（CH2）n--季铵(n=5-6,N1受体拮抗作用；n=9-12,箭毒样作用，大于十二作用减弱) 六、肾上腺素受体激动药 基本结构，苯乙胺构效关系：R3增大，β受体选择性增强；R2为甲基活性较好；X为羟基，利于与受体氢键结合。 盐酸苯海那敏合 成 七、循环系统药 丙奈洛尔和普萘洛尔：重叠构象，侧链上的羟基和氨基在空间上处在相同位置。 β受体选择性差异：芳环上取代基的位置，对位选择性增强，其他位置非选择性增强。 Ga离子通道阻断剂作用机制：作用Ga离子通道上的受体，阻断Ga离子通道开放，减少Ga的内流，导致胞内Ga浓度降低，血管舒张，降压作用。NO供体药作用靶点：鸟甘酸环化酶 胆汁酸螯合剂（阳离子）作用机制：与胆汁酸结合
1.药物（drug）：药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病、或为了调节人体功能，提高生 活质量，保持身体健康的特殊化学品。 2.药物化学（medicinal chemistry）：药物化学是一门发现与发明新药、研究化学药物的 合成、阐明药物的化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科以及极具朝气的朝阳学科。 3.国际非专有药名（international non-proprietary names for pharmaceutical substance， INN）：是新药开发者在新药研究时向世界卫生组织（WHO）申请，由世界卫生组织批准的药物的正式名称并推荐使用。该名称不能取得任何知识产权的保护，任何该产品的生产者都可使用，也是文献、教材及资料中以及在药品说明书中标明的有效成分的名称。 在复方制剂中只能用它作为复方组分的名称。目前，INN名称已被世界各国采用。 4.中国药品通用名称（Chinese Approved Drug Names，CADN）：依据INN的原则，中 华人民共和国的药政部门组织编写了《中国药品通用名称》（CADN），制定了药品的通用名。通用名是中国药品命名的依据，是中文的INN。CADN主要有以下的一些规则：中文名使用的词干与英文INN对应，音译为主，长音节可简缩，且顺口；简单有机化合物可用其化学名称。 5.巴比妥类药物（barbiturates agents）：具有5，5二取代基的环丙酰脲结构的一类镇静 催眠药。20世纪初问市的一类药物，主要由于5，5取代基的不同，有数十个各具药效学和药动学特色的药物供使用。因毒副反应较大，其应用已逐渐减少。 6.内酰胺-内酰亚胺醇互变异构（lactam- lactim tautomerism）：类似酮-烯醇式互变异构， 酰胺存在酰胺-酰亚胺醇互变异构。即酰胺羰基的双键转位，羰基成为醇羟基，酰胺的碳氮单键成为亚胺双键，两个异构体间互变共存。这种结构中的亚胺醇的羟基具有酸性，可成钠盐。如下图： 1、N H O N O H N O H 7.锥体外系反应（effects of extrapyramidal system，EPS）：锥体外系指在中枢锥体系以 外的连接大脑皮层、基底神经节、丘脑、小脑网状结构及神经元的神经束和传导系统。 是一套复杂的神经环路。锥体外系的反应指震颤麻痹，静坐不能、急性张力障碍和迟发性运动障碍等神经系统锥体外系的症状，常是抗精神病药物的副反应。 8.非经典的抗精神病药物（atypical antipsychotic agents）：近年来问世的一些抗精神病药 物。和传统的吩噻嗪类和氟哌啶醇药物不同，其拮抗多巴胺受体的作用较弱，可能是产生多巴胺和5-羟色胺受体的双相调节作用，其锥体外系的副反应较少，具有明显治疗精神病阳性和阴性症状的作用。代表药物如氯氮平。 9.构效关系（structure- activity relationship，SAR）：在同一基本结构的一系列药物中，
药物化学知识点归纳总结 药物化学的学习方法： 化学结构难度较大，可适当放弃（舍）； 分类学、作用机制和药效难度相对较低，要掌握（得）； 重点内容（一般黄色字体标记）重点掌握； 非重点内容（一般白色字体标记）也要基本熟悉； 化学结构主抓关键特征； 自我感觉掌握不了的内容可模糊处理，不求甚解，浅尝辄止。 第一节绪论 一、药物化学的定义及研究内容 药物化学的定义： 发现与发明新药； 合成化学药物； 阐明药物化学性质； 研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间的相互作用规律； 综合性学科，连接化学与生命科学的交叉学科。 药物化学的研究内容： 化学药物的化学结构 理化性质 合成工艺 构效关系 体内代谢 作用机制 寻找新药的途径与方法 二、药物化学的任务 1.为有效利用现有化学药物提供理论基础； 研究化学结构与理化性质间的关系 研究化学结构与生物活性间的关系 2.为生产化学药物提供先进、经济的方法和工艺； 3.为创制新药探索新的途径和方法。 三、化学结构与药理活性 化学药物是具有一定化学结构的物质。只要化学结构确定，其理化性质也就确定，进入体内后和人体相互作用就会产生一定的生物活性（包括毒副作用）。 化学结构→→→理化性质→→→生物活性/毒副作用
四、药物名称 药物都有自身的名称，主要包括通用名、化学名和商品名。 1.国际非专有药名（InternationalNon-proprietaryNamesforpharmaceuticalsubstance，INN），又称通用名 世界卫生组织（WHO）推荐使用的名称。 新药开发者在新药申请过程中向WHO提出申请。 药品通用名不受专利和行政保护，是所有文献、资料、教材以及药品说明书标明有效成分的名称。 INN名称已被世界各国采用。 1.国际非专有药名（INN），又称通用名。 任何该药品的生产者都可使用INN。 在复方制剂中只能用它作为复方组分的使用名称。 中国国家药典委员会编写出版了《中国药品通用名称（CADN）》，成为中国药品命名的依据。 药物的INN中文译名是根据INN英文名称、药品性质和化学结构及药理作用等特点，采用以音译为主、意译、音意合译或其他译名，尽量与英文名称对应。长音节可简缩，中文名尽可能不多于5～6个字，易于发音。 2.化学名 （1）英文化学名：是国际通用的名称，通常采用的命名系统大多以美国化学文摘（ChemicalAbstracts,CA）或国际纯粹和应用化学联合会（InternationalUnionforPureandApplideChemistry，IUPAC）的命名系统为依据。 （R）-2-（N-（（2'-（1H-Tetrazol-5-yl）-[1，1'-biphenyl]-4-yl）methyl）pentanamido）-3-methylbutanoicacid （2）中文化学名：通常是在所采用的英文化学名的基础上翻译转换而来，形成《中华人民共和国药典》收载药品中文化学名。新化合物的命名也可参考《有机化学命名原则》，具体命名方法是以母体名称作为主体名，再连上取代基或官能团的名称，并按规定顺序注明取代基或功能团的序号，如有立体化学结