肿瘤学绪论肿瘤学（Oncology）
一、肿瘤的概念
1、肿瘤（tumour, neoplasm）
一类由于局部组织细胞失去控制地持续异
良性肿瘤恶性肿瘤
生长有一定限度失去控制
速度相对缓慢迅速
方式膨胀性扩张浸润性扩张
边界有包膜，边界清楚无包膜或仅有假
包膜
分化分化程度高分化程度差
部位与
转移局限于原发部位，
可以压迫邻近组
织器官，但是一般
不侵蚀破坏后者
不向远处转移
破坏原发部位组
织，侵袭邻近组
织，
经淋巴道、血道
和种植途径扩散，
形成转移病变
癌（carcinoma）——上皮组织来源
如：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、膀胱癌、皮肤癌，等。
肉瘤（sarcoma）——间叶组织来源
非造血系统间叶组织来源的如：纤维肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、血管肉瘤、骨肉瘤，等。
淋巴造血组织来源的如：淋巴瘤
白血病（leukemia）
白血病
良性肿瘤
肿瘤
癌实体瘤
恶性肿瘤肉瘤
白血病
二、肿瘤学发展概要
1、人类对肿瘤的认识简史
（1）西医对肿瘤的认识
Hippocrates 在他的文集中描述了发生于胃和子宫的恶性肿瘤，称之为“cancer”。
（2）中医对肿瘤的认识
甲骨文——“瘤”字，《周礼》——“肿疡”，
宋至明代医书——“岩”、“碞” 字，。
2、肿瘤病因与实验研究简史
（1）肿瘤的病因研究
1775年英国——长期清扫烟囱的男孩阴囊癌
19世纪下半叶德国——苯胺染料工业膀胱癌揭示肿瘤发生与环境因素有关。
（2）肿瘤的实验研究
1834 – 1915年使用实验手段，初步的肿瘤移植1915 – 1966年肿瘤模型的建立及其应用；1966 – 1980年免疫缺陷动物直接研究；
1980年起进入分子肿瘤学
三、现代肿瘤学进展
肿瘤是多因素诱导、多基因参与、多阶段发生的、及其复杂的病理过程。而对于肿瘤的研究也是以多学科交叉、多学科渗透、多学科汇合的形式进行。
1、肿瘤流行病学研究
传统（描述、分析和实验流行病学）
分子流行病学：在特定人群中用定量方法研究致癌物暴露的生物学效应，及其在癌变过程中的作用。对人群中宏观的肿瘤发病／死亡变化，用微观的机体内一系列变化进行解释，阐明机制，揭示病因，寻找预防途径。在这里，肿瘤生物标志物在鉴别危险因素、确定遗传易感性等方面起重要作用。
遗传流行病学：研究肿瘤的家族聚集性及其原因，先天因素（遗传易感性）与环境因素的交互作用。
2、肿瘤基础理论研究
（1）肿瘤病因学
外源性病因
化学因素，如：烷化剂、芳香胺类、亚硝胺。
物理因素，如：电离辐射、紫外线、电磁波。
生物因素，如：病毒（HBV、EBV、HPV）、
细菌（HP）。
内源性病因
遗传素质，如：RB、XP
激素水平，如：子宫内膜癌、乳腺癌
免疫状态，如：KS
（2）肿瘤细胞生物学
与正常细胞相比，肿瘤细胞具有异常高的增
肿瘤学绪论
殖能力，这种增殖不受机体控制；肿瘤细胞还表现出形态、结构、生长特性、功能和代谢的异常。
细胞周期调节和生长控制：
肿瘤的基本特征为细胞失去控制的异常增生。终归要启动一个共同的、关键的环节：细胞周期机制的破坏。
细胞周期机制、细胞周期监控失调与肿瘤发生的研究：主要包括：对于细胞周期素（cyclin）、细胞周期依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物（cyclin-dependent kinase inhibitor, CDI）及其功能的认识；多种肿瘤相关基因（癌基因和抑癌基因）在细胞周期中的作用与细胞恶性转化的关系，等。
细胞信号传导机制与肿瘤
信号传导（signal transduction）是指细胞外因子通过与细胞受体结合，引发细胞内一系列生物化学反应，直至细胞生理反应所需的基因表达开始的过程。
细胞凋亡与肿瘤
细胞凋亡（apoptosis），也有人称之为细胞程序性死亡（programmed cell death），是细胞接受某些特异性刺激信号后，在机体调控下活化一系列细胞内死亡程序而产生的“自杀”现象。
细胞凋亡是最基本的生物现象，是机体生存和发育的基础。细胞凋亡对组织更新和保持细胞数目相对恒定起重要作用。与肿瘤的发生、生长、浸润、转移、以及肿瘤的治疗都有着密切关系。
肿瘤不仅是细胞增殖和分化异常的疾病，也是细胞凋亡异常的疾病。
细胞分化的控制／肿瘤细胞的诱导分化
恶性肿瘤细胞在形态和生长特性方面都与未分化的胚胎细胞相类似。
在正常个体发育过程中，胚胎细胞能逐渐演变成各种不同形态和功能的成熟细胞，这种现象称为细胞分化（cell differentiation），当细胞恶变以后，其多种表型又返回胚胎细胞状态，称为去分化或反分化。。
肿瘤细胞的转移：
肿瘤转移（metastasis）是指恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过淋巴道、血道和种植等途径，到达其他组织或器官后继续增殖生长、形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的过程；它包括原发肿瘤扩展浸润、肿瘤细胞脱离、转送和继发性生长等环节。
（3）肿瘤分子生物学
肿瘤标志（tumour marker）
主要是指肿瘤组织细胞由于肿瘤相关基因的结构和功能损伤所致的异常表现，主要为特殊抗原和其他生物活性物质。它们在正常组织或良性病变中几乎不存在，或者数量甚微，因而可以反映肿瘤的发生发展过程，以及肿瘤相关基因的激活或失活程度。肿瘤标志物可以在肿瘤病人的组织、体液和排泄物中检出，对于肿瘤的诊断和治疗具有一定意义。
肿瘤基因表型标志
?原位性肿瘤相关物质：
前列腺特异性抗原（PSA）——前列腺癌；
?异位性肿瘤相关物质：
神经元特异性烯醇化酶（NSE）——小细胞肺癌；
?胎盘和胎儿性肿瘤相关物质：
甲胎蛋白（AFP）——肝癌
癌胚抗原（CEA）——结肠癌；
?病毒性肿瘤相关物质：
EB 病毒的隐伏膜蛋白（LMP）——鼻咽癌
肿瘤基因标志
& 癌基因（oncogene）
又称原癌基因（proto-oncogene ），是一类在细胞的增殖、分化和信息传递过程中起重要调控作用的基因。
突变、扩增、重排、低甲基化状态等变异可导致其正常的结构和功能发生改变，称为原癌基因的活化。这种活化了的基因的生物学功能会发生时间和空间的错位，从而在肿瘤的发生发展过程中起促进作用。
如：ras、myc、erb B、mdm2，等
&抑癌基因（tumour suppressor gene）
是一类大多在细胞的增殖过程中起负调节作用的基因，其致癌作用是在纯合性缺失或失活的情况下才显示出来，因而又被称为隐性癌基因（recessive oncogene ）。缺失、突变、异常高甲基化状态等是导致其失活的主要原因。
如：Rb 、p53、p16、BRCA，等
肿瘤相关基因组水平研究
比较性基因组杂交（ comparative genomic hybridization，CGH）
cDNA 芯片（cDNA microarray）
蛋白质组学（proteomics）分析——蛋白质二维凝胶电泳（2－DE）
生物信息学（bioinformatics）分析
(4) 肿瘤遗传学
宏观层面：
肿瘤存在种族分布差异，如：鼻咽癌；
肿瘤有家族聚集现象，如：大肠癌、乳腺癌；
与特异的遗传缺陷相关，如：肾母细
胞瘤、视网膜母细胞瘤；
──对于这类肿瘤的研究集中于揭示其遗传易感性的分子机理。
微观层面：
关键性事件：是生物体遗传信息的载体
肿瘤学绪论
—— DNA 的异常改变。
（5）肿瘤免疫学
肿瘤免疫学研究包括：恶性转化细胞的抗原特性；宿主对恶性转化细胞的免疫反应；调节免疫系统识别肿瘤细胞和促使肿瘤消退的方法，等。（6）肿瘤药理学
根据化学结构，临床有效的抗肿瘤药物分为烷化剂类、抗代谢类、抗生素类、酶类、激素类及杂类，等。而目前的主要进展则表现为对下列药物的研究和应用：
肿瘤细胞分化诱导药物
抗肿瘤转移药物
肿瘤的多药耐药性扭转剂
肿瘤的化学预防药物
三、肿瘤临床研究
1、肿瘤的诊断
（1）肿瘤的组织病理学／细胞病理学诊断
组织学检查：取材、固定、石蜡包埋、切片，HE染色、免疫组织化学染色，阅片、分析。
细胞学检查：取材、固定、制片，HE染色、免疫组织化学染色，阅片、分析。
（2）肿瘤的影像学诊断
X 线平面摄影、
计算机体层扫描（CT）、
磁共振成像（MRI）、
正电子发射体层扫描（PET）、
放射性核素扫描、
超声波、
内腔镜，等
（3）肿瘤的实验室诊断
常规血清学检查，如：
PSA （前列腺癌）、
AFP （肝癌）、
CEA （大肠癌）、
CA125 （卵巢癌），等
研究阶段的分子病理学指标-重点
2、肿瘤的治疗：个体化综合治疗
外科治疗
化学药物治疗
放射治疗
生物治疗
（1）肿瘤的生物治疗
淋巴因子/ 细胞因子（cytokine）治疗；
过继性细胞免疫治疗（adoptive cellular
immunotherapy, ACI）
单克隆抗体（monoclonal antibody）及其偶连物的免疫导向治疗（immuno-targeting therapy）肿瘤疫苗及主动特异性免疫治疗（active specific immuno-therapy，ASI ）
（2）基因治疗（gene therapy）
肿瘤的发生发展是人体细胞自身的基因异常改变，或外源性病原体的基因及其产物与人体相互作用的结果。因而，依靠无论是人体自身的或外源性的遗传物质——基因，来纠正人体内基因结构或功能上的紊乱，阻止肿瘤病程的进展，杀灭肿瘤细胞，这就是基因治疗的含义。其基本过程是将具有治疗价值的基因装配于能在人体细胞内表达的载体中，导入人体（细胞），直接进行表达，以达到治疗目的。
备注：
1、补充上课老师讲课所添加的新的部分
2、老师说考别的老师不讲的东西，
3、分子病理学指标的重点，掌握其背景，原理
以及最新的进展
肿瘤的分子病理学诊断：
1、背景：临床实践显示，拥有相同临床分期，
相同组织学分型分级的肿瘤病人对于相同的治疗却可以产生明显不同的反应。针对临床生物学行为表现相同的乳腺癌患者进行术后化疗或激素治疗，的确降低了肿瘤转移的发生。然而这些人中的70~80%即使不做辅助治疗也不会转移，他们可能由于治疗的副作用而遭受不必要的痛苦和损失。
2、原理：根据基因表达谱的差异，通过高通量
的DNA芯片分析技术已经有可能将这些临床分期相同，组织学特性相同的肿瘤病人区别开来，以便针对不同的预后评估进行不同的辅助治疗或处理。
3、最新进展：针对弥漫性大B细胞淋巴瘤
（DLBCL）的基因表达谱研究。2000年根据cDNA芯片杂交分析，根据表达谱型将
DLBCL分为三个亚型，发现生存率有着较大的差异。2002年从万余个基因中的100个分析发现，使用其中一组17个基因即可预测患者的生存率，2004年对于36个基因进行定量real time PCR分析后发现，其中6个基因的表达情况即可有效预测DLBCL患者的生存率。
肿瘤学绪论
肿瘤流行病学
1.肿瘤流行病学研究的目的内容对象及其特
点
肿瘤流行病学定义：肿瘤在人群中的分布规律，流行原因、预防措施。
内容主要有掌握肿瘤的流行情况，探讨流行病因，预防肿瘤的措施及考核这些措施的成效，研究对象是人群，接触的是肿瘤不同发展阶段的病例，
目的是达到改善人民的健康
肿瘤流行病学特点：包括显性肿瘤患者，隐形肿瘤患者，还有癌前肿瘤患者
2.肿瘤统计资料的来源和常用统计指标
登记报表制度
肿瘤死亡回顾调查
肿瘤患病情况调查
肿瘤病例资料
常用统计资料：发病率、患病率、死亡率、性别比、调整发病率、相对危险度、归因危险度（率差）、暴露人年（人数*时间）
不同年代癌症死亡顺位：
70年代胃癌、食管癌、肝癌、肺癌及宫颈癌
90年代胃癌、肝癌、肺癌、食管癌及结肠直肠癌
2000 肺癌、肝癌、胃癌、食管癌及结肠直肠癌3.肿瘤防治目标和策略
（1）中国癌症防治的重点：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结肠直肠癌及乳腺癌六大重点，它们共约占癌症死因的80%。其中肺癌是防治的重中之重。宫颈癌及鼻咽癌亦可列于防治重点。
（2）肿瘤防治及治疗措施——三级预防
我国正处于由发展中国家高发病谱向发达国家高发癌谱过渡时期，可能形成二者共存的局面。农村癌症死亡率的上升趋势明显高于城市。
一级预防（病因学预防）消除或降低致癌因素
二级预防（发病学预防）“三早”早期发现、早期预防、早期治疗
三级预防防止复发与致残，减少并发症，提高生存率和康复率，以及减轻疼痛。
（3）宫颈癌预防研究的三大突破
HPV感染为宫颈癌发生的必要条件
采取Pap smear方法筛查
HPV疫苗防治
（4）食管癌
早期食道癌筛查：内镜+碘染+活检
4、早期食道癌治疗：内镜治疗或外科切除
肿瘤病因学
林东昕一、概述
肿瘤是一类细胞疾病，其基本特征是细胞的异常生长。
每个肿瘤都起源于单一细胞，其恶性行为是通过细胞增殖传递给子代细胞，因此是涉及DNA 结构和功能改变的疾病。
从肿瘤的基本特征出发，理论上，任何引起DNA损伤并最后导致细胞异常生长和分化的物质，都是潜在的致癌因素。
绝大多数肿瘤是环境因素与细胞的遗传物质相互作用引起的。
环境因素：是指诸如香烟、膳食成分、环境污染物、药物、辐射和感染原等（即化学因素、生物因素、物理因素）。
肿瘤分布的地理差异、移民流行病学、动物致癌实验以及人类细胞体外恶性转化实验结果都支持环境因素是大多数肿瘤的病因。
个体自身因素如遗传特性、年龄、性别、免疫和营养状况等，在肿瘤的发生中起重要作用。二. 化学致癌因素
* 历史
?1700年修女——乳腺癌——雌激素。
?1761年鼻腔息肉——吸鼻烟
?1775年扫烟囱的童工——阴囊癌。
?1895年苯胺染料——膀胱癌——2-萘胺
?1915年煤焦油——皮肤癌——苯并[a]芘。
风险
最重要化学致癌物：香烟中的许多致癌成分。其他：主要是燃烧和有机合成产物、某些食物成分、微生物污染产物或食品制备过程产生的物质。
人体本身的某些生理和病理过程：如炎症、氧化应激反应、营养和激素失衡以及反复的组织损伤等，也可产生致癌的化学物质如氧自由基等。* 几个概念和名词
?代谢激活(metabolic activation):
形成致癌性代谢产物的代谢过程
?代谢去毒(metabolic detoxification):
使致癌物失去活性的代谢过程
?前致癌物(Procarcinogen):
需要代谢激活才有致癌性的化合物
?近似致癌物(proximate carcinogen):
尚能被代谢成活性更强的致癌物的中间产物?最终致癌物(ultimate carcinogen):
具有致癌性的代谢产物
1、化学致癌物的生物转化
致癌物代谢活化形成亲电子产物主要途径有氧化，还原与结合
肿瘤学绪论
2、化学致癌的理论学说
(1) 亲电子代谢产物学说
该学说认为化学致癌物之所以致癌，是因为它们在细胞内经代谢转化后形成具有亲电子性质的代谢产物，这些亲电子剂(electrophiles) 可自发地与细胞内的DNA和蛋白质反应，导致遗传物质的损伤而使细胞癌变。
a. 亲电子致癌物与DNA反应
取代磷酰氧阴离子形成磷酸三酯或引起脱嘌呤或脱嘧啶，导致DNA链断裂和染色体重排形成致癌物-碱基加合物引起基因突变（主要引起碱基配对错误）
?非随机性：每一类致癌物都有其选择性的碱基攻击对象和特定的结合部位，取决于致癌物性质、核酸序列和细胞类型
b. 亲电子致癌物与蛋白质结合
与调控细胞生长和分化的成分或受体结合
与调控基因表达的核蛋白结合
与白蛋白、血红蛋白等血液中蛋白质结合(2) 自由基代谢产物学说
致癌物在酶促和非酶促代谢过程中可产生缺一个电子的代谢产物，即自由基衍生物。自由基衍生物具有高度的反应性，可攻击DNA 导致DNA 氧化损伤而引起突变。
(3) DNA甲基化学说
许多人类肿瘤在发生和发展过程中均有DNA甲基化异常，即全基因组的低甲基化和特定区域的过甲基化。
许多化学致癌物已被证明可抑制甲基转移酶催化的脱氧胞嘧啶的甲基化。
(4) DNA修复异常理论
该理论认为DNA修复能力缺陷或低下是化学致癌的重要机制。
(5) 其他理论
化学致癌物与病毒协同作用理论、
化学致癌物损伤RNA理论、
致癌性金属与DNA聚合酶的离子反应理论、激素致癌的细胞增殖理论。
3、化学致癌物检测和危险性评价
（1）化学致癌物的检测
目的：确定特定致癌物对人类癌症的风险
方法：实验室方法和流行病学方法
（2）已知的和可疑的人类致癌物
三.生物致癌因素
* 历史
?Peyton Rous 1911年证明病毒可致鸡肉瘤，
上世纪50年代Gross发现小鼠白血病病毒，
?目前至少有8 种病毒已被证明与人的一些肿瘤相关，虽然其相关性的确定程度不同。其他致癌的生物因素包括一些细菌和寄生虫。这八种病毒包括：
幽门螺杆菌（H. pylori）——胃癌
人乳头瘤病毒（HPV）——子宫颈和其他部位
乙型和丙型肝炎病毒（HBV和HCV）——肝
EB病毒——淋巴瘤和鼻咽癌
人疱疹病毒-8（HHV-8）——Kaposi 肉瘤
埃及血吸虫，——膀胱癌
人T细胞白血病病毒-1（HTLV-1）——白血病
肝吸虫——胆管癌
1. 乙型肝炎病毒与肝癌
（1）流行病学和病理学证据
肝癌发病率分布与慢性HBV感染分布一致
前瞻性流行病学研究：肝癌发病率HBsAg + vs. HBsAg高约100倍
病理学观察发现肝癌周围的非癌组织常常存在慢性肝炎
（2）致癌机制研究
通过炎症反应激发细胞增生，导致DNA复制错误而发生突变
炎症反应招募激活巨噬细胞产生自由基
HBV X 蛋白的作用：启动子活性，介导信号转导，与P53结合
HBV基因整合
2、人乳头瘤病毒与子宫颈癌
人乳头瘤病毒(HPV) 有100多种，约30种可感染生殖道。根据是否诱发恶性肿瘤分为高危险型和低危险型。
HPV可引起良性肿瘤：寻常疣和扁平疣(HPV-1, -3, -4 和-7) 、女性外阴部尖锐湿疣(HPV-6 和-11)、口腔和喉纤维乳头瘤；恶性肿瘤：子宫颈癌，70% 的子宫颈癌中可检出HPV-16 和-18 DNA。
高危险型HPV 编码的E6 和E7 癌蛋白是导致细胞转化的重要因素，可分别与细胞中的肿瘤抑制蛋白P53 和RB结合，使之失活。
尽管已确立高危险型HPV 是子宫颈癌的病因，但只有小部分感染者发生宫颈癌，且潜伏期达几十年。因此，HPV本身所携带的遗传信息不足以致癌，还要有其他因素特别是个体易感性因素的参与才能将病毒造成的损伤推向癌症。
3、Epstein—Barr病毒与肿瘤
EBV为DNA病毒，属疱疹病毒家族。目前认为它与Burkitt 淋巴瘤、Hodgkin病、非Hodgkin淋巴瘤、免疫抑制相关性平滑肌肉瘤、T 细胞恶性肿瘤、鼻咽癌、口咽鳞状细胞瘤和胃腺癌等相关。
相关性证据主要来自血清学和病毒学研究（1）肿瘤病人血清抗体滴度高；
（2）肿瘤细胞含EB病毒DNA
EBV致癌机制十分复杂而且至今尚不清楚。
肿瘤学绪论
研究较多的是其LMP1基因，它具有转化细胞和激活核因子NF- B、激活癌基因、C-MYC、诱导抗凋亡蛋白BCL2 和A20 等作用。
4、人T细胞白血病病毒与肿瘤
HTLV-1致癌机制与其产生的Tax有关。
Tax是核蛋白，为激活病毒转录所必须。它可通过与各种细胞转录因子相互作用，反式激活许多细胞启动子，此种作用可能是HTLV-1致癌的分子基础。
5、幽门螺杆菌与肿瘤
幽门螺杆菌主要引起人的胃癌，
证据是：首先，Hp可引起慢性浅表性胃炎，这是肠型胃癌发生过程的起始事件。其次，流行病学研究表明Hp感染增加胃癌风险。第三，抗生素治疗可降低胃癌风险。第四，Hp可诱发沙土鼠胃炎，并在1~2年内导致1/3的动物发生胃萎缩、肠化生和肠型胃腺癌。
Hp是否致癌与Hp菌株、宿主炎症反应的个体遗传差异、以及特异的宿主和Hp之间相互作用的决定因素有密切关系。
四、物理致癌因素
1、辐射(radiation)：电离辐射、紫外线辐射
暴露于自然界或工业、医学及其他来源的电离辐射可引起各种癌症，包括白血病、乳腺癌和甲状腺癌。
太阳光是紫外线辐射的主要来源，可引起多种皮肤癌，尤其是高度暴露的白色人群。
极低频电磁场也可能与癌症有关，但尚未定论。
2、石棉(asbestos)：吸入石棉粉尘可引起胸膜间
皮瘤和肺癌
五、癌变的多阶段过程
在这个过程中，细胞逐渐获得如下生物学特征：（1）失去终末分化；（2）生长不受控制；（3）对细胞毒物产生抗性；（4）不进行细胞程序性死亡。
1、启动阶段
启动阶段是由致癌物造成的一系列基因损伤引起的，这种基因损伤是永久性的和可遗传的结构和功能的改变，它赋予转化细胞具有恶性生长的潜力。
?致癌物与DNA相互作用引起的体细胞突变(somatic mutation)是启动细胞癌变的最主要的原因。
?支持体细胞突变学说的证据
致癌物可与DNA共价结合形成加合物，形成加合物的能力与致癌强度密切相关；加合物持续存在或错误修复可引起突变。
大多数化学致癌物同时具有致突变性质。
遗传性DNA修复缺陷者肿瘤发生率显著高于正常人。
化学致癌物诱发的实验性肿瘤与人的肿瘤一样，常常在调控细胞生长的基因上有点突变。
癌基因和抑癌基因：为致癌物引起的DNA 损伤与细胞生长失控之间建立了直接联系
2、促进阶段
基本特征，是在促癌剂的作用下，已启动的细胞基因表达异常和增殖异常，使克隆不断扩展为可辨别的癌细胞群。这个阶段是漫长的，是癌变的限速步骤，而且可能是可逆的。
?促癌物(promoter)本身没有基因毒性，但具有特别强的能力促使细胞增殖和促使调控细胞生长的基因表达发生显著改变，与致癌物一道使用可显著增加肿瘤诱发率，加速肿瘤的发生和发展。
3、进展阶段
经启动和促进的癌细胞群进一步生长扩展，从局灶性的原位癌转变成具有侵袭性的肿块。这个阶段的特征是DNA损伤更加严重而广泛。
在这个过程中，有一系列与细胞周期调节，细胞表面分子，血管生成等有关的基因扩增和高表达以及基因剪接改变等。
由于癌细胞基因组不稳定，经启动和促进的癌细胞可自发地进入进展阶段，然而持续暴露于致癌物包括化疗药物可加速这个过程。
六、肿瘤的遗传易感性因素
高度外显的遗传综合征与肿瘤易感性
抑癌基因种系突变(germline mutation)
癌基因种系突变
DNA修复缺陷和基因组不稳定性
基因多态与肿瘤易感性
致癌物代谢基因多态性(genetic polymorphism) DNA 修复基因多态
其它相关基因多态
1.肿瘤遗传易感性的机制
通过遗传获得突变基因，而这种突变基因是癌变通路的关键基因。
通过遗传获得突变基因使携带者对环境因素作用的敏感性增高，从而导致和加速
癌变通路事件的发生和累积。
通过遗传获得突变基因有利于癌变克隆的选择和生长。
2、高外显度的癌遗传综合症
肿瘤学绪论
抑癌基因种系突变是强烈的肿瘤遗传易感性因素，此外，DNA修复基因种系突变也是强烈的肿瘤遗传易感性因素。
这些基因种系突变通过孟德尔方式遗传，形成所谓的“遗传性癌综合征”。
3、遗传多态与肿瘤易感性
SNP（single Nucleotide Polymorphis）是指特定的核苷酸突变在人群中出现的频率≥1%，而<1%的称种系突变(germline mutation)。
正是这0.1%的差异赋予你我他特有的表型；这个小小的差异还与个体对疾病(肿瘤)的易感性、对治疗(化疗和放射治疗)反应的差别有密切关系。
4、研究肿瘤遗传易感性的意义
阐明肿瘤遗传易感性机制有重要意义。通过对高度易感性的遗传性癌综合征的研究，已经鉴定出一些“癌变通路”基因，而这些基因的改变也常见于非遗传的散发性肿瘤，这使得我们对肿瘤的发生和发展机制有了实质性的认识。一些预测特定肿瘤风险的基因检测已成为医疗保健的重要部分。
对基因-环境相互作用以及癌变通路以外的基因变异与肿瘤易感性的研究，有助于从更大的范围来认识肿瘤发生的相关过程，有助于鉴别环境危险因素和制定高风险人群的预防对策。
环境因素（外因）：
化学因素：
化学致癌因素
化学致癌物生物转化
化学致癌的理论学说
化学致癌物检测和风险评价
生物致癌因素：
病毒
其他感染原
物理致癌因素：
辐射
矿物纤维
癌变的多阶段过程
启动阶段
促进阶段
进展阶段
基因因素（内因）：
高度外显的遗传综合征与肿瘤易感性
抑癌基因种系突变(germline mutation)
癌基因种系突变
DNA修复缺陷和基因组不稳定性
基因多态与肿瘤易感性
致癌物代谢基因多态性(genetic polymorphism)
DNA 修复基因多态
其它相关基因多态
肿瘤的侵袭和转移
一、转移的形成
恶性优势克隆形成——进入脉管系统——肿瘤细胞的定位——肿瘤细胞的游出及继发性生长——转移灶中的血管生成
肿瘤转移是有组织、非随机、存在器官选择性的过程。局部播散主要受解剖和机械因素影响，远处转移具有器官特异性的特点。
器官微环境对肿瘤细胞增殖的影响：肿瘤细胞的生长状态取决于微环境自分泌，旁分泌和内分泌产生的正性和负性生长信号之间的综合平衡。
器官微环境内转移介质分子的影响：主要包括三类，生长因子、黏附因子、化学趋化因子。
二、肿瘤侵袭转移的分子机制
1、细胞黏附分子：包括钙粘素、整合素，选择素、免疫球蛋白超家族、透明质酸受体类
黏附在侵袭过程中起双重作用，侵袭和转移的过程首先是黏附和去黏附的交替过程。分为细胞与细胞和细胞与基质黏附两大类，前者又分为同型细胞黏附以及异型细胞黏附。
细胞黏附分子：均为跨膜糖蛋白，均具有细胞外连接区和胞浆内功能区。通常由胞浆内功能区启动，通过胞浆外连接区与相应的配体结合，介导细胞与细胞或细胞外基质发挥相互作用。（1）钙粘附素Cadherins
Ca2+ dependent 同型细胞黏附
与肿瘤转移相关的主要是E-cad。细胞-细胞接触主要是通过E-Cad介导的。其细胞外部分负责与相邻细胞的钙依赖型同嗜性相互作用，而其胞质部分通过链蛋白与肌动蛋白细胞骨架相互连接。
经过同型细胞间的黏附，使得肿瘤细胞间保持密切接触，难以脱离原发肿瘤进入周围组织或血管从而抑制转移。
E-Cad的去调节与侵袭性相关联
抗E-Cad抗体使细胞获侵袭性
E-Cad表达缺失使肿瘤向侵袭性癌转化
与多种恶性肿瘤的临床分期相关联
某些药物抗肿瘤转移的作用机理
E-Cad蛋白的减少并不是黏附作用丧失的唯
一原因
（2）整合素integrins
是一组由α和β亚单位通过二硫键非共价结合而成的异二聚体细胞表面糖蛋白，他们有广泛的特异性，并在细胞与细胞基质相互作用中起重要作用
整合素与癌转移的关系
Integrin的表达和肿瘤发展的关系很复杂。此外，由integrin介导的黏附能被表达他们的细胞快
肿瘤学绪论
速调解，而不影响其表达水平。
Integrin依赖的迁移受三种变异的影响：基质下层中配体的浓度、integrin表达水平及integrin-配体亲和力。
目前较有意义的几种integrin
α6β1：某些癌细胞表面增多，其表达与癌细胞的转移潜能正相关。
α5β1：肿瘤细胞表面减少或缺失。其表达与癌细胞的转移潜能负相关。
α4β1：参与肿瘤细胞出脉管过程。
（3）选择素selectin
以糖基为识别配体
L-selectin:存在于各种白细胞，为淋巴细胞归巢受体。
P-selectin:存在于血小板及内皮细胞的储存颗粒，细胞活化后迅速转运至细胞表面。
E-selectin:存在于内皮细胞。细胞活化后合成并转运至细胞表面。
Selectin与癌转移的关系
选择素细胞外结构类似凝集素，该结构可以结合糖类配体，糖类和血凝素与转移相关多种癌细胞表面具有sLex或sLea抗原。
选择素通过介导血细胞、内皮细胞与癌细胞之间异种细胞黏附，在肿瘤转移中起重要作用。（4）免疫球蛋白超家族
上调与肿瘤细胞的高转移力有关
ICAM-1
某些类型的鳞状细胞癌和黑色素瘤中表达，是恶性皮肤癌发展的标志。
可结合β2整合素，间接介导肿瘤细胞和内皮细胞的结合，使外侵作用增强。
肿瘤病人中发现循环形式的ICAM-1 Hodgkin病和恶性黑色素瘤中，水平的增加与疾病的恶化和不良预后相关。
VCAM-1
α4β1整合素的配体，在骨髓基质细胞中持续表达，对骨髓淋巴瘤转移起一定作用。
肿瘤患者中血循环数量增加。
（5）透明质酸受体类
CD44本质为一种多功能的细胞表面跨膜糖蛋白，主要与ECM中的透明质酸、胶原蛋白等基质分子结合，参与细胞与基质间的黏附。
CD44位于11号染色体，20个exons因拼接不同形成异型分子
CD44s：为无拼接变化的10个exon的表达产物，是白细胞CD44的主要存在形式，在淋巴细胞归巢中发挥重要作用。
CD44v：为可发生拼接变化的另10个exon 的不同表达产物，存在于上皮细胞及间质细胞，肿瘤细胞的表达有数量的改变，且常有不同拼接出现。参与肿瘤细胞的侵袭与转移。
CD44的功能
●作为受体与ECM成分结合，促进细胞迁移●参与透明质酸的摄取及降解
●参与淋巴细胞归巢及T细胞活化
CD44与肿瘤细胞转移
CD44v的表达与肿瘤细胞的转移潜能相关。CD44v于5例原发性脑瘤及26例脑转移瘤的表达模式：前者只表达CD44s，后者21例表达CD44s，22例表达含各种不同可变外显子的CD44v。含v6外显子的CD44v6的高表达与人胰腺癌、结肠癌细胞的高转移潜能及不良预后相关。实验表明具有转移潜能的细胞系表达CD44v6，反之则不表达。给动物注射特异性抗体可以阻止实验性转移。CD44v9在人胃癌细胞表面的存在与患者存活时间的长短负相关。CD44v可能模仿活化的T淋巴细胞而进入淋巴结。
细胞脱落与聚合、黏附与去黏附贯穿在肿瘤细胞转移过程的始终。
肿瘤细胞之间：黏附减弱，导致肿瘤细胞从瘤体脱落，进入血管后却又相互聚合，形成瘤栓肿瘤细胞与ECM之间：细胞迁移时，需黏附与去黏附交替进行。
肿瘤细胞在增殖过程中须与EMC黏附，而在M期又要去黏附。
2、蛋白水解酶
（1）降解
在癌细胞的侵袭和转移过程中会遇到一系列的组织屏障，这些屏障由ECM中的基底膜及间质、基质所组成，其主要成分包括：各型胶原、弹力蛋白及蛋白聚糖等。不同的基质成分是由不同的蛋白水解酶降解的。
（2）蛋白水解酶与肿瘤的关系
瘤细胞自身分泌、宿主细胞受诱导分泌、基质内的酶前体激活
降解基质成分，为肿瘤细胞移动形成通道
基质的溶解发生在紧靠肿瘤细胞的局部
与内源性抑制物相互作用，故侵袭与否主要取决于水解酶与相应抑制物的平衡
（3）分类：
丝氨酸蛋白酶类：包括纤溶酶原激活剂（PA）及其所激活的产物纤溶酶，白细胞弹力蛋白酶及组织蛋白酶G等。肿瘤组织级恶性转化细胞中PA 的表达水平升高，并与肿瘤细胞的转移潜能正相关。
与大多数肿瘤细胞侵袭转移过程相关的是uPA。
半胱氨酸蛋白酶类：需要半胱氨酸残基提供巯基的蛋白酶，包括组织蛋白酶B，H，L等。
CB与肿瘤转移：肿瘤组织的CB 在中性PH
肿瘤学绪论
的条件下催化肽键水解的作用，可以使癌细胞更易于扩散，转移能力与CB的表达增高有关，恶性肿瘤中，CB 活性增高。除与合成增加、细胞内转运和分布改变有关外，还与内源性抑制物的不足或性质改变有关。
天冬氨酸蛋白酶类：主要是组织蛋白酶D。CD通过降解细胞外基质和细胞膜，并激活其他蛋白酶以及胶原酶等，使正常组织结构破坏，导致肿瘤的侵袭和转移。CD的表达水平与恶性肿瘤的预后密切相关，可作为肿瘤侵袭转移的标志物。
基质金属蛋白酶类（MMP）
MMP在肿瘤侵袭转移中的作用
癌基因转染鼠胚胎成纤维细胞时，IV 型胶原酶的活性与致瘤性无关，与转移性密切相关。
MMP过表达或TIMP低表达，可导致组织的破坏与肿瘤细胞的侵袭。
(4) 蛋白水解酶在肿瘤侵袭转移中的作用机制
通过与其相应的抑制物相互作用来催化ECM的降解
各种蛋白水解酶之间协同，以级联反应完成ECM的降解
其他作用方式：促进有丝分裂、降低恶性细胞间的黏附力，刺激血管形成
（5）临床意义
估计预后、指导化疗：UPA与乳腺癌总存活时间，CD是乳腺癌复发存活的独立预后标志、IV 型胶原酶与乳腺癌局部高复发相关、UPA与肺癌复发时间缩短有关
3、血管生成相关因子
肿瘤血管具有不断生长形成新生血管的能力。在结构上肿瘤血管通常形状不规则，不会形成明确的小动脉、小静脉和毛细血管，而是常常具有多重性
（1）促血管生成因子
血管内皮生长因子（VEGF ）
成纤维细胞生长因子（FGF）
血小板衍生生长因子（PDGF）
表皮生长因子（EGF）
（2）抗血管生成因子
血管抑制素
内皮抑制素
VEGF
肿瘤血管生成中最重要的因子之一，胚胎血管发育中生成的第一个控制血管生成和发育的因子；五大成员：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、PGF。缺氧是诱导VEGF-A及受体产生最有效因素；PGF的表达只限于血管生成活跃的组织；VEGF-C是第一个被发现的淋巴管生成因子。VEGF通过与血管EC表面特异性受体结合而发挥生物学效应（分三型）
主要生物学功能是：
促进内皮细胞增殖、新生血管生成和增加血管通透性
诱导内皮细胞表达integrin及受体
诱导内皮细胞分泌多种组织蛋白酶（UPA）Endostatin
体外：诱导EC凋亡而对非EC细胞无作用
体内：抑制血管生成，防止原发肿瘤切除后转移瘤的生长，治疗6个疗程后诱导肿瘤退化临床：进入临床实验
二、肿瘤侵袭与转移的相关基因
1、肿瘤转移相关基因：编码基因、癌基因、突变的抑癌基因、特异的肿瘤转移基因
?肿瘤转移促进基因：mts1（在转移的肿
瘤细胞中高度表达，转录调控区位于
5‘端上游区和第一个内含子部位，第一
个内含子是mts1的功能区。Mts1正义
链的过量表达是维持肿瘤转移的必要条
件，通过S100蛋白家族中的钙结合蛋白
起作用）
?肿瘤转移抑制相关基因：nm23（位于
17号染色体，分为nm23-H1和nm23-H2，
nm23的mRNA水平与肿瘤转移抑制相
关，基因表达降低和等位基因缺失与肿
瘤高转移能力相关。）
备注：
1、老师指明重点：大标题的填空
2、00级考题涉及
CD44及其片断对肿瘤发展的意义
肿瘤学绪论
肿瘤免疫学
一、肿瘤免疫学发展概述
免疫监视学说：机体的免疫系统可以发挥监视作用，识别并消灭任何表达新抗原的“异己”分子或突变细胞，以保持机体内环境的稳定。当机体免疫功能低下时，无法有效清除异己成分和突变细胞时，就有可能发生肿瘤。
二、肿瘤抗原
肿瘤抗原是细胞恶性转化过程中产生的抗原物质，它们多为蛋白质、糖蛋白、糖脂。
1、分类
按照肿瘤抗原与肿瘤的关系，可分为肿瘤特异性抗原（TSA）{肿瘤特异性移植抗原TSTA} 与肿瘤相关抗原（TAA）。
化学和物理致癌因素诱发的：常表现为个体特异性，在不同组织中产生不同抗原
病毒诱发的肿瘤：同一病毒诱发的肿瘤均表达相同的肿瘤抗原
2、人类肿瘤抗原
（1）肿瘤排斥性抗原：指肿瘤细胞上特异表达的能够被T淋巴细胞识别并参与T淋巴细胞活化的靶抗原。
应用T细胞克隆寻找肿瘤抗原
发现MZ2-MEL瘤细胞系至少有6个不同的T细胞识别表位。进一步研究发现MAGE是一个大的基因家族，其中MAGE-1、-2、-3、-4、-6、-12基因与肿瘤密切相关。这些基因在其他多种组织来源的肿瘤均有高表达，除睾丸外其他正常组织均不表达。因此，这些基因编码的抗原被称为肿瘤特异性共同抗原。
在此基础上该研究小组用类似的方法从黑色素瘤中又分离出BAGE、GAGE基因家族及在肾癌中分离的RAGE基因家族。前两者基因和MAGE一样，唯一表达的正常组织是睾丸。这说明某些肿瘤与睾丸存在着共同抗原，或者说细胞癌变后可以表达生殖细胞抗原。现在将这类抗原称为肿瘤/睾丸抗原(cancer/testis antigen, CTAG)家族。
应用基因途径筛选肿瘤抗原
应用生化途径筛选肿瘤抗原
血清筛选重组cDNA表达文库方法1（SEREX2）1噬菌体库+宿主菌，铺板——转膜——封闭，加
患者血清——洗涤、加酶标抗体、加底物显色—
—找出原平皿中阳性克隆进行亚克隆——二次克隆——转换出质粒——测序、同源比较
2此法是提取肿瘤的mRNA反转录为cDNA，将其插入噬菌体表达文库中，以融合蛋白形式表达于噬菌体表面。采用肿瘤患者血清中存在的抗自身肿瘤的抗体，以抗体对抗原的特异识别作用，结（2）按照抗原的基因类型分为
静止基因的表达产物：如MAGE
分化基因的表达产物：如癌胚抗原CEA
癌基因的异常高表达：如HER-2/neu
突变的癌基因表达产物
突变的抑癌基因产物：如突变的p53
染色体易位产生的融合基因产物
致癌病毒基因产物：如HPV的16、18和58型的E6和E7。
其他: 如MUC-I基因编码的与细胞膜相关的粘蛋白，在某些癌细胞中高表达，关键是糖基化不完全，而暴露出多肽骨架，成为免疫识别的靶子，并且属于主要组织相容性复合体非限制性的肿瘤相关抗原。
（3）从严格的定义来讲，许多肿瘤抗原并不绝对是肿瘤特异性抗原，但是对诱导特异性抗肿瘤免疫反应却是良好的排斥性抗原。
三、抗原加工和递呈
1、概念
抗原递呈细胞（antigen presenting cell, APC）不仅指那些专职捕捉和递呈抗原的单核-巨噬细胞、树突状细胞等，肿瘤细胞在特定条件下也可递呈抗原。
抗原递呈主要有两种形式：内源性抗原呈递和外源性抗原呈递。前者主要指细胞内自身抗原、肿瘤抗原和病毒抗原，由主要组织相容性复合体I类分子（major histocompatibility complex class I, MHC-I）途径递呈。
外源性抗原则经抗原递呈细胞吞噬（指颗粒抗原）、胞饮（指可溶性抗原）或内吞（指抗原经细胞上的受体导入胞内），在胞内形成吞噬体，吞噬溶酶体将抗原降解成肽段，并与内质网新合成的主要组织相容性复合体II类分子（major histocompatibility complex class II, MHC-II）结合，最终由MHC-II类分子将抗原肽递呈至细胞膜表面
肿瘤抗原的递呈存在上述两种形式，肿瘤细胞本身由MHC-I类分子将内原肿瘤抗原小肽递呈给CD8+ T细胞，而专职抗原递呈细胞也可捕捉从肿瘤细胞脱落的抗原，由MHC-II类分子递呈给CD4+ T细胞。近期有实验表明抗原递呈细胞也可将外源抗原交叉递呈，由MHC I类分子递呈给CD8+ T细胞。参与肿瘤抗原加工、处理和传递的HSP、TAP（结合有肿瘤抗原肽）被提取后亦可作为瘤苗，并且不受MHC限制。
2、主要组织相容性复合体（MHC）
MHC称为人白细胞抗原（human leukocyte
合放射免疫或酶免疫方法对肿瘤的cDNA表达文库进行筛选。
肿瘤学绪论
antigen, HLA）。与抗原呈递相关的主要是HLA-I 类和II类分子。经典的I 类分子主要是HLA-A、B、C系列，它们广泛分布于人体有核细胞上。HLA-II类分子的DR、DP、DQ分布较窄，主要表达于树突状细胞、单核-巨噬细胞、B细胞、并指状细胞、血管内皮细胞、精细胞等。
HLA-I类分子是α链和β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2m）经非共价连接形成二聚体。α链为跨膜多肽，含有三个功能区（α1、α2、α3）。α1和α2形成“链内假二聚体”，两个功能区均有α螺旋和β片层结构。两个α螺旋之间形成一沟状结构，此沟为抗原结合部位，称为肽结合槽。该槽一般容纳的抗原为8-10个氨基酸组成的小肽。沟底部为8条β片层（α1和α2功能区各4条），肽结合槽的底部有6个小凹(pockets)，凹A和凹F位于槽的两端，富含保守氨基酸，这些氨基酸大多带极性侧链分别于抗原肽的N端氨基和C端羧基形成氢键，将抗原肽固定在槽中。凹B、凹C、凹D和凹E分别与抗原肽的氨基酸侧链结合，这些小凹富含的多态性氨基酸决定肽与MHC-I类分子结合的特异性。MHC-I类分子将抗原呈递给CD8+ T细胞。
MHC-II类分子由两条结构相似的跨膜多肽α链和β链以非共价键连接组成。α1和β1各自盘绕共同形成结合抗原肽的沟槽。由于其两头开放，因此所容纳的抗原肽较长（12~20肽），即小肽的两端可成游离态。该槽与小肽结合的其他基本特点与MHC-I类分子的肽结合槽相似。MHC-II类分子将抗原呈递给CD4+ T细胞。
肿瘤抗原基因所编码的多肽一般含有多个抗原表位。与MHC-I类分子结合并能诱导CTL的肿瘤抗原小肽是肿瘤抗原的极小部分。MHC不同的肿瘤细胞可表达同一肿瘤抗原，但所呈递的抗原小肽不同，这些小肽及属于主要组织相容性复合物限制性抗原小肽。
某一特定型别的MHC-I类分子可与多种不同的肽结合，但这些不同的多肽有共同特点，即某些位置总是某一种或很少几种具有相似侧链或化学性质的氨基酸。这些位置上的氨基酸对肽与特定MHC-I类分子间的结合起决定作用。这些位置上的氨基酸残基称为锚定残基（anchor residues）。锚定残基一般为2~3个，其中一个总是在肽的羧基端（C端）。C端氨基酸残基在MHC-I 类分子中相当保守。目前已知的MHC-I类分子结合肽中，95% C端残基为异亮氨酸、纈氨酸、精氨酸、赖氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸。
肿瘤抗原MUC-I粘蛋白并不是与MHC分子结合后呈递到细胞表面。因此，它激活T细胞也不受MHC限制。MUC-I粘蛋白，又称为上皮细胞粘蛋白（epithelial cell mucin）、多肽性上皮粘蛋白（polymorphic epithelial mucin）或episialin。MUC-I表达于腺上皮细胞，通过其羧基端的疏水性穿膜区与细胞膜连接，其胞外区很长，由1000~2200个氨基酸组成。正常情况下，MUC-I 粘蛋白高度糖基化，在腺上皮细胞的分布局限于细胞的顶部，即朝向腺腔的部分。而腺癌细胞MUC-I粘蛋白表达量明显增加，除细胞顶部外其他部位细胞膜均有表达，并且其糖基化不完全，从而暴露出蛋白的多肽骨架，成为免疫攻击的靶位。从腺癌病人淋巴结引流液分离到的细胞毒性T细胞，为βα CD8+T细胞，它们不是识别MHC-I 类分子呈递的8~10个氨基酸的短肽，而是直接识别粘蛋白核心骨架上的以20个氨基酸为一重复序列的多肽。当同一个T细胞上的多个T细胞受体(T cell receptor，TCR) 分子以有序的方式同时与粘蛋白上多个重复序列单位结合，导致受体交联，进而激活T细胞。此过程不需要MHC参与。
四、T细胞识别与协同刺激分子
1、T细胞通过T细胞受体复合物（TCR/CD3）对抗原进行识别。T细胞识别的是MHC-I类分子或II类分子和递呈抗原肽的复合物。
T细胞的活化除了上述识别条件以外，还必须有协同刺激分子的参与，在T细胞激活诱导阶段缺乏协同刺激信号，不仅不能活化T细胞，还会引起T细胞克隆特异性无反应性，导致免疫耐受。
2、协同刺激分子
包括B淋巴细胞激活抗原（B7）、细胞间粘附分子(intercellular adhesion molecule, ICAMs)、淋巴细胞功能相关抗原3(LFA-3)、血管内皮细胞粘附分子（vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1）、热稳定抗原（heat stable antigen, HSA）等。
协同刺激分子B7为44-54kD的糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员。最初发现于活化的B细胞上，它也表达于树突状细胞、活化的巨噬细胞上。除B细胞来源的肿瘤外，其他肿瘤很少表达B7。B7又分为B7-1（又名为CD80）和B7-2（又名为CD86），两者仅有25%氨基酸同源。抗原递呈细胞活化时，B7-2表达早于B7-1。
B7 传递阳性或阴性信号决定于配基，与T细胞上的CD28结合产生阳性信号，增强免疫反应；B7与CTLA-4结合则产生阴性信号，封闭CD28依赖的T细胞激活，下调免疫反应。
4-1BB/4-1BBL协同刺激途径:
4-1BB (CDw137) 是肿瘤坏死因子受体超家族成员，主要表达于T细胞上。其高亲和力配体4-1BBL 表达于抗原递呈细胞细胞，如巨噬细胞和活化的B细胞。4-1BBL或抗4-1BB抗体与T 细胞的4-1BB结合后可诱导T细胞的活化与增殖。4-1BB和CD28 协同刺激途径在活化T细胞
肿瘤学绪论
抗肿瘤效应方面具有协同作用。小鼠实验表明：体内应用抗4-1BB单克隆抗体可根除某些免疫原性差的已长大的肿瘤。协同刺激分子的低表达或缺乏也是肿瘤的弱免疫原性的重要因素。
五、肿瘤免疫效应机制
抗肿瘤免疫是以细胞免疫为主。
（一）细胞免疫效应机制
1、T 细胞：T 细胞主要有两类，CD4+ 辅助性T细胞和CD8+ 细胞毒性T 细胞。它们均表达CD3标志，主要产生特异性免疫，其活化是受MHC限制。CD4+ T细胞在接受专职抗原递呈细胞上的MHC抗原复合物和协同刺激分子双重信号后，细胞发生克隆性增值,并释放出多种细胞因子，其中主要为：IL-
2、IFN-γ、TNF和LT （Lymphotoxin）。这些因子在调节、活化CTL、巨噬细胞、B细胞的抗肿瘤效应中起重要作用。CD8+ CTL 细胞也是在双重信号作用下被活化和克隆增值。已活化的CTL 杀伤肿瘤的效应阶段则不需要协同刺激分子的辅助。CTL须与靶细胞直接接触才能产生杀伤作用。
目前研究认为，细胞毒性T细胞有三种：CD3+CD4-CD8+TCRβα、CD3+CD4+CD8-TCRβα和CD3+CD4-CD8-TCRδγ。其杀伤作用方式也有三种：①CTL与靶细胞接触产生脱颗粒作用，排出穿孔素（perferin）插入靶细胞膜上，并使其形成通道，而粒酶（granzymes）、TNF、分泌性A TP 等效应分子进入靶细胞，导致其死亡。其中穿孔素造成靶细胞膜损伤，粒酶使DNA断裂，引起细胞凋亡。②CTL激活后其表面表达Fas配体(Fas ligand，FasL),与靶细胞表面的Fas分子结合，传导死亡信号进入胞内，活化靶细胞内的DNA内切酶，引起靶细胞凋亡。激活白介素1β转换酶（interleukin-1 beta converting enzyme,ICE）或与ICE相关的蛋白酶，引起细胞凋亡。③上述两种方式共存。
CD8+细胞毒性T细胞是体内数量最多的细胞毒性T细胞亚群，也是最主要的效应细胞。其杀伤活性约2/3来自于穿孔素途径，而Fas/FasL 诱导调亡约占1/3。
CD4+细胞毒性T细胞在体内少于CD8+细胞毒性T细胞，对其细胞毒机制尚无统一认识。
γδT淋巴细胞在外周血淋巴细胞中仅占1%-10%,具有细胞毒活性的比例更低。由于其杀伤靶细胞是非MHC限制性的，所以逐渐被重视。
穿孔素途径非特异性杀伤靶细胞，是否有其他途径尚待
CD4+T细胞具有重要的免疫调节功能，在小鼠中分为Th1、Th2和Th0。Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β；Th2细胞分泌IL-4、5、6、10和13。Th0是前两者的前体细胞。协同刺激分子B7-1促进Th0向Th1分化；B7-2促进Th0向Th2分化。Th1的和Th2的IL-4和IL-10一方面抑制对方的功能，另一方面又促进自身发育。检测肿瘤病人外周血淋巴细胞产生细胞因子的能力，发现IL-2、IFN-γ分泌下降，IL-10分泌增加。此外，肿瘤细胞分泌的细胞因子倾向Th2所产生的因子，参与逃脱免疫监视机制。
2、自然杀伤(nature killer, NK)细胞：NK细胞是淋巴细胞的亚群,约占外周血淋巴细胞的15%。其特征是无T细胞受体βα或δγ基因重组，不表达TCR/CD3和B细胞受体(B cell receptor，BCR)。一般用于鉴定NK细胞的标志是CD56+(NKH-1)、CD16+（FcγRⅢ）、CD3-。前两者在少数T细胞亦有表达，某些粒细胞和巨噬细胞也表达CD16。NK细胞的胞浆内含有嗜天青颗粒，因此也称其为大颗粒淋巴细胞。来自于外周血的NK细胞不经活化即可杀伤某些肿瘤细胞，并且不受MHC 限制。NK细胞杀瘤谱窄，只对少数血液来源的肿瘤起杀伤作用。
当NK细胞被IL-2、IFN-γ等因子活化后，其杀瘤谱和杀伤效率大幅度提高。NK细胞的活性受活化性和抑制性受体所调节。NK细胞活化性受体（killer activation receptors，KARs）包括FcRⅢ(属免疫球蛋白超家族)和NKR-P1（存在于大鼠和小鼠中，属于C性凝集素超家族），分别结合靶细胞上的IgFc区域和糖基配体，触发NK细胞的杀伤作用。人类NK细胞活化性受体尚无明确的分子。NK细胞抑制性受体（Killer inhibitory receptors,，KIRs）,若与同基因型靶细胞上的MHC-I类分子及自身多肽形成的复合物结合时，则关闭NK细胞的杀伤作用。而表达与NK细胞不同的MHC-I类分子的外来细胞不能被NK细胞抑制性受体所识别，不能抑制NK细胞对其杀伤。
人类NK细胞表面分子P58、HP3E4和NKB1具有NK细胞抑制性受体特征.NK细胞释放的杀伤介质穿孔素和粒酶使靶细胞凋亡；也可以通过FasL与靶细胞上的Fas结合使靶细胞凋亡。NK 细胞还可以通过人抗肿瘤抗体IgG1和IgG3作为桥梁，其Fab端特异性识别肿瘤，Fc段与NK细胞FcRγⅢa结合，产生依赖抗体的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)；IL-2和IFN-γ可增强该效应。
3、巨噬细胞：在抗肿瘤免疫中，巨噬细胞作为抗原递呈细胞参与调节特异性T细胞免疫。未活化的巨噬细胞对肿瘤细胞无杀伤作用，活化后产生抑制和杀伤肿瘤作用，并且不受MHC限制。它可产生多种杀伤靶细胞的效应因子，其中包括：超氧化物、一氧化氮、TNF及溶酶体产物等。巨噬细胞还可通过ADCC途径杀伤靶细胞。过渡活
肿瘤学绪论
化的巨噬细胞可抑制淋巴细胞的增殖，抑制NK 和CTL抗肿瘤活性。近期还发现肿瘤宿主中骨髓来源的粒细胞巨噬细胞的前体CD34+ 细胞具有天然的抑制活性。肿瘤产生的许多因子，如：IL-4、6、10、TGF-β, PGE2，和M-CSF能够逆转和抑制活化巨噬细胞的细胞毒活性，诱导巨噬细胞的抑制活性。这种抑制活性可被维生素D3逆转。
4、树突状细胞（Dendritic Cell, DC）：树突状细胞不能直接杀伤肿瘤，但它是诱导T细胞抗肿瘤免疫最强的抗原递呈细胞。骨髓干细胞在体外与GM-CSF、IL-4、TNF-a共同培养可扩增DC。未成熟的DC可以通过吞噬颗粒物质，胞饮可溶性物质，以及借助受体内吞来捕捉抗原。它能够吞噬凋亡细胞(也有人认为吞噬坏死细胞)，并经过加工处理后由MHC-I类分子递呈给CD8+ T细胞，有人将此方式称为交叉递呈。
近期研究证实树突状细胞可产生一种外泌小体（exosomes或dexosomes）。这些小体具有与抗原呈递密切相关的MHC-I类分子、II类分子和CD86。IL-10、12和IFN-γ可促进DC分泌外泌小体。动物实验表明：由肿瘤抗原多肽致敏小鼠骨髓DC所分泌的外泌小体可在体内诱导高水平肿瘤特异性CTL，它有望成为一种新型的肿瘤疫苗。
5. NKT细胞：自然杀伤Ｔ细胞(ＮＫＴ细胞)是继T、B、NK之后的第四种淋巴细胞。
活化效应
●在胸腺内诱导CD4+CD8+细胞凋亡
（Fas/FasL）
免疫调节
：Th0 → Th2 促进体液免疫反应
●病毒：Th0 → Th1 促进细胞免疫反应
活化的NKT细胞分泌
●抑制因子IL-4、IL-10、IL13
●炎症因子IFN-γ、TNF- α
α-半乳糖苷神经酰胺(α-GalCer), 首次刺激通过成熟DC诱导抗原特异免疫，重复刺激可能通过不成熟DC引起耐受
（二）体液免疫及细胞因子
体液免疫效应机制
肿瘤患者自身可产生抗肿瘤抗体，这些特异性抗体可通过两种方式杀伤瘤细胞：
1. 激活补体的溶瘤作用：由可固定补体的IgM和IgG特异地识别、结合靶细胞后，抗体铰链区发生扭曲，暴露出C1q补体结合位点，由此补体系统被依次激活，可能经酶促作用使靶细胞裂解。
2. 依赖抗体的细胞介导的细胞毒（antibody dependant cell mediated cytotoxicity,ADCC）作用：抗体作为连接效应细胞和靶细胞的桥梁。抗体的高可变区特异性识别靶细胞，而抗体的Fc段与效应细胞（NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）的Fc受体FcRγⅢa+结合，激活效应细胞，最终导致靶细胞裂解。作为“桥梁”的抗体主要是IgG。
3. 与肿瘤抗原结合改变肿瘤细胞生物学特性:如抗erbB/neu基因产物抗体可抑制肿瘤的增殖。
4.抗独特型抗体具有模拟肿瘤抗原作用，可诱导抗肿瘤免疫，只有单一表位，应用有局限性。细胞因子免疫效应机制
1、白细胞介素（Interleukin、IL）：目前，已发现和命名的白细胞介素有29种，它们均为糖蛋白。其中部分IL在抗肿瘤免疫或辅助肿瘤治疗中具有重要作用。
白细胞介素2：由T细胞、NK细胞分泌，最初称为T细胞生长因子(T cell growth factor,TCGF)，分子量15.5KD，它可促进CTL、NK细胞增殖，提高杀伤靶细胞的细胞毒效应，在体外诱导淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK)，并促使它们产生IFN-γ、TNF-α；促B细胞增殖、分化、分泌免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)；高剂量IL-2可活化巨噬细胞。体内给予高剂量IL-2通常引起体温升高和血管渗漏综合症（vascular leak syndrome. VLS）等副作用。
白细胞介素4：最初称为B细胞生长因子，分子量20KD，主要由活化T细胞分泌。IL-4具有多种生物学功能，促进活化B细胞增殖、免疫球蛋白产生；是T细胞自身分泌的生长因子；纯化后的CD4+或CD8+亚群对IL-4的增值反应需IL-1的辅助；促进肥大细胞增殖，增强巨噬细胞功能；协同CSF刺激造血细胞。对肿瘤免疫既有增强作用又有抑制作用。IL-4在小鼠实验中对CTL和LAK的分化有正调节作用；对人的杀伤细胞有时表现为副调节作用，降低CTL、NK、LAK的细胞毒作用。
白细胞介素6：活化的T、B细胞、单核-巨噬细胞、成纤维细胞等均可产生IL-6，分子量26KD。它可促进T、B细胞和干细胞增殖；促B 细胞Ig产生；促CTL、NK、干细胞和巨核细胞分化。IL-6并无治疗肿瘤作用，反而，在体外能促进浆细胞瘤和骨髓瘤细胞生长。而IL-6临床研究主要用于放、化疗所至血小板减少症，及作为瘤苗佐剂。
白细胞介素7：由骨髓和胸腺的基质细胞分泌，分子量25KD，促前T 、B细胞、胸腺细胞和T增殖；诱导淋巴因子活化的杀伤细胞活性。
白细胞介素12：主要由B细胞产生，它是异源二聚体，由分子量为35kB和40kB两个亚单位经二硫键连接构成。IL-12与IL-2协同诱导CTL
肿瘤学绪论
的分化，诱导CD56+NK细胞增殖以及LAK产生，促进ADCC的细胞毒功能，NK细胞刺激因子（NK cell stimulatory factor，NKSF）释放，诱导CD56、CD2、CD11a、IL-2受体、TNF受体、LFA-1和VCAM-1等分子的表达。促进B细胞Ig产生和Ig 类型转换，抑制Il-4诱导B细胞IgE合成。IL-12在很低浓度下（≤pM）即可产生生物学效应。在抗肿瘤免疫中IL-12有利于Th1的作用，与IL-2联合应用时，可降低IL-2用量，提高CTL、NK 和LAK杀伤活性，因此是一种较好的抗肿瘤免疫细胞因子。
白细胞介素15：由广泛体细胞、除T、B细胞外的血细胞产生(但有些细胞仅有mRNA转录,不产生蛋白)，IL-15 能刺激T细胞增殖，诱导产生细胞毒效应细胞，如细胞毒性T细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞细胞，促CD4+T细胞产生γ干扰素。IL-15对T细胞还具有趋化作用。它能刺激活化的NK细胞增殖，增强其依赖抗体的细胞介导的细胞毒作用。胚胎胸腺器官培养中加入低剂量IL-15，促进了所有T细胞亚群增殖，最强的是对δγT细胞.
白细胞介素18：由枯否氏细胞、巨噬细胞分泌，促进T细胞产生IFN-γ、GM-CSF产生；降低IL-10产生；增强NK细胞毒作用，以及增强Th1细胞由FasL介导的细胞毒作用。
2、干扰素（interferon,IFN）：IFN可分为α、β和γ。IFN-α和IFN-β以前称为I型干扰素，主要由白细胞、成纤维细胞等在细菌，病毒等刺激下产生。IFN-α由166-172个氨基酸的亚型组成，无糖基，分子量约为19kD。IFN-β是含166个氨基酸的糖蛋白，分子量为23kD。α、β干扰素有广谱抗病毒作用，促进多数细胞MHC-I类分子的表达，提高巨噬细胞、NK细胞、CTL抗肿瘤作用。IFN-γ以往称为II型干扰素，主要由活化T细胞和NK细胞产生。IFN-γ成熟分子是由143个氨基酸组成的糖蛋白，以同源双体形式存在，分子量为40kD。它可上调多种细胞MHC-I 类分子、II类分子表达，上调血管内皮细胞ICAM-1的表达。干扰素对多种肿瘤近期疗效较好，如毛细胞白血病、慢性髓样白血病、淋巴瘤、Kaposi氏肉瘤、皮肤瘤、肾细胞癌、神经胶质瘤、和骨髓瘤等。干扰素可抑制肿瘤细胞增殖，诱导NK、CTL等杀伤细胞，协同IL-2增强LAK细胞活性，上调抗原递呈细胞或肿瘤细胞MHC-I类分子表达（IFN-γ可同时上调MHC-I类分子和II 类分子表达），增强免疫效应。
3、肿瘤坏死因子（TNF）：分为两种，TNF-α又称为恶质素；TNF-β又称为淋巴毒素(LT)。两者都是同源3聚体。TNF-α亚单位为17kDa非糖基化多肽，主要由单核、巨噬细胞产生。T细胞、NK细胞、B细胞、中性粒细胞、星状细胞、内皮细胞、平滑肌细胞在一定条件下也可产生TNF-α。TNF-β亚单位为25kDa糖基化多肽，由T细胞产生。TNF-α、β两者仅有36%同源，但是，结合的受体相同，所以功能相近。TNF是重要的炎症因子，与败血症休克、发热、多器官衰竭、恶病质有关。它们在体内外均能杀死某些类型的瘤细胞，或抑制其增殖，激活免疫细胞攻击肿瘤，增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力，促进IL-2、CSF、IFN-γ等淋巴因子产生，干扰肿瘤血液供应。它的许多功能与IL-1相同。另一方面，TNF又可促肿瘤有丝分裂，肿瘤扩散，血管生成和恶液质。约50%肿瘤本身可产生TNF，这种内源性TNF可改变肿瘤对外源TNF的敏感性。
4、集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）：其中包括粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor, M-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)、多能细胞集落刺激因子(multi-colony stimulating factor,multi-CSF,又名白细胞介素3)、红细胞生成素（erythroproietin, EPO）、干细胞因子（stem cell factor, SCF）、血小板生成素（Thrombopoietin, TPO）,他们主要促进不同类型血细胞的增值、分化。其中G-CSF、GM-CSF、EPO基因工程产品已作为正式药品进入市场。其他几种因子也在进行临床实验研究，并将陆续进入市场。此类因子在癌症中主要用于防止和对抗放疗、化疗造成各种血细胞的下降。在转基因肿瘤疫苗研究中，转GM-CSF基因的瘤苗效果较好。近期，在体外用GM-CSF 、IL-4与TNF-α协同扩增树突状细胞，富集抗原后作为肿瘤疫苗，临床研究已显示出良好应用前景。
5. 趋化因子
六、影响肿瘤免疫机制
事实上只有极少数的细胞在少有的情况下能够继续分裂生长，并且逃脱免疫系统的监视而形成肿瘤。这些肿瘤逃脱免疫系统监视的原因可能与下面机制有关：
1、肿瘤细胞的弱免疫原性：肿瘤来源于机体自身突变的细胞，大部分的成分与机体正常细胞的成分相同，只有极少数异常表达的蛋白质和畸形多糖(如：糖链的异位合成、隐蔽糖链的暴露、糖链合成不全) 具有免疫原性。对动物肿瘤而言，致瘤病毒诱发的肿瘤免疫原性最强，化学致癌物诱导的肿瘤免疫原性次之，自发性肿瘤的免疫原性最弱。
人类肿瘤是自发的，因而肿瘤的免疫原性大多很弱。由于肿瘤细胞之间也存在免疫原性不同
肿瘤学绪论
的差异，那些免疫原性较强的肿瘤细胞可以诱导有效的抗肿瘤免疫反应，易被机体消灭，而那些免疫原性相对较弱的肿瘤细胞则能逃脱免疫系统的监视而选择性地增殖，这一过程称为免疫选择；经过不断的选择，肿瘤的免疫原性越来越弱。
抗原调变(antigenic modulation)：抗体与肿瘤抗原结合的结果导致该抗原丢失。抗原调变是抗原抗体复合物的内化或脱落所致，它是被动免疫抗体治疗的一大障碍。肿瘤细胞表面抗原还可被某些分子所遮盖，如包括唾液酸在内的粘多糖，肿瘤细胞表面通常比正常细胞表面表达更多的糖脂和糖蛋白。
MHC分子具有抗原递呈功能。没有MHC-I 类分子和II类分子的递呈，肿瘤抗原不可能激活T细胞。MHC-I类分子递呈功能的缺乏常常是导致肿瘤免疫逃逸的主要原因之一，可以由MHC-I 类分子mRNA转录水平的降低，基因组的丢失，β2微球蛋白基因的突变等引起。IFN-γ处理的肿瘤细胞表面MHC-I类分子的表达可恢复正常。但有些肿瘤细胞表面的MHC-I类分子的水平并不降低，这可能与它们缺乏MHC-II类分子和B7分子有关。将MHC-I类分子和II类基因导入肿瘤细胞后可以使肿瘤的致瘤性下降并增加免疫原性。
来自肿瘤的逃逸机制：①抗原呈递障碍MHC-I, TAP, β2m ②表达FasL诱导T细胞凋亡③分泌抑制因子TGF-β, IL-10, PGE2 ④缺少共刺激分子诱导T细胞耐受。
2、T细胞耐受和T细胞缺陷：T细胞激活时不仅需要肿瘤抗原和MHC分子，而且还需要协同刺激信号。如缺乏协同刺激信号将不能形成有效的免疫应答而产生免疫耐受。研究得较多的协同刺激信号分子B7，主要表达在激活的B细胞、树突状细胞、激活的巨噬细胞等，而在肿瘤细胞表面的表达通常缺如。有些肿瘤细胞可以通过其表面的MHC分子将肿瘤抗原直接递呈给T 细胞，由于缺乏协同刺激信号，不能激活T细胞，相反却诱导产生了T细胞耐受。有些肿瘤抗原虽然能被巨噬细胞等吞噬处理，通过这些专职的抗原递呈细胞递呈，但由于缺乏能诱导B7分子表达的因子（如IFN-γ），抗原递呈细胞表面的B7分子没有被诱导表达，同样也会因缺乏协同刺激信号而导致免疫耐受。
肿瘤细胞还可能诱导T细胞克隆删除。Fas 和FasL属于肿瘤坏死因子受体和肿瘤坏死因子蛋白超家族的成员，FasL或Fas抗体与细胞表面的Fas分子结合会诱导该细胞的凋亡。T细胞表面一般都表达Fas分子，有些肿瘤细胞会表达FasL。浸润到这些肿瘤周围的T细胞通过T细胞受体识别肿瘤抗原和MHC-I类分子的复合物，同时与肿瘤细胞上的FasL结合，导致这些T细胞的凋亡，造成T细胞克隆删除。因此，肿瘤组织可能形成免疫豁免区。
T细胞信号传导链表达低下或缺失而失去抗肿瘤作用：长期以来，研究人员还发现肿瘤个体的T细胞在体外对有丝分裂原的反应性降低，体内的迟发性超敏反应实验反应性也降低，后来发现这是由于肿瘤宿主的T细胞缺陷所致。MHC 分子递呈的抗原肽与T细胞受体结合后需经TCR/CD3以及一系列信号传导系统，最后才能激活相关的基因而发挥生物学功能。CD3分子由γ、δ、ε、ζ和η五种链组成，与T细胞受体共价连接，肿瘤患者T细胞CD3分子的ζ链常常表达下降，且信号传导过程中涉及到的p56lck和p59fyn 等分子的表达也会出现异常，这都会导致T细胞的活化障碍。体外用抗CD3和CD28分子的单克隆抗体以及IL-2刺激可以使这种T细胞障碍得到部分恢复。
3、抑制性T细胞（suppressor T cell, Ts）：以前认为抑制性T细胞属于CD8+T细胞，目前对抑制性T细胞有了进一步的认识。它既可来自CD8+T细胞也可来自CD4+T细胞。一些抑制性T 细胞作用是抗原非特异性的，如CD4+Th1和CD4+Th2辅助性T细胞各自产生细胞因子非特异性地抑制对方。肿瘤宿主可增强这种非特异性免疫抑制。抑制性T细胞通过释放的可溶性T细胞受体，可溶性IL-2R，及免疫抑制因子（如TGF-β、IL-10等）抑制抗肿瘤免疫。抑制性T细胞也可以是高度抗原特异性的。一些研究表明：抗原特异性抑制是由CTL介导的，它们识别辅助性T细胞受体上的独特型决定族，并且破坏这些细胞。另一些研究证实：CD4+ Th1 CTL识别抗原递呈细胞上的抗原，并破坏抗原递呈细胞。还有研究证实：分离荷瘤宿主体内激活的δγT细胞，体外培养后产生CTL-抑制因子（CTL-IF）。
CD4+CD25+免疫调节性T细胞(T-reg) ，NKT
4、抑制性巨噬细胞：过渡活化的巨噬细胞可抑制淋巴细胞的增殖，抑制NK和CTL抗肿瘤活性。抑制性巨噬细胞是否为特异分化阶段的巨噬细胞，还是巨噬细胞某个亚群尚不清楚。现已发现肿瘤宿主中骨髓来源的粒细胞巨噬细胞的前体CD34+细胞具有天然的抑制活性，这种抑制活性可被维生素D3逆转。肿瘤产生的许多因子，如：IL-4、6、10、TGF-β、PGE2 和GM-CSF 能够逆转和抑制活化巨噬细胞的细胞毒活性，诱导巨噬细胞的抑制活性。
5、抗原递呈功能障碍：研究表明荷瘤宿主外周血获得的DC往往对抗原递呈有障碍。而取自荷瘤宿主骨髓细胞在体外与GM-CSF、IL-4、TNF-a共同培养扩增的DC抗原递呈功能良好，表明肿瘤宿主的DC可能从骨髓释放到体内的成
肿瘤学绪论
熟过程中受到了荷瘤宿主体内某些因素的干扰而削弱了对抗原的呈递作用。
6、免疫抑制因子：带瘤动物和肿瘤患者的免疫抑制状态常可随肿瘤的切除而消失。经检测，多种动物和人类肿瘤的提取物、血清及建系的肿瘤细胞培养上清中存在免疫抑制因子，主要有TGF-β，IL-10和前列腺素E2等。
转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)：是迄今发现的最强的肿瘤诱导产生的免疫抑制因子。多种肿瘤分泌TGF-β，在很多荷瘤宿主血浆中也发现有TGF-β。TGF-β在动物实验中能促进肿瘤的侵袭和转移。它能对抗IL-2引起的免疫刺激作用，抑制NK和LAK 细胞的活性，抑制IL-2R的表达，抑制抗原特异CTL的诱导产生,以及T、B细胞的增殖反应。有些肿瘤分泌TGF-β的量还与它们的进展和预后有关，具有较高水平TGF-β的肿瘤患者预后较差。用TGF-β的抗体或TGF-β反义核酸处理能中和TGF-β的抑制作用，在动物实验中能降低肿瘤的转移能力。
白细胞介素10：机体的免疫功能通过正向和负向调节两方面彼此协调，相互制约而取得自稳。IL-10是一种重要的负向调节因子，在很多人类肿瘤中都有表达，如肾癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤及神经母细胞瘤等。IL-10的过量分泌会导致负向调节功能增强，促进Th2细胞的分化，使抗肿瘤的细胞免疫反应受抑制。
前列腺素E2（PGE2 ）：是免疫反应的生理调节因子，活化的巨噬细胞和许多肿瘤产生前列腺素，其中，PGE2能引起免疫抑制。它能诱导产生抑制性T细胞和抑制性巨噬细胞，降低淋巴因子活化的杀伤细胞活性，抑制CD3单抗诱导的Ｔ细胞增殖等。人的乳腺癌、头颈部癌的PGE2水平明显增高。上面提到人的肿瘤细胞表面的MHC分子表达的下降和缺失是肿瘤免疫逃逸的因素之一，而PGE2能下调人结肠癌细胞表面的HLA-DR分子。PGE2合成抑制剂在体内和体外的实验，均表明可以增强抗肿瘤免疫反应。PGE2所产生的抑制作用是与剂量相关的，在高剂量时通常呈现免疫抑制作用，而抗体的产生，Th的产生是需要低剂量的PGE2。
封闭抗体：来B7 传递阳性或阴性信号决定于配基，与T细胞上的CD28结合产生阳性信号，增强免疫反应；B7与CTLA-4结合则产生阴性信号，封闭CD28依赖的T细胞激活，下调免疫反应
备注：
１、往届试题涉及
Th2分泌的细胞因子与CTL免疫反应相关MHC-1的作用
肿瘤学绪论
肿瘤的治疗
1、恶性肿瘤的治疗方法（老师强调）
局部治疗：手术治疗、放射治疗
全身治疗：化学治疗、生物治疗
恶性肿瘤化疗三种用法（来自apricot的补充）（1）辅助手术：术前或术后
（2）与放疗或其它疗法联合
（3）单独使用
·复发或进展期
·淋巴结或其它部位转移
尤其提及小细胞肺癌和尤文氏肉瘤
2、细胞增殖周期与化疗敏感性的关系（复习题3）
肿瘤组织主要有增殖细胞群和非增殖细胞群组成。
（1）增值细胞群：能不断增殖的细胞。包括G1、S、G2、M 期细胞
（2）非增殖细胞群：主要包括静止（G0）细胞、无增殖力或已分化细胞和死亡细胞等三部分。
静止期（G0）细胞：对化疗不敏感，常为复发或转移的根源。
增殖周期细胞（G1、S、G2、M）：对化疗较敏感。
其中队化疗最敏感期为S和M期细胞，最不敏感为静止期细胞（G0期）
3、抗肿瘤药物的传统分类方法（复习题1）
烷化剂：马利兰、氮芥、环磷酰胺等；
抗生素：柔红霉素、阿霉素、丝裂霉素；
抗代谢药：氨甲喋呤、氟尿嘧啶等
植物药：长春新碱、紫杉醇等
激素：强的松等
其他：氮烯米胺、顺铂等
4、抗肿瘤药物的主要作用机制（复习题2）
影响核酸（DNA及RNA）合成的药物：氟尿嘧啶、氨甲喋呤等
直接破坏DNA：烷化剂。
影响转录的药物：更生霉素、阿霉素等
影响微管蛋白：长春新碱等植物类药物。5、肿瘤化疗原则（老师强调）
严格掌握适应证。
根据病人和肿瘤情况，制定具体的方案。
联合给药：优点（1）提高疗效；（2）减轻毒副反应；（3）减少耐药性。
与其他治疗手段综合使用。
6、化疗的适应症
造血系统肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤。
化疗效果较好的实体瘤：绒癌、恶性葡萄胎精原细胞瘤。
实体瘤手术切除或局部放疗后的巩固治疗。
实体瘤广泛转移。
癌性体腔积液。
肿瘤急症：上腔静脉压迫、脊髓压迫或脑转移所致的颅内压增高。
7、抗肿瘤药物的常见毒副作用（复习题4）
局部反应(炎症，溃疡，大面积坏死等）
骨髓抑制：常为化疗药物提高疗效的主要障碍
胃肠道反应
心、肝、肾、肺、神经系统毒性，生殖功能障碍
8、化疗可以治愈的肿瘤有哪些？（复习题5）
可以根治的肿瘤（治愈率>30％）
滋养叶细胞肿瘤、睾丸肿瘤、恶性淋巴瘤、儿童急性白血病、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤
可延长生存时间（治愈率在5％～30％）的肿瘤有哪些？
急性粒细胞白血病、成人急性淋巴细胞白血病、小细胞肺癌、胃癌、骨肉瘤
姑息疗效的肿瘤有哪些？
乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肾癌、黑色素瘤、头颈部癌、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病
9、综合治疗的定义、常用的综合治疗方法有哪些？各举一例说明综合治疗优于单一治疗(个人觉得每一例举一应用病名即可，如觉不完全可补充)。（复习题6）
（1）定义：根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋势，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高肿瘤治愈率，并改善病人的生活质量。
（2）常用的综合治疗方法
化疗加放疗实施方法有（1）先化疗后放疗；（2）先放疗后化疗；（3）交替应用；（4）同时化放疗。主要用于恶性淋巴瘤、食管癌、小细胞肺癌、尤文肉瘤等。
手术加放疗包括（1）术前放疗；（2）术后放疗；（3）术中放疗。主要用于局部晚期乳腺癌、早期直肠癌、软组织肉瘤等。
化疗加手术主要有术前（新辅助化疗）、术中、术后化疗（辅助化疗）。通过术前化疗可以提高疗效的肿瘤有骨肉瘤、软组织肉瘤、Ⅲ期乳腺癌和非小细胞肺癌等；术中化疗尚在探索之中；术后化疗能提高生存率的有乳腺癌、骨肉瘤、大肠癌、睾丸肿瘤等
手术、放疗加化疗
（1）不能手术的病人先化疗和／或放疗后手术，如小细胞肺癌；
（2）对不能彻底切除的肿瘤行减瘤术后化疗或放疗，如复发和转移性卵巢癌；
（3）先手术，然后加用化疗和放疗，如Ⅱ期
肿瘤学绪论
乳腺癌。
生物治疗联合其他治疗方法
非霍奇金淋巴瘤8周期CHOP方案化疗，如再加干扰素可使5年生存率提高15％～20％；对肾癌术后辅以生物治疗（干扰素或白介素）亦可提高疗效。
10、常见肿瘤的综合治疗方法及其效果
乳腺癌Ⅰ～Ⅱ期：先手术，然后化疗或加放疗和内分泌治疗，可使年复发率和死亡率分别降低30％与20％左右；Ⅲ期：先化疗，后手术，术后再化疗和放疗，可使5年生存率提高10％～20％。
Ⅲ期非小细胞肺癌术前化疗，小细胞肺癌化放疗为主的综合治疗亦能显著提高疗效。
骨肉瘤单纯手术，5年生存率仅约20％；术前术后辅助化疗，5年生存率55％～80％。
软组织肉瘤单纯手术，40％～80％复发或远处转移；术后行局部放疗及全身化疗或对手术切除有困难的病例先行化疗，可降低复发和转移率。
大肠癌随机分组临床试验表明，术后联合应用氟尿嘧啶和左旋咪唑可明显减少复发率（综合组和单纯手术组无病生存率分别为63％与47％）和提高总生存率（两组分别为71％和55％）；
术后给与氟尿嘧啶加醛氢叶酸辅助化疗也能提高生存率，治疗组与观察组3年生存率分别为83％和78％。
睾丸肿瘤对睾丸肿瘤术后应辅以化疗，Ⅰ期治愈率可达100％，Ⅱ期70％～80％以上。
备注：
1、往届试题涉及：
放射肿瘤学
一、放射治疗学在现代肿瘤综合治疗中的位置
1、贡献构成
WHO1998 年报告目前45%的恶性肿瘤可获治愈其中：外科22%，放射18%，化疗5 %。2、需求：
北京、上海、广州、杭州肿瘤医院的统计资料显示65—75%的恶性肿瘤患者在其整体治疗的不同阶段需要接受放射治疗。
3、放射治疗是覆盖面更大的有效的局部控制手段；
4、绝大多数综合治疗中都包含放射治疗；
5、放射治疗在保持形体完整和功能维持方面的重要作用。
二、放射肿瘤学的知识构成
临床肿瘤学
放射物理学
放射生物学
临床放射治疗设计
哺乳动物的辐射致死剂量 3 ~ 6 Gy
人类全身照射的致死剂量7 Gy
相当于能量传输0.0026 ~ 53 焦耳/克组织
对于70 kg 的人体相当于传输100 卡热量，可使体温上升0.002oC。
三、辐射生物效应原理及放射肿瘤学基本原则
1. 射线高能粒子在生物体穿射径迹上的能量沉积造成细胞关键靶的损伤效应
直接作用：射线粒子或次级电子直接造成靶原子的电离或激发，导致生物学改变。
间接作用：射线粒子或次级电子与另一原子或分子相互作用，产生自由基，间接损伤一定扩散距离内的细胞靶，导致生物学改变。
2、细胞核DNA双链断裂是辐射引起各种生物效应最基本的损伤。
携带遗传信息的核DNA分子的完整性是细胞正常增殖所必须
DNA 双链断裂是辐射所致最关键的损伤
细胞所发生且未能修复的DNA 双链断裂均数与辐射生物效应的严重程度成正比
3、临床分次、连续照射的生物学依据：
传统的时间—剂量分割方式：
每周治疗 5 次
每天一次，( 休息两天)
每次照射200 cGy ( 2Gy )
连续5 ~ 7 周，完成疗程
放射剂量单位
1 Gy (Gray 戈瑞）= 1 焦耳/千克（J · kg-1)
1 Gy = 100 cGy
（1）分割照射所诱导的细胞群体的对应性生物反应过程：4 个R
肿瘤学绪论
◆亚致死损伤的修复( Repair of SLD )
◆再增殖( Repopulation )
◆周期时相的再分布( Redistribution within
the cell cycle )
◆肿瘤乏氧细胞的再氧合( Reoxygenation )
(2) 分次治疗利用正常组织与肿瘤组织上述反应过程的不同，从而杀灭肿瘤细胞而使正常组织得以恢复；
A.肿瘤细胞群体受到的损伤较正常组织为严重，修复机制残缺；
B.正常组织自稳调控系统启动的增殖加速快于肿瘤组织；
C.正常组织照射后细胞增殖周期的恢复较肿瘤组织为快。
4、贯穿于放射肿瘤学科研和临床治疗的两项基本原则
●最大限度地提高肿瘤局部控制剂量，消灭
肿瘤细胞，
●同时最大限度地保护周围正常组织和邻近
重要器官。
临床不同时间-剂量因子治疗方案设置的基本原则：
●在不造成正常组织严重晚期损伤的前提下，
尽可能提高肿瘤的局部控制剂量。
●在不造成正常组织严重急性放射反应的前
提下，尽量保持疗效而缩短总治疗时间。
四、放射治疗设备及治疗方式
1. 放射线Linear energy translation
(1) 低LET 射线、
普通X 线（X 线治疗机）
深部X 线180 ~ 400 KV
常用：
Co60 γ线（Co60治疗机）：平均能量1.25 MeV
高能X 线（加速器）：4 ~ 22 MeV X
高能电子束（加速器）：3 ~ 25 MeV E (2) 高LET 射线：LET > 100 KeV / μm
快中子（加速器）：具生物学优势
质子束（加速器）：200 MeV 布拉格峰分布
负π介子（加速器）：星分布
重粒子束（加速器）：He、C、N、O、Ne等，单核能量需达1000 MeV
(3) 高LET 射线特点
A、生物效应对细胞的生物周期依赖性较小
B、生物效应对细胞的氧合状态依赖性较小
C、导致细胞的亚致死性损伤修复更为困难
D、质子束与负π介子具有良好的物理剂量分布
2、放射治疗设备
X 线治疗机
Co60治疗机
加速器Linear accelerator
电子感应加速器（涡旋电场加速）
电子直线加速器（微波电场加速）——目前应用的最广泛
电子回旋加速器（微波激励的超高频电场加速）
X (γ) 射线立体定向放射治疗设备
立体定位装置
CT / MRI数字影象及三维重建技术
三维治疗计划系统
Co-60 源聚焦或加速器小野三维集束实施治疗
近距离放射治疗设备
放射性同位素源施用器
后装治疗机粒子植入系统
三维适形/调强放射治疗设备
模拟CT/MRI/PET病变靶区和周围重要组织/器官
图象的立体重建
三维立体/ 逆向剂量计算治疗计划系统
安装有微机调控多叶光栅准直器的加速器3、放射治疗方式
体外远距离照射Teletherapy
近距离放射治疗Brachytherapy
开放性同位素治疗Nonsealed Radionuclide therapy
4、放射治疗的辅助设施
影像学对于放射治疗的重要意义
放射治疗计划系统（TPS）
模拟定位机，加速器实时显象系统(Simulator)
辅助摆位及体位固定装置
模室工作
CT在放射治疗中的应用
1. 确定身体轮廓及体内脏器部位;
2. 精确显示肿瘤病灶的范围;
3. 明确敏感器官位置以设置防护;
4. 照射范围内组织不均一性校正计算的依据;
5. 三维适形放疗影像立体重建的基础。
六、综合治疗整体中的放射治疗
1、单纯放射治疗
2、放射治疗和综合治疗
降低发病率和死亡率，提高生存率的途径：
大规模预防、早期诊断、综合治疗。
合理序贯的综合治疗是现代肿瘤治疗学的大趋势
3、放射治疗在保持形体完整和功能维持方面的重要作用
乳腺癌，上颌窦癌，直肠癌、早期声门癌，软组织肉瘤
肿瘤学绪论
3、放射治疗在晚期癌症改善存活质量方面的。备注：
1、老师提到的重点
1，放射治疗的位置和意义？
WHO1998年的报告显示，45%的恶性肿瘤可以治愈。其中外科手术占22%，放疗占18%，化疗占5%
北京、上海、杭州、广州的肿瘤医院的统计资料表明，65%-75%的肿瘤患者在其综合治疗的某一阶段需要接受放疗。
放射治疗比手术治疗有更大的覆盖性，很多失去手术机会的病人可以接受放射治疗
综合治疗几乎均有放射治疗的参与
因放射治疗为非创伤性的，故在提高病人的生活质量方面有很大的作用。如早期乳腺癌的治疗。
2，DNA双链的断裂是放射辐射所致的最关键的损伤。
3，放射治疗的模式是什么？
时间-剂量分割模式
(1)每周五天
(2)每天一次
(3)每次接受2Gy的照射剂量
(4)持续5-7周
4，常用的放射治疗的射线有哪几种？
(1)Co60的γ线（Co60治疗仪发出）
(2)高能X线（加速器）
(3)高能电子束（加速器）
5，目前应用最广泛的是电子直线加速器
6，目前最常用的设备有
(1)Co60治疗仪
(2)电子直线加速器
(3)模拟器
(4)剂量仪
(5)后装治疗机
肿瘤生物化学与分子生物学中心内容：癌基因和抑癌基因；
信号传导通路；
细胞凋亡；
细胞周期调控；
细胞DNA损伤与修复；
一、肿瘤细胞的物质代谢
肿瘤细胞的最基本的生物学特征就是恶性增殖、分化不良、浸润和转移等。
肿瘤恶性行为与肿瘤的特殊生化代谢过程密切相关。
细胞癌变是从致癌因素引起靶细胞的基因突变开始的，基因突变引起基因表达异常，导致细胞中蛋白质和酶谱及其功能的改变，酶是物质代谢的催化剂，当酶功能和活性发生重大变化时，必然引起物质代谢的改变。
因此，肿瘤细胞中物质代谢的异常是由酶的改变引起的。
1. 糖代谢的改变:糖酵解的增强仅是癌细胞恶性增殖的生化反应，不是细胞恶变的特有指标。
2. 核酸代谢的改变:肿瘤组织中RNA及DNA合成速率皆较正常组织为高，而分解速率则下降。如用标记的尿嘧啶测定核酸的合成速率，肝癌比正常肝高8倍。
3.蛋白质和氨基酸代谢的改变一般来讲，肿瘤相关的标志酶或蛋白，胚胎性蛋白质，其合成速率增快。相反与细胞分化相关的酶或蛋白则会下降或几乎消失。
二、肿瘤细胞酶学的改变
1、细胞转化和肿瘤恶性程度相关的酶
在肿瘤组织中，有一些酶的活性较正常组织增高或降低，这些酶是细胞转化的指标，能用来鉴别肿瘤组织和正常组织，
有一些酶，在一些分化良好、恶性较低的肿瘤中，其活性可保持正常，当肿瘤分化愈差、恶性程度愈高，这些酶活力改变愈明显，与肿瘤细胞的恶性程度相关，是鉴别肿瘤恶性或分化程度的尺度。
有些与细胞转化和肿瘤恶性程度都相关的酶。
2、同工酶谱的改变
胎儿和胎盘表达: 某些组织恶变成癌后，其同工酶谱变化的显著特定是表达该组织的胎儿型或胎盘型同工酶，并伴有成年型同工酶的减少或消失。这种情况称去分化或反分化。是肿瘤的特征之一。
异位性表达: 一种组织恶性癌变后，产生其他成年组织的基因表达产物，称为异位性表达，
1、乳房肿瘤最常见的是（A） A、乳癌 B、乳房纤维腺瘤 C、乳管外乳头状瘤 D、乳管内乳头状瘤 E、乳房内瘤 2、对HbsAg阳性人群进行原发性肝癌普查，首选的方法是（A） A、AFP+B型超声波 B、肝功能+B型超声波 C、AFP+CT D、肝功能+CT E、B型超声波+CT 3、通过中心静脉途径进行胃肠外营养支持的病人，估计其接 受营养支持的时间至少应为（C） A、3天 B、 1周 C、2周 D、3周 E、4周 4、乳房的正确检查方法是（A ） A、外上、外下、内下、内上 B、外上、外下、内上、内下中央各区 C、中央、内下、内上、外上、外下 D、外上、外下、内上、外上、外下 E、内下、内上、外下、外上、中央各区 5、对于门诊病人，判断甲状腺功能亢进病情程度最简单而主要的指标是（B） A、突眼程度 B、脉率和脉压 C、体重减轻程度 D、食欲亢进程度 E、甲状腺肿大程度 6、下列关于良性肿瘤特征的描述不正确的是（D） A、边界清楚 B、生长缓慢 C、活动度好 D、疼痛明显 E、形状规则
7、女性，30岁。月经前胀痛及出现肿块，月经后自行消退，应考虑为（C） A、乳腺癌 B、乳腺肉瘤 C、囊性增生病 D、纤维腺瘤 E、乳管内乳头状瘤 8、甲状腺次全切除术中患者突然呼吸困难、失音、发绀应考虑（B ） A、喉头水肿 B、血管压迫气管 C、两侧喉返神经损伤 D、两侧喉返神经损伤与两侧喉上神经损伤 E、两侧喉上神经损伤 9、哪项体征对原发性肝癌的诊断最有价值（E） A、肝脏大小 B、肝脏质地 C、肝脏压痛程度 D、肝 脏表面是否有结节 E、肝脏表面血管杂音 10、当肝脏占位，无法鉴别良、恶性时，最好的方法是（D） A、肝脏血管造影 B、肝动脉碘油造影结合CT检 C、CT检查 D、肝穿刺+病理活检 E、腹腔镜检查+病理活检 11、肝硬化患者出现血性腹水，应首先考虑（C） A、自发性腹膜炎 B、结核性腹膜炎 C、原发性肝癌 D、肝脏破裂 E、门静脉血栓形成 12、关于原发性的全身表现错误的是（D） A、进行性消瘦 B、高血脂 C、发热 D、高血糖 E、红细胞增多症
肺癌 1.下列哪项符合肺小细胞癌? B( 2.2.1) A．与吸烟关系密切 B．可伴有异位激素分泌 C．起源于化生的上皮细胞 D．5年存活率高 E．发病率在肺癌中居首位 2.与欧美白种人相比，亚洲肺腺癌病人对Irresa治疗的反应率较高，原因是： C（6.2.4） A. 欧美白种人对Irresa的吸收差 B 亚洲肺腺癌的p53基因突变率高 C 亚洲肺腺癌的EGF受体基因突变率高 D 亚洲肺腺癌的MDR基因（多药耐药基因）高表达 E 亚洲肺腺癌VEGF受体突变率高 3.APUD细胞与下列哪个肿瘤的发生无关? B（1.2.1） A 甲状腺髓样癌 B 乳腺髓样癌 C 肺燕麦细胞癌 D 胰岛细胞癌 E 神经内分泌癌 4.评价非小细胞肺癌放化疗疗效, 下列方法哪种敏感性和特异性最高? D （4.2.1） A X线照片 B CT血管增强 C MRI血管增强 D 18F-FDG PET E B超 5.非小细胞肺癌一线化疗, 一般要求：B（ 6.1.1） A 二周期 B 四周期 C 六周期 D 八周期 E 三周期 6.下列哪一个表述适合描述临床上大细胞肺癌的生物学行为？C（2.2.2） A 与鳞癌相似 B 与小细胞癌相似 C 与腺癌相似 D 近似良性行为, 预后好 E 恶性程度低 7.纸烟中最重要的致癌物质是B（2.1.1） A 一氧化碳; B 苯并芘; C 多环芳烃; D 烟碱
E 尼古丁 A2型题 8.男，58岁，5年前曾因左下肺鳞癌行左下肺叶切除术，近来胸片检查发现左 上叶肺尖部2×2.5cm大小肿块影，余肺野清晰，肋骨无破坏，腹部B超肝、 脾、肾等实质性器官均无异常。下一步治疗应选择：E（6.3.3） 9.A．抗炎治疗 10.B．化学疗法 11.C．放射疗法 12.D．放疗+化疗 13.E．手术治疗 14.男，52岁，吸烟，20年前曾患右上肺结核已治愈，平素体健，近3个月来咳 嗽，痰中带血，经抗炎对症治疗后症状好转，但胸片示右肺门旁3×3cm左右 肿块影，边缘模糊，右肺尖有钙化，3次痰查癌细胞阴性。为确诊下列哪项检 查最好？ C （5.1.1） 15.A．再次痰查找癌细胞 16.B．经胸壁穿刺活检 17.C．支气管纤维镜检查 18.D．胸部CT 19.E．纵隔镜检查 20.男，60岁，发现左肺门区肿块5个月，近1个月来出现声嘶、吞咽困难，痰 液细胞学检查发现鳞癌细胞。治疗不宜选择应是：A（6.2.2） 21.A．手术治疗 22.B．化学治疗 23.C．放射治疗 24.D．中医中药 25.E．免疫治疗 26.男，56岁，咳嗽、痰中带血2个月，既往有"老慢支"，入院各项检查证实为 左侧中央型肺癌，手术需行左全肺切除术。下列检查中哪一项表明开胸手术 是禁忌的？E （6.2.2） 27.A．心电图示ST段及T波有改变 28.B．肺功能测定最大能气量为预计值的75% 29.C．胸片示左全肺不张 30.D．血气分析PaO210kPa（75mmHg） 31.E．血气分析PaCO2 8kPa（60mmHg） 32.男，58岁，胸片示左肺大型肿块影并左侧胸膜腔积液，支纤镜检查为鳞癌， 胸部CT扫描判断肿块尚有可能切除。治疗方案宜选择：E （6.3.4） 33.A．放射疗法 34.B．抗肿瘤药物治疗 35.C．中医药及气功疗法 36.D．胸膜肺切除术 37.E．如胸水内未发现癌细胞，作剖胸探查术，争取切除病肺 38.男，55岁，胸部CT报告右下叶3.5cm直径不规则高密度肿块阴影，同侧肺 门1cm淋巴结肿大，支纤镜检查为鳞癌，腹部部B超检查无异常发现，左锁 骨上未扪及肿大淋巴结。根据肺癌TNM发期标准，下列哪项是正确的？C
中山大学医学院2002年肿瘤学（博士） 1、试述放射生物学的“4R”及临床意义。 深入研究了细胞周期，即增殖期(G1-S-G2-M)和静止期(G0)的关系，为此提出了4个R：即是修复(Repair)，再氧化(Reoxygenation)，再分布(Redistribution)，再增殖(Regeneration)作为指导放射生物中克服乏氧等问题的研究要点，放射生物学推进到目的明确，针对性强的有效研究中去。 2、肿瘤外科手术治疗的临床意义。 3、化学治疗根治肿瘤的理论基础及临床应用原则。 4、癌变的二阶段学说。 5、P53的生理功能及功能异常与肿瘤的关系。 6、细胞凋亡的特征及生理意义。 以上6题任选4题，每题15分。 以下共有18题，任选2题，每题20分。内容涉及几乎各部位的肿瘤的临床表现（或）和治疗原则，推测是每一博导出2-3题的总和。仅记数题如下： 1、放射治疗的远期并发症是什么？如何预防？ 2、肿瘤基因治疗的方法。 3、大剂量MTX治疗及用CF解救的方法及原理。 4、上颌窦癌的临床表现及治疗原则。 5、鼻窥镜在鼻咽癌诊治中的应用 6、简述作用于抗癌新靶点的药物并举例说明 7、试述90年代后使用于临床的对恶性肿瘤有效的新药物，并举例说明 8、试述ⅢB期非小细胞肺癌获取细胞学或病理学诊断的方法。 9、中上段食管癌的临床表现 中山大学医学院2003年肿瘤学（博士） 20题选6 1、癌发生的二阶段学说 2、基因突变的方式与原癌基因活化 3、P53基因生物学特性与意义 4、信号传导通路的组成 5、调亡的特点及生物学意义 6、肿瘤多步骤转移基本过程 7、基因突变形式几检测方法 8、化疗药物多药耐药性发生机制9、基因治疗策略 10、腹部肿块的类型并举例 11、说明胸部肺癌转移的各站淋巴结 12、食道癌的X线表现 13、四度白细胞减少患者合并严重感染的处理 14、简述抗肿瘤药物的副作用及代表药物 15、拓扑异构酶I和II的作用及区别，抑制剂的代表药物 16、简述肿瘤外科在肿瘤治疗中的作用 2007年中山大学肿瘤医院研究生入学考试<肿瘤学>复试 一、名词解释 1、肿瘤标志物 2、多药耐药性 3、广泛切除术 4、姑息性放疗 5、、、（记不清了）
一、填空题 1、环磷酰胺是烷化剂类药物，５-氟脲嘧啶是抗代谢类药物。 2、腹水患者应监测腹围，准确记录出入量。 3、甲胎蛋白（AFP）是诊断肝癌最特异性的血清标志物。 4、肿瘤的介入治疗主要有肝癌肝动脉栓塞化疗和肾癌肾动脉栓塞化疗。 5、三阶梯癌痛治疗原则是按阶梯给药、口服给药、按时给药、个体化给药。 6、化疗药物的毒副作用有即刻反应、早期反应、迟发反应、远期反应等。 7、肿瘤标志物主要包括蛋白质、激素、酶和多胺等。 8、按医瞩准备药物，熟悉常用抗癌药物作用，给药方法和毒性反应。了解患 者的治疗方案。 9、使用化疗药物，应注意药物的配伍禁忌，现配现用，不得放置。掌握药 物的剂量，用法及给药速度，给药顺序及间隔时间。 10 、长期使用阿片类药物可引起便秘，鼓励多饮水，每日 1000～1500 ml 。 11、在化疗中，要注意观察患者的病情变化，随时注意体温、脉搏、 呼、血压、神志等变化。 12、在化疗中，注意有无药物毒性反应发生，如出现出血、呕吐、皮疹、 便秘、腹泻、便血及时报告医生，给予对症处理。 13、处理化疗后患者的排泄物、分泌物，呕吐物时必须戴手套。 14、患者胸腔注药后，指导并协助患者翻身，观察注药后反应。 15、淋巴瘤患者抵抗力低下易造成口腔感染，应加强口腔护理。 16、应用紫杉醇发生过敏反应的主要表现是心律失常和血压下降。 17、抗癌药物的常用给药方法有全身给药和局部用药。 18、化疗期间嘱病人多饮水，每天液体总量不少于 3000ml 。 19、顺铂腹腔化疗后应记录 24小时尿量，每日尿量不能少于 2500ml 。 20、腹腔化疗药液使用前须加温到 37℃～ 38℃左右，防止冷刺激引起寒战等 不良反应。 21、化疗药液外漏应即刻停药，并用生理盐水，利多卡因加地塞米松封闭。 22、使用抗代谢或抗癌抗生素药物易引起口腔炎，要注意做好口腔护理。 23、使用阿霉素类药物的患者，要注意心脏反应，定时检查心电图。
1、请简述细胞增殖周期的定义？在细胞增殖周期中M期是指什么？ 答：细胞增殖周期是指从一次细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束。M 期为有丝分裂期。 2、试述浸润和肿瘤浸润的概念？ 答：某些物质或细胞在质或量方面异常地分布及组织间隙的现象称为浸润。肿瘤浸润即肿瘤细胞在组织间隙内的分布，及一般的异物浸润或色素浸润不同在于肿瘤细胞可在浸润部位继续增生繁殖，这是肿瘤细胞和周围组织在宿主多种因素调节下相互作用的结果，是恶性实体瘤生长特性之一，是肿瘤侵袭的后果，也是肿瘤转移的前奏。肿瘤浸润构成肿瘤在局部的蔓延 3、简述肿瘤转移的概念？ 答：指恶性肿瘤细胞脱离其原发部位，通过各种渠道的转运，到不连续的组织继续增殖生长，形成同样性质肿瘤的过程。原有的肿瘤称“原发瘤”，新形成的肿瘤为“继发瘤”或“转移瘤”。 4、快速切片病理诊断的指征有哪些？ 答：⑴确定病变是否为肿瘤，用于未经组织病理证实的病例，如属肿瘤，应判断肿瘤为良性、恶性或界于两者之间的交界性；⑵了解肿瘤的播散情况，特别是邻近器官、组织或淋巴结有无浸润或转移，明确手术切缘情况，有无肿瘤累及，手术范围是否合适；⑶帮助识别手术中某些意外，以及确定可疑的微小组织，如甲状旁腺、输卵管或交感神经节等；⑷判断手术取材是否足以供诊断，如在手术探察时，尽管
肉眼所见酷似晚期肿瘤，仍应取材送快速切片，待诊断确定后才能结束手术，否则事后未获病理诊断将影响进一步治疗和疗效分析。⑸取新鲜组织供特殊研究的需要。 5、细胞分化差的异型性常表现有哪些方面？ 答：细胞大小不等，及正常细胞相比趋向大，形状各异，染色深，细胞核多增大，核质比例增大，核内染色质为多倍体或非整倍体，并浓集分布于核膜下，核仁多增大，电镜下显示细胞器趋向简单化 6、简述分化差细胞的幼稚性表现有哪些方面？ 答：细胞形态较单一，有时表现其对应细胞的胚胎细胞特点，如横纹肌肉瘤细胞可呈蝌蚪状、球拍状，一改成熟肌细胞的特有形态 7、在肿瘤化疗判定实体瘤疗效标准（可测量病变）中NC 是指何意？答：NC：肿块缩小不及50%或增大未超过25%。 8、简述肿瘤的血管形成有哪几步？ 答：⑴血管基膜及ECM 降解；⑵内皮细胞游走、出芽；⑶内皮细胞分裂、增殖、分化；⑷血管腔及基膜形成 9、列举诱发血管生成的主要因子有哪些？ 答：⑴血管内皮生长因子；⑵成纤维细胞生长因子；⑶白介素经动脉栓塞（TAE）对肾癌治疗具有哪两方面意义？答：①术前栓塞可减少术中出血，利于手术；②对不能手术切除的肿瘤进行化疗栓塞可控制肿瘤生长，甚至使部分肿瘤变小变为可以手术。
放射肿瘤科练习 姓名：邱振康得分：0.00 总分：100 及格分：60 考试时间：201 一 . 单选题（共90题，每题1分） 1 ．某患者在应用异烟肼、链霉素治疗中出现耳鸣、重听，痰菌阳性，你认为治疗 方案应改为 A . 异烟肼、利福平、乙胺丁醇 B . 异烟肼、利福平、卡那霉素 C . 利福平、乙胺丁醇、链霉素 D . 卷曲霉素、氨硫脲 E . 卷曲霉素、异烟肼 2 ．胰腺疾病与胆道疾病互相关系的解剖基础是 A . 胆总管与胰管有共同通道及出口 B . 胆总管与胰腺紧贴.并位于其后方 C . 胰腺炎胰腺肿大时常能压迫胆总管 D . 均属肝门部器官 E . 均受肝内胆汁分泌压的影响 3 ．男性，46岁，胃痛十余年。近半年症状加重持续上腹痛，尚能进食，上腹部 偏右可扪及5cm×6cm肿块，移动浊音阳性，肛诊检查，直肠前壁触及质坚硬节， 临床诊断胃癌，下列哪种治疗是合理的 A . 胃癌根治术 B . 胃大部切除术 C . 姑息性胃癌切除术 D . 胃、空肠吻合术 E . 不宜手术 4 ． DOTS是下列哪一项的英文缩写 A . 全球肺结核防治规则 B . 肺结核治疗原则 C . 全程督导短程化学治疗 D . 卡介苗接种 E . 结核菌素试验 5 ．下列原发性腹膜炎的特点，应除外 A . 是急性化脓性腹膜炎中罕见的一类 B . 可发生在任何年龄，多见于青年 C . 脓液培养，多为溶血性链球菌 D . 与机体抗病能力低下有关 E . 细菌性血运感染所致 6 ．对亚临床肝性脑病最有诊断价值的是
A . 视觉诱发电位 B . 躯体诱发电位 C . 脑电图 D . 简易智力测验 E . 血氨 7 ．肝硬化食管静脉曲张破裂大出血后，可能出现的表现不包括 A . 血尿素氮增高 B . 脾脏缩小 C . 腹水减少 D . 意识障碍 E . 少尿 8 ．女，36岁，半年来反复出现脓血便，抗生素系统治疗无效。结肠镜检查发现病变位于直肠和乙状结肠，黏膜弥漫性充血水肿，颗粒不平、质脆，血管纹理消失，最可能的诊断是 A . 结肠癌 B . 溃疡性结肠炎 C . 细菌性痢疾 D . 克罗恩病 E . 肠结核 9 ．女性，51岁，间断上腹疼痛2年，疼痛发作与情绪、饮食有关。查体：上腹部轻压痛。胃镜：胃窦皱襞平坦，黏膜粗糙无光泽，黏膜下血管透见。此病例考虑诊断为 A . 消化性溃疡 B . 急性胃炎 C . 慢性浅表性胃炎 D . 胃癌 E . 慢性萎缩性胃炎 10 ．一个结核性胸膜炎患者抗结核治疗过程中出现高尿酸血症，可能是下列哪种药物所致 A . 异烟肼 B . 利福平 C . 乙胺丁醇 D . 链霉素 E . 吡嗪酰胺 11 ．有高危因素的患者医院获得性肺炎中，主要病原体是 A . 真菌 B . 寿毒 C . 非典型病原体 D . 金黄色葡萄球菌 E . 铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌 12 ．中心型肺癌最常见的早期症状是
2007 年中山肿瘤医院研究生入学考试<肿瘤学>复试 一、名词解释 1、肿瘤标志物 2、多药耐药性 3、广泛切除术 4、姑息性放疗 5 新辅助化疗 答：肿瘤标志物：是指那些与恶性肿瘤有关的能用生物学或免疫学方法进行定量测定的，并能在临床肿瘤学方面提供有关诊断、预后或治疗监测信息的一类物质。肿瘤标记物通常是由 恶性肿瘤细胞所产生的抗原和生物活性物质，可在肿瘤组织、体液和排泄物中检出。 多药耐药性：一旦肿瘤细胞对某一药物抗药时, 对其它一些结构不同,作用机制也不同的药物 也具有抗药性, 即多药耐药 (MDR) 现象。研究发现这和多药耐药基因(mdr － 1, mdrp) 及由它们调控的 P－糖蛋白有关。 p-gp 实际上是一种跨膜蛋白,能够通过 ATP 将药物从细胞内泵出。 广泛切除术： 姑息性放疗： 新辅助化疗：为了提高中期病人的切除率和治愈率，比较成熟的化疗或方案可用于术前(称为新辅助化疗 )，目的是提高切除率和治愈率。 二简答题 1、肿瘤外科治疗的原则？ 答：良性肿瘤的外科治疗原则：其治疗以手术为主，一般手术切除即可治愈。手术原则是完整 切除肿瘤，应包括肿瘤包膜及少量正常组织。 恶性肿瘤的外科治疗原则： 1．明确诊断， 2．选择最佳的综合治疗方案， 3．依据患者年龄、全身状况选择术式， 4．避免医源性肿瘤播散 2、细胞毒药物的主要毒副反应？ 答：抗肿瘤药物的不良反应： （1）急性和亚急性不良反应指在用药后当时和疗程内出现的过敏、恶心呕吐、腹泻；血液 学、肝肾功能、手指麻木、皮疹、手足综合征和脱发等； （2）长期不良反应指在停药后甚至停药后多年出现的不良反应， 障碍、间质性肺炎、心脏毒性、内分泌失调、畸胎等。 表 4常用抗癌药的远期毒性 毒性范围靶细胞病理改变器官功能障碍包括神经毒性、造血功能 诱导毒性的主要药物 1.器官特异性 心脏心肌细胞原发性心肌病心律失常、心功衰竭蒽环类化合物 肺脏肺泡细胞纤维化呼吸功能障碍博来霉素、亚硝脲类肝脏肝细胞纤维化肝功衰竭氨甲蝶呤、亚硝脲类肾脏肾小管与肾小萎缩、硬化肾功衰竭亚硝脲类、顺铂球细胞 神经系统前角细胞轴索退化神经病变长春花生物碱 性腺生殖细胞与再生停止或退化不育症、乳房女性化烷化剂、甲基苄肼Leydig 细胞 2. 全身性 免疫功能抑制烷化剂、甲基苄肼畸形发生烷化剂、抗代谢药肿瘤（包括白血病发生）烷化剂、甲基苄肼 3、高能电子束的剂量学特点？ 4、切取活检的注意事项？
胃癌 A1型题 1.恶性程度较高的胃癌可以超越常规所属淋巴结转移方式，而直接侵犯远处淋 巴结，其中最常见为：D（2.1.1） A．胰脾淋巴结 B．肝门淋巴结 C．腹腔淋巴结 D．锁骨上淋巴结 E．直肠上动脉淋巴结 2.早期胃癌的概念是：B（1.2.1） A．局限于胃窦 B．局限于粘膜及粘膜下层 C．直径在2CM以 D．无淋巴结转移 E．尚未侵及浆膜层 3.下列哪项最能提示胃溃疡恶变？E（2.2.1） A．多发溃疡 B 复合溃疡 C．胃小弯侧溃疡 D．溃疡>2CM E．溃疡位于胃腔廓之外，周围粘膜呈星状聚合 4.残胃癌多发生在第1次手术后约： C A．5-10年 B．10-15年 C．20-25年 D．30-35年 E．35-40年 5.提高胃癌治愈的关键在于：A（ 6.1.1） A．早期诊断 B．彻底手术 C．积极放疗 D．早期化疗 E．综合治疗 6.对有胃癌前期病变者，如胃酸减少或缺乏萎缩性胃炎.胃溃疡.胃息肉等，应作：E （8.2.1） A．纤维光束胃镜检查 B．X线钡餐检查 C．胃液细胞学检查 D．病理切片检查 E．定期系统随诊检查，早期积极治疗 7.关于胃癌的治疗，下列哪项是错误的？D（6.3.2） A．侵犯浆肌层的胃癌3.5.10年生存率较早期胃癌小50%以上 B．根治手术是最有效的治疗方法 C．常用的化疗药物为5-Fu及自力霉素
D．若胃癌已有肝左外叶浸润不应作根治术 E．如无远处转移，一般争取尽早手术 8.关于胃癌，下列叙述哪项不正确？ D （2.2.1） A．胃癌占我国消化道肿瘤的第一位 B．胃癌发病年龄经以40-60岁多见 C．胃癌发生部多在胃窦，其次是胃小弯 D．胃大弯和前壁一般不发生胃癌 E．贲门区的胃癌比胃大弯更常见 9.关于胃癌，下列叙述哪项不正确？ C （2.2.1） A．早期胃癌是指局限在粘膜和粘膜下层的胃癌 B．小胃癌是指病灶0.6-1.0cm的胃癌 C．早期胃癌均无淋巴结转移 D．微小胃癌是指直径≤0.5cm的胃癌 E．小胃癌和微小胃癌根治后5年存活率几乎达100 10.关于胃癌根治性切除，下列哪项是错误的？E（6.3.3） A．全胃切除可以明显提高5年生存率 B．切除域应距肿块边缘6cm以上 C．彻底清除胃和区段淋巴结 D．必要时作附近脏器联合切除 E．胃远端切除距幽门口前方5cm 11.胃癌的癌前期状态不包括：B（2.2.1） A．胃息肉 B．胃平滑肌瘤 C．慢性萎缩性胃炎 D．胃酸缺乏症 E．恶性贫血者 12.提高胃癌早期发现的几项关键检查是：B（4.2.1） A．四环素荧光试验.OB试验.胃液细胞学 B．纤维光束胃镜.X线钡餐，胃液细胞学 C．游离胃液测定.胃液细胞学 D．X线钡餐.OB试验.纤维光束胃镜 E．纤维光束胃镜.胃液细胞学.四环素荧光试验 13.行胃癌根治术时，手术切除最少应离癌肿边缘多远才算足够? D(6.3.3) A．1—2cm B．2—4cm C．4--6cm D．6—8cm E．8--10cm 14.关于胃癌的淋巴转移，下列哪项是正确的? D(2.2.1) A．胃癌浸润深度与淋巴结转移无相关关系 B．淋巴转移不是胃癌的主要转移途径 C. 无跳跃式淋巴结转移 D．恶性程度较高或较晚期的胃癌可转移至锁骨上淋巴结 E．区域淋巴结转移部位与原发肿瘤的部位无关
1 1请简述细胞增殖周期的定义？在细胞增殖周期中M期是指什么？ 2 答：细胞增殖周期是指从一次细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束。M 期为3 有丝分裂期。 4 2试述浸润和肿瘤浸润的概念？答：某些物质或细胞在质或量方面异常地分5 布与组织间隙的现象称为浸润。肿瘤浸润即肿瘤细胞在组织间隙内的分布，与6 一般的异物浸润或色素浸润不同在于肿瘤细胞可在浸润部位继续增生繁殖，这7 是肿瘤细胞和周围组织在宿主多种因素调节下相互作用的结果，是恶性实体瘤8 生长特性之一，是肿瘤侵袭的后果，也是肿瘤转移的前奏。肿瘤浸润构成肿瘤9 在局部的蔓延 10 3简述肿瘤转移的概念？答：指恶性肿瘤细胞脱离其原发部位，通过各种渠道11 的转运，到不连续的组织继续增殖生长，形成同样性质肿瘤的过程。原有的肿12 瘤称“原发瘤”，新形成的肿瘤为“继发瘤”或“转移瘤”。 13 4快速切片病理诊断的指征有哪些？答：⑴确定病变是否为肿瘤，用于未经14 组织病理证实的病例，如属肿瘤，应判断肿瘤为良性、恶性或界于两者之间的15 交界性；⑵了解肿瘤的播散情况，特别是邻近器官、组织或淋巴结有无浸润或16 转移，明确手术切缘情况，有无肿瘤累及，手术范围是否合适；⑶帮助识别手17 术中某些意外，以及确定可疑的微小组织，如甲状旁腺、输卵管或交感神经节18 等；⑷判断手术取材是否足以供诊断，如在手术探察时，尽管肉眼所见酷似晚19 期肿瘤，仍应取材送快速切片，待诊断确定后才能结束手术，否则事后未获病20 理诊断将影响进一步治疗和疗效分析。⑸取新鲜组织供特殊研究的需要。 21 5细胞分化差的异型性常表现有哪些方面？：细胞大小不等，与正常细胞相比22 趋向大，形状各异，染色深，细胞核多增大，核质比例增大，核内染色质为多23 倍体或非整倍体，并 2321
学习-----好资料 1、快速切片病理诊断的指征有哪些？ ⑴确定病变是否为肿瘤，如属肿瘤，应判断肿瘤为良性、恶性或交界性； ⑵了解肿瘤的播散情况，特别是邻近器官组织或淋巴结有无浸润转移； （3）在行肿瘤手术时，为判断手术切缘是否残留肿瘤细胞，仍应取材送快速切片，待诊断确定后才能结束手术。 2、细胞分化差的异型性常表现有哪些方面？ 细胞大小不等，与正常细胞相比，形状各异，染色深，细胞核多增大，核质比例增大，核内染色质为多倍体或非整倍体，并浓集于核膜下，核仁多增大，电镜下显示细胞器趋向简单化 3、细针穿刺细胞学检查诊断有一定局限性，采用此项检查时应考虑什么？ ⑵穿刺标本失去组织结构，基于组织学的诊断是不可能的； ⑶诊断必须建立在了解临床情况基础上，错误的临床信息可导致误诊； ⑷癌的诊断比其分类单纯； ⑸只有阳性诊断有实际意义，阴性报告仍未解决问题； 4、简述肿瘤的血管形成有哪几步？ ⑴血管基底膜及细胞外基质降解； ⑵内皮细胞游走、出芽； ⑶内皮细胞分裂、增殖、分化； ⑷血管腔及基膜形成； 5、诱发血管生成的主要因子有哪些？ ⑴血管内皮生长因子；⑵成纤维细胞生长因子；⑶白介素 6、经动脉栓塞（TAE）对肾癌治疗具有的意义？ ①术前栓塞可减少术中出血，利于手术； ②对不能手术切除的肿瘤进行化疗栓塞可控制肿瘤生长，可以使肿瘤变小，易于手术。 7、请简述抗癌药物动脉灌注选择原则有哪些？ ①根据肿瘤类型选择对肿瘤敏感药物。 ②灌注器官对药物代谢的能力，即首过效应（first-pass effect）； ③抗癌药物的药理特征，局部浓度增加1 倍，杀灭癌细胞数量可增加10 倍； 8、选择性肿瘤动脉栓塞术有哪些作用？ ①栓塞肿瘤供血动脉，减少出血，利于手术； ②栓塞肿瘤供血动脉，瘤体缩小，减轻肿瘤压迫引起的疼痛； ③对某些有内分泌功能的肿瘤，栓塞后可减少内分泌素的产生； ④栓塞术后使缺血癌组织激发机体免疫力，有可能清除远处转移灶。 9、简述恶性肿瘤对宿主的影响有哪些？ 1）侵润与转移2）发热3）瘤栓形成4）肿瘤伴随综合征5）恶液质：食欲不振、极度消瘦、严重贫血、全身无力及衰竭。 10、肺腺癌倍增时间是 180 天左右 请答出小细胞肺癌占整个肺癌的百分比是多少？其细胞倍增时间是多少20%~25% 30 天 11、简述肿瘤浸润及转移的机制 更多精品文档． 学习-----好资料1）肿瘤细胞之间的粘附力降低；2）肿瘤细胞与基质的粘附力增加，肿瘤细胞能与基质中层黏蛋白受体及整合素受体粘附力增加； ECM）分解能力增加3）肿瘤细胞能产生组织蛋白酶及透明质酸酶，对细胞外基
你就为抓了老鹰而兴奋不已 1中国城市居民死亡率居第一位的死因是：B A意外事故B肿瘤C冠心病D肺心病 2女性，26岁，右乳外上象限有一直径约2cm大小的圆形肿块，边界清楚，表面光滑，可 移动，不疼，此肿块可能是D A乳腺癌B乳腺增生症C乳腺纤维瘤D乳腺纤维腺瘤E乳腺炎症肿块 3左锁骨上淋巴结转移性鳞癌的原发部位最可能是B A甲状腺B胃C肺D乳腺E肝 4艾滋病患者常见的恶性肿瘤是B A鼻咽癌B Kaposi肉瘤C食管癌D胃癌E乳腺癌 5胃癌最常以下列哪种方式发生转移B A血行转移B淋巴结转移C直接蔓延D腹腔种植E以上都不是 6关于胃癌，下列叙述哪项不正确？D A胃癌占我国消化道肿瘤的第一位B胃癌发病年龄以40-60岁多见C胃癌多发生在胃窦， 其次是胃小弯D胃大弯和前臂一般不发生胃癌E贲门区的胃癌比胃大弯更常见 7关于胃癌，下列叙述哪项不正确？C A早期胃癌是指局限在粘膜和粘膜下层的胃癌 B小胃癌是指病灶0.6-1.0cm的胃癌 C早期胃癌均无淋巴结转移 D微小胃癌是指直径小于等于0.5cm的胃癌 E小胃癌和微小胃癌根治术后5年存活率几乎达100% 8关于胃癌的淋巴结转移，下列哪项是正确的D A胃癌浸润深度与淋巴结转移无相关关系 B淋巴结转移不是胃癌的主要转移途径 C无跳跃式淋巴结转移 D恶性程度较高或较晚期的胃癌可转移至锁骨上淋巴结 E区域淋巴结转移部位与原发肿瘤的部位无关 9男性，42岁，上腹部烧灼样痛半年，近一周排柏油样便，为确诊，应首选下列哪项检查E A X线胃肠钡餐透视 B 上腹部CT检查 C便潜血检查 D B超 10胃窦部肿块型胃癌约6x4x4cm大小，已累及浆膜层，CT检查左肝外叶已有3cm大小转只有凭借毅力，坚持到底，才有可能成为最后的赢家。这些磨练与考验使成长中的青少年受益匪浅。在种 种历练之后，他们可以学会如何独立处理问题；如何调节情绪与心境，直面挫折，抵御压力；如何保持积
肿瘤科专业知识考试试题（A卷） 一单项选择题（在备选答案中选择一个最佳答案，每题1分，共45分） 1 化疗最常见的主要限制毒性反应为（A ） A骨髓抑制 B 疼痛 C恶心 D恶吐E 脱发 2 乳腺癌最常见的症状是（ A ） A乳房肿块 B乳头溢液 C乳房皮肤异常 D乳房乳头内陷 3 抽取抗肿瘤药物应用一次性注射器，且抽出药液不超过注射器的（B ） A2/3 B3/4 C 4/5 D1/2 E1/3 4 化疗药物不慎入眼，应立即用哪种溶液清洗（ A ） A生理盐水 B 碳酸氢纳 C碘酊 D过氧化氢 5 化疗药物所致的心血管系统的反应常见的是（D ） A高血压 B冠心病 C心肌梗死 D心肌损伤 6 下列属于恶性肿瘤的是（D ） A 子宫肌瘤 B纤维囊性乳腺病 C皮肤乳头状瘤 D无性细胞瘤 7 恶性肿瘤病人心理变化哪一期会表现为哭泣。警惕。易出汗等（B ） A怀疑期 B恐惧期 C平静期 D体验期 E幻想期 8 食管癌手术后极为严重的并发症是（A ） A吻合口瘘 B伤口出血 C神经损伤 D感染 E疼痛 10 女性乳腺癌的好发年龄是（ C ） A 20~30岁 B 30~40岁 C40~49岁 D50~55岁 11 疼痛三阶段给药第三阶段多使用（B ） A曲马多 B吗啡 C可待因 D布落芬 12 在完成全部肿瘤药配制后，×109应用哪种消毒剂擦试操作台面（ C ） A95%酒精 B2%碘酊 C75%酒精 D3%过氧化氢 13 化疗期间应注意病人血常规变化，白细胞低于多少是应采取保护措施（A ）A1.0×109 2.0×109 C3.0×109 D4.0×109 14 卫生部护理质量评比主要指标——病人对护理工作满意率为（C ） A ≧93% B≧94 % C ≧95 % D≧96% 15 化疗后静脉局部中度疼痛，轻度肿胀，灼热，评估属于静脉炎（D ） A0级 B1级 C 2级 D3级 E4级 16 PICC冲管时不能使用小于多少毫升注射器（B ） A5毫升 B10毫升 C20毫升 D 50毫升 17 肠内营养液的温度一般以多少为宜（C ） A20~30℃ B 30~33℃ C38~40℃ D40~42℃ 18 化疗废弃物处理要放入哪种颜色标记废弃物容器（A ）
1．术前诊断胃癌最常用、最可靠的检查手段是 A．气钡双重照影检查B．胃镜取活检检查C．胃螺旋CT检查 D．胃液脱落细胞学病理检查E．超声检查 2．目前用于小肝癌定位诊断的最佳检查方法是 A．B型超声检查B．放射性核素肝扫描C．CT检查 D．选择性腹腔动脉造影或肝动脉造影E．肝穿刺针吸细胞学检查 3．关于一般恶性肿瘤的症状，下列哪项不对 A．疼痛是早期的主要症状B．局部常形成肿块C．易形成溃疡 D．可引起小血管破裂出血E．直接侵入周围器官 4．乳腺癌患者，肺部无转移灶，而椎体转移，是由于 A．直接蔓延B．转移途径尚未明确C．经肺血行转移 D．经椎旁静脉系血行转移E．经椎旁淋巴道转移 1．B 2．D 3．A 4．D 5．E 6．关于某恶性肿瘤5年治愈率是指 A．病人5年生存数占全部病人的百分率B．病人5年生存数占全部治疗病人的百分率C．病人5年无复发表现者占全部病人的百分率 D．病人5年带瘤生存数占全部治疗病人的百分率 E．病人5年无瘤生存者占全部治疗病人的百分率 7．下列哪一种检查手段是诊断空腔脏器肿瘤最重要的方法是 A．根据症状和体征B．X线检查C．同位素检查D．免疫学检查 E．内镜检查 8．关于化疗药物的应用，下列哪项是错误的 A．可静滴、口服、肌注或肿瘤内注射、腔内注射等B．大剂量冲击治疗毒性较著C．中剂量间断治疗为目前较常用者D．联合用两种相同类型的化疗药物其疗效相加E．联合用药可同时投药或序贯投药 9．临床发现直肠质硬肿块，下述哪一项最能提示肿瘤晚期 A．肿块引起肠腔狭窄B．浸润至肛门引起痛感C．肿块与邻近结构粘连固定D．形成“冰冻样盆腔”E．直肠壁外可触及单个肿大之结节 10．下列属细胞周期非特异性药物的是 A．阿糖胞苷B．羟基脲C．长春新碱D．阿霉素E．氟尿嘧啶 6．E 7．E 8．D 9．D 10．D 11．胃癌患者手术完毕，关腹前以温热双蒸馏水灌洗腹腔，主要目的可能是为了 A．防止淋巴转移B．防止血行转移C．防止种植转移
. 选择题 A1型题 1.肿瘤是指： D （1.1.1） A ．炎性增生形成的肿物 B．修复过度形成的肿瘤包块 C．代偿肥大所致 D．异常增生而形成的新生物 2.不符合肿瘤性增生的是 B（1.2.1）．．．A.增生的细胞具有异型性 B.需致瘤因素的持续存在 C.细胞代谢旺盛 D.可不形成肿块 E.相对无止境生长 肿瘤性增生区别于炎症性增生的特点是 A（1.2.1） 3. A.增生组织不分化不成熟 B.血管增生 C.纤维组织增生 D.器官的实质细胞增生 E.炎症细胞浸润 4. C（1.2.1）有关肿瘤的生物学特性，下列哪项不正确： ．幼稚性 A ．与机体的不协调性 B C．致瘤因素消除后停止增生 D．相对无限制生长 5. D（1.1.1）有关肿瘤增生与炎性增生： ．两者无差异 A B．二者对机体均有利 C．两者只有量的差异 D．二者具有质的区别 二者对机体均不利 E. 6.（ C1.1.1）肿瘤的实质是指：．肿瘤的血管 A B．肿瘤的结构 ．肿瘤细胞 C ．肿瘤的良恶性 D7.（决定肿瘤特性的是：A1.1.1 ）．肿瘤的实质 A B．肿瘤的血管 C．肿瘤的间质．肿瘤的结构D8.鉴定恶性肿瘤的组织起源和组织类型主要依据是：1.2.1（B ） . . A．癌珠的形态 B．肿瘤的实质形态 C．肿瘤间质的类型 D．肿瘤的生长方式
E. 肿瘤实质与间质比例 9.肿瘤的异型性是指： A（1.2.1） A．肿瘤与其起源组织的差异 B．实质与间质比例的差异 C．肿瘤之间大小的差异 D．肿瘤之间的形态差异 E. 肿瘤生长速度的差异 10.区别良恶性肿瘤的重要形态学依据是： D（1.2.1） A．生长方式 B．实质与间质的比例 C．生长速度 D．异型性 E. 间质的类型 11.恶性肿瘤异型性主要表现在C（1.1.1） A.肿瘤细胞胞浆嗜碱性 B.可见核分裂 C.肿瘤细胞核的多形性 D.肿瘤细胞分泌减少 E.组织结构紊乱 C （1.1.1）12.良性肿瘤异型性主要表现在 A.细胞形态不一 B.核分裂像增多 C.组织结构紊乱 D.细胞间变明显 E.细胞分泌减少 2.2.1）肿瘤形态特点的描述的是 A（1 3.不符合．．．体积巨大的肿瘤多为恶性A. 可发生多原发癌B. 可形成微小癌C. D.可发生重复癌 E.多为单发（诊断恶性肿瘤的组织学依据主要是 C2.2.1）1 4. 细胞浆呈嗜碱性A. 细胞核大B. 细胞异型性明显C. D.核仁明显可见核分裂像 E. （2.2.1） C恶性肿瘤最本质的表现是15. A.浸润性生长 B.生长迅速. . C.出现转移 D.异型性明显 E.有出血坏死 （2.2.1）16.良性肿瘤的最显著的特点是 E A.异型性小 B.生长缓慢 C.不浸润周围组织 D.出血坏死少见 E.不转移 2.2.1）良性肿瘤对机体的影响最主要决定于 D（17. 肿瘤的病程A. 肿瘤的大小B. 肿瘤组织的来源C. 肿瘤发生的部位D. E. 肿瘤出现继发性变化 18.不符合良性肿瘤对机体的影响的描述是 E（2.1.1）．．．可发生癌变A. 可引起内分泌紊乱B.
1请简述细胞增殖周期的定义？在细胞增殖周期中M期是指什么？ 答：细胞增殖周期是指从一次细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束。M 期为有丝分裂期。 2试述浸润和肿瘤浸润的概念？答：某些物质或细胞在质或量方面异常地分布与组织间隙的现象称为浸润。肿瘤浸润即肿瘤细胞在组织间隙内的分布，与一般的异物浸润或色素浸润不同在于肿瘤细胞可在浸润部位继续增生繁殖，这是肿瘤细胞和周围组织在宿主多种因素调节下相互作用的结果，是恶性实体瘤生长特性之一，是肿瘤侵袭的后果，也是肿瘤转移的前奏。肿瘤浸润构成肿瘤在局部的蔓延 3简述肿瘤转移的概念？答：指恶性肿瘤细胞脱离其原发部位，通过各种渠道的转运，到不连续的组织继续增殖生长，形成同样性质肿瘤的过程。原有的肿瘤称“原发瘤”，新形成的肿瘤为“继发瘤”或“转移瘤”。4快速切片病理诊断的指征有哪些？答：⑴确定病变是否为肿瘤，用于未经组织病理证实的病例，如属肿瘤，应判断肿瘤为良性、恶性或界于两者之间的交界性；⑵了解肿瘤的播散情况，特别是邻近器官、组织或淋巴结有无浸润或转移，明确手术切缘情况，有无肿瘤累及，手术范围是否合适；⑶帮助识别手术中某些意外，以及确定可疑的微小组织，如甲状旁腺、输卵管或交感神经节等；⑷判断手术取材是否足以供诊断，如在手术探察时，尽管肉眼所见酷似晚期肿瘤，仍应取材送快速切片，待诊断确定后才能结束手术，否则事后未获病理诊断将影响进一步治疗和疗效分析。⑸取新鲜组织供特殊研究的需要。 5细胞分化差的异型性常表现有哪些方面？：细胞大小不等，与正常细胞相比趋向大，形状各异，染色深，细胞核多增大，核质比例增大，核内染色质为多倍体或非整倍体，并2321 浓集分布于核膜下，核仁多增大，电镜下显示细胞器趋向简单化 6简述分化差细胞的幼稚性表现有哪些方面？答：细胞形态较单一，有时表现其对应细胞的胚胎细胞特点，如横纹肌肉瘤细胞可呈蝌蚪状、球拍状，一改成熟肌细胞的特有形态 在肿瘤化疗判定实体瘤疗效标准（可测量病变）中NC 是指何意？答：NC：肿块缩小不及50%或增大未超过25%。 7简述肿瘤的血管形成有哪几步？答：⑴血管基膜及ECM 降解；⑵内皮细胞游走、出芽；⑶内皮细胞分裂、增殖、分化；⑷血管腔及基膜形成 8列举诱发血管生成的主要因子有哪些？答：⑴血管内皮生长因子；⑵成纤维细胞生长因子；⑶白介素经动脉栓塞（TAE）对肾癌治疗具有哪两方面意义？答：①术前栓塞可减少术中出血，利于手术；②对不能手术切除的肿瘤进行化疗栓塞可控制肿瘤生长，甚至使部分肿瘤变小变为可以手术。 9请简述抗癌药物动脉灌注选择原则有哪些？答：①抗癌药物的药理特征，局部浓度增加1 倍，杀灭癌细胞数量可增加10 倍；②灌注器官对药物代谢的能力，即首过效应（first-pass effect）；③根据肿瘤类型选择药物及联合方案，大多数与静脉用药相同。 10选择性肿瘤动脉栓塞术有哪些作用？答：①栓塞肿瘤供血动脉，减少出血，利于手术；②栓塞肿瘤供血动脉，瘤体缩小，减轻肿瘤压迫引起的疼痛；③对某些有内分泌功能的肿瘤，栓塞后可减少内分泌素的产生；④栓塞术后使缺血或梗塞的癌组织激发机体免疫力，有可能清除远处转移灶。 11简述恶性肿瘤对宿主的影响有哪些？答：1）侵润与转移2）发热3）瘤栓形成4）肿瘤伴随综合征：可产生“异位激素”或其它生理活性物质5）恶液质：食欲不振、极度消瘦、贫血、无力和衰竭。 12什么叫肿瘤细胞倍增时间？肺腺癌倍增时间是多少？ 答：肿瘤体积增大一倍所需时间称为倍增时间，肺腺癌细胞倍增时间大约180 天左右。 简述肿瘤浸润的机制制答：1）肿瘤细胞的增生和运动2）肿瘤细胞的分离与细胞接触抑的丧失3）肿瘤细胞产物及其它有关成分的作用：肿瘤细胞能产生多种分解酶，如组织蛋白酶、透明质酸酶等4）间质对肿瘤浸润的作用。 13免疫缺陷与肿瘤发生有何关联？答：原发和继发免疫缺陷者容易发生肿瘤。继发性免疫缺陷可见于医源性免疫缺陷，如长期应用免疫抑制剂的器官移植者易发生肿瘤，大量化疗、放疗引起的免疫抑制可能在原有肿瘤被有效治疗的同时产生另一种肿瘤。这可能由于长期或大量使用免疫抑制药物损害淋巴网状系统免疫监视功能，降低机体对肿瘤细胞或突变细胞的监视作用。 14解释肿瘤标记物的概念。答：肿瘤标记物是指肿瘤细胞所具有的，或受肿瘤刺激的宿主细胞所产生的，
. 一、填空题 1、环磷酰胺是烷化剂类药物，５ - 氟脲嘧啶是抗代谢类药物。 2、腹水患者应监测腹围，准确记录出入量。 3、甲胎蛋白（ AFP）是诊断肝癌最特异性的血清标志物。 4、肿瘤的介入治疗主要有肝癌肝动脉栓塞化疗和肾癌肾动脉栓塞化疗。 5、三阶梯癌痛治疗原则是按阶梯给药、口服给药、按时给药、个体化给药。 6、化疗药物的毒副作用有即刻反应、早期反应、迟发反应、远期反应等。 7、肿瘤标志物主要包括蛋白质、激素、酶和多胺等。 8、按医瞩准备药物，熟悉常用抗癌药物作用，给药方法和毒性反应。了解患 者的治疗方案。 9、使用化疗药物，应注意药物的配伍禁忌，现配现用，不得放置。掌握药 物的剂量，用法及给药速度，给药顺序及间隔时间。 10、长期使用阿片类药物可引起便秘，鼓励多饮水，每日1000～ 1500 ml。 11、在化疗中，要注意观察患者的病情变化，随时注意体温、脉搏、 呼、血压、神志等变化。 12、在化疗中，注意有无药物毒性反应发生，如出现出血、呕吐、皮疹、 便秘、腹泻、便血及时报告医生，给予对症处理。 13、处理化疗后患者的排泄物、分泌物，呕吐物时必须戴手套。 14、患者胸腔注药后，指导并协助患者翻身，观察注药后反应。 15、淋巴瘤患者抵抗力低下易造成口腔感染，应加强口腔护理。 16、应用紫杉醇发生过敏反应的主要表现是心律失常和血压下降。 17、抗癌药物的常用给药方法有全身给药和局部用药。 18、化疗期间嘱病人多饮水，每天液体总量不少于3000ml。 19、顺铂腹腔化疗后应记录24小时尿量，每日尿量不能少于2500ml。 20、腹腔化疗药液使用前须加温到37℃～38℃左右，防止冷刺激引起寒战等 不良反应。 21、化疗药液外漏应即刻停药，并用生理盐水，利多卡因加地塞米松封闭。 22、使用抗代谢或抗癌抗生素药物易引起口腔炎，要注意做好口腔护理。
临床肿瘤学第一阶段试题（2004）一、单项选择题(每题1分,共30题) 1．防止抗肿瘤药物局部栓塞性静脉炎的方法：(A) A．滴管内快速滴入 B．局部热敷 C．局部冷敷 D．局部0.25%普鲁卡因封闭 E．大量液体稀释后滴入 2．博莱霉素的毒性作用主要为：(D) A．药物性肝炎 B．出血性膀胱炎 C．骨髓抑制 D．肺纤维化 E．中毒性心肌炎 3 早期肿瘤细胞增长方式为：(A) A．按指数方式增长 B．按一定百分率增长 C．按倍数方式增长 D．增长方式无规律 E．阶梯式增长 4．治疗恶性黑色素瘤的首选药物：(B) A．环磷酰胺 B．氮烯咪胺 C．阿霉素 D．氟脲嘧啶 E．顺铂 5．单用化疗药物，可使下列哪种肿瘤获得治愈的机会最大：(A) A．绒癌 B．多发性骨髓瘤 C．肾癌 D．卵巢癌 E．小细胞肺癌 6．睾丸精原细胞瘤的病因与下列因素有关：(B) A．既往有睾丸结核 B．隐睾或异位睾丸 C．病毒感染 D：睾丸炎症 E：与放射线照射有关 7．亚硝脲类抗肿瘤药物治疗脑肿瘤的机理：(C) A：影响瘤细胞DNA的合成 B：主要影响瘤细胞膜的作用 C：脂溶性药物易透过血脑屏障 D：影响瘤细胞的转录过程
E：使肿瘤细胞的有丝分裂受阻 8．抗肿瘤药物之所以不能根治肿瘤的原因：(D) A：剂量不够大 B：耐药性产生，肿瘤细胞不敏感 C：肿瘤细胞负荷太大 D：细胞动力学中，有G0期细胞存在 E：免疫力低下，不能接受反复化疗 9．芳香化酶抑制剂治疗晚期乳腺癌的机理() A：细胞毒药物，影响DNA的复制 B：药物性垂体切除术 C：抑制雄激素向雌激素转化 D：直接杀伤乳癌细胞 E：免疫调节剂，抑制肿瘤血管生成。 10．炎性乳腺癌的临床治疗原则(C) A：手术→放疗→化疗 B：放疗→手术→化疗 C：化疗→手术→放疗 D：放疗→化疗→手术 E：手术→化疗→放疗 11．鼻烟部位多形T细胞非霍奇金氏淋巴瘤临床分期IIA首选治疗为：(C) A：手术 B：放疗 C：化疗 D：免疫治疗 E：基因治疗 12．紫杉醇的抗肿瘤的原理为：(A) A：促进微管的聚合，抑制微管网的正常重组 B：促进微管拆卸，导致微管的分解 C：拓扑异构酶I抑制剂，导致DNA的损伤 D：拓扑异构酶II抑制剂，影响DNA的损伤 E：经脱氧胞嘧啶激酶活化，作用于S期。 13．恶性肿瘤特性中错误的是B A. 恶性肿瘤具有浸润和扩散的生物学特性 B. 恶性肿瘤均可以发生淋巴及血行转移 C. 恶性肿瘤发生淋巴结转移和血行播散的速度和范围不同 D. 低分化鳞癌生长快,早期可出现转移 E. 高分化鳞癌可以长期局限于局部 14. 术中防止肿瘤播散、种植，那项是错误的：B A. 手术操作轻巧 B. 切口尽量要小 C. 术中采用锐性解 D. 先处理输出静脉 E. 先处理远处淋巴结 15．早期胃癌多采用下述何种分期方法C