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左西孟旦治疗脓毒症的研究进展
作者：修慧卿王冬英许强宏张根生
来源：《中国现代医生》2017年第36期
[摘要] 脓毒症（sepsis）是宿主对感染的反应失调，并产生危及生命的器官功能障碍，常发生在烧伤、感染、多发伤等临床急危重疾病的基础上，也是导致多器官功能障碍综合征（MODS）的重要原因之一，病情凶险，临床病死率高。脓毒症诱导的心肌抑制（sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD）是严重脓毒症和脓毒性休克常见的并发症之一，是导致脓毒症多器官功能障碍及其病死率增加的重要因素。一种新型钙增敏剂——左西孟旦，在失代偿性心衰治疗中发挥了较好的疗效，目前在脓毒症中也得到一定的应用，但是存在一定的争议。近年来对左西孟旦在脓毒症中的作用，国内外进行多项临床试验，现就其在脓毒症中的作用进展作一综述。
[关键词] 脓毒症；左西孟旦；心肌抑制；脓毒症性休克
[中图分类号] R459.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）36-0161-04
[Abstract] Sepsis is the response disorder of the host to infection， which produces life-threatening organ dysfunction and often occurs on the basis of clinical acute and critical diseases including burns， infections， multiple injuries， and is one of the important reasons leading to multiple organ dysfunction syndrome（MODS）. The disease is dangerous and has high clinical mortality. Sepsis-induced myocardial dysfunction（SIMD） is one of the most common complications of severe sepsis and septic shock， which is an important factor leading to the increase of multiple organ dysfunction and the mortality of sepsis. A new calcium sensitizer——levosimendan plays a very good effect in the treatment of decompensated heart failure， and also has a certain application in sepsis. But there is a certain controversy. In recent years， a number of clinical trials at home and abroad on the role of levosimendan in sepsis have been carried out. The progress of the role of levosimendan in the treatment of sepsis will be reviewed in this paper.
[Key words] Sepsis； Levosimendan； Myocardial depression； Septic shock
膿毒症是宿主对感染的反应失调，产生危及生命的器官功能障碍[1]，可发展为严重脓毒
症和脓毒性休克（由于既往的研究大都是在sepsis3.0定义之前，本文暂保留了严重脓毒症的概念）。脓毒症诱导的心肌抑制（sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD）主要表现为左、右心室射血分数的下降及舒张功能的减退，是脓毒症和脓毒性休克常见的并发症[2]。临床上
约50%的脓毒性休克患者存在不同程度的心功能抑制[3]，一旦合并心肌抑制，其死亡率高达70%～90%[4]。所以，早发现、早治疗、减少心肌耗氧量、提升心输出量以及保护心脏功能显得尤为重要。左西孟旦作为一种新型钙增敏剂，多用于失代偿性心衰[5]、冠状动脉疾病[6]以及心脏手术后[7]，最近其在严重脓毒症和脓毒性休克中的应用也越来越受到人们的关注。
新药不新：心衰药物左西孟旦知多少？ 作者：中国人民解放军第二军医大学附属长海医院杜贺、陈少萍 中国人民解放军117医院史承勇 左西孟旦（Levosimendan）是唯一的与肌钙蛋白 C 具有较高亲和力的强心药，是新一代强心药物——钙增敏剂类中第一个上市品种，已在欧洲和南美洲约30 多个国家上市使用十余年，疗效确切，安全性较好。这类药主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，达到增加心肌收缩力的目的。2005年及2008年ESC指南建议左西孟旦用于收缩功能不全所致无严重低血压的症状性低心输出量心力衰竭患者（Ⅱa类建议，B级证据）。 大型临床试验LIDO、RUSSLAN、CASIN0、SURVICE、REVIVE研究均是针对该药在心力衰竭中的应用。但已有越来越多的研究开始探索左西孟旦的其他适应证，如心肌缺血、心源性休克、心肌顿抑和心脏手术等，提示该药有广阔的临床应用前景。 2010年发布的中国《急性心力衰竭诊断和治疗指南》中有关左西孟旦的推荐： 1、急性心力衰竭患者使用左西孟旦，可明显增加心输出量和每搏量，降低肺动脉楔压、全身血管阻力和肺血管阻力。 2、左西孟旦不增加冠心病患者死亡率（Ⅱa类建议，B级证据）。 指南下载：2010 中华医学会《急性心力衰竭诊断和治疗指南》 【适应证】 ※心力衰竭 左西孟旦作为一种新型Ca2+ 增敏剂，具有独特双重作用机制，使心肌细胞在不增加细胞内Ca2+ 的情况下提高收缩性、扩张外周血管和冠状动脉、不增加心肌耗氧、不影响心肌舒张功能，不增加恶性心律失常的风险，为急性失代偿心力衰竭的治疗提供了理想选择。 Silva-Cardoso等评价了左西孟旦静脉给药对急性心力衰竭患者的有效性及安全性。试验为多中心、随机、前瞻性研究，选择129例患者，静脉注射左西孟旦10μg/(kg?min)，10min给完，其后以0.05~0.2 μg/(kg?min)静脉滴注维持24h，结果显示，给左西孟旦后1 d 和5 d 有效率分别为80.6％和79.7％，用药后6 个月内因心力衰竭住院天数较用药前显著下降（P <0.01）。 相关文献： Eur J Pharmacol 2004 Feb 13;486(1):67-74 Int J Clin Pract 2008 Feb;62(2):228-33
连续性血液净化治疗脓毒症的效果及临床应用优势分析 目的探讨连续性血液净化治疗脓毒症的效果。方法选取2012年1月～2015年12月我院收治的100例脓毒症患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各50例。对照组实施常规治疗，观察组在常规治疗的基础上实施连续性血液净化治疗。比较两组的住院时间、机械通气时间、ICU滞留时间、28 d内死亡率，记录两组治疗前后的急性生理与慢性健康评分（APACHE Ⅱ）及炎症因子指标。结果观察组的住院时间、机械通气时间、ICU滞留时间显著短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。观察组的死亡率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗后的APACHE Ⅱ评分及TNF-α、IL-6、hs-CRP水平显著低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.01）。观察组治疗后的APACHEⅡ评分及TNF-α、IL-6、hs-CRP水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。结论采用连续性血液净化治疗脓毒症患者具有显著的临床效果，可有效缩短患者的治疗时间，降低死亡率，改善患者的急性生理功能和慢性健康状态。 [Abstract]Objective To explore the efficacy of continuous blood purification in the treatment of sepsis.Methods 100 cases of sepsis from January 2012 to December 2015 in our hospital were selected as the study subject，the patients were divided into the control group and the observation group by using the digital random table method，each group had 50 cases.The control group was given routine treatment，and the observation group was treated with continuous blood purification on the basis of routine treatment.The hospital time，mechanical ventilation time，ICU retention time，28 days mortality was compared between the two groups，and the acute physiology and chronic health evaluation Ⅱscore，the indexes of inflammatory factor before and after treatment were recorded between the two groups.Results The hospital time，mechanical ventilation time，ICU retention time in the observation group was shorter than that in the control group，with significant difference （P＜0.01）.The mortality in the observation group was lower than that in the control group，with significant difference （P＜0.05）.The score of APACHE Ⅱand the level of TNF-α，IL-6，hs-CRP in the two groups after treatment was lower than that before treatment，with significant difference （P＜0.01）.The score of APACHE Ⅱand the level of TNF-α，IL-6，hs-CRP in the observation group after treatment was lower than that in the control group，with significant difference （P＜0.01）.Conclusion Using continuous blood purification in the treatment of sepsis patients has significant clinical effect，which can effectively shorten the time of the treatment of patients，reduce the mortality rate and improve acute physiology and chronic health conditions of the patients. [Key words]Sepsis；Continuous blood purification；Clinical application 脓毒症主要是指因感染因素而导致的全身性炎症反应，容易发展为多器官功能衰竭，在危重症患者中的发生率较高，也是导致危重症患者死亡的重要原因之
脓毒症液体治疗急诊专家共识 中华医学会急诊医学分会中国医师协会急诊医师分会 中国人民解放军急救医学专业委员会中国医疗保健国际交流促进会急诊急救专业委员会 1概述 早期、及时的液体治疗或复苏和必要的血管活性药物使用是脓毒症和脓毒症休克积极治疗的基本措施。其中，液体治疗或复苏的目的是通过快速补充液体达到纠正血容量相对或绝对不足，保证正常的心输出量和器官血流灌注，保护脏器功能。目前，在脓毒症与脓毒症休克的液体治疗中，就液体种类、治疗或复苏时机的确定以及复苏目标等都还存在认识上的差异。基层医生对脓毒症患者的液体治疗或复苏的认知和重视程度也存在不足。为进一步指导急诊医师规化、合理开展脓毒症以及脓毒症休克的液体治疗与复苏，中华医学会急诊医学分会、中国医师协会急诊医师分会、全军急救专业委员会和中国医疗保健国际交流促进会急诊急救专业委员会组织国部分专家学者，通过查阅国外重要文献，总结近年来脓毒症液体复苏领域的相关研究进展，并结合中国急诊医生的临床经验，遵照循证医学方法，提出脓毒症与脓毒症休克患者液体治疗急诊专家共识。 2脓毒症病理生理与液体治疗的基础 脓毒症是感染引起的循环功能障碍或衰竭。当病原体感染人体后，机体即启动自身免疫机制，以达到清除病原体的目的。在清除病原体的同时，也常常造成自身毛细血管皮的损伤、毛细血管的渗漏、凝血功能障碍以及局部炎症损伤。这些病理生理过程可以导致血管容积与血液容量的改变，进而导致组织灌注不足和器官功能障碍。 2.1皮细胞损伤与微循环功能障碍 皮细胞位于血管壁表面，具有抗凝、抗黏附的生理作用，并参与调控血管舒缩[5]。皮细胞表面有一层糖蛋白复合物的多糖包被，能促进红细胞流动，防止白细胞和血小板黏附。 血管皮细胞多糖包被受损是脓毒症患者造成微循环障碍的重要因素之一，它可以使白细胞和血小板发生滚动、聚集和黏附[6]。炎症反应、氧化应激等引起的血管皮损伤，减少了血管皮绒毛致密度，使血管通透性增加。血管皮损伤还可以引起胶原暴露，激活凝血瀑布反应，促进血栓形成，并可能由于凝血因子过度消耗而引起出血，导致弥散性血管凝血(DIC)[7]。氧自由基、细胞因子、前列腺素类物质释放也可引起皮细胞释放黏附分子ICAM-1 等，进一步放大炎症反应[8]，同时降低了血管对缩血管药物的反应性，失去了调节微循环舒缩运动的能力，从而导致血管功能障碍[9]。在皮损伤引起的一系列变化中，直接受损的就是体的微循环，包括毛细血管渗漏、微血栓形成以及广泛的小血管扩。
555 中国循环杂志 2014年7月 第29卷 第7期（总第193期）Chinese Circulation Journal，July，2014，Vol. 29 No.7（Serial No.193） 左西孟旦的研究新进展 杜贺、 史承勇综述， 陈少萍审校 心力衰竭是心血管病中致残和致死的最主要原因[1]。目前，传统正性肌力药物包括磷酸二酯酶抑制剂、拟交感胺类制剂等[2]，其共同特点是增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的含量和Ca 2+浓度，从而提高心肌收缩力，短期治疗上有着较大的帮助，但如果长期使用，最终可致心肌氧耗增加，亦增加心肌顿抑和恶性心律失常的发生率，甚至部分药物长期应用后可导致病死率的增高[3]；因此探索其他安全、有效、易行的治疗措施在临床工作中非常必要。上世纪8O 年代，在研究充血性心力衰竭（CHF）的治疗药物时，发现了一类新型强心药，这类药主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca 2+的敏感性，达到增加心肌收缩力的目的，因而被称作钙增敏剂。钙增敏剂作用于心肌兴奋一收缩偶联过程，通过增加肌丝对Ca 2+的敏感性而发挥作用，是非cAMP 依赖性药物，降低心脏的能量需求，故被认为可以避免正性肌力药物导致的心律失常、心肌细胞损伤甚至死亡[3，4]。研究表明，钙增敏剂可以反转酸中毒、暂时性心肌障碍等病理条件下的心肌收缩功能失调。根据作用位点的不同，Masao 将钙增敏剂分成3个类型：Ⅰ型钙增敏剂通过直接作用或变构调节提高Ca 2+与肌钙蛋白C 的亲和力，增加心肌收缩力，其作用属中心机制，如匹莫苯（pimobendan）；Ⅱ型钙增敏剂完全作用于心肌细丝，促进肌动蛋白的调节，虽然可以增加心肌纤维对Ca 2+的敏感性，但不影响肌钙蛋白C 与Ca 2+相互作用的亲和力，属下游机制，如左西孟旦；Ⅲ型钙增敏剂直接作用于横桥，属下游机制，即使没有Ca 2+的存在也会表现肌动-肌球蛋白三磷酸腺苷（ATP）酶活性，如EMD57033。左西孟旦（Levosimendan）是唯一的与肌钙蛋白C 具有较高亲和力的强心药，是新一代强心药物——钙增敏剂类中第一个上市品种，临床上主要用于治疗各种急性心力衰竭病症。该药由芬兰欧里昂（Orion）公司研制开发，于2000-10在瑞典首次上市。目前国内齐鲁制 摘要 传统正性肌力药物通过增加细胞内环磷酸腺苷的含量和Ca 2+浓度，长期使用，增加心肌顿抑和恶性心律 失常的发生率。Ca 2+敏感药-左西孟旦是一种新型的治疗心力衰竭的药物，通过增加肌丝对Ca 2+的敏感性而发挥作用，降低心脏的能量需求，故可以避免传统正性肌力药物导致的心律失常、心肌细胞损伤甚至死亡，此外还具有抗炎、抗氧化、抗心肌细胞凋亡作用。本文就左西孟旦的作用机制、对心血管系统的影响及在临床应用中新进展、前景等做一综述。关键词 左西孟旦；心力衰竭 药有限公司和成都圣诺生物制药有限公司两家公司可以提供左西孟旦注射液。下面主要对左西孟旦最新研究进展做一综述。1 药动学 左西孟旦可以很快的速度从肠道被吸收，并且具有很高的生物利用度。药物主要通过尿和胆汁两条途径排泄，尿中出现的药物代谢物为半胱氨酸及半胱氨酸甘氨酸与药物的结合物，在尿中仅发现微量的原形药物[5]。2 用法与用量 迄今为止，已发表的文献中左西孟旦大多静脉应用，然而，其口服吸收效果良好，口服制剂现在也可用。应用左西孟旦时，应密切监测血压变化，用药前应考虑患者有无血容量不足，且宜小剂量开始用药；心力衰竭患者静脉注射左西孟旦时通常给予6~12 μg/kg 负荷量，10 min 给完，而后以0.05~0.2 μg/（kg ·min）的剂量静脉持续滴注，维持24 h；由于其活跃的代谢产物OR-1896的半衰期长达80 h，左西孟旦持续作用时间大约是75~78 h 至1周，因此1周应用一次疗效比较显著。对于轻中度的肝肾功能损伤不需调整剂量。3 作用机制 3.1 钙离子敏感作用：左西盂旦治疗剂量不增加细胞内钙浓度和心肌耗氧量[6] ，增加心肌收缩蛋白对Ca 2+的敏感性[4]，使Ca 2+诱导的心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定，从而使心肌收缩力增加。左西孟旦的另一个特点是当心肌细胞内Ca 2+浓度高时与肌钙蛋白的亲和力高，而当心肌细胞内Ca 2+浓度低时与肌钙蛋白的亲和力低；因此左西孟旦可增加心肌收缩力而不影响心肌舒张功能[7]，反而使舒张功能得以改善。 3.2 磷酸二酯酶抑制作用：当左西孟旦在浓度较高（>0.3 μmol/L）时还能抑制心脏的磷酸二酯酶的活性[8]，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用，使心肌收缩得到加强。 综述
商品名：悦文 产品名：左西孟旦注射液 生产厂家：齐鲁制药有限公司 ■ 规格：5ml:12.5mg ■ 包装：玻璃瓶包装，1支/盒 ■ 适用：急性失代偿心力衰竭（ADHF）的短期治疗。详见说明书。 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警示语：请严格按照说明书中的配制方法和用法用量使用本品。 [药品名称] 通用名称：左西孟旦注射液 英文名称：Levosimendan Injection 汉语拼音：Zuoximengdan Zhusheye [成份] 本品活性成份为左西孟旦，其化学名称为：(R)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基）苯基]-亚肼基]-丙二腈 化学结构式： 分子式：C14H12N6O 分子量：280.28 [性状] 本品为黄色或橙黄色澄明液体。 [适应症] 本品适用于传统治疗（利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和洋地黄类）疗效不佳，并且需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭（ADHF）的短期治疗。 [规格] 5ml：12.5mg [用法用量] 本品仅用于住院病人，使用时应当有适当的医疗监测设备并且具有使用正性肌力药物的经验。 本品在给药前需稀释。本品仅用于静脉输注，可通过外周或中央静脉输注给药。治疗剂量和持续时间应根据患者的一般情况和临床表现进行调整。 治疗的初始负荷剂量为6～12μg/kg，时间应大于10分钟,之后应持续输注0.1μg/kg/min(见表1、2)。对于同时应用血管扩张剂或/和正性肌力药物的患者,治疗初期的推荐负荷剂量为 6μg/kg。较高的负荷剂量会产生较强的血液动力学效应,并可能导致不良反应发生率短暂升高。在负荷剂量给药时以及持续给药开始30～60min内，密切观察患者的反应，如反应过度(低血压、心动过速)，应将输注速率减至0.05μg/kg/min或停止给药。如初始剂量耐受性好且需要增强血液动力学效应，则输注速率可增至0.2μg/kg/min。 对处于急性失代偿期的严重慢性心衰患者，持续给药时间通常为24小时。在左西孟旦停药后，未发现有耐药和反弹现象。血液动力学效应至少可持续24小时，停药后，此效应可能持续9天。 重复使用左西孟旦的经验有限。伴随其它血管扩张剂如心肌收缩剂（除了地高辛）使用的经验也是有限的，与血管活性药物联合应用时需较低的负荷剂量（6μg/kg）。 使用前，应观察稀释液中是否含有微粒杂质和变色情况。稀释后的左西孟旦输液单独输注。输液配制后应在24小时内使用。 0.025mg/ml输液的配制方法：将5ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合； 0.05mg/ml输液的配制方法：将10ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合。 表1 0.05mg/ml左西孟旦输液的负荷剂量以及维持剂量时的输注速率 表2 0.025mg/ml左西孟旦输液的负荷剂量以及维持剂量时的输注速率 治疗的监测： 治疗过程中必须对心电图、血压、心率进行监测，同时测定尿量。对这些参数的监测应持续到输注结束后至少3天或直到患者临床症状较为稳定。对于轻、中度肾功能损伤或轻、中度肝功能损伤的患者，建议至少监测5天。 肾功能损害患者：轻、中度肾功能损害患者要小心使用本品，对于严重肾功能损害（肌氨酸酐清除率<30ml/min）的患者应禁用。 肝功能损害患者：轻、中度肝功能损害患者要小心使用本品，但无需调整剂量，对于严重肝功能损害的患者应禁止使用。 下列药物可与左西孟旦同时使用（但不可混合输注）： 呋塞米（利尿药） 10mg/ml 地高辛（强心药） 0.25mg/ml 硝酸甘油（防治心绞痛药）0.1mg/ml [不良反应] 临床中最常见的不良反应是头痛、低血压和室性心动过速，常见的不良反应有低钾血症、失眠、头晕、心动过速、室性早搏、心衰、心肌缺血、早搏、恶心、便秘、腹泻、呕吐、血红蛋白减少，详见下表。 表3 左西孟旦注射液不良反应表 [禁忌] 1、对左西孟旦或其它任何辅料过敏的患者； 2、显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性阻塞性疾病； 3、严重的肝、肾（肌酸酐清除率<30ml/min）功能损伤的患者； 4、严重低血压和心动过速患者； 5、有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的患者。 [注意事项]
新型正性肌力药左西孟旦的研究进展(一) 左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种，由于其具有增加心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点，被认为很有临床应用前景的新药。本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应用等方面作一综述。 一、左西孟旦的作用机制 目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类，它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应，从而增加心肌细胞的收缩力。左西孟旦则不同，它并不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力，而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C（Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性。Tnc与Ca2+结合后，原肌凝蛋白的分子构象发生改变，解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。横桥与细肌丝结合，肌丝出现扭动，心肌纤维收缩。另外，与其他的钙增敏剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同，左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性，即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时（心肌细胞收缩时）它与Tnc的亲和力高，而心肌细胞内的Ca2+浓度低时（心肌细胞舒张时）它与Tnc的亲和力低。所以它在收缩期的作用较强，舒张期的作用较弱，因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。 除了对心肌肌丝的钙敏作用外，左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶III）的活性，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用：使cAMP降解受阻，cAMP含量增加，进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加，然后作用于cAMP介导的信息传递，使细胞内cAMP的含量上升，促进钙通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，心肌收缩得到加强。但是，只有在左西孟旦的浓度 ≥0.3μmol／L时才发挥此作用，临床推荐使用的剂量范围（0.03～0.3μmol ／L）内并不出现此作用[3]。而且与磷酸二酯酶抑制剂相比，它不会发生cAMP 依赖的肌钙蛋白Ｉ的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低。 左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组织血管。尽管对其机制进行了广泛的研究，但是仍未明确。目前认为可能的主要机制是激活了血管平滑肌的K通道开放，对于小阻力血管，主要是ATP敏感的K通道。K通道的开放使得细胞膜超级化，抑制钙离子内流，同时激活钠钙交换体将钙排出，使得细胞内钙减少，导致血管扩张[5]。另外，有实验证实，由于细胞内钙离子的减少与血管平滑肌收缩力的降低不成比例，左西孟旦可能降低平滑肌细胞的收缩功能蛋白对钙离子的敏感性。这是它扩张血管的另一可能机制[6]。 二、左西孟旦的药理作用 左西孟旦增加心肌收缩力和扩张血管的作用会引起一系列的血流动力学的变化。研究显示：左西孟旦可使肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血管阻力下降，每搏量、心输出量和心指数增加，而心率和心肌耗氧无明显变化。这些均有利于心功能的改善。在改善心功能方面，相比其它的正性肌力药它有许多优
左西孟旦与心力衰竭研究新进展 心力衰竭是心血管疾病的最终结局,一直受到全球心血管病专家的关注?目前全球心衰患者已高达2450万,且仍以每年230万的速度递增,其5年存活率与恶性肿瘤相仿?中国2015年一项随机调查研究的结果显示:内地成年人心衰的患病率已达0.9%,其中男性0.7%,女性1.0%,35至74岁的人群中约有400万心衰患者,并仍呈逐年上升趋势[1]?目前急性心力的传统治疗方案中的正性肌力药物(包括β-受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂),由于能增加心肌耗氧量,影响心肌舒张,诱发心律失常,增加患者的病死率等,故临床治疗中长期应用受到限制?随着新型钙离子增敏剂的代表药物左西孟旦(Levosi-mendan,LS)的上市,其满足了临床上迫切需要改善心衰症状,又不增加心肌耗氧量,同时还能改善心功能的要求,目前已通过LIDO?RUSSLAN?CASINO?REVIVE?SURVIVE等5项临床试验证实期疗效及安全性,现就其在心衰治疗药物的临床应用作一综述? 1、左西孟旦研发过程20世纪80年代初,最早出现的钙离子增敏剂是舒马唑,但其严重的毒副作用而终止临床试验;最早上市的同类药物匹莫苯主要用于急慢性心衰的治疗,因临床试验中患者猝死而被撤出临床?左西孟旦(商品名Simdax)是近年来新研发的钙增敏剂之—,由芬兰Orion公司研发合成,2000年在瑞典上市,可用于急性心衰或慢性失代偿性心衰的短期治疗,它是一种多靶点作用的药物,一方面通过增加肌钙蛋白与钙离子的亲和力来增强心肌的收缩功能,同时
通过其cAMP介导的PDE抑制活性可缓解单纯钙增敏剂引发的左心室舒张障碍[2]?对需要进行增强心肌收缩力的患者是很好的选择,尤其是缺血性心脏病和正在使用β受体阻滞剂的心衰患者? 2、左西孟旦药理学及其作用机制LS除具双重机制的正性肌力作用以外,同时还有抗炎?抗氧化?抗凋亡?抗心肌顿抑等作用? 2.1作用机制 2.1.1提高肌钙蛋白C(cTnC)与钙离子的亲和力:LS具正性肌力作用,其机制是通过提高心肌cTnC的氨基末端与Ca2+的结合,增加“肌钙蛋白-Ca2+”复合物的构象稳定性,在不增加心肌细胞内Ca2+浓度下,使心肌收缩力增强,心输出量增加,改善心衰症状[3]? 2.1.2激活K+-ATP的作用:LS具扩张冠状血管?肺血管?脑血管等许多组织血管,机制不明确?目前认为可能机制是激活心肌细胞及血管平滑肌的K+通道,使K+通道开放,K+内流,细胞膜超极化,抑制Ca2+离子内流;同时激活Na+-Ca2+交换体将Ca2+排出,细胞内Ca2+减少,引起血管舒张[4],血管阻力下降,心脏前后负荷降低,缓解心衰症状? 2.1.3抗炎症?抗氧化应激及抗细胞凋亡作用:炎症和氧化应激作用对心衰的进展起重要作用,有研究显示:LS能降低心力衰竭患者白介素-6(IL-6)?肿瘤坏死因子?脂质过氧化物丙二醛?脑钠肽(BNP)的水平,以及减少可溶性凋亡信号因子Fas/Fas配体,这表明LS具有抗炎?抗氧化及对抗心肌细胞凋亡的作用,与改善CHF患者的收缩功能和预后的作用有关[5]?此外,其提高线粒体ATP敏感性K+通道有助于发挥抗心肌缺血再灌注损伤的作用,与其抑制心肌细胞凋亡有关[6]?
左西孟旦（悦文）注射液 药品名称: 通用名称：左西孟旦注射液 英文名称：Levosimendan Injection 商品名称：悦文 成份:左西孟旦 适应症: 本品适用于传统治疗（利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和洋地黄类）疗效不佳，并且需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭（ADHF）的短期治疗。 规格: 5ml：12.5mg 用法用量: 本品仅用于住院病人，使用时应当有适当的医疗监测设备并且具有使用正性肌力药物的经验。本品在给药前需稀释。本品仅用于静脉输注，可通过外周或中央静脉输注给药。治疗剂量和持续时间应根据患者的一般情况和临床表现进行调整。 治疗的初始负荷剂量为6～12μg/kg，时间应大于10分钟,之后应持续输注0.1μg/kg/min(见表1、2)。对于同时应用血管扩张剂或/和正性肌力药物的患者,治疗初期的推荐负荷剂量为6μg/kg。较高的负荷剂量会产生较强的血液动力学效应,并可能导致不良反应发生率短暂升高。在负荷剂量给药时以及持续给药开始3 0～60min内，密切观察患者的反应，如反应过度(低血压、心动过速)，应将输注速率减至0.05μg/kg/min 或停止给药。如初始剂量耐受性好且需要增强血液动力学效应，则输注速率可增至0.2μg/kg/min。 对处于急性失代偿期的严重慢性心衰患者，持续给药时间通常为24小时。在左西孟旦停药后，未发现有耐药和反弹现象。血液动力学效应至少可持续24小时，停药后，此效应可能持续9天。 重复使用左西孟旦的经验有限。伴随其它血管扩张剂如心肌收缩剂（除了地高辛）使用的经验也是有限的，与血管活性药物联合应用时需较低的负荷剂量（6μg/kg）。 使用前，应观察稀释液中是否含有微粒杂质和变色情况。稀释后的左西孟旦输液单独输注。输液配制后应在24小时内使用。 0.025mg/ml输液的配制方法：将5ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合； 0.05mg/ml输液的配制方法：将10ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合。 治疗的监测： 治疗过程中必须对心电图、血压、心率进行监测，同时测定尿量。对这些参数的监测应持续到输注结束后至少3天或直到患者临床症状较为稳定。对于轻、中度肾功能损伤或轻、中度肝功能损伤的患者，建议至少监测5天。 肾功能损害患者：轻、中度肾功能损害患者要小心使用本品，对于严重肾功能损害（肌氨酸酐清除率＜30 ml/min）的患者应禁用。 肝功能损害患者：轻、中度肝功能损害患者要小心使用本品，但无需调整剂量，对于严重肝功能损害的患者应禁止使用。 下列药物可与左西孟旦同时使用（但不可混合输注）：
左西孟旦在心脏外科围术期中的研究进展（全文） 心脏外科手术患者围术期急性左心功能不全发生率为20％，死亡率约为3.4％。心脏手术时，一过性钙超载导致的心肌细胞对Ca2+敏感性下降，氧自由基大量生成等因素是造成心肌顿抑、收缩和舒张功能同时受损、低心输出量综合征（low cardiac output syndrome，LCOS）的共同原因。左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）正常的患者心脏手术后死亡率为2％，而LVEF＜40％的患者术后出现LCOS 的风险高，死亡率约为13％～24％。 左西孟旦是一类新型正性肌力药，通过钙增敏作用增强心肌收缩力的同时，激活血管平滑肌细胞膜上的K+敏感性通道KATP，舒张全身动静脉，降低心脏前后负荷、肺血管阻力、全身血管阻力等发挥作用，2016年欧洲心脏病学会（European society of cardiology，ESC）将其作为Ⅱa 类、C级药物推荐使用。有研究提示，无论患者术前是否伴有心室收缩功能不全，使用左西孟旦后，术后死亡率均下降，且术前LVEF＜40％的患者受益更多。本文就左西孟旦在成人心脏外科围术期中的应用情况和临床研究进展作一综述。 1.左西孟旦的心机保护机制
改善心肌收缩和舒张功能：左西孟旦与肌丝纤维上肌钙蛋白C的疏水N端结合，增加肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性，稳定两者之间的构象，且作用强度呈Ca2+浓度依耐性，收缩期心肌细胞内Ca2+浓度升高，心肌收缩力增强；舒张期Ca2+浓度降低，亲和力下降，改善心室舒张功能。 减少心肌梗死面积：左西孟旦激活心肌线粒体膜上KATP，降低线粒体外Ca2+内流所需的跨膜驱动力，减少缺血－再灌注损伤时的钙超载，并缓解后者引起的氧化应激反应，发挥缺血预处理作用，可使心肌梗死面积减少90％。 扩冠作用：在猪的离体心脏，左西孟旦可激活冠状动脉血管平滑肌上KATP和对Ca2+、电压敏感的K+通道，激活冠状动脉内皮细胞上eNOS 致NO增加，扩张冠状动脉并降低管腔内压力，增加心肌供血供氧，增加冠状动脉血流量，减少心肌细胞凋亡。 相关研究提示，对于失代偿性心力衰竭患者，分别持续24h泵注左西孟旦或安慰剂后，第5天发现左西孟旦组BNP、IL－6下降的百分比均较安慰剂组明显。左西孟旦可抑制脂质过度氧化产物的释放，下调血清BNP、炎性因子、Fas－Fas配体系统的水平，上调抗炎因子IL－10水平，具有抗炎、抗凋亡、降低氧化应激反应和神经激素反应的作用，甚至左西孟旦在降低神经激素反应方面优于多巴酚丁胺。
脓毒症患者早期应用普通肝素及低分子肝素抗凝治疗的疗效观察 目的探讨脓毒症患者早期应用小剂量普通肝素及低分子肝素抗凝治疗的疗效。方法入住我院重症医学科脓毒症患者共80例，随机分为低分子肝素治疗组（28例），普通肝素治疗组（25例）及对照组（27例）。对照组早期应用广谱抗生素、液体复苏等治疗，低分子肝素组及普通肝素组，除上述治疗同时早期分别应用低分子肝素5000 IU，皮下注射q 12h，或普通肝素3～4 U/kg/h，注射泵持续静脉注射，疗程为7～14 d（或用至患者有明显的低凝状态或出血倾向或死亡）。观察三组患者28 d生存率、血清降钙素原（PCT）、凝血指标、血小板计数及出血并发症的情况。结果低分子肝素组、普通肝素组28 d生存率分别为85.71%（24/28）和84.00%（21/25）；而对照组患者28 d生存率仅为62.96%（17/27），明显低于抗凝治疗组，差异具有统计学意义；三组降钙素原（PCT）水平治疗后7 d均明显下降，（P＜0.05），治疗后7d低分子肝素組及普通肝素组降钙素原水平较同时间对照组相比明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；凝血指标（PT、APTT、FIB、D二聚体）及血小板计数治疗前后差异均无统计学意义（P>0.05）；低分子肝素及普通肝素治疗均增加了出血并发症风险，但低分子肝素组与对照组相比（P>0.05），差异无统计学意义，普通肝素组与对照相比出血并发症的发生率明显增加（P＜0.05）。结论早期抗凝可改善脓毒症患者生存率，低分子肝素比普通肝素安全性更高。 标签：脓毒症；早期抗凝；低分子肝素；普通肝素 目前认为，由于脓毒症的炎症反应打破了凝血系统的平衡，使凝血级联活化、内源性抗凝因子被消耗和纤溶功能受损，微循环血栓形成，造成组织缺氧，导致器官功能不全。同时，凝血系统中的物质可以反过来调节炎症反应[1]。因此，脓毒症的起始触发是炎症级联过程中过度活化及由其所导致的凝血功能障碍，所以抗凝治疗在脓毒症的治疗中起着至关重要的作用。但是抗凝的时机及抗凝对脓毒症的治疗疗效的研究少有报道。低分子肝素抗凝目前已广泛应用于临床，本文意在研究早期应用低分子肝素及普通肝素抗凝治疗脓毒症的疗效，安全性及预后，旨在为提高脓毒症治疗疗效提供新的思路。 1 资料与方法 1.1一般资料收集2013年8月～2015年1月入住我院ICU的脓毒症患者，诊断标准参照1992年美国重症医学学会和美国胸科医师学会主办的国际共识会议上确定的全身炎症反应综合征（SIRS）的概念及其制定的重症感染的诊断标准[2]。排除标准：①年龄90岁及孕期或哺乳者；②器官移植术后；③48 h内应用过抗凝药物；④严重脑外伤、脑动脉瘤、动静脉畸形病史者；⑤有出血倾向（如血小板计数0.05），差异无统计学意义。 2.3凝血指标及血小板水平及出血并发症三组患者凝血指标（PT、APTT、FIB、D二聚体）及血小板计数治疗前后差异均无统计学意义（P>0.05），见表2；28例低分子肝素治疗组中出血并发症5例，其中上消化道出血3例，表现为黑
脓毒症抗凝治疗的应用 脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征，可进一步发展为严重脓毒症、脓毒症休克及多器官功能障碍综合征，其病死率较高。脓毒症的发病机制十分复杂，近年研究发现，凝血系统异常在脓毒症病程中具有重要作用，抗凝治疗已经成为脓毒症治疗的有效手段之一。本文就脓毒症抗凝治疗的应用作一综述。 标签：脓毒症；抗凝；感染 1引言 脓毒症[1]是指机体被存在于血液或组织中的各种致病微生物感染，或其毒素所致的一种全身性炎症反应，其重要病理生理学基础是全身性炎症反应、凝血/纤溶系统障碍和免疫功能紊乱等诸因素相互影响、相互作用的结果。近来大量的动物及临床研究证实凝血障碍贯穿于脓毒症整个病理过程，是脓毒症发生、发展及预后的关键环节之一。有研究表明[2]，一半以上的脓毒症患者均伴有凝血因子的异常，DIC的发病率为20.11%，病死率高达63.13%。在脓毒症中凝血激活与炎症反应的交叉、微血栓的形成需要我们用抗凝剂去避免发生各种因子瀑布样激发致器官功能障碍。因此，使用凝血抑制物（抗凝剂）治疗重症脓毒症成为研究的热点。 2抗凝治疗 2.1活化蛋白C 活化蛋白C（Activated protein C，APC）是体内天然抗凝物质，通过蛋白水解凝血因子Va和Ⅷa而阻止凝血酶合成，并能中和I型纤溶酶原激活物抑制剂，增强纤溶能力。借助内皮细胞膜凝血酶调节蛋白（TM）一PC 一内皮细胞蛋白C受体（EPCR）复合结构的激活和炎症细胞蛋白激酶受体的介导，PC/APC抗凝因子广泛参与了内皮炎症状态的调节，表现出潜在抗炎活性[3，4]。Joyce等[5]报道重组人APC（rhAPC）可以上调内皮细胞A1、凋亡抑制因子-1及一氧化氮合酶，促进抗凋亡和细胞存活，保护内皮细胞，间接产生抗炎作用。Xue等[6]则认为rhAPC能够上调间质金属蛋白酶-2的表达和活性，促进细胞存活和抑制凋亡。动物实验与临床观察均证实PC系统活力下降将导致感染后炎症反应恶化。 最近一项大规模、低死亡风险脓毒症研究纳入急性生理学及慢性健康状况评估（Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）。研究发现rhAPC治疗组D一二聚体、IL-6降低，纤溶酶原升高，而严重出血的机率高于安慰剂组；APACHE II评分1.2的患者TFPI治疗组没有联合使用肝素的患者28d 病死率亦明显低于安慰剂组（TFPI组34.6%，安慰剂组42.7%，P=0.05）；但联合使用肝素的患者两组之间病死率差异無显著性。目前尚不能确定TFPI对脓毒症是否具有临床疗效。 2.3抗凝血酶-Ⅲ抗凝血酶-Ⅲ是最重要的抗凝血酶的天然抑制剂，近年的研
新型正性肌力药左西孟旦进展 左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种，因为其具有增加 心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点，被认为很有临床应用 前景的新药。本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应 用等方面作一综述。 一、左西孟旦的作用机制 目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类，它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应，从而增加心肌细胞的收缩力。左西孟旦则不同，它并不直接增加心肌 细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力，而是与心肌 细肌丝上肌钙蛋白C（Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+ 复合物的构象稳定性。Tnc与Ca2+结合后，原肌凝蛋白的分子构象发 生改变，解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的防碍作用。横桥与 细肌丝结合，肌丝出现扭动，心肌纤维收缩。另外，与其他的钙增敏 剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同，左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性，即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时（心 肌细胞收缩时）它与Tnc的亲和力高，而心肌细胞内的Ca2+浓度低时（心肌细胞舒张时）它与Tnc的亲和力低。所以它在收缩期的作用较强，舒张期的作用较弱，因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。 除了对心肌肌丝的钙敏作用外，左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶III）的活性，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用：使cAMP降解受阻，cAMP含量增加，进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加，然后作用于cAMP介导的信息传递，使细胞内cAMP的含量 上升，促进钙通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，心肌收缩得到增强。但是，只有在左西孟旦的浓度≥0.3μmol／L时才发挥此作用，临床推荐使用的剂量范围（0.03～0.3μmol／L）内并不出现此作用3。而且 与磷酸二酯酶抑制剂相比，它不会发生cAMP依赖的肌钙蛋白Ｉ的磷酸 化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低。
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/f06591297.html, 左西孟旦治疗脓毒症的研究进展 作者：修慧卿王冬英许强宏张根生 来源：《中国现代医生》2017年第36期 [摘要] 脓毒症（sepsis）是宿主对感染的反应失调，并产生危及生命的器官功能障碍，常发生在烧伤、感染、多发伤等临床急危重疾病的基础上，也是导致多器官功能障碍综合征（MODS）的重要原因之一，病情凶险，临床病死率高。脓毒症诱导的心肌抑制（sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD）是严重脓毒症和脓毒性休克常见的并发症之一，是导致脓毒症多器官功能障碍及其病死率增加的重要因素。一种新型钙增敏剂——左西孟旦，在失代偿性心衰治疗中发挥了较好的疗效，目前在脓毒症中也得到一定的应用，但是存在一定的争议。近年来对左西孟旦在脓毒症中的作用，国内外进行多项临床试验，现就其在脓毒症中的作用进展作一综述。 [关键词] 脓毒症；左西孟旦；心肌抑制；脓毒症性休克 [中图分类号] R459.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）36-0161-04 [Abstract] Sepsis is the response disorder of the host to infection， which produces life-threatening organ dysfunction and often occurs on the basis of clinical acute and critical diseases including burns， infections， multiple injuries， and is one of the important reasons leading to multiple organ dysfunction syndrome（MODS）. The disease is dangerous and has high clinical mortality. Sepsis-induced myocardial dysfunction（SIMD） is one of the most common complications of severe sepsis and septic shock， which is an important factor leading to the increase of multiple organ dysfunction and the mortality of sepsis. A new calcium sensitizer——levosimendan plays a very good effect in the treatment of decompensated heart failure， and also has a certain application in sepsis. But there is a certain controversy. In recent years， a number of clinical trials at home and abroad on the role of levosimendan in sepsis have been carried out. The progress of the role of levosimendan in the treatment of sepsis will be reviewed in this paper. [Key words] Sepsis； Levosimendan； Myocardial depression； Septic shock 膿毒症是宿主对感染的反应失调，产生危及生命的器官功能障碍[1]，可发展为严重脓毒 症和脓毒性休克（由于既往的研究大都是在sepsis3.0定义之前，本文暂保留了严重脓毒症的概念）。脓毒症诱导的心肌抑制（sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD）主要表现为左、右心室射血分数的下降及舒张功能的减退，是脓毒症和脓毒性休克常见的并发症[2]。临床上 约50%的脓毒性休克患者存在不同程度的心功能抑制[3]，一旦合并心肌抑制，其死亡率高达70%～90%[4]。所以，早发现、早治疗、减少心肌耗氧量、提升心输出量以及保护心脏功能显得尤为重要。左西孟旦作为一种新型钙增敏剂，多用于失代偿性心衰[5]、冠状动脉疾病[6]以及心脏手术后[7]，最近其在严重脓毒症和脓毒性休克中的应用也越来越受到人们的关注。
Chinese Journal of Practical Pediatrics Dec.2011Vol.26No.12 作者单位：深圳市儿童医院PICU，广东深圳518026 电子信箱：yanxiahe1119@https://www.doczj.com/doc/f06591297.html, 文章编号：1005-2224（2011）12-0914-03脓毒症凝血功能紊乱与抗凝治疗进展 何颜霞 中图分类号：Ｒ72 文献标志码：B 何颜霞，主任医师。现任深圳市儿童医院重症医学科主任。兼任中华医学会儿科学分会小儿急救学组成员，中国医师协会重症医学医师分会儿科专业委员会常委，广东省医学会儿科分会危重病学组副组长。 关键词：脓毒症；凝血；抗凝治疗 Keywords ：sepsis ；blood coagulation ；anticoagulant therapy 越来越多的证据表明，凝血功能紊乱在脓毒症的发生发展过程中扮演重要角色。国外资料显示，弥漫性血管内凝血（DIC ）在成人脓毒症中的发生率约为20%～25%［1］。在儿童DIC 病因中，感染因素占95.2%［2］。笔者所在医院的病例资料显示，在危重患儿凝血功能紊乱的病因中，脓毒症占73.8%［3］。DIC 是最严重的凝血功能紊乱，也是脓毒症进展至多器官功能障碍综合征（MODS ）的重要机制之一。脓毒症时由于炎性细胞和多种炎症介质的释放，激活了凝血系统。炎症反应和凝血激活的相互促进，相互影响，促进脓毒症的进一步恶化。同时，生理性抗凝系统和纤溶系统受到不同程度的抑制，使血液处于高凝状态，导致微血管内微血栓形成和微循环障碍，进一步发展至严重脓毒症、脓毒性休克、甚至MODS ［4］。随着对脓毒症凝血功能紊乱发病机制的认识，寻求新的抗凝治疗手段成为研究热点。本文简要介绍此方面的研究进展。1 脓毒症时凝血功能紊乱的发病机制 脓毒症时全身炎症反应导致促炎症细胞因子释放，凝血激活和纤溶抑制。调节这个病理生理过程的炎症因子主要有肿瘤坏死因子（TNF ）-α，白介素（IL ）-1和IL-6。凝血紊乱的标志是血管内纤维蛋白的形成与清除不平衡，抗凝能力严重减低、纤溶抑制与广泛凝血激活形成对立面，最终导致失控性纤维蛋白形成，凝血因子及凝血抑制物被消耗。大量的血管内纤维蛋白形成导致微血管栓塞，多个 器官缺血直至坏死，临床上的表现为MODS，及广泛皮肤坏死［4-5］。1.1 脓毒症时凝血的激活 脓毒症时凝血的激活主要是 由组织因子（IF ）途径驱动的。在脓毒症的动物模型上，可以看到用抗体阻断IF，或用肽类物质阻断因子Ⅶa，或抑制Ⅶa 的活性位点，都能使形成的纤维蛋白消失［6］，可说明IF 的启动作用。尽管目前认为内源性接触系统途径不是脓毒症时凝血激活的主要途径，但在灵长类严重脓毒症模型上，发现接触系统也被激活，抑制因子Ⅻ的激活能预防低血压的发生，提示接触系统激活也参与脓毒症时的凝血激活，推测缓激肽的形成对脓毒症时血流动力学的变化产生影响。 脓毒症时，TF 在单核细胞及内皮细胞的表达增加，触发凝血激活。TF 还来源于活化的单核细胞上的磷脂颗粒。有文献报道在脑膜炎球菌脓毒症患者的血浆中即可测得这种颗粒。暴露的TF 与因子Ⅶ结合，使Ⅶ活化成Ⅶa，形成TF/Ⅶa 复合物，激活因子Ⅹ。活化的Ⅹa 使凝血酶原转变成凝血酶。微量的凝血酶又可激活因子Ⅴ和Ⅷ，活化的Ⅴa 可大大提高Ⅹa 激活凝血酶原的能力。TF/Ⅶa 复合物还激活因子Ⅸ，激活的Ⅸa 又与Ⅷa 共同发挥TF/Ⅶa 的作用，进一步激活因子Ⅹ，促进凝血酶的生成。当凝血酶生成达到一定量时，其本身可激活因子Ⅺ，Ⅺa 也激活因子Ⅹ，进一步增加凝血酶生成。凝血酶将纤维蛋白转变成纤维蛋白单体（FM ），FM 以共价键形式交联形成稳定的血凝块，这对生理情况下的止血是非常重要的。但在脓毒症时过度凝血激活，则导致微血管内广泛微血栓形成，引起组织器官缺血［4-5］。1.2 脓毒症时的抗凝途经 抗凝作用是使凝血酶失去凝 血活性，脓毒症时抗凝途径作用减低。正常情况下，抗凝作用可通过以下几个途径实现［4-5］。（1）组织因子途径抑制物（TFPI ）。TFPI 存在于血浆和内皮细胞上，通过TF/Ⅶa 途径生成的凝血酶可很快被TFPI 清除。（2）抗凝血酶（AT ）可与凝血酶形成凝血酶-抗凝血酶（TAT ）复合物，使凝血酶迅速灭活，这种复合物可快速被循环清除。（3）在内皮细胞表达的凝血酶调节蛋白（TM ）与凝血酶结合形成复合物，消除凝血酶的促凝活性。（4）凝血酶-TM 复合物激活蛋白C （PC ），活化蛋白C （APC ）可灭活因子Ⅴa 和Ⅷa，从而减少凝血酶的生成。（5）游离的蛋白S （PS ）可加强APC 抑制因子Ⅴa 和Ⅷa 的能力。相反，当PS 与C4b 结合蛋白（C4Bbp ）结合后，则抗凝特性消失。APC 可通过中和1型纤溶酶原激活抑制物（PAI-1）而增强纤维蛋白溶解。 在脓毒症过程中，几种抗凝机制都严重受损，包括：（1）中性粒细胞释放的弹力酶可灭活AT，由于TAT 复合物的快速清除，导致AT 消耗，使有功能的AT 减少。（2）由于炎症介质（如TNF-α）的影响，凝血酶调节蛋白（TM ）在内皮细胞的表达减少，使APC 的活性降低。这在脑膜炎球菌脓毒症的患儿也得到证实，患儿紫癜皮损处内皮细胞TM 的表达，与对照组TM 表达比较，显著降低［7］，PC 水平也明显 · ·914