儿童难治性肾病重复肾活检的意义【摘要】目的了解儿童难治性肾病综合征(RNS)的病理类型变化情况。方法对49例RNS患儿进行重复肾活检，观察对比前后2次肾活检的病理类型变化。结果第1次肾活检至重复肾活检的时间为10～48个月，平均20.6个月。病理类型发生改变者12例，改变率为24.49%，转型最多为MCD(9例，75.0%)，其次为MsPGN(3例，18.75%），FSGS、IgAN、MPGN和MN未发现转型。结论对临床上疗效不佳的RNS患儿，应对治疗方案进行调整并观察疗效，如疗效仍不佳者，应尽快重复肾活检，及时了解病理变化，调整和制定新的治疗方案。
【关键词】儿童；难治性肾病;肾活组织检查;病理类型
【Abstract】 Objective To observe the pathological changes in children with frequently relapsing and refractory nephrotic syndrome. Methods 49 children with refractory nephrotic syndrome were repeated renal biopsy,and their pathology were compared.Results The 1st time of renal biopsy to repeated biopsy from 10 to 48 months，the mean interval was 20.6 months. At the time of the second biopsies， pathological changes in 12 cases and the pathologic change rate was 24.49%，pathological transformation of up to MCD (9 cases，75.0%)，followed by MsPGN (3 cases， 18.75%). FSGS， IgAN， MPGN and MN was not found in
pathological transition.Conclusion These results suggest that the therapy management should be adjusted if the children with frequently relapsing and refractory nephrotic syndrome did not have a satisfactory clinical response. It is advocated that perform a repeat biopsy repeat biopsy as soon as possible if the effect is still poor，to keep abreast of pathological changes，adjustment and development of new treatment options.
【Key words】children；refractory nephrotic syndrome;renal biopsy;pathology type
难治性肾病综合征(Refractory nephrotic syndrome，RNS)由于病因、发病机制、病理改变极为复杂，疗效不佳，其不同的临床表现和病理类型决定了治疗效果和预后［1］。肾穿刺活检是诊断肾病综合征最可靠的方法，为临床选择治疗方案提供依据，当疗效不理想时，应重复肾穿刺活检，以便及时掌握其病理类型的转化，为进一步选择和确定新的治疗方案提供更可靠的依据［2］。我们对1999年1月～2009年1月10年间住院的治疗效果不理想的RNS病患儿进行了重复肾活检，现总结报道如下。
资料与方法
1.一般资料
研究对象为1999年1月～2009年1月10年间在广西医科大学第一附属医院儿科和右江民族医学院附属医院儿科住院并行两次肾穿刺活检的RNS病患儿，共49例，均符合RNS的诊断标准［3］，男32例，女17例，年龄1～14岁，平均年龄(7.9±4.5)岁，病程6个月～8年，平均病程(41±9.8)个月。第1次至重复肾穿刺活检的时间为10～48个月，平均20.6个月。所有患儿在第2次肾穿刺活检前查血、尿常规、24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮、血浆蛋白、血胆固醇及肝功能等。
2.方法
在B超引导下，采用美国BARD自动活检枪（16G Tru cut 针）。肾穿刺活检术前行实验室检查确定凝血功能正常，停用影响凝血机制的药物。患者取俯卧位，腹部垫枕，根据屏幕穿刺引导线，调整扫描断面，使引导线与肾脏下极包膜切线方向呈斜角（45°～55°）通过肾皮质，定好穿刺点（本组以右肾下极偏外侧为穿刺点）。常规消毒、铺巾，带无菌手套，用2％利多卡因行局部逐层麻醉，穿刺针刺
入皮下，沿着超声引导线进针至肾包膜约3 mm处时，嘱患者屏住呼吸，快速扳机，快速拔出，取出长0.8～1.5 cm肾组织，必要时进行2次穿刺。术毕进针处敷纱布，按压5～10分钟，扎腹带卧床24小时，并观测血压、脉搏，及时送检，术后观察尿液变化。
3.病理检查
所有肾穿刺取得的标本均送至病理中心进行光镜（包括HE，PAS，PASM，Masson Trichrome染色法）和免疫病理检查，部分进行电镜检查。
结果
两次肾穿刺活检病理检查结果显示，病理类型发生改变者12例，改变率为24.49%，转型最多为MCD 9例(75.0%，9/12)，其次为MsPGN 3例（18.75%，3/16）。见表1。表1 两次肾穿刺活检病理检查结果（略）注：系膜增生性肾小球肾炎(Mesanioproliferative glomerulonephritis，MsPGN)、局灶节段性肾小球硬化(Focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)、微小病变(Minimal change disease，MCD)、IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)、膜增生性肾小球肾炎(Membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN)、膜性肾病(Membranous nephropathy，MN)。★第2次肾活检有12例发生转型，其中MCD有9例转型(5例转型为MsPGN，2例转型为FSGS，2例转型为MPGN)，MsPGN有3例转型(2例转型为MPGN，1例转型为FSGS)。讨论
肾脏疾病其病理类型的转变是必然的，多数患儿其病理类型从重型或相对重型转变为轻型直至痊愈，少数RNS其病理类型由于治疗不积极或对激素不敏感，或由于劳累、过敏、免疫功能降低导致感染等原因使病情反复复发［4］，其病理类型可由最初的轻型或较重型转变为重型而加重病情，致使对各种治疗方法反应性差［2］。
本组RNS病理类型发生改变者12例，改变率为24.49%，转型最多为MCD(9例，75.0%)，其中5例MCD患儿使用免疫抑制剂治疗无效后，第2次肾活检证实病理类型转变为MsPGN，2例转变为FSGS，2例转变为MPGN；其次为MsPGN（3例，18.75%），其中2例转变为MPGN，1例转变为FSGS。本研究中，转型最多为MCD，与国外报告相似［5，6］。MCD的预后一般较好，但部分出现对激素依赖，少数对激素耐药，大量蛋白尿导致肾小球上皮细胞和系膜细胞长期受损，其结果即可向系膜增生、局灶节段硬化过渡，而使病情加重。而FSGS、IgAN、MPGN 和MN未发现转型，与国内外报告不同［7～9］，可能与本组FSGS、IgAN、MPGN和MN的例数较少、病例来源不同有关，亦可能与种族、遗传有关。Cho和Rio认为各种增生性肾炎的恶化均与系膜细胞增生伴系膜基质增多有关，而系膜细胞增生伴基质增多则是导致肾小球硬化的基本的演变规律［5，6］。决定肾病综合征转归的重要依据是肾穿刺活检，根据肾穿刺活检确定的病理类型，对RNS患儿采用免疫抑制剂治疗，在疗效不佳时，应对治疗方案进行调整并观察疗效，如疗效仍不佳者，
应尽快进行重复肾活检［9］，便于及时了解病理类型的变化，并调整和制定新的治疗方案。
中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识 （2014年版） 中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家组 一、前言 肾病综合征（nephroticsyndrome，NS)是临床常见的一组肾脏疾病综合征，以大量蛋白尿（>3.5g/d)、低白蛋白血症（人血白蛋白<30g/L)以及不同程度的水肿、高脂血症为主要特征。 正确使用免疫抑制治疗是提高疗效减少不良反应的关键环节。2012年KDIG0肾小球肾炎临床实践指南（以下简称KDIG0指南）发表后，对肾小球疾病的治疗起到了重要指导作用但KDIG0指南所采用的资料截止到2011年11月.且纳人来向中国的临床研究证据较少。 因此，有必要借鉴国际指南，结合中国肾科医生临床研究成果和治疗经验.制定符合中国实际情况的成人常见原发和继发肾病综合征的免疫抑制治疗专家共识，供中国肾科医生临床实践参考.并为将来进一步改进临床指南提供基础。 二、证据来源 本识以检索关键词nephrotic syndrome，diagnosis，therapy or treatment guideline.、systemic review、meta-analysis、randomized clinical trials(RCT)检索截全2013年10月收录在Embase、Medline、PubMed、循证医学数据库（包括CDSR、DARE、CCTR及ACP Journal Club)、OVID平台数据库、Springer-Link、Elsevier Science Direct电子期刊、中国生物医学文献数据库（CBM)、中国期刊网全文数据库(CNKI)、万方数据资源系统和中文科技期刊全文数据库(VIP)的相关文献，作为本共识支持证据来源。 三、成人肾病综合征相关诊断要点 (一）诊断标准 1.大量蛋白尿（尿蛋白> 3.5g/d) 2.低白蛋白血症（人血白蛋白<30 g/L)
儿童难治性肾病综合征的中西医结合治疗新进展 发表时间：2015-11-16T13:30:56.990Z 来源：《健康世界》2015年2期供稿作者：杨谊 [导读] 新津县中医医院以激素与中药联合用药治疗难治性肾病综合征有明显疗效。 杨谊 新津县中医医院四川成都 611430 摘要：目的：观察激素、免疫抑制剂与中药联合用药治疗难治性肾病综合征的临床疗效。方法：采用中西医结合治疗难治性肾病12例，与既往单纯西医治疗10 例进行比较。结果中西医结合治疗组与单纯西医治疗组有效率比较无显著差异（P > 0.05），但在缓解等级上有显著差异（P < 0.05）。结论：以激素与中药联合用药治疗难治性肾病综合征有明显疗效。 关键词：难治性肾病综合征；中西医结合治疗；糖皮质激素；儿童 儿童难治性肾病综合征（RNS）是困扰医患的顽症，治疗棘手，缠绵难愈，预后较差。单纯西医疗法往往难尽人意。因此如何提高RNS的疗效是临床研究的重要课题之一。难治性肾病综合征包括常复发性肾病综合征、激素抵抗型肾病综合征和激素依赖型肾病综合征等。常见于中、重型系膜增殖性肾炎、膜性肾炎与膜增殖性肾炎等。 资料与方法： 1.入选标准。入选者除符合1992年6月中华肾脏病学会/原发性肾小球疾病分型与诊断及治疗标准专题座谈会制定的原发性肾病综合征诊断标准[1]外，并具备下列情况之一：（1）激素抵抗：泼尼松1mg#kg-1#d-1正规治疗8周无效或仅部分有效；（2）激素依赖：在减量过程中出现反跳或疗程中频繁复发；（3）反复发作：完全缓解后复发1年超过3次或半年内2次以上；（4）激素治疗过程出现严重并发症而被迫停药者。 2．研究对象本资料共12例。2例为本院住院及门诊随访病例，10例为收集华西附二院普通儿科肾病组病例。其中男8例。女4例；年龄最大17岁，最小9岁，平均12.4岁；病程最长5年。最短半年，平均2.5年。10例进行肾穿刺活检：微小病变型5例。系膜增殖型3例。膜性肾炎1例。膜增殖型1例。12例均进行8周激素常规治疗。其中5例曾经用大剂量激素冲击治疗后。尿蛋白一度消失。但停药后4月内再次复发。每年复发2—4次；6例激素治疗效果不明显，配合环磷酰胺口服4周后，尿蛋白逐渐减少；1例经激素及环磷酰胺治疗效果不明显，尿蛋白无明显减少。 3.辨证施治 将难治性肾病综合征患者12例，给予强的松口服。并据激素使用的不同阶段配合中药辩证治疗。观察治疗前后临床症状、体征、血清白蛋白、尿蛋白、胆固醇、甘油三脂等指标来综合评定疗效。 急性期卧床休息，嘱低盐低蛋白饮食，全身治疗用无害于肾脏的抗生素控制感染及防止并发症。予强的松片1-1.5mg/ kg/ d 晨顿服，连用8 周后，每周以5mg 幅度递减，至0.5mg/ kg/ d 时改用1mg/ kg/ d 隔日晨顿服，连用4~ 8 周后，再以每周5mg 幅度递减至维持量（0.2mg/ kg/d）再连服一年；大剂量激素服用4~ 6 周，尿蛋白无减少者，皮下注射肝素钠针25mg.q6h。伴感染者，用青霉素静滴抗炎。整个过程中口服潘生丁、肠溶阿斯匹林及ACEL 制剂。配合黄芪针20~ 40ml 加入5%GNS250ml 静滴，连用14天。大剂量激素期配合滋养肾阴活血中药。知柏地黄丸+ 女贞子、旱莲草、地骨皮、龟板、桃仁、丹皮；激素减量期配合阴阳双补活血中药：六味地黄丸+仙灵脾、肉苁蓉、补骨脂、桃仁、川芎；维持量阶段用健脾益气中药：党参、黄芪、当归、川芎、丹参等治疗。 4.治疗评判：1、完全缓解：尿蛋白< 0.2g/ 24h，血浆白蛋白> 35g/ L，血压、肾功能正常；2、显著缓解：尿蛋白< 1g/ 24h，血浆白蛋白> 35g/ L，血压、肾功能正常；3、部分缓解：尿蛋白> 1g/ 24h，但较治疗前减少50%，血浆白蛋白增高但仍335g/ L，血压、肾功能有好转；4、无效：症状及实验室检查均无明显改善。 治疗结果完全缓解6例。基本缓解3例。有效2例，无效1例。总有效率为91.67%。达到基本缓解的平均时间为21天。l例无效者是由于经济原因不能坚持。有效病例疗程6—12月。停药后随访1年。有2例复发。 5．讨论和体会 肾病综合征属祖国医学水肿之阴水范畴。金匮要略分为风水、皮水、正水、石水。又接五脏证侯分为心水、肝水、肺水、脾水、肾水。中医对水肿是指体内水液潴溜，泛滥肌肤。引起头、眼、四肢、背腹甚至全身浮肿。严重者可伴有胸水、腹水。于现代医学急慢性肾病综合征、充血性心衰、肝硬化、内分泌失调以及营养不良等疾病相似。祖国医学认为人体水液运行主要是肺气通调、脾气转输、肾气开合。从而三焦能够发挥决渎作用。因此肺脾肾之间的关系，以肾为本，以肺为标。而以脾制水之脏，实为治疗水肿病的关键。故将肾病综合征分为脾虚湿困、脾肾阳虚及肝肾阴虚3型辨治。早期，多为脾虚湿困，药用黄芪、党参、白术等，可益气健脾。补肾涩精。现代药理研究已证明黄芪、党参、白术等有降低尿蛋白的作用。水肿明显期多属脾肾阳虚，药用附子、白术等温阳补肾、健脾利水，同时加用丹参、川芎等活血化瘀药物，使血脉通畅，改善肾脏循环，其消除尿蛋白和恢复肾功能比单用激素、环磷酰胺等副作用小，且疗效巩固。后期肾阴虚经久不愈，多导致肝肾阴虚。临床上表现为微肿，面色潮红，手足心热，头晕目眩，胁痛。药用枸杞子、生地黄，配合山茱萸滋补肝肾；菊花、山药平肝明目，用于肝阳上亢之头晕、头痛。现代医学研究证明枸杞子能显著增加血清及肝的磷脂含量，有降低胆固醇作用，中药黄芪配合激素有明显消蛋白作用，可能有修补肾小球基底膜的破坏，减少通透性增高，改善肾小球毛细血管通透性，并有抗过敏和消炎作用。治疗肾病综合征的传统药物主要是免疫抑制药物，包括糖皮质激素、多种细胞毒性药物及环抱素A，虽然这些药物疗效明确，但激素本身存在副作用。环抱素A具有严重毒性，且治疗过程停药后常有复发现象。临床中采用了激素既可发挥激素、免疫抑制剂作用快的优点，又能巩固疗效，减少毒副作用。一方面激素能迅速控制病情；另一方面中药可减轻激素的副作用，特别是能避免肾上腺皮质功能减退。对激素敏感型应用滋阴、降火中药可改善激素的不良反应。对于激素依赖型在激素减量过程中应用温阳补肾法可减少撤药的反跳。对于激素无效型可通过三者联合使用而使相当一部分病人获得缓解。中西医结合治疗可以提高缓解等级。其缓解等级以完全缓解和显著缓解为多。而单纯西医治疗虽可缓解，但多为部分缓解。因此应用中西医结合疗法，可以减少激素的用量，副作用小。从而可减轻病人对激素的依赖。同时也防止了激素撤药反跳现象，使整个治疗过程得以顺利完成。结果：总有效率为91.67%。达到基本缓解的平均时间为21天。1年复发率为16.7%。因此中西医结合治疗难治性肾病综合征具有明显优势。在临床上有广泛的应用价值。
儿童难治性肾病重复肾活检的意义【摘要】目的了解儿童难治性肾病综合征(RNS)的病理类型变化情况。方法对49例RNS患儿进行重复肾活检，观察对比前后2次肾活检的病理类型变化。结果第1次肾活检至重复肾活检的时间为10～48个月，平均20.6个月。病理类型发生改变者12例，改变率为24.49%，转型最多为MCD(9例，75.0%)，其次为MsPGN(3例，18.75%），FSGS、IgAN、MPGN和MN未发现转型。结论对临床上疗效不佳的RNS患儿，应对治疗方案进行调整并观察疗效，如疗效仍不佳者，应尽快重复肾活检，及时了解病理变化，调整和制定新的治疗方案。 【关键词】儿童；难治性肾病;肾活组织检查;病理类型 【Abstract】 Objective To observe the pathological changes in children with frequently relapsing and refractory nephrotic syndrome. Methods 49 children with refractory nephrotic syndrome were repeated renal biopsy,and their pathology were compared.Results The 1st time of renal biopsy to repeated biopsy from 10 to 48 months，the mean interval was 20.6 months. At the time of the second biopsies， pathological changes in 12 cases and the pathologic change rate was 24.49%，pathological transformation of up to MCD (9 cases，75.0%)，followed by MsPGN (3 cases， 18.75%). FSGS， IgAN， MPGN and MN was not found in
儿童难治性肾病综合征治疗进展 发表时间：2011-09-09T09:06:50.323Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第7期供稿作者：吕斌 [导读] 儿童RNS的治疗目前仍是临床上较为棘手的问题，基于病因、发病机制、病理类型不同而直接影响疗效及预后。 吕斌【中图分类号】R52.5【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)07-0287-02 难治性肾病综合征（RNS）包括频繁复发（FR）、激素依赖（SD）、激素耐药者（SRNS），是小儿肾病综合征的主要临床问题。患儿需要反复大量使用激素或长期使用激素，产生严重不良反应，部分患儿甚至发展成为慢性肾功能不全。其病理类型多数为系膜增殖性肾炎（MsPGN）局灶节段性硬化性肾炎（FSGS）也占一定比例[1]，不同病理类型对激素的敏感性不一样，治疗时需要选择适当的方案、适时调整方案，特别是根据病理类型的不同采取更为积极的治疗方案，避免患儿发展至终末期肾功能衰竭。先将近年来国内有关RNS的治疗进展综述如下。 1RNS的病理类型 最常见的病理类型为系膜增殖性肾小球肾炎，占39.3%；局灶节段性肾小球硬化，占29.3%；轻微病变和微小病变，占14.3%，其余病理类型少见。 2RNS的诊断标准 中华医学会儿科肾脏病学组2000年10月珠海会议制定的难治性肾病的诊断标准[2]。①泼尼松足量治疗≤8周，尿蛋白转阴，病程中半年内复发≥2次或者1年内复发≥3次。②泼尼松足量治疗8周尿蛋白仍阳性者。③对激素敏感，见谅或停药1个月内复发，复发2次以上者。 3RNS的治疗 3.1肾上腺皮质激素治疗①首选糖皮质激素（泼尼松）：治疗原发性肾病综合征（INS）的短疗程糖皮质激素（GC）治疗因为复发率高，已基本被中长程疗程GC治疗所代替，初始方案不完全相同，GC的治疗原则“始量足，减量慢，维持时间要长”已被认可。剂量：诱导阶段以以足量泼尼松1.5～2mg/（kg.d），分次口服或晨间顿服，最大剂量不超过60mg，尿蛋白转阴后巩固2周，一般足量不少于4周，最长8周；维持阶段：首先以2d的量的2/3量，隔日晨间顿服，如尿蛋白继续转阴，以后每2～4周减量2.5～5mg，至0.5mg/kg时治疗3月，以后每2周减量2.5～5mg直至停药。使用激素治疗后，根据患儿对激素的反应，8周后判断激素疗效。根据激素反应判断是否为RNS。②甲泼尼松（MP）冲击治疗：目前使用较多的方案是：MP15～30mg/kg.次，加入葡萄糖溶液100～200ml，于1～2h内静脉注射，1次/d，连用3次为一个疗程，间隔1、2周在使用第2个疗程，最大量500mg/d，个别患儿可达到1000mg/d，酌情应用2～3疗程。用激素治疗2～3疗程仍不能缓解者考虑使用免疫抑制剂。此时应进行肾穿刺活检明确病理类型，根据不同病理类型进行治疗和评估预后。冲击治疗期间注意观察高血糖、高血压、水钠潴留、消化道出血及心律不齐等不良反应。MP冲击治疗于20年前开始应用于小儿肾病综合症的治疗[34]，疗效肯定，目前在肾脏疾病中广泛使用，但是有对MP冲击治疗难治性肾病病例进行了回顾性分析，认为其疗效与口服泼尼松相比较未见优势，且治疗期间不良反应发生率较高[5]。有报道MP冲击治疗期间不良反应发生率达46.2%，其中感染是其中最为严重的一种，部分患儿因此中断治疗[6]。 3.2免疫抑制剂治疗: 3.2.1环磷酰胺（CTX）:是目前用于治疗RNS研究最多，应用最广泛的细胞毒类药物，主要作用于细胞周期的S期，对其他各期也有影响。药理作用与减少B细胞分泌抗体有关，干扰DNA合成，还可抑制T细胞介导的非特异性炎症。是目前治疗RNS的二线药物。常用的方案是：口服剂量为1.0mg～2.0mg/(kg.d),疗程8～12周，中剂量<200mg/kg。冲击剂量8～12mg/(kg.d),连用2d，每2周重复1个疗程，中剂量<150～200mg/kg,或CTX750mg/(m2.d),累积量200mg/kg。冲击治疗当日注意水化，加快CTX排泄，减少不良反应的发生。静脉冲击疗法较口服法疗效好，且不良反应少，临床多采用静脉冲击疗法。Al Salloum等采用CTX冲击治疗10例病理类型为MsPGN的SRNS患儿，9例有效[7]。而Alshaya等对5例SRNS采用CTX冲击治疗，无1例缓解[8]。Bajpai等对24例SRNS采用类似治疗，仅7例完全缓解或部分缓解，其中5例又出现反复[9]。CTX冲击治疗对于部分微小病变和系膜增生性肾小球肾炎，甚至局灶性节段性肾小球硬化有一定的疗效，对于此类病人经过激素治疗疗效欠佳，特别是MP冲击治疗效果欠佳，继续使用糖皮质激素治疗可能出现严重不良反应时，可以考虑CTX冲击治疗。CTX不良反应有胃肠道反应，骨髓抑制，肝功能损害，出血性膀胱炎，脱发，性腺损害等，对于儿童尤其是男童性腺的损害是肯定的，使用前向患儿家长讲清楚药物的副作用，治疗过程中注意严密观察。 3.2.2环孢素A(CSA)治疗 CSA是目前应用较为广泛的三线药物，1986年首见CSA治疗小儿原发性肾病综合征报道。主要适用于病理类型为MCD、MsPGN和FSGS的病例。主要是通过选择性抑制辅助性T淋巴细胞，阻止其释放细胞因子，使病变肾小球基底膜的电荷屏障得以恢复，从而减少尿蛋白的排出[10]。治疗方法为开始4-6mg/(kg.d),分2次口服，以达到100-150μg/L的血药浓度，治疗2个月如果完全缓解，则减量到50-100100-150μg/L，维持2个月，如果继续缓解，再继续减量维持血药浓度在30μg/L。禁忌症包括高血压、肾功能损害、中或重度肾小管萎缩，间质纤维化，因此，使用CSA之前必须进行肾穿刺以确定肾间质、肾小管的健全情况。治疗期间血肌酐升高30%以上，或血/尿肌酐比值>0.2者，应该警惕CSA肾毒性，停用CSA。Iyengar等采用CSA治疗12例RSN患儿发现仅有5/12例治疗有反应，而且主要为那些对激素治疗有一定反应者。所以CSA似乎更适合激素治疗有反应的RNS。另外，CSA减撤药过程中易引起复发，El-Husseini等报道[11],在29例治疗缓解后停用CSA的患者中22例复发，其中6例再次使用CSA治疗无效。也有报道，复发者再次使用CSA，多数仍然有效，但部分需增加CSA剂量，呈现CSA依赖现象。近年来有学者提出，每日较小剂量单次服用CSA治疗，能达到同样的治疗效果，同时可以减少不良反应，增加患儿的依从性。Chishti等[12]单剂应用，不良反应轻微。Tanaka等[13]对8例应用CSA的患儿进行重复活检，评价长期每日单次CSA治疗的安全性，CSA的用量为2mg/(kg.d)，空腹1次顿服，平均治疗20个月，未发现肾功能改变及CSA相关性肾病的病理改变。 3.2.3霉酚酸酯（MMF）治疗又称为骁悉，为选择性细胞毒性药物，在体内迅速水解为具有免疫抑制活性的霉酚酸（MPA），MPA可抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断T和B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，使细胞周期停止在G1期，从而抑制T、B细胞增殖及减少抗体产生；MMF还可以抑制细胞表面黏附因子的合成，阻止炎性细胞的聚集。Briggs等[13]首次采用MMF单独或联合小剂量激素治疗8例SRNS患儿取得了明显疗效，尿蛋白显著下降，且无明显不良反应。国内亦随后开展了相关研究，易著文等[14]采用MMF联合激素治疗37例频复发NS,病理类型为MCD和MsPGN的患儿均取得很好的疗效。付元凤等[15]在激素减量同时加用MMF治疗15例SRNS患儿，近期有效
文献综述 他克莫司治疗儿童难治性肾病综合征的研究进展 葛雯雯,丁桂霞* (南京医科大学附属儿童医院儿科,南京210008) 摘要:难治性肾病综合征好发于儿童,是指在足量激素治疗8~12周后病情仍未得到缓解的肾病综合征三患者发 病早期临床症状不典型,且随着病情的不断发展,会增加严重感染二血栓栓塞综合征及急性肾功能衰竭的发生率,严重者将会演变为慢性肾衰竭,影响患者健康三目前,临床上对于儿童难治性肾病综合征以免疫抑制剂治疗为主,并将糖皮质激素联合烷化剂作为经典治疗方法三但是,上述治疗方法存在潜在的性腺毒性,容易增加骨髓抑制二致癌发生率,影响患者治疗耐受性三他克莫司(Tacros )是一种钙调神经磷酸抑制剂,与环孢素具有类似的作用,但是在儿童难治性肾病综合征中的应用研究较少三因此,本文将以儿童难治性肾病综合征为起点,分析他克莫司在儿童难治性肾病综合征患者中的近期及远期疗效二治疗过程中的注意事项等,为提高临床效果提供思路与方法三 关键词: 难治性肾病综合征; 他克莫司; 免疫抑制剂; 研究进展 中图分类号:R692 文献标志码:A 文章编号:1001-5248(2019)05-0193-03 基金项目:江苏省科教兴卫工程医学重点项目(No.RC2015015)作者简介:葛雯雯(1994-),女,硕士研究生,住院医师三从事儿科疾病的临床诊治工作三*通信作者 肾病综合征是临床上的常见疾病,多以蛋白尿二水肿二低蛋白血症及高脂血症为主要特征,属于在儿童中发病率较高的肾小球疾病三激素治疗是肾病综合征患者常用的治疗方法,且多数患儿治疗后均具有较好的应答,但是部分患者经长期激素治疗后难以获得良好的效果,症状亦不能缓解,称为难治性肾病综合征〔1〕三目前,临床上将难治性肾病综合征分为激素抵抗型肾病综合征(SRNS)二频复发型肾病综合征(FRNS)二激素依赖型肾病综合征(SDNS)三种不同的类型三儿童难治性肾病综合征病因复杂,普遍认为与细胞因子二免疫过度二细胞凋亡等因素有关,且对于长期使用激素治疗效果不佳者,常需要联合免疫抑制剂治疗〔2〕三本文将以儿童难治性肾病综合征为起点,分析他克莫司在儿童难治性肾病综合征患者中的近期及远期疗效二治疗过程中的注意事项等,综述如下三 1 他克莫司临床使用及药理作用机制 他克莫司是临床上常用的治疗药物,是从链霉菌属中分离出的发酵产物,是一种强力的新型免疫抑制剂,能通过抑制白细胞介素-2(IL-2)的释放,全面抑制T 淋巴细胞三现代药理研究结果表明:他克莫司是环孢素作用效果的100倍,临床多用于肝二 肾转移,亦可用于特异性皮炎(AD)二系统性红斑狼疮(SLE)三随着临床对他克莫司研究的不断深度,1990年该药物开始用于原发性肾病综合征中,药物能与细胞内FK506相互结合,抑制钙调神经磷酸酶活性,进一步影响机体内T 淋巴细胞表达水平,参与多种细胞因子的转录三同时,他克莫司亦可抑制早期淋巴细胞聚集,降低机体内的炎症反应三 现代药理结果表明:他克莫司的双重抑制作用不仅能发挥其他炎症细胞的趋化作用,亦可用于异常免疫反应及自身免疫系统疾病中三此外,他克莫司亦可抑制T 细胞衍生生长因子表达水平,诱导二影响B 细胞形成相应的抗体,从而形成电位阳离子通道,尽可能减少足细胞损伤三国内学者研究〔3〕表明:他克莫司与环孢素均属于钙调磷酸酶抑制剂,但是他克莫司药物作用效果更强,药物安全性更高,不会产生不良反应,有助于提高患者的治疗耐受性二依从性三 2 他克莫司在儿童难治性肾病综合征中的 临床效果 儿童难治性肾病综合征具有发病率高二治愈率低二并发症发生率高等特点,发病后如得不到有效的治疗干预,将会影响患者健康和生活,严重者将会引起肾衰竭,威胁患者生命三针对儿童难治性肾病综合征治疗现状,国外学者于1990年将他克莫司首次用于局灶节段性肾小球硬化(FSGS)引起的SRNS 中,所有患者均给予他克莫司治疗,且患者均取得良 四 391四解放军预防医学杂志 2019年5月第37卷第5期 J Prev Med Chin PLA May 2019 Vol.37No.5
肾病综合征分级诊疗流程 肾病综合征(nephroticsyndrome)是以大量蛋白尿(＞35g/d)、低白蛋白血症(血浆白蛋白＜30g/L)、水肿和(或)高脂血症为基本特征的一组临床综合征。肾病综合征根据病因分为原发性肾病综合征和继发性肾病综合征两大类(此部分特指原发性肾病综合征)。原发性肾病综合征又分为普通型及难治型，难治型肾病综合征是频繁复发型、激素依赖型和激素抵抗型肾病综合征的总称。频繁复发型肾病综合征是指经治疗缓解后半年内复发2次或2次以上，或一年内复发3次或3次以上者。 诊断 1.肾病综合征（NS）诊断标准是 （1）尿蛋白大于3.5g/d； （2）血浆白蛋白低于30g/L； （3）水肿； （4）高脂血症。其中①②两项为诊断所必需。 2.NS诊断应包括三个方面 （1）确诊NS。 （2）确认病因：首先排除继发性和遗传性疾病，才能确诊为原发性NS；最好进行肾活检，做出病理诊断。 （3）判断有无并发症。 肾病综合征鉴别诊断 1.过敏性紫癜肾炎
好发于青少年，有典型皮肤紫癜，常于四肢远端对称分布，多于出皮疹后1～4周出现血尿和（或）蛋白尿。 2.系统性红斑狼疮性肾炎 好发于中年女性及青少年，免疫学检查可见多种自身抗体，以及多系统的损伤，可明确诊断。 3.乙型肝炎病毒相关性肾炎 多见于儿童及青少年，临床主要表现为蛋白尿或NS，常见病理类型为膜性肾病。诊断依据：①血清HBV抗原阳性；②患肾小球肾炎，并且排除继发性肾小球肾炎；③肾活检切片找到HBV抗原。 4.糖尿病肾病 好发于中老年，常见于病程10年以上的糖尿病患者。早期可发现尿微量白蛋白排出增加，以后逐渐发展成大量蛋白尿、NS。糖尿病病史及特征性眼底改变有助于鉴别诊断。 5.肾淀粉样变性病 好发于中老年，肾淀粉样变性是全身多器官受累的一部分。原发性淀粉样变性主要累及心、肾、消化道（包括舌）、皮肤和神经；继发性淀粉样变性常继发于慢性化脓性感染、结核、恶性肿瘤等疾病，主要累及肾脏、肝和脾等器官。肾受累时体积增大，常呈NS。肾淀粉样变性常需肾活检确诊。 6.骨髓瘤性肾病 好发于中老年，男性多见，患者可有多发性骨髓瘤的特征性临床表现，如骨痛、血清单株球蛋白增高、蛋白电泳M带及尿本周蛋白阳性，
儿童难治性肾病综合征治疗进展 吕斌【中图分类号】R52.5【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)07-0287-02 难治性肾病综合征（RNS）包括频繁复发（FR）、激素依赖（SD）、激素耐药者（SRNS）， 是小儿肾病综合征的主要临床问题。患儿需要反复大量使用激素或长期使用激素，产生严重 不良反应，部分患儿甚至发展成为慢性肾功能不全。其病理类型多数为系膜增殖性肾炎（MsPGN）局灶节段性硬化性肾炎（FSGS）也占一定比例[1]，不同病理类型对激素的敏感性 不一样，治疗时需要选择适当的方案、适时调整方案，特别是根据病理类型的不同采取更为 积极的治疗方案，避免患儿发展至终末期肾功能衰竭。先将近年来国内有关RNS的治疗进展 综述如下。 1RNS的病理类型 最常见的病理类型为系膜增殖性肾小球肾炎，占39.3%；局灶节段性肾小球硬化，占29.3%；轻微病变和微小病变，占14.3%，其余病理类型少见。 2RNS的诊断标准 中华医学会儿科肾脏病学组2000年10月珠海会议制定的难治性肾病的诊断标准[2]。①泼 尼松足量治疗≤8周，尿蛋白转阴，病程中半年内复发≥2次或者1年内复发≥3次。②泼尼松 足量治疗8周尿蛋白仍阳性者。③对激素敏感，见谅或停药1个月内复发，复发2次以上者。 3RNS的治疗 3.1肾上腺皮质激素治疗①首选糖皮质激素（泼尼松）：治疗原发性肾病综合征（INS）的 短疗程糖皮质激素（GC）治疗因为复发率高，已基本被中长程疗程GC治疗所代替，初始方 案不完全相同，GC的治疗原则“始量足，减量慢，维持时间要长”已被认可。剂量：诱导阶段 以以足量泼尼松1.5～2mg/（kg.d），分次口服或晨间顿服，最大剂量不超过60mg，尿蛋白 转阴后巩固2周，一般足量不少于4周，最长8周；维持阶段：首先以2d的量的2/3量， 隔日晨间顿服，如尿蛋白继续转阴，以后每2～4周减量2.5～5mg，至0.5mg/kg时治疗3月，以后每2周减量2.5～5mg直至停药。使用激素治疗后，根据患儿对激素的反应，8周后判断 激素疗效。根据激素反应判断是否为RNS。②甲泼尼松（MP）冲击治疗：目前使用较多的 方案是：MP15～30mg/kg.次，加入葡萄糖溶液100～200ml，于1～2h内静脉注射，1次/d， 连用3次为一个疗程，间隔1、2周在使用第2个疗程，最大量500mg/d，个别患儿可达到1000mg/d，酌情应用2～3疗程。用激素治疗2～3疗程仍不能缓解者考虑使用免疫抑制剂。 此时应进行肾穿刺活检明确病理类型，根据不同病理类型进行治疗和评估预后。冲击治疗期 间注意观察高血糖、高血压、水钠潴留、消化道出血及心律不齐等不良反应。MP冲击治疗 于20年前开始应用于小儿肾病综合症的治疗[34]，疗效肯定，目前在肾脏疾病中广泛使用， 但是有对MP冲击治疗难治性肾病病例进行了回顾性分析，认为其疗效与口服泼尼松相比较 未见优势，且治疗期间不良反应发生率较高[5]。有报道MP冲击治疗期间不良反应发生率达46.2%，其中感染是其中最为严重的一种，部分患儿因此中断治疗[6]。 3.2免疫抑制剂治疗: 3.2.1环磷酰胺（CTX）:是目前用于治疗RNS研究最多，应用最广泛的细胞毒类药物，主要作用于细胞周期的S期，对其他各期也有影响。药理作用与减少B细胞分泌抗体有关，干扰DNA合成，还可抑制T细胞介导的非特异性炎症。是目前治疗RNS的二线药物。常用的方案是：口服剂量为1.0mg～2.0mg/(kg.d),疗程8～12周，中剂量<200mg/kg。冲击剂量8～ 12mg/(kg.d),连用2d，每2周重复1个疗程，中剂量<150～200mg/kg,或CTX750mg/(m2.d),累 积量200mg/kg。冲击治疗当日注意水化，加快CTX排泄，减少不良反应的发生。静脉冲击疗法较口服法疗效好，且不良反应少，临床多采用静脉冲击疗法。Al Salloum等采用CTX冲击