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收稿日期: 2007-01-22;修回日期: 2007-06-06
作者简介:王艳(1981-),女,在读硕士,学士,主要从事肾素-血管紧张素系统与阿尔茨海默病关系的研究。
通讯作者:侯德仁(1966-),男,副主任医师,硕士生导师,博士,主要从事阿尔茨海默病及脑血管病的基础和临床研究。
肾素-血管紧张素系统与阿尔茨海默病
王艳 综述 侯德仁 审校
中南大学湘雅三医院神经内科,湖南省长沙市410013
摘 要:肾素-血管紧张素系统(RAS)是一循环内分泌系统,脑内存在RAS活性,目前关于RAS在脑内定位、以及与阿尔茨海默
病(AD)相关的遗传学和分子生物学研究已取得了一定进展。文章综述了RAS与AD的关系,并从血管紧张素转化酶抑制剂
(ACEI)、血管紧张素II受体1阻滞剂(ARB)类降压药物在AD中的临床应用等方面总结了RAS在AD中的研究进展。
关键词:阿尔茨海默病;痴呆;肾素;血管紧张素;肾素-血管紧张素系统
阿尔茨海默病(Alzhemi er disease, AD),又称老
年性痴呆,是与衰老相关的神经系统变性疾病,是
痴呆的主要类型。其年龄标化患病率随年龄增长
而升高,年龄每增加5岁,患病率增加1倍。目前
关于其病因、发病机制及治疗方法的研究较多,但
没有一种方法可以有效遏制AD进展。肾素-血
管紧张素系统( renin-angiotensin system, RAS)是一
种循环内分泌系统,在盐、血容量减少或交感激活
情
况下,肾脏肾小球旁器释放肾素,肾素使肝脏合
成的无活性的血管紧张素原裂解为非血管活性蛋
白血管紧张素( angiotensin, Ang)Ⅰ, AngⅠ在血管
紧张素转化酶( angiotensin converting enzyme, ACE)
作用下,转变为AngⅡ,循环中的AngⅡ通过与其受
体-AngⅡ受体(AngⅡr)结合而发挥效应[1], ACE
也可作用于舒缓激肽的羧基末端,脱去苯丙氨酸精
氨酸,从而发挥生理作用。动物实验发现,脑内存
在局部的RAS[2],现将RAS在AD中的研究进展作
一综述。
1 RAS在脑内的定位、分布及功能
Ang及其前体血管紧张素原主要是在星型胶质
细胞( astrocyte, AS)内合成, AS合成和释放的Ang
被神经元摄取[2]。ACE广泛分布于血管腔内皮细
胞表面[3]。对肾素的研究尚少,其在脑内确切的分
布尚不清楚,但发现脑部多个区域都有表达。
已发现4种AngⅡr亚型,即一型受体(ATR1)、
二型受体(ATR2)、三型受体(ATR3)和四型受体
·471·
国际神经病学神经外科学杂志 2007年 第34卷 第5期 (ATR4)。脑中存在大量的ATR1、ATR2和ATR4[2]。
ATR1属于通过与G蛋白结合发挥作用;而ATR2虽
然为G蛋白受体,但并非与G蛋白结合,而是可能
通过蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)介导它的信号传
递[4];ATR4相当于胰岛素调节氨基肽酶,在记忆机
制中起着重要作用[2]。目前ATR3基因尚未被克
隆,关于其分布、作用及机制研究甚少。
2 RAS在AD中的遗传学研究
人体ACE基因定位于染色体17q23上[5],目
前有关ACE多态性的知识表明,有功能的多态最
可能位于第18内含子与3’-非编码区之间,也不
能排除另一个有功能的多态可能存在于5’-非编码
区[1]。迄今为止,关于插入/缺失( insertion /deletion,
I/D)多态性的研究较多。Kehoe等[6]第一次报道
ACE ID多态性和AD相关, D等位基因为保护因素。
Narain等[7]研究发现ACE II基因多态性和ID基因
多态性都与AD发病风险增加有关。Elkins等[8]通
过对1990年1月至2003年5月期间Medline数据
库收录的相关文献检索后,对检索结果进行Meta分
析,发现ACE I/D基因多态性的I等位基因与晚发
性AD风险增加有关。
3 实验研究及临床研究
3. 1 对ACE的研究
AD病人与健康对照组相比,脑脊液和脑组织
中ACE活性存在显著性差异[8]。皮质ACE活性增
加与皮质周围血管的ACE和AngⅡ对引起神经变
性过程的微血管的潜在病理改变的免疫反应的显
著增加有关, ACE可以降解β-淀粉样蛋白(β-amy-
loid, Aβ),从而使其集聚性及潜在的细胞毒性降
低[9]。较高水平的ACE可能在AD的病理生理改
变中起保护作用;这可能与其可以清除Aβ,从而使
其积聚性及细胞毒性降低有关[1]。
3. 2 对AngⅡ的研究
脑内线粒体损伤及氧化应激学说是AD发病机
制中的一个重要因素[
10]。Larkin等[11]对心脏研究
发现,通过24 h(急性)和14 d(慢性)分别向小白
鼠经静脉注入AngⅡ后,急性组和慢性组都引起了
线粒体代谢基因,尤其是电子传递链和三羧酸循环
表达的减低。急性组使与氧化应激及氨基酸代谢
有关的基因表达的增加,而慢性组使细胞支架和细
胞外基质基因表达、对AngⅡ反应的第二信使级
联、淀粉样变性基因表达增加。
超氧根离子(O2-)、超氧化物歧化酶( SOD )及
活性氧(ROX)是氧化应激中的重要物质。中枢神
经元中存在依赖于Rac1的NADPH氧化酶,它是
O2-生成的来源。脑部AngⅡ可以诱导AngⅡ的生
成,从而在AD中发挥重要作用,同时,它也可以使
穹窿下器的SOD过度表达[12]。巨噬细胞AngⅡ活
化在15~20 min内增加ROS的生成[13]。对颅外血
管和经培养的血管细胞的研究表明, AngⅡ可以增
加过氧化物的生成,因此,是氧化应激、炎症、内皮
功能不良、血管肥大及血管改型的主要原因; Didon
等[14]研究结果支持脑部AngⅡ的局部作用可以产
生与小动脉血压增加无关的、对脑部微血管的氧化
应激和内皮功能损害。
长时程相增强( long term potentiation, LTP)是学
习和记忆储存的功能单位[15]。Oliver等对非痴呆动
物实验研究发现,AngII可以抑制LTP的诱导[16]。
3. 3 血压与AD的关联
血压可能是AD进展的原因,高血压可以使AD
型痴呆的风险增加2. 3倍[17]。Korf等发现未经治
疗的高血压病与中年认知功能减退、AD及血管性
痴呆有关,且与海马萎缩显著相关; Skoog等发现在
79至85岁发展为痴呆的病人中在之前有15年的
明显的较高血压; Forette等发现治疗单纯的收缩性
高血压可以使AD的发病风险降低一半[18]。由于
从AD发病开始到症状出现之间的冗长的潜伏期,
血压作为AD的一个持续的危险因素仍然困扰着
医学家[19]。Hebert等通过人口普查发现,收缩压或
舒张压的升高与6年后认知功能减退无相关
性[20]。此结果的出现可能与观察时间不够长、人
口选择的偏倚等有关。
3. 4 RAS相关的抗高血压药物与AD的关联
有研究认为抗高血压治疗使AD的发病风险降
低[21]。Ohrui等临床研究发现能够穿透血脑屏障的
血管紧张素转化酶抑制剂( angiotensin converting en-
zyme inhibitor, ACEI)类药物培哚普利及依那普利
可以使伴有高血压病的轻到中度AD患者减慢病
情进展,且推测可能有两个方面原因:①可能是直
接作用于脑部RAS所致;②可能是脑部渗透性
ACEI使脑部P物质增加, P物质的增加可以调节
脑啡肽酶(脑部降解Aβ的主要物质)的活性,从而
对AD起作用[22]。
一项大规模的临床研究及一项临床双盲研究
已经证明,血管紧张素II受体1阻滞剂( angiotensin
II receptor blocker, ARB )与其他降压药
相比,除了
·472·
Journal of International Neurology and Neurosurgery 2007, 34 (5 ) 有降压作用外,还有对中风后认知功能障碍的治疗
作用;而Iwai等[23,24]则报道,缺乏ATR2的鼠出现
一个较大的缺血区域和神经功能缺失的恶化,而
ARB类药物缬沙坦,可以减低缺血面积,增加神经
功能评分。
目前,也有相反的报道,有学者认为减弱ACE
的活性,可能会预期的出现加速A-β的集聚和疾
病的进展[9]。也有学者认为五种降压药对减少痴
呆均无效[25]。
4 展望
阿尔茨海默病是痴呆中最常见的类型,随着医
学的发展及分子生物学、遗传学的进展,其病因、
发病机制及治疗研究可能会有新的突破。肾素-血
管紧张素系统是研究此病的一个新的领域,对该系
统更为广泛和深入的研究,将有助于拓宽对阿尔茨
海默病的认识,并有望在阿尔茨海默病的研究中取
得新的进展和突破。
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