肾素-血管紧张素-醛固酮系统的高血压机制及治疗新靶点
高血压至今是全世界面临的难题，尽管近几十年来抗高血压的治疗取得了显著的成就，为了寻求更好降压及降压以外的心血管保护，进一步降低心血管风险，有必要研发更有效控制血压的新方法。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调控是目前抗高血压治疗最重要的基石，因此研究这个激素系统并研发出新的治疗方法是相当必要并且有效的。
一、肾素肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用机制
肾素-血管紧张素系统（，）或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（，）是一个激素系统。当大量失血或血压下降时，这个系统会被启动，用以协助调节体内的长期血压与细胞外液量（体液平衡）。
当血压降低时，肾近球细胞合成和分泌的肾素，是一种酸性蛋白酶。血浆中的肾素底物（即血管紧张素原），在肾素的作用下水解，产生一个十肽，为血管紧张素Ⅰ（Ⅰ）。血管紧张素I基本没有生物学活性，在血浆和组织中，特别是在肺循环血管内皮表面，存在有血管紧张素转换酶（，），在后者的作用下，血管紧张素Ⅰ水解，剪切末端两个氨基酸残基，产生一个八肽，为血管紧张素Ⅱ（Ⅱ）。
1.血管紧张素Ⅱ的主要生理作用如下：
（1）使全身微动脉收缩，外周阻力增大，血压升高；可使静脉收缩，回心血量增多，其缩血管作用是去甲肾上腺素的40倍；促进心肌肥大，纤维化；
（2）作用于交感神经末梢上的血管紧张素受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增多；还可作用于中枢神经系统内一些神经元的血管紧张素受体，使交感缩血管紧张加强；通过中枢和外周机制，便外周阻力增大，血压升高；
（3）强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，促进肾小管和集合管对和水的重吸收，并使细胞外液量增加，升高血压。
血管紧张素Ⅱ在血浆和组织中的血管紧张素酶A的作用下，再失去一个氨基酸，成为七肽血管紧张素Ⅲ。
2. 其他血管紧张素的作用机制
对体内多数组织、细胞来说，血管紧张素Ⅰ不具有血管收缩性。血管紧张素Ⅲ的缩血管效应仅为血管紧张素Ⅱ的l0%～20%，但刺激肾上腺皮质合成释放醛固酮的作用较强。
3. 肾素肾素-血管紧张素-醛固酮系统作用条件
在正常生理情况下，循环血中血管紧张素且浓度较低，因此，对正常血压的维持作用不大。在某些病理情况下，如失血、失水时，肾素-血管紧张素系统的活动加强，并对循环功能的调节起重要作用。
4. 肾素肾素-血管紧张素-醛固酮系统的临床意义
在临床医疗中的意义过度激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统是产生高血压的原因之一。下面几类药物可用于抑制肾素-血管紧张素系统：（1）血管紧张素转化酶抑制剂（），其作用是抑制血管紧张素转换酶（）的活性，从而减少血管紧张素的生成，如卡托普利。
（2）血管紧张素受体拮抗剂，通过阻断血管紧张素与1R受体结合而起作用，如沙坦类药物。
二、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抗高血压治疗新靶点
据最近研究报道，另有一些针对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抗高血压治疗新靶点。
1.Ⅱ 2型受体( 2R)抑制剂
Ⅱ激活Ⅱ 2型受体( 2R)产生的作用主要有抗血管平滑肌增殖、逆转心血管重构和舒张血管效应。而目前降压的策略主要是对抗1R 介导的作用，对2R介导的作用关注不够。有研究报道，选择性2R激动剂化合物21，可以改善实验性心肌梗死小鼠的心脏收缩和舒张功能，该作用与其抗炎、抗凋亡功能有关，而与血压改变没有明显关系。在自发性高血压大鼠中快速注入该激动剂可以降低血压。在自发性高血压大鼠中快速注入该激动剂可以降低血压。另外有报道称化合物21可以抑制核因子κB，活化蛋白磷酯酶，降低成纤维母细胞中白介素( ) -6和肿瘤坏死因子的表达，发挥抗炎作用，提示选择性2R 激动剂可能对有炎症成分参与的心血管病有益。
2.肾素抑制剂
有研究指出，肾素的分泌是的起点，也是其中的限速步骤。在人类的肾脏中至少有40% 的Ⅰ通过以外的其它途径转变为Ⅱ。因此抑制肾素可以更好地抑制的激活，也应该有更好的疗效。阿利吉仑是第一个口服有效的肾素抑制剂，可用于治疗高血压，2007年由批准上市。多个临床试验证明阿利吉仑降压非常有效，耐受性也很好，不良反应与安慰剂相当。系统回顾表明，阿利吉仑降压效果与抑制剂和1R阻滞剂相似，并与雷米普利相比可以更加有效地降低老年收缩性高血压患者的血压。另有动物实验显示阿利吉仑具有不依赖血压降低的肾脏保护、心脏保护和抗粥样硬化作用，可以通过增加血管生成素1与血管生成素2的比值，增加血管内皮细胞的稳定性，进而增加毛细血管的密度。对于低肾素水平的高血压病人，肾素抑制剂的作用可能有限。肾素抑制剂是否能够进一步降低心血管事件和死亡还有待研究。
3.肾胺酶
肾胺酶是一种新型黄素腺嘌呤二核苷酸依赖性胺氧化酶。其能被分泌入血，代谢循环中的儿茶酚胺类物质，调节交感神经活性。体外实验表明，肾胺酶作用最强的底物为多巴胺，其次为肾上腺素和去甲肾上腺素。肾胺酶的活性在基础状态下不能被检测出来，但可以被儿茶酚胺的释放或注入所激发，在调节血压中可能发挥一定的作用。有动物实验显示在没有严重肾脏疾病的前提下，肾胺酶缺乏也会伴随血压升高。例如，使用抑制性小抑制肾胺酶的表达或敲除肾胺酶基因，
小鼠的平均动脉压均升高。在难治性高血压患者中血浆肾胺酶的水平与血压呈负相关。动物实验中注入重组肾胺酶可使血压呈剂量依赖性的降低，并可以减少心肌缺血再灌注损伤。据此推测，肾胺酶水平降低可能导致血压升高，增加心肌缺血的易感性，但还需要更多的研究来评价肾胺酶是否能成为真正的治疗靶点。
4.醛固酮合成酶抑制剂
原发性醛固酮增多症在高血压尤其是在顽固性高血压患者中所占的比例比以往估计的要高，醛固酮合成酶( 11B2)是体内醛固酮合成过程中最后一步生化反应的催化酶，抑制该酶就可以减少醛固酮的合成，可以防止醛固酮反应性升高，是对抗醛固酮的一个新途径。有研究报道醛固酮合成酶抑制剂可以安全有效地抑制醛固酮的合成，纠正低钾，降低血压，抑制心、肾的肥大和间质纤维化，改善靶器官损害。效果明显优于安慰剂，与盐皮质激素受体阻断剂依普利酮相似，不良反应的发生率与安慰剂或依普利酮相比无明显差异。虽然醛固酮合成酶抑制剂的安全性和依从性令人鼓舞，但在醛固酮水平较低的情况下，醛固酮合成酶抑制剂是否有效尚不清楚。
5.血管紧张素转换酶2
血管紧张素转换酶2( 2)是的同族物，可以对抗的作用。可以把Ⅰ切割为( 1~ 9)，最近研究显示( 1~ 9)具有抗心肌肥大的作用，( 1~ 9)进一步可以转化为( 1~ 7)。同时2也可把Ⅱ切割为( 1 ~ 7)。( 1~ 7)具有舒张血管、利钠利尿、降血压、抑制细胞增殖、抗炎、抗凝、改善心脏功能、保护血管内皮等作用。2这种有益作用有可能使其成为拮抗病理效应的新靶点。
三、结论
高血压的机制与肾素-血管紧张素-醛固酮系统有着密不可的关系。基于高血压发病和治疗的现状，有必要研发出一些新的更有效的方法来控制血压和降低心血管风险。现在讨论的可能的靶点都有其优势和局限，都有着令人振奋的前景，但都需要与目前公认的降压效果较好的药物相比较，明确它们的长期安全性和总体收益，将来哪些药物最终会在临床上应用有待进一步研究。
肾素-血管紧张素系统 肾素是由肾近球细胞合成和分泌的一种酸性蛋白酶，经肾静脉进入血循环。血浆中的肾素底物（即血管紧张素原），在肾素的作用下水解，产生一个十肽，为血管紧张素Ⅰ。在血浆和组织中，特别是在肺循环血管内皮表面，存在有血管紧张素转换酶，在后者的作用下，血管紧张素Ⅰ水解，产生一个八肽，为血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ在血浆和组织中的血管紧张素酶A的作用下，再失去一个氨基酸，成为七肽血管紧张素Ⅲ。血管紧张素Ⅱ和血管紧张素Ⅲ作用于血管平滑肌和肾上腺皮质等细胞的血管紧张素受体，引起相应的生理效应。 当各种原因引起肾血流灌注减少时，肾素分泌就会增多。血浆中Na+浓度降低时，肾素分泌也增加。肾素分泌受神经和体液机制的调节。 血管紧张素Ⅱ的主要生理作用如下： （1）使全身微动脉收缩，外周阻力增大，血压升高；也可使静脉收缩，回心血量增多，其缩血管作用是去甲肾上腺素的40倍； （2）作用于交感神经末梢上的血管紧张素受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增多；还可作用于中枢神经系统内一些神经元的血管紧张素受体，使交感缩血管紧张加强；通过中枢和外周机制，便外周阻力增大，血压升高； （3）强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，促进肾小管和集合管对Na+和水的重吸收，并使细胞外液量增加。 对体内多数组织、细胞来说，血管紧张素Ⅰ不具有性。血管紧张素Ⅲ的缩血管效应仅为血管紧张素Ⅱ的l0%～20%，但刺激肾上腺皮质合成释放醛固酮的作用较强。 在正常生理情况下，循环血中血管紧张素且浓度较低，因此，对正常血压的维持作用不大。在某些病理情况下，如失血、失水时，肾素-血管紧张素系统的活动加强，并对循环功能的调节起重要作用。
肾性高血压包括肾实质性高血压和肾血管性高血压两种 肾实质性高血压 病因为原发或继发性肾脏实质病变，是最常见的继发性高血压之一，其血压升高常为难治性，是青少年患高血压急症的主要病因；常见的肾脏实质性疾病包括急、慢性肾小球肾炎、多囊肾；慢性肾小管－间质病变（慢性肾盂肾炎、梗阻性肾病）；代谢性疾病肾损害（痛风性肾病、糖尿病肾病）；系统性或结缔组织疾病肾损害（狼疮性肾炎、硬皮病）；也少见于遗传性肾脏疾病（Liddle综合征）、肾脏肿瘤（肾素瘤）等。 肾实质性高血压的诊断依赖于： （1）肾脏实质性疾病病史；蛋白尿、血尿及肾功能异常多发生在高血压之前或同时出现； （2）体格检查往往有贫血貌、肾区肿块等； （3）常用的实验室检查包括：血、尿常规；血电解质（钠、钾、氯）、肌酐、尿酸、血糖、血脂的测定； 24h尿蛋白定量或尿白蛋白/肌酐比值（ACR）、12h 尿沉渣检查，如发现蛋白尿、血尿及尿白细胞增加，则需进一步行中段尿细菌培养、尿蛋白电泳、尿相差显微镜检查，明确尿蛋白、红细胞来源及排除感染；肾脏B超：了解肾脏大小、形态及有无肿瘤；如发现肾脏体积及形态异常，或发现肿物，则需进一步做肾脏CT/MRI以确诊并查病因；眼底检查；必要时应在有条件的医院行肾脏穿刺及病理学检查，这是诊断肾实质性疾病的“金标准”。（4）肾实质性高血压需与高血压引起的肾脏损害和妊娠高血压相鉴别，前者肾脏病变的发生常先于高血压或与其同时出现；血压水平较高且较难控制、易进展为恶性高血压；蛋白尿/血尿发生早、程度重、肾脏功能受损明显。妊娠20周内出现高血压伴蛋白尿或血尿、而且易发生先兆子痫或子痫、分娩后仍有高血压则多为肾实质性的高血压。 肾实质性高血压治疗应包括低盐饮食（每日<6g）；大量蛋白尿及肾功能不全者，宜选择摄入高生物价蛋白，并限制在0.3-0.6g/kg/d；在针对原发病进行有效的治疗同时，积极控制血压在<130/80mmHg，有蛋白尿的患者应首选ACEI 或ARB作为降压药物；长效钙通道阻滞剂、利尿剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂均可作为联合治疗的药物；如肾小球滤过率<30ml/min或有大量蛋白尿时，噻嗪类利尿剂无效，应选用袢利尿剂治疗 大约90%的肾实质性高血压是由于水钠潴留和血容量扩张所致。当肾实质性病变使肾脏失去排泄饮食中所含的适量(不是过量)水、盐时，就会造成水、钠在体内潴留，进而使血容量过多引起高血压。只要存在轻度的肾功能不全就会出现此机制。这类患者体内的血浆肾素和血管紧张素Ⅱ(AⅡ)的水平通常是低的。其
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的高血压机制及治疗新靶点 高血压至今是全世界面临的难题，尽管近几十年来抗高血压的治疗取得了显著的成就，为了寻求更好降压及降压以外的心血管保护，进一步降低心血管风险，有必要研发更有效控制血压的新方法。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调控是目前抗高血压治疗最重要的基石，因此研究这个激素系统并研发出新的治疗方法是相当必要并且有效的。 一、肾素肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用机制 肾素-血管紧张素系统（，）或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（，）是一个激素系统。当大量失血或血压下降时，这个系统会被启动，用以协助调节体内的长期血压与细胞外液量（体液平衡）。 当血压降低时，肾近球细胞合成和分泌的肾素，是一种酸性蛋白酶。血浆中的肾素底物（即血管紧张素原），在肾素的作用下水解，产生一个十肽，为血管紧张素Ⅰ（Ⅰ）。血管紧张素I基本没有生物学活性，在血浆和组织中，特别是在肺循环血管内皮表面，存在有血管紧张素转换酶（，），在后者的作用下，血管紧张素Ⅰ水解，剪切末端两个氨基酸残基，产生一个八肽，为血管紧张素Ⅱ（Ⅱ）。 1.血管紧张素Ⅱ的主要生理作用如下： （1）使全身微动脉收缩，外周阻力增大，血压升高；可使静脉收缩，回心血量增多，其缩血管作用是去甲肾上腺素的40倍；促进心肌肥大，纤维化； （2）作用于交感神经末梢上的血管紧张素受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增多；还可作用于中枢神经系统内一些神经元的血管紧张素受体，使交感缩血管紧张加强；通过中枢和外周机制，便外周阻力增大，血压升高； （3）强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，促进肾小管和集合管对和水的重吸收，并使细胞外液量增加，升高血压。 血管紧张素Ⅱ在血浆和组织中的血管紧张素酶A的作用下，再失去一个氨基酸，成为七肽血管紧张素Ⅲ。 2. 其他血管紧张素的作用机制 对体内多数组织、细胞来说，血管紧张素Ⅰ不具有血管收缩性。血管紧张素Ⅲ的缩血管效应仅为血管紧张素Ⅱ的l0%～20%，但刺激肾上腺皮质合成释放醛固酮的作用较强。 3. 肾素肾素-血管紧张素-醛固酮系统作用条件 在正常生理情况下，循环血中血管紧张素且浓度较低，因此，对正常血压的维持作用不大。在某些病理情况下，如失血、失水时，肾素-血管紧张素系统的活动加强，并对循环功能的调节起重要作用。
题目：肾素血管紧张素系统免疫调节机制及其对肿瘤免疫的 统(RAS)对多种组织细胞的增生和凋亡有重要的调节作用。本课题从时间动力学角度，以T 细胞激活诱导的凋亡（AICD）为重点，分析RAS在细胞免疫中的表达变化、RAS对细胞免疫的调节作用及其作用机制，随之初步探讨干预RAS抑制肿瘤细胞引起的T淋巴细胞 研究意义 肿瘤的发生、发展和消退取决于与机体免疫系统的相互作用，研究肿瘤免疫的机制和影响因素，对于明确肿瘤的发生，和发展合理的免疫治疗方案均有重要意义。本项目旨在对于肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）这一调节包括细胞增生和凋亡等多 种重要功能的系统，研究其免疫调节作用和机制，并初步研究RAS对于肿 瘤免疫的作用。本项目的思路如图： 机体对肿瘤的免疫反应主要是T细胞介导的细胞免疫反应，虽然多种 肿瘤特异和肿瘤相关抗原已经分离鉴定，肿瘤免疫反应的先决条件已经具 备，但在大多数情况下，机体对肿瘤的免疫反应是无效和微弱的。主要原 因是肿瘤在与机体的对抗和选择过程中发展的免疫逃避和免疫抑制机制： 1）肿瘤低表达MHC I，不表达MHC II和共刺激分子配基如B7; 2)肿瘤 抗原的丧失和遮蔽；3)肿瘤分泌免疫抑制因子如TGF-beta,IL-6和IL-10； 4）肿瘤诱导免疫耐受；5）肿瘤或者通过表达FasL，直接杀伤激活的T 淋巴细胞，或者通过重定向细胞免疫（TH1->TH2）、激活NK1.1+/CD3+ 细胞等机制间接诱导T淋巴细胞通过AICD凋亡。虽然肿瘤的免疫豁免机制复杂多样，最终结果是肿瘤特异性的T淋巴细胞的增生受抑和凋亡，从而导致对肿瘤的免疫无反应性[1]。调节T细胞的增生凋亡是调节肿瘤免疫的一个重要靶点。 肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）是机体进化过程中高度保守的内分泌网络，其对血压和水钠储留调节的传统的生物学功能已为人们所熟知，但愈来愈多的研究表明RAS具有广泛的生物学功能，而“组织”RAS在局部表达通过自分泌和旁分泌作用，对细胞分化、增殖和凋亡的调节作用成为研究热点[2]。 RAS的促进增殖和凋亡的作用已在包括心肌细胞、神经细胞、嗜铬细胞、成纤维细胞以及多种上皮来源细胞如血管内皮细胞、肺泡上皮细胞等细胞组织证实[3]。在细胞免疫中，T淋巴细胞已证实表达RAS 的各组成成分，组织RAS起作用的先决条件已经具备；血管紧张素II促进小鼠脾细胞自发增殖和在混合淋巴细胞反应中增殖[4]，血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利抑制T淋巴细胞AICD和Fas/FasL介导的凋亡, 在一些免疫介导的炎症中起保护作用[5]，提示RAS对T淋巴细胞的增生和凋亡这两种看起来截然相反的过程均有重要的促进作用。 在细胞免疫中，机体对免疫细胞的增生和凋亡的调节体现在克隆选择和时间动力学控制上。正常的免疫反应是一个多阶段的过程，在免疫反应中，T细胞通过抗原识别和TCR/CD3信号，通过JAK/STAT、calcineurin/NFAT、MAPK等多种信号传导途径，引起T淋巴细胞激活、增生和细胞因子分泌；同时，Fas/FasL，CTLA-4等表达增加，Bcl2/Bax、FLIP等凋亡抑制因子下调，凋 －3－
肾素-血管紧张素系统抑制剂在心力衰竭治疗中的进展 心力衰竭（简称：心衰）是各种心血管疾病的严重和终末阶段，被称为“心脏病最后的战场”。根据《中国心血管病报告》显示，中国35岁至75岁人群中，慢性心衰患病率为0.9％[1]，且随着年龄增加显著上升。肾素－血管紧张素系统（RAS）参与了心衰的发生与发展，研究证实通过抑制RAS可扩张血管、降低心脏负荷、抑制心室重构、抑制交感神经系统，改善心衰患者预后。自上世纪八九十年代首次证实RAS抑制可使心衰患者获益至今，RAS抑制剂已被公认是治疗心衰最重要的药物之一。 1 RAS抑制剂药物类型 传统的RAS抑制剂包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体抑制剂（ARB）。最近上市的沙库巴曲/缬沙坦是全球首个血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂（ARNI），主要由缬沙坦和沙库巴曲按1:1 的比例结合而成。不过二者并非简单地混合，而是以钠盐复合物的形式存在。其中沙库巴曲是一种脑啡肽酶（NEP）抑制剂前体药物，其最小晶体结构是由阴离子部分（6 个分子的沙库巴曲和6 个分子的缬沙坦）、阳离子部分（18 个钠盐）和15 个分子的水组成[2]。沙库巴曲缬沙坦通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体和抑制脑啡肽酶，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和促尿钠排泄等作用。
2 ARNI在射血分数减低型心衰（HFrEF）中的应用进展 PARADIGM－HF 研究是一项大规模的Ⅲ期临床试验，该研究纳入了8442 例NYHA 分级为Ⅱ～Ⅳ级的HFrEF患者（纳入标准：LVEF≤35％、利钠肽水平升高以及之前至少接受4 周的依那普利（10 mg/d）或同等剂量的ACEI/ARB 类药物治疗），随机分配到沙库巴曲缬沙坦组（200 mg，每日2 次）和依那普利组（10 mg，每日2 次），持续随访27 个月，观察的终点指标是因心衰住院或因心血管疾病死亡时间。研究结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦使终点事件发生率下降20％，全因死亡率下降16％，心血管病死率下降20％，因心衰住院率下降21％。同时，沙库巴曲缬沙坦还显著改善心衰患者的症状和活动耐量。PARADIGM －HF 研究证实，沙库巴曲缬沙坦对慢性心衰患者具有良好的治疗效果，以及良好的安全性和耐受性，且治疗效果优于依那普利[3]。 2018年在ESC和AHA大会上公布的TRANSITION和PIONEER－HF研究则共同奠定了沙库巴曲缬沙坦作为急性失代偿心衰（ADHF）病情稳定后HFrEF患者新的标准治疗地位[4]。TRANSITION研究是一项随机、平行、开放标签的研究，旨在ADHF发作住院后血流动力学稳定的NYHA 心功能分级Ⅱ~Ⅳ级、LVEF≤40％的HFrEF患者中，探索起始应用沙库巴曲缬沙坦治疗的安全性和耐受性。主要终点为随机化后第10周时沙库巴曲缬沙坦使用剂量达到200 mg bid的患者比例。次要终点包括随机化后
肾素、血管紧张素、醛固酮的临床意义 肾素--血管紧张素--醛固酮系统（RAAS）是由一系列激素及相应的酶组成,通过对血容量和外周阻力的控制，调节人体血压、水和电解质平衡，来维持机体内环境恒定。另外，它与一些肾脏疾病及与肾脏有关的一些疾病有密切的关系。目前检测血浆中肾素活性（PRA）、血管紧张素Ⅱ（AⅡ）和醛固酮（ALD）已成为原发性和继发性高血压分型诊断、治疗及研究的重要指标。对一些有关肾脏疾病的诊断、治疗以及发病机理的探讨有着重要意义。 一、临床意义 1、肾素活性（PRA）和血管紧张素Ⅱ（AⅡ） 肾素是由肾脏近球体分泌分子量为40000的一种羧基蛋白水解酶，它作用于血管紧张素原产生血管紧张素Ⅰ（AⅠ），A Ⅰ在转化酶的作用下形成AⅡ。检测血浆中PRA和AⅡ浓度已成为肾性高血压、内分泌型高血压的诊断所必需，也是高肾素低血容量型高血压、低肾素高血容量型高血压、正常肾素正常血容量型高血压分类的依据。 ●肾性高血压和原发性醛固酮增多症的鉴别诊断。前者基础值增高，对立位、低钠和速尿的激发反应正常，后者基础值常低下，特别是激发反应低下。
●肾血管性高血压测定分肾静脉血浆肾素活性，有助于确定是否宜于手术治疗。当侧枝循环建立，患侧／健侧的比值正常或仅轻度增高，手术效果不会好。只有比值明显增高才提示手术可以获得明显降压效果。节段导管取血测定，可了解小范围的缺血。 ●分泌肾素的肿瘤如近球小体瘤等，外周血浆肾素活医学教育网搜集整理性增高，同时单侧肾静脉血肾素活性明显增高，但肾动脉不见狭窄。 ●急性肾功衰病人血浆肾素活性明显升高，血液透析后随病情改善而恢复正常。 ●慢性肾功衰伴高血压时，测定血浆肾素活性有助于区分可治性（血容量高，肾素活性不高）和顽固性（肾素活性增高）高血压，前者透析疗法有效，后者则透析效果不佳，切除肾脏才可望血压下降。 2、醛固酮测定临床意义 醛固酮（ALD）是肾上腺皮质球状带合成和分泌的类固醇激
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的高血压机制及治疗新靶点高血压至今是全世界面临的难题，尽管近几十年来抗高血压的治疗取得了显著的成就，为了寻求更好降压及降压以外的心血管保护，进一步降低心血管风险，有必要研发更有效控制血压的新方法。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调控是目前抗高血压治疗最重要的基石，因此研究这个激素系统并研发出新的治疗方法是相当必要并且有效的。 一、肾素肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用机制 肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）是一个激素系统。当大量失血或血压下降时，这个系统会被启动，用以协助调节体内的长期血压与细胞外液量（体液平衡）。 当血压降低时，肾近球细胞合成和分泌的肾素，是一种酸性蛋白酶。血浆中的肾素底物（即血管紧张素原），在肾素的作用下水解，产生一个十肽，为血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）。血管紧张素I基本没有生物学活性，在血浆和组织中，特别是在肺循环血管内皮表面，存在有血管紧张素转换酶（AngiotensinConvertingEmzyme，ACE），在后者的作用下，血管紧张素Ⅰ水解，剪切C-末端两个氨基酸残基，产生一个八肽，为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。 1.血管紧张素Ⅱ的主要生理作用如下： （1）使全身微动脉收缩，外周阻力增大，血压升高；可使静脉收缩，回心血量增多，其缩血管作用是去甲肾上腺素的40倍；促进心肌肥大，纤维化； （2）作用于交感神经末梢上的血管紧张素受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增多；还可作用于中枢神经系统内一些神经元的血管紧张素受体，使交感缩血管紧张加强；通过中枢和外周机制，便外周阻力增大，血压升高； （3）强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，促进肾小管和集合管对Na+和水的重吸收，并使细胞外液量增加，升高血压。 血管紧张素Ⅱ在血浆和组织中的血管紧张素酶A的作用下，再失去一个氨基酸，成为七肽血管紧张素Ⅲ。
肾素、血管紧张素、醛固酮的临床意义（RAAS） 肾素--血管紧张素--醛固酮系统（RAAS）是由一系列激素及相应的酶组成,通过对血容量和外周阻力的控制，调节人体血压、水和电解质平衡，来维持机体内环境恒定。另外，它与一些肾脏疾病及与肾脏有关的一些疾病有密切的关系。目前检测血浆中肾素活性（PRA）、血管紧张素Ⅱ（AⅡ）和醛固酮（ALD）已成为原发性和继发性高血压分型诊断、治疗及研究的重要指标。对一些有关肾脏疾病的诊断、治疗以及发病机理的探讨有着重要意义。 一、临床意义 1、肾素活性（PRA）和血管紧张素Ⅱ（AⅡ） 肾素是由肾脏近球体分泌分子量为40000的一种羧基蛋白水解酶，它作用于血管紧张素原产生血管紧张素Ⅰ（AⅠ），AⅠ在转化酶的作用下形成AⅡ。检测血浆中PRA和AⅡ浓度已成为肾性高血压、内分泌型高血压的诊断所必需，也是高肾素低血容量型高血压、低肾素高血容量型高血压、正常肾素正常血容量型高血压分类的依据。 ●肾性高血压和原发性醛固酮增多症的鉴别诊断。前者基础值增高，对立位、低钠和速尿的激发反应正常，后者基础值常低下，特别是激发反应低下。 ●肾血管性高血压测定分肾静脉血浆肾素活性，有助于确定是否宜于手术治疗。当侧枝循环建立，患侧／健侧的比值正常或仅轻度增高，手术效果不会好。只有比值明显增高才提示手术可以获得明显降压效果。节段导管取血测定，可了解小范围的缺血。
●分泌肾素的肿瘤如近球小体瘤等，外周血浆肾素活增高，同时单侧肾静脉血肾素活性明显增高，但肾动脉不见狭窄。 ●急性肾功衰病人血浆肾素活性明显升高，血液透析后随病情改善而恢复正常。 ●慢性肾功衰伴高血压时，测定血浆肾素活性有助于区分可治性（血容量高，肾素活性不高）和顽固性（肾素活性增高）高血压，前者透析疗法有效，后者则透析效果不佳，切除肾脏才可望血压下降。 2、醛固酮测定临床意义 醛固酮（ALD）是肾上腺皮质球状带合成和分泌的类固醇激素，分子量360.4，它是一个非常强的电解质排泄的调节因子，临床上与很多疾病有关。 增高见于： ●生理情况下：低盐饮食、大量钠离子丢失、钾摄入过多可致醛固酮分泌增加；妇女月经的黄体期，妊娠后期可见醛固酮增高；体位改变，立位时升高，卧位时降低，故测定醛固酮时要固定采血方式。 ●原发性醛固酮增多症，如肾上腺醛固酮瘤，双侧肾上腺皮质增生，分泌醛固酮的异位肿瘤等患者。由于醛固酮分泌增加，导致水、钠潴留，血容量增加，临床表现为高血压和低血钾综合征。 ●继发性醛固酮增多症，见于充血性心力衰竭、肾病综合征、腹水性肝硬化、Bartter综合征、肾血管性高血压、肾素瘤和利尿剂使用等。其特点是血浆肾素活性升高，血管紧张素和醛固酮分泌增多，临床表现为浮肿，高血压和低血钾等。
第二十二章肾素－血管紧张素系统药物 【内容提示及教材重点】 了解肾素－血管紧张素系统的功能，尤其是对血管、血压、心脏功能的影响。 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）的主要药理作用： ⑴降压作用及特点； ⑵对血流动力学的影响：包括对血管阻力、血容量、正常和异常心脏心率、心输出量、冠脉血流量、脑血流量、肾血流量的影响； ⑶抑制和逆转心血管重构； ⑷保护血管硬化时血管内皮细胞，恢复依赖内皮的血管扩张功能； ⑸对肾脏的保护作用：主要通过降低肾小球毛细胞血管压力、抑制肾小球血管间质增生及基质蛋白积聚，尤其是糖尿病性肾病时； ⑹抗动脉粥样硬化作用：抑制低密度脂蛋白的氧化及血管平滑肌细胞增生和巨噬细胞功能。 血管紧张素转化酶抑制药作用机制：⑴抑制循环及局部组织中的血管紧张素转化酶（ACE）；⑵减少缓激肽的降解；⑶抑制交感神经递质的释放；⑷自由基清除作用。 血管紧张素转化酶抑制药临床应用：⑴高血压（注意ACEI降压作用特点）；⑵慢性心功能不全；⑶心肌梗塞；⑷进行性肾功能损害(特别适用于糖尿病性肾病)。 血管紧张素转化酶抑制药不良反应：⑴低血压；⑵刺激性干咳；⑶高血钾；⑷其他：血管神经性水肿、肾功能受损；皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等(缺锌)；偶见中性白细胞减少、糖尿、肝毒性等。禁忌症：孕妇、肾动脉狭窄。 ACEI常用药：卡托普利、依那普利、西拉普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、赖诺普利等，注意各药结构上锌配基的不同及是否为前药的区别。 血管紧张素受体（AT1）阻断药主要有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦，此类药物可选择性阻断AT1受体，抑制AT Ⅱ使血管收缩和促醛固酮分泌的效应，降低血压，其还能逆转肥大的心肌细胞。与ACEI 相比，其作用选择性更强，不影响ACE介导的激肽的降解；对AT Ⅱ效应的拮抗作用更完全，因为体内除ACE外，还存在着其他亦可产生的AT Ⅱ非ACE酶类。 重点掌握AT1阻断药与ACEI的作用异同点。 【作业测试题】 一、选择题 (一) A型题 1. 血管紧张素转换酶抑制剂降压作用特点错误的是：
肾血管性高血压和缺血性肾病的流行病学和病理生 理? 肾动脉狭窄（renal artery stenosis,RAS）相对常见,是使高血压加速的最常见原因之一,也是最常见的附带检测到的血管病变之一??［1］?,通常伴有可逆的高血压、进行性肾功能不全和/或非冠状动脉性肺水肿。并不是所有肾动脉狭窄（RAS）伴有肾血管性高血压。病史和查体可提示肾血管性高血压,据此进一步检查RAS。现将RAS引起的肾血管性高血压和缺血性肾病的流行病学和病理生理研究进展进行综述,以正确理解肾血管性高血压和缺血性肾病的药物治疗和肾血流重建（Renal revasculization,RRV）的治疗选择和治疗时机的把握。? 1 肾血管性高血压的流行病学大多数RAS由动脉硬化、纤维肌性发育不良（FMD）和多发性动脉炎引起。大多数FMD病变是动脉中层纤维增生的结果。筛选供肾者血管造影表明,这种病变可无症状,可在高达3%~6%的正常血压人群中检出。Slovut DP等??［2］?回顾了这些病变的特征、进展的可能性以及对RRV的反应。当这些病变发展到足够的血液动力学严重程度引起肾血管高血压时,最常累及15岁至50岁之间的女性。当用血管造影筛选“顽固性高血压”群体时,16%患有FMD。多发性大动脉炎性RAS是以肾动脉损害为主的腹部血管性疾病,临床上以青年人多见,是一种慢性非特异性炎症性动脉疾病。该病引起动脉全层炎性反应,而促使动脉管壁形成纤维化,造成不同程度的狭窄。陈文卫等??［3］?报道23例多发性大动脉炎性RAS患者,39条肾动脉有病变。本病好发于30左右的中青年人,双侧病变多于单侧,狭窄的主肾动脉病变可以是局灶性,也可以呈弥漫性累及全程主肾动脉。王芳等??［4］?报道分析了144例肾动脉狭窄患者,在上世纪90年代前,多发性大动脉炎为RAS的首要病因,约占55.3%,动脉硬化RAS（ARAS）占28.9%,在90年代后ARAS占71.1%。儿童RAS 引起明显高血压,通常由全身疾病引起,狭窄复杂和/或受累节段长。Vo NJ等??［5］?对1993年至2005年87例儿童高血压病人行肾动脉造影检查,30例因共患疾病和36例因血管造影正常不在研究之列。剩下的21例无共患疾病的高血压儿童共有24处RAS,狭窄均为局灶性,分布如下：主肾动脉6(25%)处,二级分支12(50%)处,三级分支3(12.5%)处,副肾动脉3(12.5%)处。无共患疾病的高血压儿童RAS通常为单一局灶分支肾动脉狭窄,适合用血管造影检查。? 动脉硬化疾病是50岁以上病人检测到的主要病变。ARAS是动脉硬化病人常见的进展性疾病,是高血压中相对不常见的一个原因??［6］?。ARAS发病率和影响力在增加,部分原因为人口老龄化,以及包括卒中和心肌梗死在内的其它血管疾病的生存率在增加。在美国基于人口的研究表明,有血液动力学意义ARAS（基于多普勒血流研究腔径狭窄＞60%）是常见的,见于6.8%的65岁以上群体,男性（9.1%）较女性（5.5%）常见。在其它动脉有动脉硬化临床证据的群组中ARAS常见。22%~59%的周围动脉硬化疾病病人患有血液动力学意义ARAS （＞50%腔径狭窄）。在证实有心肌梗死病史的患者中,尸解检查12%存在腔径狭窄≥75%的ARAS。在行冠状动脉造影和主动脉周围动脉狭窄疾病周围血管造影的病人中,RAS是常见的,发生率分别为18%至20%和35%至50%。巴西
红色标记处为具体的药物介绍 一．肾素-血管紧张素系统抑制药研究进展 1.血管紧张素转化酶抑制药（ACEI） ACEI类药物现已列为首选的抗高血压药物之一，拥有最广泛的降压治疗优选适应症，可用于各种类型的高血压，不仅有效地降低了收缩压和舒张压，还能降低血肌酐和蛋白尿的排量，提高治疗肾脏疾病的药物疗效，而且血管紧张素转化酶抑制药在降压过程中不会影响患者体内的代谢，不会改变患者体内的血胆固醇及血脂，可与利尿剂及钙离子拮抗剂合用，是临床理想的降压药物。 卡托普利是第一个口服有效的非肽类ACEI，此外还有依那普利、福辛普利、赖诺普利、苯那普利、雷米普利等，此类药物最突出的副作用除咳嗽外，还具有致畸性，因此妊高症或患有慢性高血压的孕妇禁用。 2.血管紧张素Ⅱ受体阻断药（AT1受体阻断药） 第8周可达最大作用，治疗轻中度高血压病的疗效比较显著，不良反应稍低于ACEI，还能改善高血压患者体内的血糖和血脂代谢，保护患者体内遭受损害的靶器官，作为糖尿病高血压的起始用药。近期研究表明，坎地沙坦是目前血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类降压药物中效果比较显著的药物。 二．交感神经抑制药 第一代β-受体阻断剂选择性差，以普萘洛尔为代表；第二代β-受体阻断剂具选择性β1受体阻滞作用，以氨酰心安、美多心安为代表；
第三代兼有α1受体阻滞、β2受体兴奋兴奋和钙拮抗作用，以拉贝洛尔、地来洛尔、塞利洛尔和卡维地尔为代表。目前临床上常用的β受体阻断剂有美托洛尔和阿替洛尔等，其中阿替洛尔医疗效果明显；而常用的α-受体阻断剂有特拉唑嗪、哌唑嗪和多沙唑嗪等，α-受体阻断剂在临床治疗中是安全有效的降压药物，但目前并未确定其可以减少心脑血管疾病的发病几率。 近年国际高血压学会指出：β受体阻断剂在降低血压和心血管危险方面与钙离子拮抗剂和ACEI相当，但心血管时间保护作用却不如钙离子拮抗剂和ACEI。。 目前临床上常用的一线抗高血压药物β肾上腺素能受体阻断剂除正常降压外，还能降低卧位和立位血压。近年推出的第三代β受体阻断剂（如比索洛尔）在很大程度上增加了β受体的选择性且无内在拟交感活性，因此认为是长期治疗高血压安全有效的新型药物。研究发现β受体阻断剂除一般不良反应外，还可引起男性性功能障碍。 举例：卡维地洛 卡维地洛是第三代β受体阻断剂，同时兼具选择性抑制α1受体阻滞剂的作用，是一种大品种的高效具治疗充血性心力衰竭和高血压的药物，相比于同类抗高血压药物，卡维地洛具有降压迅速、持续时间长、副作用小，抗氧化、抗细胞增殖和拮抗内皮素的优点，合用于治疗心衰时可明显改善患者心脏收缩及舒张功能，降低死亡率。但卡维地洛的收率较低。 三．开发的新型降压药物
肾素、血管紧素、醛固酮的临床意义 肾素--血管紧素--醛固酮系统（RAAS）是由一系列激素及相应的酶组成,通过对血容量和外周阻力的控制，调节人体血压、水和电解质平衡，来维持机体环境恒定。另外，它与一些肾脏疾病及与肾脏有关的一些疾病有密切的关系。目前检测血浆中肾素活性（PRA）、血管紧素Ⅱ（AⅡ）和醛固酮（ALD）已成为原发性和继发性高血压分型诊断、治疗及研究的重要指标。对一些有关肾脏疾病的诊断、治疗以及发病机理的探讨有着重要意义。 一、临床意义 1、肾素活性（PRA）和血管紧素Ⅱ（AⅡ） 肾素是由肾脏近球体分泌分子量为40000的一种羧基蛋白水解酶，它作用于血管紧素原产生血管紧素Ⅰ（AⅠ），AⅠ在转化酶的作用下形成AⅡ。检测血浆中PRA和AⅡ浓度已成为肾性高血压、分泌型高血压的诊断所必需，也是高肾素低血容量型高血压、低肾素高血容量型高血压、正常肾素正常血容量型高血压分类的依据。 ●肾性高血压和原发性醛固酮增多症的鉴别诊断。前者基础值增高，对立位、低钠和速尿的激发反应正常，后者基础值常低下，特别是激发反应低下。
●肾血管性高血压测定分肾静脉血浆肾素活性，有助于确定是否宜于手术治疗。当侧枝循环建立，患侧／健侧的比值正常或仅轻度增高，手术效果不会好。只有比值明显增高才提示手术可以获得明显降压效果。节段导管取血测定，可了解小围的缺血。 ●分泌肾素的肿瘤如近球小体瘤等，外周血浆肾素活医学教育网搜集整理性增高，同时单侧肾静脉血肾素活性明显增高，但肾动脉不见狭窄。 ●急性肾功衰病人血浆肾素活性明显升高，血液透析后随病情改善而恢复正常。 ●慢性肾功衰伴高血压时，测定血浆肾素活性有助于区分可治性（血容量高，肾素活性不高）和顽固性（肾素活性增高）高血压，前者透析疗法有效，后者则透析效果不佳，切除肾脏才可望血压下降。 2、醛固酮测定临床意义 醛固酮（ALD）是肾上腺皮质球状带合成和分泌的类固醇激
血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家共识 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)通过抑制血管紧张素n生成、阻断肾素一血管紧张素·醛固酮系统作用，及抑制缓激肤降解、增强缓激肚效应，而广泛应用于肾脏病治疗。为了更合理、安全地应用这类药物，全国部分肾病专家于2004年4月24日在北侬进衬了专题研讨，对り血管紧张素转换酶抑制剂在肾脋病中正确应用的专箶建议进行 了第2次修订，经充分讨论，伞?达成如?共识。 ?一、适应证 1.降低系统高血压:持续瀧高血压促进肾损害进展，引起严重心、脑血篡并发症。对肾脏病患者合并的高血压(包括原发性高血厉及芾实质?鋘血压)应积极?疗，?力争达标。?蛋白,1 g/d时，?压庄降辮130/?0 mmHg(平均动脉宋?7 míHg );尿蛋瘽>5 g/d时，血压应降达125/75 mmHg(廳均动脉压92 mmHg )，其中收缩厃?疗达标尤其重要。此时，QCEI(或血管紧张甠1?受体拮抗剂，ARB)应为首选靍?药? 2
减少尿蛋白排泄:蛋白尿、崄其大量蛋發尿有不少印害，并能促进肾损妳进展，应积极治疗。ACEI能邚过多种机制如改善肾小球内高压、高灌棨及高滤过，及改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白排?。蛋白尿较重时AKE?降尿蛋白效果往往更显鑗，五尽量将尿蛋繽减堑至正常或昀低水繳。 3.延眓肾獟害进展:ACEI除能通过上述作用保护肾脏外，还能通过冏少肾脯细胞嬖基褨蓄积(减少产生，促进降解)，拮抗肺小球塬化及?间质纤维化而延缓肾损害进屓? QCEI针对上?第2,?适应症发挥的疗效，鋨分为非血压依赖性 ?适用。 ?糖尿病患者(包括1型及2型)帔从尿癿蛋白排泄率增髸张始即应琨ACEI上述各适应症疗效已被许多伴床嶪译医学讕验验证。?二め使用方法 ?ACEI类药坏需从低剂量开始应用，然后逐渐加量至起效，老年人尤?如此，避免降血压过庶。 1.降低高血压:若非豀压极高需诅速降压，一般妜首选长效ACEI 治疗。 伺亦有效降压，A?EI常需与其它降压药物酌伍应用，一般常需3种或更多种靍压药联合应用才臽有效控制血压。联合用药常首鈉用尯剂量利尿剂(肌醉清除率?:5ml/min时可用唆嗦类利尿药， 肾素、血管紧张素、醛固酮的临床意义（RAAS）肾素--血管紧张素--醛固酮系统（RAAS）是由一系列激素及相应的酶组成,通过对血容量和外周阻力的控制，调节人体血压、水和电解质平衡，来维持机体内环境恒定。另外，它与一些肾脏疾病及与肾脏有关的一些疾病有密切的关系。目前检测血浆中肾素活性（PRA）、血管紧张素Ⅱ（AⅡ）和醛固酮（ALD）已成为原发性和继发性高血压分型诊断、治疗及研究的重要指标。对一些有关肾脏疾病的诊断、治疗以及发病机理的探讨有着重要意义。 一、临床意义 1、肾素活性（PRA）和血管紧张素Ⅱ（AⅡ） 肾素是由肾脏近球体分泌分子量为40000的一种羧基蛋白 水解酶，它作用于血管紧张素原产生血管紧张素Ⅰ（AⅠ），AⅠ在转化酶的作用下形成AⅡ。检测血浆中PRA和AⅡ浓度已成为肾性高血压、内分泌型高血压的诊断所必需，也是高肾素低血容量型高血压、低肾素高血容量型高血压、正常肾素正常血容量型高血压分类的依据。 ●肾性高血压和原发性醛固酮增多症的鉴别诊断。前者基础值增高，对立位、低钠和速尿的激发反应正常，后者基础值常低下，特别是激发反应低下。 ●肾血管性高血压测定分肾静脉血浆肾素活性，有助于确定 AHA12GAGGAGAGGAFFFFAFAF 是否宜于手术治疗。当侧枝循环建立，患侧／健侧的比值正常或仅轻度增高，手术效果不会好。只有比值明显增高才提示手术可以获得明显降压效果。节段导管取血测定，可了解小范围的缺血。 AHA12GAGGAGAGGAFFFFAFAF ●分泌肾素的肿瘤如近球小体瘤等，外周血浆肾素活增高，同时单侧肾静脉血肾素活性明显增高，但肾动脉不见狭窄。 ●急性肾功衰病人血浆肾素活性明显升高，血液透析后随病情改善而恢复正常。 ●慢性肾功衰伴高血压时，测定血浆肾素活性有助于区分可治性（血容量高，肾素活性不高）和顽固性（肾素活性增高）高血压，前者透析疗法有效，后者则透析效果不佳，切除肾脏才可望血压下降。 2、醛固酮测定临床意义 醛固酮（ALD）是肾上腺皮质球状带合成和分泌的类固醇激素，分子量360.4，它是一个非常强的电解质排泄的调节因子，临床上与很多疾病有关。 增高见于： ●生理情况下：低盐饮食、大量钠离子丢失、钾摄入过多可致醛固酮分泌增加；妇女月经的黄体期，妊娠后期可见醛固酮增高；体位改变，立位时升高，卧位时降低，故测定醛固酮时要固定采血方式。 ●原发性醛固酮增多症，如肾上腺醛固酮瘤，双侧肾上腺皮质增生，分泌醛固酮的异位肿瘤等患者。由于醛固酮分泌增加，导致水、钠潴留，血容量增加，临床表现为高血压和低血钾综合征。 AHA12GAGGAGAGGAFFFFAFAF 项目类别申报学科代码1 科学部编号 A C03030303 国家自然科学基金 申请书 项目名称： 申请者： 所在单位： 邮政编码： 通讯地址： 电话： 传真： 电子信箱(Email): 主页（homepage): 申请日期： 国家自然科学基金委员会 1997年制 填报说明 一、填写申请书前，请先查阅国家自然科学基金有关项目申请办法及规定。申请书各项内容，要实事求是，逐条认真填写。表达要明确、严谨，字迹要清晰易辨。外来语要同时用原文和中文表达。第一次出现的缩写词，须注出全称。 二、申请书为十六开本，复印时用B5复印纸，于左侧装订成册。第三页起各栏空格不够时，请自行加页。一式六份（至少一份为原件），由所在单位审查签署意见后，按申报学科投送国家自然科学基金委员会对口科学部。地区科学基金项目，申请书另报送省（自治区）科委一份原件。 三、封面右上角“科学部编号”由对口科学部填写，项目类别和申报学科代码1由申请者填写。 四、下列人员不得作为申请项目的负责人提出申请，但可作为项目组成员参加研究： —在读（含在职）研究生 —已离退休的科研人员 —申请单位的兼职科研人员 五、申请者和项目组中具有高级专业技术职务的主要成员申请（含参加）的项目数，连同在研的国家自然科学基金项目数（不含重点项目、重大项目），不得超过两项。 六、同一项目组研究内容相近的项目，只允许报送一个学科。 七、申请者可因同类项目竞争等原因，提出不宜评议本项目的专家名单（姓名与单位，3人以内），密封于信封中，钉在申请书原件封面，或另专函相关学科，供科学部选择同行评议人时参考。科学部将对此信息保密。 八、国家自然科学基金委员会地址：北京市海淀区双清路83号，通讯地址：北京8610信箱。 邮政编码：100085 当肾血流量不足或血 Na + 降低时，可刺激肾脏入球小动脉壁中的近球细胞(JGC) 合成和分泌一种酸性蛋白称为肾素（ renin ），释放肾素进入血液。肾素是一种蛋白水解酶，能使血浆中血管紧张素原（ angiotensinogen ，为肝脏产生的一种α球蛋白， 14 肽）在 10 、 11 位两个氨基酸之间结合键断开，形成活性不强的血管紧张素 I(angiotensin I ， AngI ， 10 肽 ) ， Ang I 在肺和血浆的血管紧张素转换酶作用下，再脱去 9 、 10 位两个氨基酸，形成活性很强的血管紧张素 II （ angiotensin II ， Ang II ， 8 肽）。 Ang II 又在氨基肽酶 A 的作用下，脱去 1 位天门冬氨酸，形成 [ 去天门冬 1 ]Ang II ，即血管紧张素 III （ angiotensin III ， Ang III ， 7 肽）。 Ang III 也可由 Ang I 先经氨基肽酶作用去掉 1 位天门冬氨酸，形成 [ 去天门冬 1 ]Ang I ，后再经转换酶作用去掉羧基末端 9 、 10 位两个氨基酸形成 Ang III 。 Ang II 和 Ang III 均可在羧肽酶（又叫血管紧张素酶 C 或脯氨酸羧肽酶）作用下，去掉苯丙氨酸而失活， Ang III 失活速度为 Ang II 失活速度的三倍。 Ang 原与 Ang I 均可在紧张肽（ Tonin ）作用下，直接形成 Ang II ，近年来又有报道，由 Ang III 在氨基肽酶 N 作用下生成血管紧张素 IV （ angiotensin IV ，Ang IV ），由 Ang I 直接生成血管紧张素 1 － 7[Ang-(1-7)] ，这些均为肾素－血管紧张素系统的新成员（图 4-20 ）。 图 4-20 血管紧张素的生成 紧张肽（ Tonin ）与转换酶的区别，前者对 Ang 原（ 14 肽）和 Ang I (10 肽 ) 均可在 8 － 9 位切断形成 Ang II ，后者只能将 AngI 的 8 － 9 位切断形成Ang II ，对 Ang 原无作用。 血管紧张素 II （ Ang II ）是一种活性很高的升压物质，使阻力血管和容量血管收缩，导致血压升高。 Ang II 通过血管平滑肌、肾上腺皮质球状带细胞、心、脑、肾等器官的细胞上血管紧张素受体产生生理作用。主要表现为： （ 1 ）直接作用血管平滑肌，使全身微动脉收缩，阻力增加，血压升高；使静脉收缩，增加回心血量，因而是最强的缩血管物质之一； 肺的肾素一血管紧张素系统 盛娜王彤 【摘要】循环肾素一血管紧张素系统（ｒｅｎｉｎ－ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ，ＲＡＳ）是重要的血压和水电解质调节系统。近年来研究发现心脏、血管壁、肾脏和脑等组织局部也具有独立的ＲＡｓ，主要调节局部组织的生长和分化。我们已经认识到局部ＲＡＳ在组织损伤和修复过程中起着重要作用。在肺损伤中ＲＡＳ成分的表达和血管紧张素转化酶的升高提示肺存在ＲＡＳ，血管紧张素Ⅱ至少在部分上介入肺损伤反应。肺循环和肺实质中局部ＲＡＳ活化可能影响肺损伤的程度。ＲＡＳ基因多态性研究以及与特殊表型的关系有助于我们深入了解ＲＡＳ在肺部的作用，为进一步的靶向治疗提供帮助。 【关键词】肾素一血管紧张素系统｝血管紧张素转化酶基因多态性；肺损伤 ＰｕＩｍ∞ａｒｙ陀ｎＩｎ．ａｎｇｉｏｔｅ璐ｉｎｓｙｓｔ蛐ＳＨＥＮＧＮｎ，ＷＡＮＧ丁’Ｄｎｇ．工ｋ户口ｒ￡ｍＰ挖ｆＤ，ＲＰｓ户ｉｒｎｆＤ删＾靠ｄ拓ｉ珂Ｐ，啦ＦＦｉｒｓ￡ＡｆｆｉｌｔａｔｅｄＨｏｓｐｔｔｎＩｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃｑｚＵｎｉｗｒｓｉｔｙ，Ｎｎｎｊｉｎｇ２１ｑＱ２９，（ｈｉ眦 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｃｉｒｃｕｌａｒｒｅｎｉｎ－ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ（ＲＡＳ）ｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄｅＩｅｃｔｒｏＩｙｔｅｗａｔｅｒｓｙｓｔｅｍ．ＲｅｃｅｎｔＩｙ。ｔｈｅｓｔｕｄｙｆｂｕｎｄｔｈａｔｔｈｅｈｅａｒｔ，ｖａｓｃｕｉａｒｗａＩｌ，ｋｉｄｎｅｙ，ｂｒａｉｎａｎｄｏｔｈｅｒｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｓａｌｓｏｈａｖｅａｎｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｏｃａｌＲＡＳ，ｔｈｅｍａｉｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｔｈｅｌｏｃａＩｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｌｏｃａｌｔｉｓｓｕｅ．ｂａｓｅｄＲＡＳｈａｓａｌｓｏｂｅｅｎｄｅｓｃｒｉｂｅｄｔｏｐｌａｙａｍａｊｏｒｒｏｌｅｉｎｔｈｅｉｎｊｕｒｙ／ｒｅｐａｉｒｒｅｓｐｏｎｓｅ．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＲＡＳｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓａｎｄｔｈｅｅＩｅｖａｔｉｏｎｏｆａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎＶｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙｓｕｇｇｅｓｔｓｔｈｅｅｘｊｓｔｅｎｃｅｏｆａｐｕｌｍｏｎａｒｙＲＡＳ．ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡｃｏｕＩｄｍｅｄｉａｔｅ，ａｔｌｅａｓｔｉｎｐａｒｌｒｔｈｅｆｅｓｐｏｎｓｅｔｏｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙ．ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａＩｏｃａｌＲＡｓｗｉｔｈｉｎｔｈｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎａｎｄｌｕｎｇｐａｒｅｎｃｈｙｍａｍａｙｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｅｘｔｅｎｔｏｆｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙ．ＴｈｅｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆｃｄｍｍｏｎｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎＲＡＳｇｅｎｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｓｔｕｄ）ｒｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｓｐｅｃｉｆｉｃｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｗｉｌｌｈｅｌｐｂｏｔｈｏｕｒｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｒｏｌｅｏｆＲＡＳｉｎｔｈｅｌｕｎｇａｎｄａＩｓｏｔｈｅｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｆｕｔｕｒｅｔｈｅｒａｐｉｅｓ． 【Ｋｅｙｗ盯ｄｓ】Ｒｅｎｉｎ＿ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍｆＡＣＥｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ；Ｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙ 我们对肾素一血管紧张素系统（ｒｅｎｉｎ－ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ，ＲＡＳ）的了解在过去３０年中已 经发生改变。研究显示大部分组织局部存在ＲＡＳ， 对血管紧张素Ⅱ（ＡｎｇⅡ）及其代谢产物的生物学 效应的了解有了很大的扩展。尤其已知ＡｎｇⅡ能 刺激多种问质细胞生长、分化和基质合成，提示Ａｎｇ Ⅱ在多种环境中对组织修复和重塑有重要作用。 ＲＡＳ有可能成为另一个新的治疗靶点。ＲＡＳ基因 多态性表现意味着可以应用分子生物学方法来研究 这个系统的生理和在疾病中的作用。 然而，到目前为止，我们对专门针对肺内ＲＡＳ 的研究还不够充分。这里我们复习有关支持肺内 ＲＡＳ存在的现有证据，以分析其生物机制，以及 ＲＡＳ活化（尤其是ＡｎｇⅡ生成）在肺损伤中的关键 作用，并对肺疾病中ＲＡＳ基因多态性作一综述。 作者单位：２１００２９南京医科大学第一附属医院呼吸内科．综述． １肺内ＲＡＳ存在的证据 ＲＡＳ在传统上一直被认为是一个循环轴。即 当肾灌注压下降，经过致密斑的ＮａＣｌ浓度降低或 肾交感神经兴奋时，肾脏中的肾素释放入血液循环。 肾素作用于血管紧张素原使其水解进而引起ＲＡＳ 的级联反应。 近年来研究发现很多组织包括肺局部可能有 ＡｎｇⅡ的生成［１≈］。有实验证明在切除肾的大鼠肺 内ＡｎｇⅡ仍持续存在［３］，还有结果指出在循环ＲＡＳ 没有激活的情况下肺内仍能产生ＡｎｇⅡ［４］。ＲＡＳ 的成分也已被证明存在于肺内，包括血管紧张素原 ｍＲＮＡ［５。引，血管紧张素转化酶（ＡＣＥ），肺内皮组织 是体内ＡＣＥ产生的主要来源［７］。肺组织中还表达 血管紧张素受体，ＡｎｇⅡ的Ｉ型受体（ＡＴｌＲ）存在 于支气管平滑肌细胞上［８］，ＡＴ２Ｒ在支气管上皮细 胞刷状缘表达［９］。然而我们还没有确实肺内来源的 肾素。我们已了解到肥大细胞合成、储存和释放的 肾素有激活ＡｎｇⅡ合成的能力［１０］。最近万方数据肾素、血管紧张素、醛固酮的临床意义
肾素血管紧张素系统免疫调节机制及详解
三十、肾素-血管紧张素-醛固酮系统
肺的肾素-血管紧张素系统
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