毕业论文
题目：红霉素类药物的研究概述
系别：生物工程系
专业：生物技术
姓名：韩高丽
学号：0 9 2 4 07 1 0 5
指导教师：张现青
河南城建学院
2011年5月20日
目录
摘要................................................ I ABSTRACT ................................................ II 第一章前言. (4)
1.1红霉素类药物概述 (4)
1.2.红霉素类药物的功能 (5)
1.2.1红霉素类药物的药效学 (5)
1.2.2红霉素类药物的药动学 (6)
1.3红霉素类药物的研究意义 (6)
1.4红霉素类药物的最新研究现状 (7)
第二章红霉素类药物的大规模生产 (9)
2.1红霉素生产的菌种 (9)
2.2.红霉素大规模生产的工艺流程 (9)
2.2.1种子制备 (10)
2.2.2制备培养基 (10)
2.2.3灭菌 (13)
2.2.4发酵 (13)
2.2.5预处理 (13)
2.2.6分离 (13)
2.2.7成盐 (14)
2.2.8结晶 (14)
2.2.9抽滤 (14)
2.2.10成品 (14)
2.2.11废液处理 (14)
2.2.12 红霉素母体的其它药物生产 (15)
第三章红霉素类药物的国内外生产现状 (16)
3.1国内主要生产现状 (16)
3.2国外主要生产现状 (17)
3.3红霉素生产中存在的问题 (18)
3.4关于红霉素生产的建议 (18)
参考文献 (20)
致谢 (22)
摘要
红霉素是世界抗生素市场上第三大类药物。目前全世界红霉素的主要生产国为美国、意大利、日本、法国、西班牙、葡萄牙、印度、波兰及中国。
红霉素为大环内酯类抗生素，抗菌谱主要是对革兰式阳性菌如金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌及梭形芽胞杆菌等，均有强大抗菌作用。对革兰阴性菌如脑膜炎双球菌、淋球菌、百日咳杆菌、流感杆菌、布氏杆菌、部分痢疾杆菌及大肠杆菌等有一定作用。特点是对青霉素产生耐药性的菌株，对本品敏感。作用机制主要是与核糖核蛋白体的50S亚单位相结合，抑制肽酰基转移酶，影响核糖核蛋白体的移位过程，妨碍肽链增长，抑制细菌蛋白质的合成，系抑菌剂。
国内生产红霉素类药物的厂家: 西安利君制药股份有限公司、北京赛生药业有限公司等，其中西安利君制药股份有限公司可以说是生产红霉素类药物的龙头老大了，该公司的生产工艺成为红霉素类药物的典型代表，在文章中介绍类红霉素类药物的生产工艺流程。
由于国外生产红霉素的历史比我国悠久，其产量远远超过我国，但是世界现在共同面临的问题是，红霉素的生产工艺过于老化，提取工艺也不够完善，所以现在世界各国都在寻求生产红霉素类药物的更完美的工艺，以及也在致力于研究红霉素产生菌的基因组，以便于改造工程菌，从而提高红霉素类药物生产产量。
文章主要论述了，红霉素类药物的作用机理，红霉素类药物的大规模生产工艺流程，国内外生产水平，现在红霉素类药物研究中存在的问题及展望。
关键词:红霉素抗菌谱青霉素革兰式阳性菌核糖核蛋白体
ABSTRACT
Erythromycin is the third categories world antibiotic market drugs. At present the main producer in the world for American erythromycin, Italy, Japan, France, Spain, Portugal, India, Poland and China.
Erythromycin is the large ring lactone class antibiotic, antibacterial spectrum is mainly to the leather orchid type positive bacteria such as aureaus, hemolytic streptococcus, pncumonia coccus, diphtheria bacili, anthrax and spindle bacillus to wait, all have strong antibacterial action. To gram-negative bacteria such as meningitis diplococcus, drench coccus, whooping cough bacili, influenzae, brinell bacillus, partial dysentery bacillus and e. coli, etc have certain effect. Characteristics of resistant to penicillin is this product strains, sensitivity. Mechanism mainly with the DNA 50S subunits nucleoprotein body combined irus-inhibitory peptide acyl transfer enzyme, DNA, influence the nucleoprotein body shift process, hinder peptide growth, inhibiting bacterial protein synthesis, fasten bacteriostatic agent.
Domestic production erythromycin drugs LiJun pharmaceutical manufacturer: xian a joint stock limited company, Beijing "born pharmaceutcal Co., etc, which LiJun pharmaceutical Co., LTD in xian to say is the production of erythromycin drugs, the leader in the production process becomes the typical representative of erythromycin drugs, in the article introduce erythromycin-like drugs production process.
Because foreign production than my long history of erythromycin, its yield far more than China, but the world now common problems facing the production process, erythromycin, extraction technology also too aging are not perfect, so now countries in the world to seek drugs production erythromycin more perfect technology and also in dedicated to the study of the genome, erythromycin produce bacteria in order to transform engineering bacterium, thus improve erythromycin drugs production.
This article mainly discusses the drugs, erythromycin mechanism, erythromycin drugs production process, the domestic and foreign large-scale production levels, now erythromycin drugs the problems existing in the research and prospect.
Key words:
Erythromycin；Antibacterial；penicillin；type positive bacterium；nucleoprotein body DNA
第一章前言
1.1 红霉素类药物概述
红霉素（Erythromycin.cm）是在1952年由McGuire等发现的，它是由红霉素链霉菌（S.Erythreus）2R-598产生，是十四元大环内酯类抗生素的主要品种，红霉素分红霉素A、红霉素B、以及红霉素C和D四种，其中红霉素A为主要活性成分，红霉素B的抗菌谱和抗菌活性与红霉素A相似，但其毒性为红霉素A 的两倍，红霉素C和D的活性很低，而红霉素C为我国生产的红霉素的主要杂质。近20年来，根据红霉素酸缩酮化失效原理，世界药学工作者广泛深入地开展了对红霉素的结构修饰与抗菌活性研究，获得了一系列具有药代动力学新特性的红霉素类大环内酯新药品种，如罗红霉素(roxithromycin)、阿齐霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、氟红霉素(flurithromycin)等红霉素衍生物(俗称第二代红霉素)[14]。红霉素化学结构式为：图1
红霉素的抗菌谱与青霉素近似，对革兰阳性菌，如葡萄球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、梭状芽孢杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制作用。对革兰阴性菌，如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、军团菌、以及流感嗜血杆菌、拟杆菌也有相当的抑制作用。此外，对支原体、放线菌、螺
旋体、立克次体、衣原体、奴卡菌、少数分枝杆菌和阿米巴原虫有抑制作用。金黄色葡萄球菌对本品易耐药。
表2常见的红霉素类制剂：
1.2.红霉素类药物的功能
主要用于耐青霉素金黄葡萄球菌及其他敏感菌所致的各种感染，如肺炎、子宫炎、乳腺炎、败血症等。
对鸡支原体病（慢性呼吸道病）和传染性鼻炎也有相当疗效。也可配成眼膏或软膏用于皮肤和眼部感染。
对鱼类白头白嘴病、烂鳃病及肾脏病有良好的疗效。
红霉素类药物可作为青霉素过敏动物的替代药物。
1.2.1红霉素类药物的药效学
抗菌谱近似青霉素，对革兰阳氏性菌如金葡菌(包括耐青霉素菌株)、肺炎球菌、链球菌、炭疽杆菌、猪丹毒丝菌、李斯特氏菌、腐败棱菌、气肿疽梭菌等均有较强的抗菌作用。敏感的革兰氏阴性菌有流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌、布鲁氏菌、巴斯德氏菌等，不敏感者大多为肠道杆菌如大肠杆菌、沙门氏菌等。此外。对弯杆菌、某些螺旋体、支原体、立克次体和衣原体等也有良好作用。
细菌对红霉素已出现不断增长的耐药性，使用疗程较长还可出现诱导性耐药。细菌常因23s核糖体RNA上的腺嘌呤残基转录后甲基化而对红霉素耐药。此外，阻止药物穿透细菌细胞膜也可发生耐药。
1.2.2红霉素类药物的药动学
红霉素类药物内服能吸收，但可被胃酸破坏。猪按每1kg体重50mg 量喂服红霉素肠溶片，1h达血药峰浓度，有73%的猪在血中较长时间地维持大于1μg/mL的浓度。给猪静脉注射乳糖酸红霉素（8mg/kg）后5min血浓度为7.62μg/mL，1h后降至1μg/mL，6h仅存0.06μg/mL。同量给黄牛一次静脉注射，0.08h血清浓度为14.09μg/mL，1h降至2.88μg/mL，6h尚存0.50μg/mL。
产蛋鸡肌内注射25mg/kg后0.5h达血药峰浓度（1.3μg/mL），口服100mg/kg后1h达血药峰浓度（0.59μg/mL），在饮水中投喂（0.5~1g/L）血中浓度甚低（0.08~0.76μg/mL）。
红霉素能广泛分布到各种组织和体液中，其表观分布容积为猪3.3L/kg，黄牛为1.62L/kg。在肝和胆汁中含量最高，而在脑脊液中最低。
红霉素在肝内有相当量被灭活，主要经胆汁排泄，部分在肠道中重吸收，少量以原形经尿排泄。其消除半衰期为猪1.21h，黄牛1.97h。
1.3 红霉素类药物的研究意义
众所周知，红霉素是医学历史上最伟大的发现之一。威霉素；福爱力；Erythromycin在人类与致病微生物的斗争历史上，以抗生素为代表的微生物药物起到了至关重要的作用。红霉素是一类广泛使用、用于治疗革兰氏阳性菌感染的广谱大环内酯类抗生素。其临床应用领域的扩大和以阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素等为代表的新型半合成红霉素的出现，快速拉动了红霉素原料药的生产需求。
红霉素特别是其衍生物疗效确切，抗菌谱广，抗菌活性强，既可口服，又可注射，不良反应小，对一些细菌感染的疾病有独特的疗效，如对军团菌肺炎和支原体肺炎、泌尿生殖系统感染（包括性病）等。此外，近几年我国革兰氏阳性菌的感染率又有所抬头，患病率增高，红霉素及其衍生物对该菌疗效尤为优良，后市用量将不断增长。
红霉素及其衍生物长期以来一直占大环内酯类抗生素市场份额的80％左右，正处于销售成熟期。全国有红霉素及其衍生物的制剂生产厂近200家，剂型
全面，有稳定的市场，有固定的销售渠道，有一些叫得响的品牌，有价格低廉的优势，市场有望稳步上升。
随着我国人民收入水平的逐渐提高，医疗保障体系的日趋完善，对药品的总体需求将迅速扩大，红霉素及其衍生物的市场销售额也会水涨船高，随之增大。
从某种意义上说，现代医学正在为它的成功付出代价。抗生素的普遍使用有力的抑制了普通细菌，客观上减少了微生物世界的竞争，因而促进了耐药性细菌的增长。这些问题已经真切地摆在我们面前，前辈药学研究者发明了这些具有划时代意义的药物，但是，世间万物都在发展，新的问题还在不断出现，对于这些药物的研究还不应停止。我想我们要做的就是用自己的知识，使它们给人类带来的威胁降到最小，并且指导人们合理地使用它们，因此我们必须有强烈的责任感，以人类健康为己任。
1.4 红霉素类药物的最新研究现状
目前对红霉素类药物的最新研究当属华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室和河南天方药业股份有限公司联合进行，由丁盼盼教授为主要带头人进行的“二甲基亚砜对红霉素合成的影响研究”，其主要内容为研究了摇瓶和发酵罐中二甲基亚砜对红霉素合成的影响。通过摇瓶实验确定了适宜的二甲基亚砜体积分数和添加时间,并在15 L发酵罐中考察了二甲基亚砜对红霉素合成代谢的影响[8]。结果表明,在红色糖多孢菌发酵48 h时,向发酵罐的培养基中流加体积分数为0.16%的二甲基亚砜,红霉素效价可达7961 U.mL-1,比对照提高11.6%;二甲基亚砜可以提高羟基化酶——P450（一种在450nm处有最大吸收峰的细胞色素，P是Pigment的缩写）单加氧酶的含量,从而提高红霉素产量。
由河南农业大学生命科学院的宋小峰、许平辉等人研究的是不同温度（29～34℃）对红色糖多孢菌（Saccharopolyspora erythraea）合成红霉素（erythromycin）的影响，对不同温度下的发酵过程进行动力学特性分析，在此基础上提出了红霉素合成的变温培养方法[6]：延滞期及对数期初期温度控制在33℃，发酵中期32℃，后期降温至29℃的条件下进行培养。采用此变温培养进行发酵，红霉素的化学效价和生物效价比恒温32℃培养对照组分别提高了24％和11．1％。
红霉素肟是合成罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等大环内酯类类抗生素的中间体，近年来，红霉素肟的合成工艺水平不断提高，生产原料由初期的红霉素碱
改为价格低廉的硫氰酸红霉素，红霉素转化率提高到95.8%纯度提高到92%以上[9]。基本上满足了生产的需要，但是存在生产周期长，收率不稳定等问题。为此，黄石理工学院的杨裕启教授进行了大量的实验研究，确定了影响红霉素肟的收率和纯度的关键因素：液态缓冲盐用量原料水分及反应温度，优化了工艺条件，并成功进行了公斤级制备。
第二章红霉素类药物的大规模生产
红霉素类药物的研究从1952年至今已有半个多世纪的研究历史了，大致可以分为实验室研究性生产和工厂大规模生产，实验室生产主要用以研究，其生产量非常小，而工厂大规模生产主要用以销售盈利，所以生产量会很大，我们主要介绍工厂大规模生产，在本文中我以研究了一些厂家的信息后得出以下的内容。
2.1红霉素生产的菌种
红霉素产生菌糖多孢红霉菌(Saccharopolysporaerythraea)，是红霉素的高产菌种，属于糖多孢菌属[13]，其基内菌丝在菌中央断裂为不规则杆状体，气生菌丝上有圈环状或松散螺旋形的短孢子链；细胞壁Ⅳ型，是放线菌的一种。
2.2.红霉素大规模生产的工艺流程
图3 红霉素大规模生产的工艺流程
2.2.1种子制备
菌种：红色链霉菌、红色链霉菌的菌丝体、红色链霉菌的孢子
进行红霉素发酵首先要进行种子培养。种子的保藏有两种，分别是沙土管保藏和冷藏管保藏。种子培养时，先从沙土管或冷藏管里取出种子，接斜面培养，在一定温度、湿度下培养4到5天，使其生长。观察其孢子丰满度、颜色、菌落背面色素沉淀，待达到要求是，可进行发酵摇瓶。测定效价后，用菌丝瓶接种一级种子。等一级种子生长到一定程度时就可接种一级种子罐。接入一级种子罐钱要进行预热，即在预热罐中瞬时升温到70oC至80oC。在一级种子罐中培养要控制温度和空气流量，接种量在7到15立方之间，一般为10立方左右。在此期间，种子生长缓慢。待菌体生长到一定数量，就可接入二级种子罐。在二级种子罐中，同样需要注意控制温度和空气流量。二级种子罐中的种子要注意种龄，种龄太小进入发酵罐后发酵慢，种子太老，能力又会下降，以致过早衰退。二级种子罐进行扩培后，投入发酵罐进行发酵。发酵罐采用的灭菌方法是连消，料液在消毒塔中加热到130oC，灭菌后在蛇管中降温至50 oC到60oC。
总体来说，在红霉素发酵过程中种子要注意种龄、总糖等水平参数、外观形态。接种量要合适，否则会造成种子生长过快或溶氧。种子质量也很重要，PH要合适。在发酵罐重要注意菌丝浓度，判断菌丝的量是否合适。还要注意菌丝的形态，不同成长阶段菌丝的形态不同，可以此判断菌丝的生长情况。
影响种质的因素有很多，原料的质量，培养时的湿度、温度以及通气量都会影响种子的质量。斜面冷藏时间也会有一定影响，它影响的大小主要取决于孢的成熟度。
最后要进行粘度测定。粘度测定主要以下几个方法检测：PMV（菌丝量）、20mL发酵液流出的时间。后者是一个经验值。
2.2.2制备培养基
培养基中必须含有作为细胞组成成分的物质，既需要含有碳源、氮源水、无机盐、生长因子和微量元素等，有的还需加入前体。
1、碳源
在红霉素生产中，作为碳源的物质有淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖。有时也用植物油作为碳源。
2、氮源
生产红霉素是通常以黄豆饼粉、花生饼粉、玉米浆以及蛋白胨作为有机氮源。其中玉米浆含有氨基酸、磷以及微量元素，蛋白胨含丰富多肽、维生素和生长因子，它们都是很好的氮源。无机氮源一般有铵盐、硝酸铵盐和氨水等。其中氨水分生理酸性物质和生理碱性物质。
3、无机盐、微量元素有NaCl、硫酸氢氨等。
4、前体促进剂的添加可以增加产物产量，一般用正丙醇。
5、水
使用的是纯化水。自来水先后通过石英砂、活性炭、树脂和反渗透装置进行纯化，最后经过紫外线杀菌、加热，投入使用。纯化过程中注意PH和氯离子的检测。
生产红霉素时所用培养基有：一级培养基、二级培养基、发酵培养基。
一级培养基：营养不能太丰富，无机盐的添加量要合适，这个阶段不能让孢子生长太快。要注意PH的调节和培养过程中湿度的控制。
表4 一级培养基的组成
成分含量（％）成分含量（％）
豆饼粉 3.0 硫酸铵0.35
葡萄糖 1.0 碳酸钙0.5
甘油 1.0 PH 7.0 ±0.7
磷酸氢铵0.1
二级培养基：这个培养基主要用于菌株的扩培。繁殖能力强的菌株一级或二级种子就可以进行发酵，繁殖能力弱的需要三级以上的种子。种子培养基要求营养成分丰富、营养种类全。氮源、维生素含量高。培养基浓度略稀为宜，这样供氧好，利于大量繁殖。在这种培养基中需要加入PH缓冲剂，通常使用CaCO3。二级培养基需要和发酵培养基接近，利于菌株尽快适应，进入发酵阶段。
表5 二级培养基的组成
成分含量（W/V）成分
含量（W/V）
玉米淀粉 2.0％氯化钠0.4％
黄豆饼粉 2.7％碳酸钙0.2％
糊精 2.5％硫酸铵0.18％
玉米浆 3.0％豆油 1.0％
硝酸铵0.12％泡敌0.01％发酵培养基：发酵培养基可供菌种生长、繁殖、合成所需代谢产物。在配制此培养基时要注意快速利用的营养成分与缓慢利用的营养成分的搭配。比如葡萄糖比淀粉利用得快，硫酸铵比豆粉利用得快，玉米浆比豆粉利用得快等。此外，还要选择合理的碳氮比。氮源多了菌丝生长过旺，并且不利于产物积累，而氮源少了也不利于产物积累。碳源会引起PH降低，不利于菌种生长代谢，但不足会引起自溶。
表6 发酵培养基的组成
成分含量（W/V）成分
含量（W/V）
玉米淀粉 3.9％氯化钠0.17％黄豆饼粉 2.15％碳酸钙0.32％糊精 6.0％豆油0.5％玉米浆 2.7％泡敌0.01％硫酸铵0.18％
2.2.3灭菌
灭菌过程不仅是红霉素生产，也是任何一种发酵过程的关键。因为杂菌不仅会争夺生产菌株的营养，有时也会引起菌株死亡，而且对成品的纯度、卫生都会有影响。一级种子和二级种子采用的灭菌方法是实消。灭菌温度在115oC-120oC，压力为0.15 KPa -0.5KPa。发酵罐的灭菌采用连消的方法，在消毒塔中进行灭菌，灭菌温度在130oC左右。
此外，由于红霉素发酵是好氧发酵，因此在发酵过程中要通入空气，所以要对空气要进行过滤。空气通过设置在工厂外的空气过滤器，过滤后用于发酵和扩培。
如果仍然染菌，有一些杂菌不影响生产，可以不做处理，但也有一些杂菌生长过快，为了保证产品质量，必须尽早处理。
2.2.4发酵
接种方法：采用火圈接种法，每次接种3～4瓶（250ml烧瓶）。
在发酵过程中要及时补料。补料有两种情况，一种是只补碳源，一种是碳源氮源同时补。具体情况因菌种而定。补加碳源时依PH和还原糖水平等而定。补氮源时以发酵液体积大小、粘度而定。粘度稀时可多补氮源。
发酵过程控制的条件主要有温度、PH和溶氧。
发酵周期：周期一般为6-7天。
发酵温度：32-33oc。
发酵终点：PH升高，粘度增加效价不再提高。
2.2.5预处理
发酵液预处理：调节PH到8.5-9.0使其发酵液中的蛋白质变性凝聚，在加入碱式氯化铝8-12％，使其蛋白的离子化膜和水化膜沉淀30min.
2.2.6分离
粗提取:
①收集滤液，滤液通过管道输入收集罐中。
②滤渣回收用作饲料添加剂、活性污泥、有机化肥等
③处理量为每小时每台12吨
多级逆液提取（收率98.8％）
每组第一台的离心机(PH在10左右)->第二台离心机（PH在10.4左右）->二级缓冲罐（回第一台离心机）。
2.2.7成盐
乳化后->富溶->成盐（磷酸盐）->结晶罐（结晶出硫氰酸红霉素）->真空抽滤掉母液->烘干（50 oc纯水洗3遍，离心机加98％丁酯干燥）
2.2.8结晶
使用含有二氯甲烷的溶剂为制备溶剂，将得到的红霉素二氯甲烷溶液从高温梯度冷却到低温，使红霉素结晶得到的红霉素A含量很高。
2.2.9抽滤
这里使用抽气泵进行抽滤，抽滤过程所用的器材有：布氏漏斗(buchner funnel)，抽滤瓶(suction flask)，胶管，抽气泵，定性滤纸。
2.2.10成品
抽滤过程过后就制成了红霉素的成品，但是这种成品含有一定的杂质，需要进一步的去处杂质。
2.2.11废液处理
废液应根据其化学特性选择合适的容器和存放地点，通过密闭容器存放，不可混合贮存，容器标签必须标明废物种类、贮存时间，定期处理[12]。一般废液可通过酸碱中和、混凝沉淀、次氯酸钠氧化处理后排放，有机溶剂废液应根据性质进行回收。
图7 废液处理过程
2.2.12 红霉素母体的其它药物生产
阿奇霉素是由红霉素肟经Beckman重排反应（贝克曼重排反应指醛肟或酮肟在酸催化下生成N-取代酰胺的亲核重排反应，反应中起催化作用的酸常用五氯化磷，该反应在工业上有重要应用，环己酮与羟胺反应得到环己酮肟后可重排得到己内酰胺，此为尼龙-6的单体。手性基团在重排过程中保持光学活性。此反应是由德国化学家恩斯特·奥托·贝克曼发现并由此得名。）[1]，得到红霉素6、9二亚胺醚后，还原得到氮红霉素，然后进行甲基化得到阿奇霉素一水化合物，重结晶后得到阿奇霉素二水化合物。
地红霉素的合成相对比较简单一些[2]，是由红霉素胺与2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩合制备而成。
克拉霉素又名6-甲基红霉素，是以红霉素为原料，将其6位的羟基甲基化的产物。
罗红霉素是另一种红霉素的衍生物，硫氰酸红霉素与盐酸羟胺在酸性条件下转化为红霉素肟[4]，红霉素肟与甲氧基乙氧基一氯甲烷在碱性条件下发生醚化反应生成罗红霉素。
氟红霉素是将红霉素A在乙酸作用下转变为8，9-烯醇式半缩醛，再与FClO
3
或CF
3OF和(C
6
H
5
SO
2
)
2
。NF氟化剂作用制得。
第三章红霉素类药物的国内外生产现状
3.1 国内主要生产现状
国内生产红霉素类药物的厂家: 西安利君制药股份有限公司、北京赛生药业有限公司、河南省保利平原药业有限责任公司、宁夏启元药业有限公司和诺凡麦医药贸易上海）有限公司，其中西安利君制药股份有限公司可以说是生产红霉素类药物的龙头老大了。我国生产的红霉素类药物的产量这几年持续增长，2010年前三季度大环内酯类产量同比增长35.3%；列入国家基本药物目录的红霉素和阿奇霉素2010年前三季度产量分别增长166%和60.6%。出口方面，2010年大环内酯类药物出口总吨位数接近4000吨，典型的红霉素系列达到3300吨，据推算，国内所需的药用大环内酯类药物应在8000吨左右。在这里我们把这些公司的2010年的红霉素类药物总销售额作一介绍。
表8 2010年国内五大厂家的总销售额
3.2 国外主要生产现状
国外生产红霉素类药物的厂家主要有美国的辉瑞制药有限公司、克罗地亚普利瓦公司、雅培制药公司、印度的Ranbaxy制药公司和Ind-Swift制药公司，其中印度最大原料药生产商Ind-Swift制药公司拟将其二代红霉素系列产品如罗红霉素、阿奇霉素与克拉霉素等的年产能力提高至450吨，据悉，国外正在大力开发第三代红霉素新药，如雅培公司开发的喹红霉素开发的泰利霉素等产品已分别在美国、欧盟与一些拉美国家上市。从中我们可以看出红霉素类药物受到的青睐程度。由于公司的一些保密措施我们看不到每种产品的销售额，所以我们将这些公司的2010年的总销售额作一表述。
通过上面两个表格的比较我们可以看出国内与国外的生产水平有很大的差距，我们要做的不单是学习国外的先进技术，而且还要发展自己的优势，在科研技术上下功夫，努力提高自己的生产水平还要进一步的提高产品的质量。只有这样我们的制药业才能在世界药业中站稳脚跟。
十大类药物用药介绍 一、《青霉素类药物》 1、常用的品种：青霉素、氨苄青霉素（氨苄西林）、青霉素Ⅴ、氯唑青霉素、阿莫西林。 2、药物的适应症：对葡萄球菌、链球菌病部分种类较好.对大肠杆菌、鸡白痢、绿脓杆菌病效果比庆大霉素和卡那霉素差。青霉素Ⅴ耐鸡胃中的酸性，与抗球虫药物配合使用，防治球虫发病后继发细菌病。 3、目前使用的效果 抗金黄色葡萄球菌效果：氯唑青霉素＞苯唑青霉素＞阿莫西林＞青霉素； 抗大肠杆菌、绿脓杆菌效果：羧苄青霉素＞阿莫西林＞青霉素。 4、使用剂量：阿莫西林预防量为100kg水加水5g，治疗量为100kg水加10g；阿莫西林+棒酸治疗量为100kg水加3-5g，连续使用4-5天。氨苄西林预防量为1000kg水加100g，治疗量为150g。 5、药物的配伍 阿莫西林可以与硫酸链霉素、庆大霉素、氯霉素及其它半合成青霉素搭配。阿莫西林配合棒酸，可以使抗菌活性提高1000倍，配方比例为4：1。 阿莫西林配合磺胺增效剂（TMP），常用的比例为5：1，增强治疗大肠杆菌的疗效。阿莫西林配合盐酸环丙沙星，增强抗大肠杆菌的效果。此外，还有氨苄西林与盐酸环丙沙星（比例为3：1）、氨苄西林配合硫酸链霉素（比例为1：3）。 6、不能配合使用的药物 ⑴青霉素与四环素类抗生素配合使用，能使青霉素的作用减弱。 ⑵青霉素与氯霉素配合使用，能使青霉素的作用减弱。由于青霉素药物处于最强的对数期时，氯霉素则受到抑制，从而使青霉素作用减弱。 ⑶青霉素不与土霉素、红霉素、万古霉素、卡那霉素、多粘菌素、放线菌素D、庆大霉素配合使用。 ⑷青霉素不要与小苏打、维生素C、磺胺类钠盐、阿托品混合使用。主要是因为酸、碱、氧化剂、重金属盐可以失效。
头孢菌素类抗生素总体来说副作用较小，常见的一些副作用如下。 (1)过敏反应头孢菌素可致皮疹、荨麻疹、哮喘、药热、血清病样反应、血管神经性水肿、过敏性休克等。头孢菌素的过敏性休克类似青霉素休克反应。两类药物间呈现不完全的交叉过敏反应。 一般地说，对青霉素过敏者约有10%~30%对头孢菌素过敏，而对头孢菌素过敏者绝大多数对青霉素过敏，需要警惕。 (2)胃肠道反应和菌群失调多数头孢菌素可致恶心、呕吐、食欲不振等反应。本类药物强力地抑制肠道菌群，可致菌群失调，引起维生素B族和K缺乏。也可引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等，尤以第二、三代头孢菌素为甚。 (3)肝毒性多数头孢菌素大剂量应用可导致氨基转移酶、碱性磷酸酯酶、血胆红素等值的升高。 (4)造血系统毒性偶可致红细胞或白细胞减少、血小板减少、嗜酸性细胞增多等。 (5)肾损害绝大多数的头孢菌素由肾排泄，偶可致血液尿素氮( BUN)、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。头孢噻啶的肾损害作用最显著。头孢菌素与高效利尿药或氨基糖苷类抗生素合用，肾损害显著增强。 (6)凝血功能障碍所有的头孢菌素都抑制肠道菌群产生维生素K，因此具有潜在的致出血作用。具有硫甲基四氮唑侧链的头孢菌素尚在体内干扰维生素K循环，阻碍凝血酶原的合成，扰乱凝血机制，而导致比较明显的出血倾向。在7位C原子的取代基中有COOH 基团的头孢菌素有阻抑血小板凝聚的功能，而使出血倾向更加重。凝血功能障碍的发生与药物的用量大小、疗程长短直接有关。 (7)与乙醇联合应用产生“双硫醒”反应双硫醒能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生难受反应而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫醒的功能。当与乙醇（即使很少量）联合应用时，也可引起体内乙醛蓄积而呈“醉酒状”。
一、头孢曲松钠 头孢曲松钠，Ceftriaxone Sodium (Rocephin)是第三代头孢菌素类抗生素，用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、胆道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等及手术期感染预防。同类药品还有头孢氨噻三嗪、头孢三嗪、菌必治、氨噻三嗪、头孢菌素、头孢泰克松等。 二、先锋5号 本品为半合成第一代头孢菌素，抗菌作用与头孢噻吩、头孢噻啶基本相同。对革兰阳性菌如金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌及梭状芽胞杆菌等有较强的作用。对革兰阴性菌的作用也较强，特别对克雷白肺炎杆菌有效。对大肠杆菌、奇异变形杆菌及伤寒杆菌也有效。但对绿脓杆菌则无效。本品在第一代头孢菌素中具有明显的优越性。其特点是耐酶、高效、低毒，对革兰阳性菌及阴性菌一般均有效，临床适应证非常广泛。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、胆囊炎、肝脓肿、心内膜炎、败血症及软组织及耳部感染等。由于本品对大肠杆菌作用较强，且大部以原形药从肾排出，故对肾盂肾炎及尿路感染疗效好
三、头孢西丁 本品为头霉素类抗生素，类似于第二代头孢菌素，特点为对革兰阴性菌有较强的抗菌作用，具有高度抗β内酰胺酶性质。抗菌谱包括大肠杆菌、肺炎杆菌、吲哚阳性的变形杆菌和沙雷氏菌、克雷白杆菌、流感杆菌、沙门菌、志贺菌等。对葡萄球菌和多种链球菌也有较好作用。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、败血症以及骨、关节、皮肤和软组织等感染。 四、头孢美唑 头孢美唑，别名：甲氧氰甲硫四唑头孢菌素、甲氧氰甲硫头孢菌素、氰唑甲氧头孢菌素、头孢甲四唑、头孢甲氧氰唑、头孢氰四唑、头孢氰唑、头孢氰唑氧、先锋美他醇、先锋美他唑、头孢美他唑。英文名：Cefmetazole、CMZ、Cefmetazon、SKF83088、SKF83088。头孢美唑是一种半合成的头霉素衍生物，抗菌性能与第二代头孢菌素相近。头孢美唑在临床上主要应用于敏感菌所致的肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、泌尿系感染、子宫及附件感染等。 五、头孢替安
红霉素基因工程研究进展 张部昌1,2 赵志虎1 马清钧1 (1军事医学科学院生物工程研究所 北京 100850)(2安徽大学生命科学学院 合肥 230039) 摘要 红霉素是一类广谱大环内酯类抗生素,在临床上具有广泛的应用。近10年来用基因工程方法对红霉素结构改造已经取得了很大的进展。通过基因工程不仅可以改造红霉素内酯环环的大小、环的骨架和环的侧链,而且可以对后修饰的羟基、糖基和甲基进行改造。迄今用基因工程方法合成的新的大环内酯环结构已超过100种,所合成的各种红霉素类似物也有数十种,且经过基因改造的红霉素类似物都具有生物活性。但基因工程产物产量都普遍降低,抑菌活性也不理想,因此未来红霉素基因工程研究的重点应加强产量和高活性结构筛选的研究。 关键词 糖多孢红霉菌 红霉素 基因工程 大环内酯类 红霉素(erythromycin,Er)是由糖多孢红霉菌(Saccharopolyspora erythraea)合成的次生代谢产物,为一类广谱大环内酯类抗生素。自1952年发现以来红霉素及其衍生物在临床上得到了广泛的应用,但红霉素有两个致命的弱点:一是口服时易为胃酸降解;二是对其耐药性致病菌逐年增多,为此,人们不断地对其结构进行改造。通过化学途径改造红霉素结构已经取得了可喜的成果:对红霉素大环C26位羟基进行甲基化、对大环结构进行肟化等形成了当前临床上广泛使用的第二代红霉素,如阿奇霉素、克拉霉素等。第二代红霉素虽然能够克服胃酸对红霉素的降解,但仍不能解决细菌耐药性问题。现在正在研制和推向市场的第三代红霉素2酮内酯类抗生素(ketolide),不仅可以增强红霉素的酸稳定性,而且对许多耐药性细菌也具有杀死或抑制作用[1]。目前红霉素类抗生素年销售额超过35亿美元,位居抗生素销售额第三位,被认为是下一代治疗耐药性细菌的抗生素[2]。在对红霉素结构进行化学改造的同时,也在积极探索通过基因工程途径对红霉素的结构进行改造,以期获得抗酸和对耐药性细菌具有活性的新的红霉素类抗生素药物。 红霉素的基因工程研究是建立在对红霉素生物合成分子生物学认识基础上的,红霉素的生物合成可分为两部分:大环内酯环的合成和大环内酯环的后修饰。 红霉素的大环内酯环为62脱氧红霉内酯B(62 deoxyerythronolide B,62dE B),62dE B的生物合成类似于饱和脂肪酸的合成,是由小分子羧酸经缩合、酮还原、脱水和烯还原等多轮循环完成。与脂肪酸合成不同的是62dE B由一个复合酶系—聚酮合成酶(polyketide synthase,PK S)完成。因该酶合成的最终产物为62dE B,故也称为62脱氧红霉内酯B合成酶(62deoxyerythronolide B synthase,DE BS)。DE BS由DE BS1、DE BS2和DE BS3三条肽链组成。每条肽链有两套结构和功能都相近的酶域(domain),每套酶域称为一个模块(m odule,M),每个模块催化完成一轮碳链的延伸和还原。每个模块都有三个最基本的酶域:酮酰合成霉(K S)、酰基转移酶(AT)和酰基载体蛋白(ACP),它们可以完成小分子脂肪酸的缩合反应。但每个M包含对酮基还原的酶域不尽相同, M1、M2、M5和M6四个模块除了三个最基本的酶域外,还有酮还原酶域(K R);M4具有全套的酮还原酶域:K R、脱水酶域(DH)和烯酰还原酶域(ER);而M3没有任何酮还原酶域。故62dE B的结构不同于饱和脂肪酸,在分子中不仅有饱和的亚甲基,而且有酮基和羟基,但在红霉素结构中没有烯基。除了6个M 外,在DE BS1的N2端有两个负载酶域(loading domain,LD)AT L和ACP L,负责选择和结合起始单元小分子羧酸;在DE BS3的羧基端有一个将合成聚酮长链水解下来,并协助进行环化成62dE B的硫酯酶酶域(thioesterase,TE)。与脂肪酸合成还有一个不同之处是62dE B所用的前体小分子羧酸不同:脂肪酸合成所使用的全是乙酸,而62dE B所用的是1个丙酸和6个甲基丙二酸。 62dE B的后修饰包括C26羟基化、C23和C25O2糖基化、C23O2糖基上C23″2O2甲基化及C212羟基化。C26羟基化酶、C23″2O2甲基化酶和C212羟基化酶都是独立的酶。C23结合的mycarose的合成和转 22卷3期 中国生物工程杂志 JOURNA L OF CHI NESE BI OTECH NO LOGY2002年6月
大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 一、大环内酯类抗生素 红霉素(erythromycin) 麦迪霉素(medecamycin) 吉他霉素(kitasamycin) 交沙霉素(josamycin) 乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin) 阿奇霉素(azithromycin) 罗红霉素(roxithromycin) 克拉霉素(clarithromycin) 1、抗菌作用：抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药 作用机制：大环内酯类抗生素能与细菌核蛋白体的50s亚基结合，抑制转肽作用和抑制信息核糖核酸（mRNA）的移位，从而阻碍了细菌的蛋白质合成而起到抑菌的作用。 2、体内过程：与青霉素G大致相似。 ①剂型：红霉素（erythromycin）在酸性条件下易被破坏，碱性条件下抗菌作用增强， 为避免口服时受胃酸的破坏，而制成肠溶片或包肠溶膜或制成酯类及酯化合物的盐类，如红霉素肠溶片等和可供静脉滴注的乳糖酸红霉素（erythromycin lactobionate）等。 ②分布：广泛分布至各种组织与体液中，可通过胎盘屏障，但难以透过血脑屏障。 ③代谢与排泄：经肝脏代谢，经胆汁排泄，存在肝肠循环，仅少量经肾排泄。 3、耐药性：同类不完全交叉耐药，与 -内酰胺类无交叉耐药。 细菌耐药机制： 1）产生灭活酶 2）靶位结构的改变 3）细菌对药物通透性下降是耐药的主要原因 4、临床应用：呼吸道感染(替代)、软组织感染 ①主要用于耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者，但作用不及青霉素， 而且易产生耐药性，但停药数月后，细菌又可恢复对其的敏感性。 ②用于其他G+球菌如肺炎球菌所致的大叶肺炎，溶血性链球菌引起的扁桃体炎、猩红 热、丹毒、急性中耳炎或鼻窦炎。 ③可作为治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致的 婴儿肺炎及结肠炎、白喉带菌者的首选药； ④替代青霉素治疗炭疽、气性坏疽、放线菌病、梅毒等。 5、不良反应：毒性低，不良反应少见。 ①口服引起胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。 ②静注引起血栓性静脉炎。 ③引起肝损。 ④口服引起伪膜性肠炎。 红霉素(erythromycin) 代表药 ①不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物 ②广泛分布于组织、体液中 ③难通过血脑屏障临床应用：呼吸道感染、软组织感染幽门螺杆菌肠炎、支原体肺炎 ④不良反应：局部刺激性、肝损害、伪膜性肠炎 ⑤主要经肝代谢，胆汁排泄 新一代大环内酯类特点
一、二、三、四代头孢菌素 (头孢菌素类(Ｃepｈalosｐｏrins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C 作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。头孢菌素类抗生素是从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸(７-ＡCA)接上不同侧链而制成的半合成抗生素。本类抗生素具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及对β-内酰胺酶稳定，过敏反应少，（与青霉素仅有部分交叉过敏现象）等优点。 笫一代头孢菌素 ?第一代头孢菌素是60年代初开始上市的。从抗菌性能来说，对第一代头孢菌素敏感的菌主要有β－溶血性链球菌和其他链球菌、包括肺炎链球菌（但肠球菌耐药），葡萄球菌(包括产酶菌株)、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。不同品种的头孢菌素可以有各自的抗菌特点，如头孢噻吩对革兰阳性菌的抗菌作用较优,而头孢唑林则对某些革兰阴性菌有一定作用。但是,第一代头孢菌素对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱,因此，革兰阴性菌对本代抗生素较易耐药。? 第一代头孢菌素对吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、产气杆菌、假单胞菌、沙雷杆菌、拟杆菌、粪链球菌(头孢硫脒除外)等微生物无效。??本代抗生素中常用品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗等。其中除头孢唑林只能供注射外,其他的均可用于口服,也称口服头孢。头孢噻吩、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林等均已少用或不用。 头孢噻吩钠(先锋霉素Ⅰ） Cefalothｉn Sodium （Cｅphalothｉｎ, Ｃeｆａloｔｉn)?别名：先锋霉素Ⅰ、头孢金素、头孢菌素Ⅰ、噻孢霉素、西保力新、头孢霉素钠。?头孢噻啶 Cｅfａloridｉｎe(Cｅporｉn,Ｋefloｄin) 别名：先锋霉素Ⅱ、头孢利素、头孢娄利定、头孢菌素Ⅱ、西孢娄里丁、先锋芦里丁、吡噻孢霉素。?头孢来星(Cephaloglycin) 别名：先锋霉素Ⅲ、头孢甘酸。?头孢氨苄 Cefalexin(Ceporｅx,Keflex) 别名:头孢菌素Ⅳ、先锋霉素Ⅳ、头孢力新、苯甘孢霉素、西保力、头孢立新。 头孢唑啉钠 Cefazoｌin Sodiｕm （Ｃefameｚin) 别名：先锋霉素Ⅴ、头孢菌素Ⅴ、先锋唑啉、西孢唑啉、唑啉头孢菌素、先锋啉、凯复卓、先锋5号 本品在第一代头孢菌素中具有明显的优越性。其特点是耐酶、高效、低毒，对革兰阳性菌及阴性菌一般均有效，临床适应证非常广泛。 头孢拉定Cefradine (Cephradine, Ｖelｏｓef)?别名:先锋霉素Ⅵ、头孢菌素Ⅵ、先锋瑞丁、头孢拉丁、头孢握定、头孢雷定、己环胺菌素、头孢环己烯、环己烯胺头孢菌素、环烯头孢菌素。?头孢乙腈 Cephacetriｌｅ (Cefaｃet ｒiｌｅ,Ceｌｏｓpoｒ) 别名:头孢氰甲，头孢赛曲，头孢菌素Ⅶ 头孢匹林Ｃｅpｈapiriiｎ (Cｅfaｐirｉn，Ｃefadyl） 别名：头孢吡硫、头孢菌素Ⅷ、吡硫头孢菌素、头孢吡硫钠。
八类药物莫与糖皮质激素合用 糖皮质激素类药物主要有氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙、曲安奈德、倍他米松等。此类药物具有抗炎、抗免疫、抗毒素、抗休克等作用，可用于肾上腺皮质功能减退，活动性风湿病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮等胶原性疾病、严重的支气管哮喘、皮炎、过敏性疾病、急性白血病及感染性休克等，在临床中应用广泛。但在应用过程中，有些药物会与糖皮质激素类药物相互作用，在使用时应注意。 排钾利尿药这类药物主要有呋塞米、布美他尼、托拉塞米、氯噻酮、吲达帕胺、氢氯噻嗪、碳酸酐酶抑制剂等。糖皮质激素与这些排钾利尿药联用，可导致严重的低血钾，并且糖皮质激素的水钠潴留作用会减弱利尿药物的利尿效应。 抗真菌药两性霉素B为抗人体深部组织真菌感染的药物，与糖皮质激素类药物合用，会导致或加重低血钾，使真菌病灶扩散，还会造成肝损害等。酮康唑、伊曲康唑可抑制糖皮质激素在体内的消除，抗真菌药物会抑制肝药酶对糖皮质激素在肝脏中的代谢，还有可能使内源性肾上腺皮质功能受到抑制，出现不良反应。 抗癫痫药如苯妥英钠、巴比妥等。这类药物为肝药酶诱导剂，可促使糖皮质激素类药物在肝脏中的排泄，使糖皮质激素类药物药效降低。抗菌药氨基糖甙类药物如与糖皮质激素合用，同样会导致糖皮质激素的作用降低，因氨基糖甙类等也为肝药酶诱导剂，也可使糖皮质激素类药物在肝脏中的代谢加快。氯霉素可使糖皮质激素效力增强，氯霉
素为肝药酶抑制药，抑制糖皮质激素在肝脏中的代谢。此外，糖皮质激素可使甲硝唑从体内排泄加快，与肝药酶有关。 解热消炎镇痛药阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生等解热消炎镇痛药与糖皮质激素联用，易导致消化性溃疡等并发症。糖皮质激素可使水杨酸盐的消除加快，疗效也降低，与对氨基乙芬合用，可增加对肝脏的毒性。 降糖药糖皮质激素可促进糖异生，减少外周组织对葡萄糖的摄取与利用，从而使血糖升高，减弱口服降血糖药物或胰岛素的作用。 强心甙糖皮质激素与强心甙联用，能增加洋地黄毒性及心律失常的发生，其原因是糖皮质激素的水钠潴留和排钾作用而致。 蛋白质同化激素如甲睾酮、比唑甲氢龙、达那唑、丙酸睾酮等，蛋白质同化激素与糖皮质激素合用，可增加水肿的发生率，诱发或加重痤疮。 此外，糖皮质激素能使灭活疫苗抗体减少，故在接种前2周内应禁止使用皮质激素类药物。还有些药物与糖皮质激素合用会发生药物间的相互作用，如单胺氧化酶抑制剂与糖皮质激素联用可能发生高血压危象；与抗凝剂联用，可降低抗凝作用等。所以使用糖皮质激素类药物时，要注意药物间的相互作用。
2011年糖皮质激素类药物临床应用指导原则（卫生部） 一、视神经炎。 视神经的炎症，在眼球内段称为视神经乳头炎，在眼球后段称为球后视神经炎。表现为突然视力下降，眼球转动痛，瞳孔直接对光反应迟缓或消失，视野出现中心或旁中心暗点或哑铃形暗点。视神经乳头炎眼底检查可见视乳头充血水肿、出血渗出；球后视神经炎眼底可无异常。 【治疗原则】 1.查找病因：脱髓鞘疾病、急慢性传染病、中毒等。 2.病因治疗。 3.除外传染病等可全身使用糖皮质激素。 4.支持疗法，如用维生素B1、B12，血管扩张剂等。 【糖皮质激素的应用】 1.治疗时机：要求在发病8天内治疗。 2.方案：甲泼尼龙静脉注射1g/ｄ(或250 mg /6ｈ)，共3天，随后给予泼尼松1 mg?kg-1?d-1，11天；之后很快减量，在第15天给予泼尼松20mg/d，第16天和18天10mg/d。 二、外伤性视神经病变。 外伤性视神经病变有视神经的挫伤和断裂伤，后者光感消失，且目前尚无有效的治疗。挫伤导致的视神经病变可以因为视神经水肿导致视力严重损伤，大剂量的糖皮质激素治疗如果及时可以挽回部分视力。 【治疗原则】 1.眼眶CT确定无视神经断裂伤，应尽快行糖皮质激素冲击疗法。 2.神经营养药辅助治疗。 【糖皮质激素的应用】 各种原因所致眼外伤，包括机械性、物理性等，均可使用糖皮质激素治疗，方法可参照葡萄膜炎的治疗。 1.方案：（1）静脉大剂量糖皮质激素：①于伤后3天内启用治疗的患者：首次甲泼尼龙30mg/kg，静脉滴注8小时，以后5.4 mg?kg-1?h-1，静脉滴注，用药至23小时；24～48小时内用250mg/6h静脉滴注，第3天起改口服50mg/d,逐渐减量至14天。②伤后3天以后开始治疗的患者：首次甲泼尼龙1g静脉滴注，然后改为500mg静脉滴注，2次/d，滴注2天，后改为口服50mg/d, 逐渐减量至14天。（2）口服泼尼松：1 mg?kg-1?d-1, 分2次口服，共3天，继续口服7.5mg/d，逐渐减量，用药14天。 2.特别注意：启用超大剂量糖皮质激素治疗前，必须有血糖检查结果。有明确的消化道溃疡病史的患者必须确认病情稳定的前提下使用。 三、眼科手术后。 眼科手术后糖皮质激素的使用对不同的手术要求不同，但糖皮质激素浓度逐渐递减，点药次数逐渐递减的原则不变。 角膜移植术后 角膜移植术后免疫排斥反应是一个复杂且有多因素参与的过程，其发生机制目前仍不十分清楚，但众多的研究显示，同种异体角膜移植术后免疫排斥是以T淋巴细胞介导为主的迟发型超敏反应。预防和治疗角膜移植术后排斥反应，是保证角膜移植手术成功的关键因素之一，目前，角膜移植术后最常应用的抗排斥药物仍首选糖皮质激素。 【治疗原则】 1.局部予以抗生素点眼。
一、《青霉素类药物》 1、常用的品种：青霉素、氨苄青霉素（氨苄西林）、青霉素Ⅴ、氯唑青霉素、阿莫西林。 2、药物的适应症：对葡萄球菌、链球菌病部分种类较好（氯唑青霉素、苯唑青霉素）。对大肠杆菌、鸡白痢、绿脓杆菌病效果比庆大霉素和卡那霉素差。青霉素Ⅴ耐鸡胃中的酸性，与抗球虫药物配合使用，防治球虫发病后继发细菌病。 3、目前使用的效果 抗金黄色葡萄球菌效果：氯唑青霉素＞苯唑青霉素＞阿莫西林＞青霉素； 抗大肠杆菌、绿脓杆菌效果：羧苄青霉素＞阿莫西林＞青霉素。 4、使用剂量：阿莫西林预防量为100kg水加水5g，治疗量为100kg 水加10g；阿莫西林+棒酸治疗量为100kg水加3-5g，连续使用4-5天。氨苄西林预防量为1000kg水加100g，治疗量为150g。 5、药物的配伍 阿莫西林可以与硫酸链霉素、庆大霉素、氯霉素及其它半合成青霉素搭配。阿莫西林配合棒酸，可以使抗菌活性提高1000倍，配方比例为4：1。 阿莫西林配合磺胺增效剂（TMP），常用的比例为5：1，增强治疗大肠杆菌的疗效。阿莫西林配合盐酸环丙沙星，增强抗大肠杆菌的效果。此外，还有氨苄西林与盐酸环丙沙星（比例为3：1）、氨苄西林配合硫酸链霉素（比例为1：3）。
6、不能配合使用的药物 ⑴青霉素与四环素类抗生素配合使用，能使青霉素的作用减弱。 ⑵青霉素与氯霉素配合使用，能使青霉素的作用减弱。由于青霉素药物处于最强的对数期时，氯霉素则受到抑制，从而使青霉素作用减弱。 ⑶青霉素不与土霉素、红霉素、万古霉素、卡那霉素、多粘菌素、放线菌素D、庆大霉素配合使用。 ⑷青霉素不要与小苏打、维生素C、磺胺类钠盐、阿托品混合使用。主要是因为酸、碱、氧化剂、重金属盐可以失效。 7、本类药物的残留时间：青霉素、氨苄青霉素2天，阿莫西林5天。 二、《头孢菌素类药物》 1、常用的品种 第一代头孢：头孢拉定、头孢唑啉（仅供注射）、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢羟氨苄等。 第二代头孢：头孢孟多、头孢呋辛、头孢替安等。 第三代头孢：头孢噻肟钠、头孢他定、头孢哌酮钠、头孢唑肟、头孢噻呋等。 2、药物的适应症 头孢氨苄用于鸡金黄色葡萄球菌和大肠杆菌病的治疗。头孢呋辛用于沙门氏菌、大肠杆菌的防治。头孢噻呋治疗鸡的沙门氏菌、大肠杆菌病和绿脓杆菌。同时对防治鸭疫巴氏杆菌效果好。头孢噻呋钠盐与马立克苗混合后在在4℃作用20小时后，疫苗蚀斑形成单位（PFU）无变化，同时显著减少出壳小鸡死亡率。
头孢类的分代 第一代： 头孢噻吩（先锋霉素1号） 头孢噻啶（先锋2号） 头孢氨苄（先锋4号） 头孢唑啉（先锋5号） 头孢拉定（先锋6号） 头孢羟氨苄 作用于特点临床应用。 1.肾毒性较第二、三代大。 2.对B-内先胺酶较稳定，不及第二、三代。 3.主要用于耐药金葡菌感染及敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染等。第二代： 头孢孟多（头孢羟唑） 头孢呋辛（西力欣、头孢呋肟） 头孢克洛（头孢氯氨苄）。 头孢尼西钠 作用特点应用。 1.对革阳菌较弟一代略差，对革阴菌做用明显增强，，部分厌氧菌高
效。 2.对B-内先胺酶较稳定。 3.对肾毒素较第一代小。 4.主要用于敏感菌所致的呼吸道，胆道及泌尿感染等。 西丁钠效果类似于二代头孢 头孢丙烯也是二代头孢 第三代： 头孢克肟 头孢噻肟 头孢曲松（菌必治） 头孢他定（复达欣） 头孢哌酮（先锋必素） 头孢他美酯 头孢米诺钠 作用特点应用、 1.对厌氧菌及革兰阴性菌较强，（包括酮绿假单胞菌）对革阳菌作用不及一、二代。 2.对B-内先胺酶更稳定。 3.对肾基本无毒性 4.主要用于敏感菌引起的严重感染如泌尿系，肺炎，脑膜炎，败血症及铜绿假单胞菌感染等。其中“头胞他定”目前作用于抗铜绿假单胞菌最强的抗生素。
第四代： 头孢匹罗 头孢吡肟 1.广谱、高效、对某些革兰阴和阳性菌均有较强大的抗菌作用。 2.对B-内先胺酶稳定性最高。 3.无肾毒性。 4.主要用于难治感染。 **************************************************** 头孢菌素系由冠头孢菌的培养液中分离出的头孢菌素C，经半合成制得的一类具有头孢烯母核的β-内酰胺抗生素。 本类药物与青霉素的作用近似，都是作用于PBP而起抗菌作用的。但各种药物所结合的PBP是不同的，因此在抗菌性能上有差别。 头孢菌素的分代，是根据开发年代和抗菌机能，头孢菌素可分代如下：第一代头孢菌素：开发年代为1962-1970年，其抗菌性能具以下特点：1、对金黄色葡萄球菌的作用与抗葡萄球菌青霉素类相似，有对抗金葡菌β-内酰胺酶的能力，对耐青霉素的金葡菌有效。但若金葡菌已对抗葡萄球菌青霉素耐药，则对所有的头孢菌素也耐药。 2、第一代头孢菌素的抗菌谱包括对链球菌A群、草绿色链球菌和肺炎链球菌，对链球菌D群的作用很差，所有的头孢菌素（除头孢硫咪外）对肠球菌（如粪链球菌）均无效。 3、在本代抗生素抗菌谱内的革兰阳性菌尚有：表皮葡萄球菌、产气荚膜梭状芽胞杆菌、李司忒菌、枯草杆菌、白喉棒状杆菌等。
医院激素类药物使用规范 浏览：982 作者：时间：2015-9-17 11:52:48 激素类药物广义上就是以人体或动物激素（包括与激素结构、作用原理相同的有机物）为有效成分的药物。狭义上讲通常是医生口中的“激素类药物”一般情况下在没有特别指定时，是“肾上腺素皮质激素类药物”的简称。其他类激素类药物，则常用其分类名称，如“雄性激素”、“生长激素”等。根据我院现有的激素类药物种类和使用情况，特制定以下用药原则及管理制度。 一、我院糖皮质激素类品种： 药品通用 名称类 型 规格注意事项 氢化可的松注射液短 效 0.1g*20ml严重的精神病史，活动性胃、十二 指肠溃疡，新近胃肠吻合术后，较 重的骨质疏松，明显的糖尿病，严 重的高血压，未能用抗菌药物控制 的病毒、细菌、霉菌感染。 醋酸泼尼松片中 效 5．0mg*100片结核病、急性细菌性或病毒性感 染患者应用时,必须给予适当的抗 感染治疗。2．长期服药后，停药 时应逐渐减量。3．糖尿病、骨质 疏松症、肝硬化、肾功能不良、 甲状腺功能低下患者慎用。4．运 动员慎用。 氢化泼尼松注射液中 效 10mg*2．0ml可抑制患儿的生长和发育，长期 使用肾上腺皮质激素需十分慎 重，如确有必要长期使用，应采 用短效或中效制剂。老年患者用 糖皮质激素易发生高血压。老年 患者尤其是更年期后的女性应用 时易发生骨质疏松 甲泼尼龙片中 效 4．0mg*30片糖尿病患者:引发潜在的糖尿病 或增加糖尿病患者对胰岛素和口
服降糖药的需求高血压病患者使动脉高血压病情恶化有精神病史者:已有的情绪不稳和精神病倾向可能会因服用皮质类固醇而加重因糖皮质激素治疗的并发症与用药的剂量和时间有关 对每个病例均需就剂量疗程及每天给药还是隔日给药作出风险/利益评价应尽可能缩短用药期限慢性病的治疗应进行医疗观察 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（甲强龙）中 效 40mg同上 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（甲强龙）中 效 500mg同上 醋酸泼尼松龙注射液中 效 0.125g*5．0ml1．诱发感染：在激素作用下，原 来已被控制的感染可活动起来， 最常见者为结核感染复发。在某 些感染时应用激素可减轻组织的 破坏、减少渗出、减轻感染中毒 症状，但必须同时用有效的抗生 素治疗，密切观察病情变化，在 短期用药后，即应迅速减量、停 药。2．对诊断的干扰：⑴糖皮 质激素可使血糖、血胆固醇和血 脂肪酸、血钠水平升高，使血钙、 血钾下降。⑵对外周血象的影响 为淋巴细胞、真核细胞及嗜酸、 嗜碱细胞数下降，多核白细胞和
一、红霉素软膏 1.概述： 通用名：红霉素软膏 英文名：ERYTHROMYCIN OINTMENT 拼音名：HONGMEISU RUANGAO 药品类别：皮肤科用药 分子式：C37H67NO13 分子量：733.94 适应症：用于脓疱疮等化脓性皮肤病及烧伤、溃疡面的感染。 性状：该品为白色或淡黄色或黄色软膏。 常见成份：主药为：红霉素，辅料为：液状石蜡、羊毛脂、凡士林。 贮藏：密闭，在阴凉干燥处保存。 包装：每支10克，铝塑管包装。 有效期：15年 2.病理毒理 红霉素属大环内酯类抗生素，对葡萄球菌属、各组链球菌和革兰阳性杆菌均具抗菌活性。奈瑟菌属、流感嗜血杆菌、百日咳鲍特氏菌等也可对该品敏感。该品对除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外的各种厌氧菌亦具抗菌活性；对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体属和衣原体属也有抑制作用。 该品系抑菌剂，但在高浓度时对某些细菌也具杀菌作用。该品可透过细菌细胞膜，在接近供位（“P” 位）处与细菌核糖体的50S亚基成可逆性结合，阻断了转移核糖核酸（t-RNA）结合至“P”位上，同时也阻断了多肽链自受位（“A”位）至“P”位的位移，因而细菌蛋白质合成受抑制。红霉素仅对分裂活跃的细菌有效。 药代动力学：该品局部用药后很少吸收入血。 3.药物相互作用 与氯霉素及林可霉素有拮抗作用，因此应避免合用。如正在使用其他药品，使用该品前应向医师或药师咨询。 4.用法用量 局部外用。取该品适量，涂于患处，每日2次。 5.临床应用 （1）用红霉素软膏治疗小儿皮肤糜烂 在临床工作中，经常见到哺乳期小儿由于天热出汗、尿液浸湿以及体胖等原因，其领下、腋窝、腹股沟、阴囊下的皮肤常呈轻度、中度或重度糜烂。涂抹患处，取得了良好的效果。 ①临床资料 因各种原因引起的皮皱糜烂患儿30例，轻者局部红肿，有少许渗液9例，中度红肿明显，有脓液，皮肤点状破溃18例，重者红肿，糜烂面广，脓液较多伴发热3例。溃例，重者红肿，糜烂面广，脓液较多伴发热例。 ②治疗与结果 治疗方法在患儿入睡前将患处用温水洗净凉干，用红霉素软膏一支，以消毒针头扎孔，将红霉素软膏挤于消毒棉签上，轻轻涂于患处，每日一次。结果9例轻度糜烂者经治疗次痊愈，18例中度糜烂者治疗3次痊愈，3
头孢类抗生素的分类及特点 头孢菌素类抗生素(cephalosporins )是分子中含有头孢烯的半合成抗生素,属于β－ 根据其抗菌作用的特点，一般将头孢菌素分为一、二、三,四代（见1表）。 头孢菌素抗菌作用比较(表1) 项 目 常用品种 抗 菌 谱 及 作 用 特 点 备注 第一代 头孢氨苄、头孢拉啶、头孢羟氨苄、头孢唑林(注射) 抗革兰氏阳性菌, 尤其是对金黄色葡萄球菌所致的感染。对大肠杆菌、痢疾杆菌等阴性杆菌所致的感染较弱。 可口服, 注射 第二代 甲氧头孢噻吩、头孢美唑、头孢孟多、头孢尼西钠等。 抗菌范围较第一代广，对球菌感染的抗菌作用与第一代相仿或略弱。对革兰氏阴性菌所致的感染的抗菌作用比第一代强。 较少用 应 第三代 头孢噻呋钠(动物专用),头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢曲松钠等。 抗菌范围较第一、二代更广，对所有致病菌都有抗菌作用，但对革兰阳性菌的球菌的抗菌作用不如第一、二代，其特点是对绝大多数革兰氏阴性菌有强大抗菌作用，。 临床广泛用应 第四代 头孢匹罗,头孢奎诺(动物专用) 对革兰阳性菌和革兰氏阴性菌均有强大的作用，且能用于控制金黄色葡萄球菌感染，同时具有第一’二’三代头孢菌素的抗菌优良性能。 价格昂 贵 1第一代头孢菌素的抗菌范围及作用与青霉素相同，常用于革兰氏阳性菌，尤其是球菌所致的感染，也可用于青霉素耐药的球菌。对大肠杆菌、痢疾杆菌等阴性杆菌所致的烧伤及其他部位的感染较弱。对绿脓杆菌所致的烧伤及其他部位的感染无效。常用的第一代头孢菌素品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等。其中除头孢唑林只能供注射外，其他的均可用于口服，也称为口服头孢.第一代头孢菌素主要应用于革兰氏阳性菌感染，治疗革兰氏阴性杆菌感染常需与氨基糖苷类抗生素联合应用。 2 第二代头孢菌素的抗菌范围较第一代广，对球菌的抗菌作用与第一代相仿或略弱。对流感嗜血杆菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌等革兰氏阴性菌所致的下呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织感染的抗菌作用比第一代强。对青霉素或第一代头孢菌素耐药的抗菌作用比第一代好。常用的品种有头孢夫辛钠、头孢替安、甲氧头孢噻吩、头孢美唑、头孢孟多、头孢尼西钠等。 3 第三代头孢菌素的抗菌范围较第一、二代更广，几乎对所有致病菌都有抗菌作用，但对革兰阳性菌的球菌尤其是葡萄球菌的抗菌作用不如第一、二代，其特点是对绝大多数革兰氏阴性菌有强大抗菌作用，包括对绿脓杆菌、沙门氏菌和脆弱拟杆菌等也具有抗菌作用。第三代头孢菌素常用于革兰氏阴性菌所致的肠道感染,肺炎、胸膜炎以及皮肤和软组织等部位的感染。常用的品种有：头孢噻呋钠(动物专用),头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢曲松钠、头孢他定、头孢克肟、头孢唑肟等。
抗菌药物分类及主要药品
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抗菌药物分类及主要药品 抗菌药物是广泛用于治疗各种微生物感染性疾病的药物。它在防治微生物感染性疾病方面起着重要的作用。感染性疾病的现代化治疗起始于1９3６年磺胺类药物的临床应用,而抗菌药物治疗的黄金时代是从１941年生产青霉素G开始,并从20世纪４0年代开创了抗菌药物的新里程碑，随后即迅猛发展,不断出现各类新型的抗菌药物(见表)。 众多的抗菌药物为治疗感染性疾病提供了良好的条件,挽救了无数生命。近几十年来,抗菌药物的发展集中在:（１)改善药物的抗菌谱，拓宽或使之选择性更高;（2)增强药物的抗菌作用;(３)改善药物的药代动力学特性以利于临床应用(4）降低对人体的副作用或毒性;(5)减少或改变病原体的抗药性。其中最后一个问题十分重要,因为它关系到如果不合理地使用抗菌药物,会产生更多的抗药性病原体,使我们的治疗用药的选择余地越来越小。如果一旦产生了抗药性的菌株，对感染的治疗就会变得十分困难。所以,合理地应用抗菌药物是当前抗感染治疗中急待解决的一项重要任务。 应用抗菌药物时需要从病人所感染的疾病的微生物种类、病人的机体状态以及药物的抗菌谱、选择性、抗菌作用和对机体的影响三个方面进行全面综合考虑后,选择最佳的抗菌药物和制订最佳治疗方案。如果忽略了任何一个方面而不合理的应用抗菌药物,除了会发生类似其它类别药物的不良反应而影响病人的健康以外，还会产生抗菌药物独特的"微生物抗药性",它的危害性就更大了,不但会影响用药者的治疗效果,而且还会造成严重的社会影响。另外，非临床(如在农、牧、养殖业方面)的广泛使用临床常用的抗菌药,由于食物链的循环,也可能酿成上述严重的社会影响。 至今,在我国可供临床选用的各类抗菌药物（按抗病原体谱或抗菌谱、作用或作用机制、药物来源、化学结构甚至代次的综合分类)约有２50 余种，占全
（1）第一代头孢菌素 常用药头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢唑啉等。 作用对革兰氏阳性细菌感染，包括耐药金黄色葡萄球菌（简称金葡菌）及耐青霉素的淋病奈瑟菌有抗菌作用。口服头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定主要用于轻中度呼吸道感染（如气管和支气管急性炎症）、尿路感染、皮肤及软组织感染、骨关节及妇产科感染。注射用头孢唑林广泛用于中度感染和敏感菌的严重感染。 （2）第二代头孢菌素 常用药头孢孟多、头孢呋辛、头孢西丁、头孢克洛等。 作用对革兰氏阴性细菌、阳性球菌和流感杆菌有较强抗菌作用（因第二代头孢对革兰氏阴性菌、阳性菌等多种细菌有抗菌作用，故被称为广谱抗生素）。常用于治疗大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、枸椽酸杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、沙门菌属、志贺菌属等所致的呼吸道、胆道、肠道尿路及软组织、骨关节、妇产科感染。应用较多的有头孢呋辛，口服较多的为头孢克洛。 （3）第三代头孢菌素 常用药头孢噻肟、头孢唑肟、头孢哌酮、头孢曲松等。 作用对重症耐药甚至严重威胁生命的革兰氏阴性杆菌、厌氧菌和革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用。用于败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、盆腔炎等严重感染及尿路感染；是大肠杆菌、克雷伯肺炎感染的首选药。 （4）第四代头孢菌素 常用药头孢吡肟、头孢匹罗。 作用抗菌谱与抗菌活性与第三代头孢菌素相似，但抗菌谱有了进一步扩大。对革兰氏阳性菌、阴性菌包括肠杆菌属、绿脓杆菌、嗜血杆菌属、奈瑟淋球菌属、葡萄球菌及链球菌（除肠球菌外）都有较强抗菌活性。对β-内酰胺酶稳定，临床主要用于各种严重感染如呼吸道感染、泌尿系统感染、胆道感染、败血症等。 总体来说，头孢菌素类对β-内酰胺酶一代比一代稳定；对肾的毒性一代比一代低；前三代头孢类药物，对革兰氏阳性菌的抗菌力一代不如一代，而对革兰氏阴性菌的抗菌力则一代比一代强；第四代头孢对革兰氏阳性、阴性菌的抗菌力都较强。第三代和第四代都能透入脑脊液。 头孢与酒精——有时可成冤家 多年未见的老友要来会面，老王很激动，在家里为老友接风洗尘，不知不觉几杯酒就下了肚。可就在两个人都很尽兴的时候，老王突然摔倒在地上，晕了过去。家人赶紧将老王送到了医院。医生询问老王有何特殊之处，家人说他没心脏病、高血压、糖尿病，只是这两天有些感冒，但吃了头孢后已经有些缓解…… 听到这里，医生打断他们的话说，他吃了头孢后怎能让他喝酒呢？说完就开始紧急抢救。幸运的是，经过抢救老王渐渐地醒了过来。 双硫仑样反应，头孢和酒相遇的产物 头孢类抗菌素在临床上应用广泛，虽然不良反应比较少见，但应用这类药品期间饮酒或接受含酒精药物、饮料者可能出现一系列反应，如脸色潮红等，严重者可致急性充血性心力
头孢类抗生素药物开发调研报告
目录 Ⅰ前言 Ⅱ品种筛选说明 Ⅲ仿制口服品种 01、头孢克肟，第三代头孢 02、头孢泊肟酯，第三代头孢 03、头孢丙烯，第二代头孢 04、头孢克洛，第二代头孢 05、头孢他美酯，第三代头孢 06、头孢地尼，第三代头孢 07、头孢特仑新戊酯，第三代头孢 Ⅳ仿制注射品种 01、头孢噻利，第四代头孢 02、头孢替安，第二代头孢 03、头孢尼西，第二代头孢 04、头孢甲肟，第三代头孢 05、头孢西丁，第二代头孢 06、头孢孟多，第二代头孢 07、头孢米诺，第三代头孢 08、头孢匹胺，第三代头孢 09、头孢美唑，第二代头孢 10、头孢唑林钠，第一代头孢 11、头孢匹罗，第四代头孢 12、头孢地嗪，第三代头孢 13、头孢吡肟，第四代头孢 14、头孢硫脒，第一代头孢 15、头孢替唑钠，第一代头孢 16、头孢唑肟，第三代头孢
17、头孢噻吩钠，第一代头孢 Ⅴ新药 Ⅵ抗感染药物市场政策风险 附表1 2008年头孢类药物与去年同比增长率 附表2 近五年增长率低（负）增长，目前制剂文号数量过200品种附表3 头孢类药物五年平均增长率、上市剂型以及文号数量
头孢类抗生素药物开发调研报告 Ⅰ前言 抗感染药物占我国药品市场份额的四分之一，是使用量和金额最大的一类药物。按理化性质和作用类别可分为15大类，头孢类抗感染药在抗感染药物中间占到50%以上的比例。 图2008年全身用抗感染市场份额 经过统计推测的2008年头孢类抗感染药市场总规模230亿元，五年平均增长率22.66%。推测2009年中国头孢类药市场规模达到280多亿元。从2004至2008年的五年里，头孢类药市场销售规模平均增长率22.66%。 图2004～2008年抽样医院头孢类抗感染药市场规模（万元）
XXXX医院 糖皮质激素类药物处方点评标准 为进一步规范我省糖皮质激素类药物临床使用，根据国家《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》（卫办医政发〔2011〕23号），并结合我省实际，特制定我省糖皮质激素类药物处方点评标准。 一、概述 糖皮质激素在临床广泛使用，主要用于抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制，其应用涉及临床多个专科。应用糖皮质激素要非常谨慎，正确、合理应用糖皮质激素是提高其疗效、减少不良反应的关键。其正确、合理应用主要取决于以下两方面：一是治疗适应证掌握是否准确；二是品种及给药方案选用是否正确、合理。 糖皮质激素是由肾上腺皮质最中层束状带分泌的一种代谢调节激素。体内糖皮质激素的分泌主要受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴调节。由下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)进入垂体前叶，促进促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)的分泌，ACTH则可以促进皮质醇的分泌。反过来糖皮质激素在血液中浓度的增加又可以抑制下丘脑和垂体前叶对CRH和ACTH的分泌从而减少糖皮质激素的分泌，ACTH含量的增加也会抑制下丘脑分泌CRH，这是一个负反馈的过程，保证了体内糖皮质激素含量的平衡。内源性糖皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜时含量最低，清晨时含量最高。此外机体在应激状态下，内源性糖皮质激素的分泌量会激增到平时的10倍左右。 1. 糖皮质激素的药理作用
抗炎作用、免疫抑制作用、抗毒素作用、抗休克作用、影响造血系统、中枢兴奋作用、其他：（1）促进胃酸分泌；（2）抑制松果体褪黑素的分泌；（3）减少甲状腺对碘离子的摄取清除和转化。 2. 糖皮质激素的适应证 内分泌系统疾病、风湿性疾病和自身免疫病、呼吸系统疾病、血液系统疾病、肾脏系统疾病、严重感染或炎性反应、重症患者（休克）、异体器官移植、过敏性疾病、神经系统损伤或病变、慢性运动系统损伤：如肌腱末端病、腱鞘炎等。 预防治疗某些炎性反应后遗症：应用糖皮质激素可预防某些炎性反应后遗症及手术后反应性炎症的发生，如组织粘连、瘢痕挛缩等。 2.1严格掌握糖皮质激素治疗的适应证 糖皮质激素是一类临床适应证尤其是相对适应证较广的药物，但是，临床应用的随意性较大，未严格按照适应证给药的情况较为普遍，如单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素，特别是在感染性疾病中以退热和止痛为目的使用。糖皮质激素有抑制自身免疫的药理作用，但并不适用于所有自身免疫病治疗如慢性淋巴细胞浸润性甲状腺炎（桥本病）、1型糖尿病、寻常型银屑病等。 2.2合理制订糖皮质激素治疗方案 糖皮质激素治疗方案应综合患者病情及药物特点制订，治疗方案包括选用品种、剂量、疗程和给药途径等。 二、点评要点 【点评标准】 1.适应证不适宜的； 2.遴选药品不适宜的；
红霉素生产菌种与工艺技术 红霉素(Erythromycin)系由链霉菌Stretomyces erythreus所产生的14元环 的大内酯类抗生素。红霉素属抑菌剂，抗菌谱与青霉素相似但略广。对G菌有强大抗菌作用，对部分G菌、立壳次体、支原体、衣原体、螺旋体也有较强的抑制作用。主要作用于敏感细菌所致的呼吸道感染、金葡菌性皮肤感染、支原体肺炎、砂眼表原体引起的结膜炎等等．是治疗军团菌最有效的首选药。红霉素与口一内酰胺类抗生素一般无交叉耐药性。它与机体免疫系统之间存在着协同作用的关系，这对于免疫功能低下的病人具有特别重要的意义。因此，对红霉素的研究再次引起重视并趋活跃。 目前红霉素研究的重点大多集中在红霉素分子中去氧氨基乙糖上，先后制备出红霉索的乳糖酸、葡庚酸盐、硬脂酸盐、依托红霉索、琥乙红霉素等各种盐和酯类，这些衍生物便于口服或注射，已应用于临床。近年来，罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素、地红霉素．氟红霉素、氮红霉素等一系列新的红霉素衍生物相继研制成功。红霉素类抗生素新品种拓展丁抗菌谱和杀菌能力，增强了耐酸性和生物利用度，延长了药物半衰期，减少了服用剂量和给药次数，降低了不良反应发生率，因而受到广大医生和患者的普遍欢迎。随着人们对红霉素药物研究的进展以及降低医药费用呼声的增强，红霉素类药物在临床应用的地位也将得到重新评估，其市场前景较为乐观。 从目前厂家格局来看，产业链完整的企业还是有优势，硫氰酸红霉素生产企业中，宁夏启元和宜都东阳光两家企业可生产硫氰酸红霉素、红霉素碱、阿奇霉素等。在上游中间体紧张的情况下，产业链完善的企业在成本上有一定的优势。据了解，宁夏启元的阿奇霉素已计划生产，但是产品还没出来。而像硫氰酸红霉素的二线生产企业河南华星、岳阳同联等也都没货。预计，大环内酯类原料短期内价格依然坚挺，该行情可能要持续要下半年。当前硫氰酸红霉素成交价格在410-430元/kg；阿奇霉素的价格已接近1300元/kg。造成目前的主要原因：1、在阿奇、克拉、罗红等产品涨价之前，有客户提前下订单预计；加上是需求旺季，客户用量也不断增加，造成供不应求。2、硫氰酸红霉素国内及出口畅销，仍然满足不了需求，但硫氰酸红霉素国内价格还是稳在370-380元/kg左右。 技术指标：