可注射水凝胶的研究进展一、水凝胶定义
水凝胶是一类能够吸收并保有大量水分的具有交联网络结构的聚合物, 在聚合物网络结构中含有亲水基团或亲水的链段, 它们在水环境中能够与水结合, 从而形成水凝胶结构,这种水凝胶结构使得亲水的小分子能够在其中进行扩散。原位可注射水凝胶是近年来出现的新型水凝胶体系。通过注射的方法将具有一定流动性的生物材料植入体内, 因此很容易充满整个具有不规则形状的缺损部位, 手术创伤非常微小。该体系可由酸碱度、温度的变化或者多价离子的存在而产生溶液 -凝胶相转变,或通过共价键而形成水凝胶。
二、水凝胶分类
根据水凝胶对外界刺激的应答情况, 可以分为两类化合物:一类是传统的水凝胶高分子材料, 这类水凝胶对环境的变化相对不是很敏感; 而另外一类则是对外界条件非常敏感的水凝胶高分子材料, 这类水凝胶高分子材料由于对于不同的环境条件具有不同的应答表现, 因此可以作为一种新型的智能材料来使用, 具有良好的科研和市场应用前景。
智能型水凝胶是一种可以进行传感、处理并且具有执行功能的高分子材料, 作为一种新型的智能材料, 在诸多领域有着重要的用途。根据对外界环境条件的刺激表现出不同的响应情况可以分为:温度敏感性的水凝胶高分子材料、对于 pH 敏感性的水凝胶高分子材料、对光敏感的水凝胶高分子材料、对压力敏感的水凝胶高分子材料、对于生物分子敏感的水凝胶高分子材料、对于电场敏感的水凝胶高分子材料等。
1、温度敏感性水凝胶
这一类水凝胶高分子材料的溶胀与收缩性, 对于温度的变化具有非常高的敏感度,具体表现为在较低温度下溶胀度较高,在相对较高温度下溶胀度比较低。该凝胶具有最低临界共溶温度 (LCST , 即溶胀度的变化和温度的变化并不是线性的,在某一温度下水凝胶的体积表现为突然的收缩和膨胀。
2、 pH 敏感性水凝胶
水凝胶高分子材料对于 pH 的敏感性是指其溶胀或消溶胀作用是随着 pH 值的不同而进行变化。具有 pH 响应性的水凝胶都是通过交联而形成大分子网络, 网络中含有酸性或碱性基团,随着介质 pH 值、离子强度改变,这些基团发生电离,导致网络内大分子链段间氢键的解离,引起不连续的溶胀体积变化。
3、光敏感性水凝胶
水凝胶高分子材料的光敏感性是指水凝胶在受到光照的刺激下而发生的一种体积相互转变的现象。
除此之外还有磁性水凝胶、压力敏感性凝胶以及聚合物水凝胶等。
三、制备水凝胶的材料
凡是水溶性或亲水性的高分子, 通过一定的化学交联或物理交联, 都可以形成水凝胶。
理想的材料都应具备以下条件:①良好的生物相容性。②适当的生物降解性。
③具有三维立体多孔结构, 孔隙率最好达 90%以上, 且有很高的面积体积比。
④具有可塑性和较好的力学强度。⑤材料表面微环境利于细胞黏附、增殖, 能激活细胞特异基因表达,维持细胞正常表型表达。
常用材料根据来源不同可分为天然材料、合成材料和复合材料。
1、天然材料
天然材料往往是生物衍生的聚合物, 一般生物相容性良好。天然高分子材料有淀粉、纤维素、甲壳素、壳聚糖、胶原、弹性蛋白、透明质酸盐、纤维素、海藻酸盐、葡聚糖、琼脂糖和明胶等。但天然材料的质量会因产地及来源的不同而有
所差异,存在着天然产品在批次之间性能和质量的重现性波动很大的缺陷。 (1纤维素衍生物(Cellulose derivatives
低浓度(1~10wt%下,纤维素衍生物水溶液可在加热后形成凝胶。甲基纤维素在40~50℃间时可形成不透明凝胶。羟丙基甲基纤维素(HPMC 则在 75~90℃时发生相转变。他们的相转变温度可通过物理或化学改性来降低。比如, NaCl 的加入可以使甲基纤维素的相转变温度降低至 32~34℃。同样,通过降低 HPMC 的羟丙基取代度,可以使它的转变温度降低到大约 40℃。
(2木葡聚糖(Xyloglucan
木葡聚糖在特定条件下溶于水后可形成温敏型凝胶。它主要由 (1, 4 -β-D-葡聚糖主链构成,支链为(1, 6 -α-D-木糖,部分为(1, 2 -β-D-乳糖所取代。当木葡聚糖被β-半乳糖苷酶部分水解后,终产物在水溶液中可发生热可逆凝胶化, 而天然木葡聚糖则不会出现这种现象。只有当半乳糖移除率达到 35%以上时才会发生凝胶化。转变温度与聚合物分子浓度及半乳糖移除率成反相关。
(3壳聚糖(Chitosan
壳聚糖的化学名称为聚葡萄糖胺 (1-4-2-氨基 -B-D 葡萄糖,在一般情况下, 壳聚糖只溶于酸性溶液中, 但是壳聚糖溶液中加入含羟基聚合物、碱性盐或是对壳聚糖为母体进行加成反应、衍生化和接枝反应,可得到具有温度敏感型或 pH 敏感型的壳聚糖基物理水凝胶; 其中温敏型水凝胶表现的特点是在生理 pH (7.4 及室温下保持溶液状态,而在温度升到 37℃时体温固化,原位形成凝胶。壳聚糖具有良好的生物相容性、微生物可降解性和促进伤口愈合的功效, 广泛应用于生物医用领域。壳聚糖作为生物材料在细胞培养方面可以增加细胞的粘附性, 当植入体内后可以促进分子聚集在移植物内。由于壳聚糖的机械性能比较差,常常与其他材料复合才可以达到预期的目的。
2、合成材料
合成材料大部分为生物可降解型合成高分子材料, 包括丙烯酸及其衍生物类(聚丙烯酸,聚甲基丙烯酸,聚丙烯酰胺,聚 N-聚代丙烯酰胺等、聚乙醇酸 (PGA、聚乳酸 (PLA以及它们的共聚物 PLGA 、聚己内酯 (PCL、聚羟基烷基酸酯 (PHA、聚酸酐、聚磷睛等。合成材料可根据需求来进行分子设计,且性能的重现性好,可批量生产。但同天然材料相比,其生物相容性较差。
聚 N-异丙基丙烯酰胺水凝胶,是一种典型的温度敏感性水凝胶,其低临界溶解温度(LCST 约在 32℃, LCST 可通过与其他单分子的共聚作用来调节。这一高分子体系中存在两种氢键 : 水分子与高分子链之间的氢键和高分子链之间的氢键。当外界温度低于 LCST 时 , 两种氢键的相互协调作用使得疏水基团周围形成一个稳定的束缚水分子的水合结构。随着温度升高 , 水合结构破坏 , 疏水作用占主导 , 使凝胶中的束缚水变成自由水分子并向外扩散 , 凝胶发生相分离 , 内部结构塌陷 , 体积剧烈收缩 , 即水凝胶的温敏性相转变是由交联网络的亲 /疏
水性平衡受外界变化而引起的。
3、复合材料
各种天然材料、合成高分子材料、生物衍生材料既可单独用作支架材料,也可相互搭配或组合形成大量性质各异的复合材料。复合材料可以很好地避开单一材料的缺点, 实现优势互补。材料的生物活性取决于材料的组分。水凝胶材料科学的组合、合适的成分对种子细胞的粘附、生长、分化及自身的活性等都极为关键。
四、水凝胶的形成机理
水凝胶的形成主要有物理交联和化学交联两种主要途径。
物理交联型水凝胶是指由于分子缠结和离子、氢键、疏水相互作用的存在而形成的网络结构。大致可分为离子交联型和温度响应型两种。形成物理交联水凝胶的条件之一就是体系中物理交联点的形成。物理交联点的形成可以通过多种方式,如离子间的相互作用、疏水相互作用、结晶及氢键作用等。
化学交联型水凝胶是运用传统合成的方法或光聚合、辐射聚合等技术, 引发共聚或缩聚反应产生共价键而形成的共价交联网络。化学交联水凝胶结构比较稳定,强度较高,反应可控制性较好,易于操作,但由于需其它物质参与,并伴有化学反应,因此会对细胞的影响较大。
五、水凝胶的检测参数
在选择或合成适当的水凝胶支架材料时, 应综合考虑物理性能、传质性能和生物相互作用,这些性能或设计参数由支架的用途和植入部位的环境来决定。实验中测定的参数有:
(1傅里叶红外光谱法 (FTIR
采用红外光谱仪,用 KBr 压片技术分析原料及合成材料的主要特征官能团及化学键的变化和相互作用。
(2内部结构测定
采用扫描电镜观察水凝胶内部网络状结构的分布等结构特征。
(3孔隙率和孔径的测定
采用溶液替代法计算不同水凝胶的孔隙率。选用体积为 10mL 的离心管, 装满乙醇。首先测量水凝胶的体积和干重, 然后将干样放于盛有等体积乙醇的离心管中,一定时间后取出水凝胶样品称重 ,计算水凝胶的孔隙率。从水凝胶扫描电镜图中选择尽量不同的孔径,采用平均值的方法计算该水凝胶的表面孔径。 (4机械强度的测定
采用电子万能材料试验机来测量水凝胶的压缩载荷和弹性模量。首先将溶胶放于 10mL 的离心管中在 37℃条件下制备成一定直径一定长度的圆柱状水凝胶进行抗压试验。
(5凝胶时间的测定
采用试管倒置的方法检测凝胶时间。将配好的溶胶离心管中, 放于恒温金属浴或水浴锅中, 使用秒表计时, 凝胶时间为溶胶在离心管中流动至离心管倒置后不流动之间的时间。在不同的温度梯度范围内检测该水凝胶的形成时间。
(6细胞毒性实验
MTT 比色法实验是评价水凝胶体系中的浸提液有无潜在的细胞毒性。 MTT 商品名是噻唑蓝。 MTT 法又称 MTT 比色法, 是一种检测细胞相对存活率的方法。
用酶联免疫检测仪在 490nm 波长处测定外源性 MTT 被活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶还原后的甲瓒, 其光吸收值, 可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内, MTT 结晶形成的量与细胞数成正比。
CCK-8(cell-counting kit-8检测试剂盒是应用 WST-8取代 MTT 被还原, 在电子耦合试剂存在的情况下, 可以被线粒体内的一些脱氢酶还原生成橙黄色的甲瓒。WST-8产生的甲瓒易溶解,且 WST-8化学性质更稳定, 因此实验结果相对更加稳定。此外, WST-8相比于 MTT 线性范围较宽,灵敏度更高。
当细胞增殖越多、越快,则甲瓒产生量越多,颜色越深;反之,当内外因造成的细胞毒性越大, 则颜色越浅。对于同样的细胞, 颜色的深浅和细胞数目呈线性关系。应用酶标仪测定吸光值并进行统计学计算便可以获得细胞增殖(活性相关数据。
(7体外降解实验
配制 50%的 I 型胶原酶和 0.25%胰蛋白酶液,干燥后的水凝胶材料称重紫外照射,在无菌操作条件下分别置于相同体积的酶液中,放于 37℃细胞培养箱中, 定期取样,真空冷冻干燥机干燥后称重。
(8体内组织相容性实验
水凝胶材料的制备必须在无菌操作条件下,而且每种原材料必须是无菌的。因此将制备好的材料用 1mL 的注射器注射入小鼠皮下,定期取样用中性甲醛固定。
① H&E染色
将固定好的组织材料经过组织脱水后包埋、切片、 H&E染色等一系列的处理,然后置于光学显微镜下进行组织学观察。
②免疫组化
免疫组化是应用免疫学基本原理即抗原抗体的反应 (抗原与抗体特异性结合的原理 ,通过化学反应来使标记抗体的显色剂(酶、荧光素、同位素、金属离子显色
来确定组织细胞内抗原(蛋白质和多肽 ,并对抗原进行定位、定性及定量的研究, 称为免疫组织化学技术或免疫细胞化学技术。通过免疫组化实验可以对组织进行一个更精确的形态学判断。
注射剂研究进展 学院：生命科学学院 班级：制药1101 主讲人: 金紫菱 小组成员：李彤、李想、 李曼荣、金紫菱、 姜兴昊、李盼盼
前言：医学的发展离不开医学工具的发展，而注射剂在医学工具中扮演着重要的角色。在历史的长河中，注射剂不断更新发展，为人类的生活提供很多的便利，在未来的发展中，注射剂将逐步迈向成熟，走向完美。 摘要：注射剂俗称针剂，是指专供注入机体内的一种制剂。其中包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及临用前配成液体的无菌粉末等类型。注射剂由药物、溶剂、附加剂及特制的容器所组成，是临床应用最广泛的剂型之一。 关键词：注射剂发展史针剂 注射剂是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入人体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。它是临床应用最广泛的、最重要的剂型之一，是一种不可替代的临床给药剂型，在危重病人抢救时尤为重要。 注射剂可以皮内注射，即注射于表皮与真皮之间，一般注射部位在前臂。也可以皮下注射，注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，注射部位多在上臂外侧。另外还有肌内注射、静脉注射、脊椎腔注射、动脉内注射等给药方式供临床应用。 由于注射剂疗效确切、剂量准确、定位准、起效快等优点，关于它的研究一直以来都备受关注。近年来，在注射剂的新型释药系统方
面有较大的发展，出现了很多新型长效和靶向注射剂，如：脂质体注射剂、长效生物降解型微球注射剂、纳米粒注射剂。新型注射剂除具有传统注射剂的优点外，还采用了现代释药技术，具有很好的临床应用前景。目前代表着现代技术的国内外已上市的注射剂有： 1．脂质体注射剂脂质体是一种由排列有序的脂质双分子层组成的多层微囊，具有类似生物膜双分子层的近晶型液晶结构。根据其结构可分为单室脂质体、多室脂质体和多囊脂质体。脂质体是类脂双分子薄膜在一定条件下形成的类似细胞膜结构的超微球体，制备使用的主要材料——磷脂质及辅料，均是生物可降解的物质。由于脂质体药物可改变体内药物动力学特性，与细胞亲和力强，缓释长效，安全无毒，具有免疫佐剂作用和促吸收效果。因此，脂质体作为一种新型的药物载体，成为当今药剂学研究的热点。肽类药物脂质体已有较多的研究，在体内显示出良好的药物效应，如干扰素作为细胞因子被用来治疗多种疾病，但它的血浆半衰期极短，且副作用大，应用脂质体包埋干扰素能显著改善其体内药代动力学，提供靶向定位给药，从而增加了干扰素的应用范围；另外，脂质体用于其它生物大分子药物如基因治疗药物也显示了巨大的优势。脂质体的注射给药途径主要有静脉注射、肌内注射和皮下注射，另外还可以在肺内、心脏或关节腔等部位注射。脂质体的类生物膜结构使得其在注射给药治疗许多疾病时具有明显的特征：1.脂质体本身对人体毒性小，且无免疫抑制作用；2.药物被包封于脂质体
水凝胶的研究进展 俊机哥哥07 (广西师范学院化学与生命科学学院09高分班) 摘要:本文对水凝胶的制备方法、性质及其应用进行了简单的介绍。关于水凝胶的制备，我们在文章的介绍了三种方法：单体聚合并交联、聚合物交联、载体的接枝共聚。 关键字: 水凝胶制备性质应用生物医学 前言 水凝胶这个词最早出现于1960年，当时是由捷克的Wicherle和Lim研制的聚强乙基丙烯酸甲酯。它本身是硬的高聚物，但它吸收水分后就变成具有弹性的凝胶，故称水凝胶。水凝胶是一类具有三维网络结构的聚合物，在水中能够吸收大量水分而溶胀，并在溶胀之后能够继续保持其原有结构而不被溶解。水凝胶可由不同的亲水单体和疏水单体聚合而成。由于其具有三维网络结构，故相对分子质量很高，其交联网络结构主要由化学键、氢键或范德华力等组成。溶胀时溶液可以扩散进入交联键之间的空间内，交联密度越大，三维网络间的空问就越小，水凝胶在溶胀时吸收的水分也就越少。由于水凝胶表面不易粘附蛋白质和细胞，故在与血液、体液及人体组织相接触时会表现出良好的生物相容性；另外，水凝胶由于含有大量的水分而非常柔软，并且类似于生物体组织，故作为人体植入物可以减少不良反应。因此，水凝胶被作为优良的生物医学材料得到广泛应用2。例如，PVP水凝胶可作为眼科手术中黏弹物质及人工玻璃体材料。PVA水凝胶可用于关节重建、人工软骨、人工喉及人工玻璃体。PVA 是第一个被广泛使用在移植方面的水凝胶。水凝胶已被用做鼻子、面部、缺唇修补、替
代耳鼓膜等方面。水凝胶用做人工软骨、腱以及主动脉接枝不久将被商业化。另外，水凝胶在日用品，工业用品，农业、土建等领域也有广泛应用。 1 水凝胶的制备 1. 1 单体聚合并交联 合成水凝胶的单体很多,大致分为中性、酸性、碱性3 种,表1 列出了部分单体及交联剂。 表1 水凝胶制备中常用的单体和交联剂 水凝胶可以由一种或多种单体采用电离辐射、紫外照射或化学引发聚合并交联而得。一般来说,在形成水凝胶过程中需要加入少量的交联剂。Nogaoka[12 ]及本文作者[13 ]等在不使用交联剂的情况下通过辐射引发使单体在水溶液中交联合成聚N2异丙基丙烯酰胺(polyNI2PAAm) 水凝胶,这种方法操作简单,交联度可通过改变单体浓度及辐射条件来控制,无任何添加成分,不会污染产品,可以一步完成产品的制备及消毒。与传统方法
智能复合水凝胶材料研究进展 综述了近年来以无机增韧相（石墨烯、金、粘土和二氧化硅）和生物质增强相（纤维素和木质素）为基的智能水凝胶复合材料的研究进展；概括了其在增韧增强的同时带来的新功能，并对智能水凝胶复合材料的应用前景进行了展望。 标签：智能复合水凝胶材料；无机物；生物质；应用 智能水凝胶是能够对外界环境（如温度、pH、电场、光、磁场、特定生物分子等）微小的变化或刺激有显著响应的三维网络结构的亲水性聚合物。基于水凝胶的三维网络结构和环境敏感性，智能水凝胶广泛应用于记忆材料[1]、药物缓释[2～4]、敷料、组织工程[5]、智能纺丝、化学机械器件、物质分离、酶的固载等领域。由于水凝胶网络中缺少有效的能量耗散机制，积累的能量接近裂纹尖端不能在凝胶中消散，导致水凝胶存在易断裂、力学强度低、韧性差等缺点[6]，从而限制了其在实际生活中的应用。为此，可以通过加入类似于陶瓷基复合相的增韧相或者生物质基增强相来吸收裂纹扩展释放的能量，从而达到增强水凝胶机械强度的目的。本文综述了利用无机物增韧相，生物质基增强相等复合材料改进智能水凝胶性能，实现增韧、增强作用，同时引进新的基团赋予其新功能，展望了智能复合水凝胶材料的应用前景。 1 智能复合水凝胶种类 1.1 无机物复合相 陶瓷基复合材料的增韧相是无机物复合相使用最为广泛的材料之一，如粘土、二氧化硅、石墨烯类、纳米金属等。无机增强相分散在连续相中，达到增强水凝胶的作用。 1.1.1 石墨烯类 石墨烯是目前自然界最薄、最强韧的材料，断裂强度比钢材的还要高200倍，它具有非常好的导热性、电导性、透光性和超大比表面积等特性，同时具有较好的弹性[7]。其独特的结构及性能可显著提高复合材料的机械性能与热稳定性。氧化石墨烯（GO）是石墨烯的一种重要衍生物，其表面有大量的羟基、环氧基及羧基，在水溶液和极性溶剂中有良好的分散性，可与亲水性聚合物形成纳米复合水凝胶材料。GO的亲水性基团增强了GO与基体材料间的界面相互作用，具有良好的相容性，能显著改善材料的力学性能。Shi等[8]将少量化学交联的小分子和物理交联的氧化石墨烯纳米粒子混合制备了新型近红外（NIR）光响应性的聚（N-异丙基丙烯酰胺）/氧化石墨烯（PNIPAM-GO）高拉伸性能的纳米复合水凝胶。 1.1.2 金
水凝胶的应用和研究进展 摘要：水凝胶是一类具有广泛应用前景的高分子材料，本文主要叙述了水凝胶在生物医学、记忆元件开关、生物酶的固定、农业中的保水抗旱等领域的应用及研究进展，简要介绍了水凝胶在国内外研究状况，最后对其发展趋势作了展望。关键词：高分子材料；水凝胶；应用；进展 前言 水凝胶可定义为在水中能够溶胀并保持大量水分而又不能溶解的交联聚合物。分子能够在水凝胶中扩散。水凝胶的网络结构如图1所示。水凝胶具有良好的生物相容性,它能够感知外界刺激的微小变化，如温度、pH值、离子强度、电场、磁场等，并能够对刺激发生敏感性的响应，常通过体积的溶胀或收缩来实现。水凝胶的这一特点使它在生物医学领域、记忆元件开关、生物酶的固定、农业中的保水抗旱等方面有广泛的应用前景[1]。 图一，水凝胶的三维网络结构和扫描电镜图片 水凝胶有各种分类方法,根据水凝胶网络键合的不同,可分为物理凝胶和化学凝胶。物理凝胶是通过物理作用力如静电作用、氢键、链的缠绕等形成的,这种凝胶是非永久性的,通过加热凝胶可转变为溶液,所以也被称为假凝胶或热可逆凝胶。许多天然高分子在常温下呈稳定的凝胶态,如k2型角叉菜胶、琼脂等[2];在合成聚合物中,聚乙烯醇(PVA)是一典型的例子,经过冰和融化处理,可得到在60℃以下稳定的水凝胶[3]。化学凝胶是由化学键交联形成的三维网络聚合物,是永久性的,又称为真凝胶。 根据水凝胶大小形状的不同,有宏观凝胶与微观凝胶(微球)之分,根据形状的不同宏观凝胶又可分为柱状、多孔海绵状、纤维状、膜状、球状等,目前制备的微球有微米级及纳米级之分。根据水凝胶对外界刺激的响应情况可分为传统
的水凝胶和环境敏感的水凝胶两大类。传统的水凝胶对环境的变化如温度或pH 等的变化不敏感,而环境敏感的水凝胶[4,5]是指自身能感知外界环境(如温度、pH、光、电、压力等)微小的变化或刺激,并能产生相应的物理结构和化学性质变化甚至突变的一类高分子凝胶。此类凝胶的突出特点是在对环境的响应过程中其溶胀行为有显著的变化,利用这种刺激响应特性可将其用做传感器、控释开关等,这是1985年以来研究者最感兴趣的课题之一。 根据合成材料的不同,水凝胶又分为合成高分子水凝胶和天然高分子水凝胶。天然高分子由于具有更好的生物相容性、对环境的敏感性以及丰富的来源、低廉的价格,因而正在引起越来越多学者的重视。但是天然高分子材料稳定性较差,易降解,近几年不少学者开始了天然高分子与合成高分子共混合成水凝胶的研究工作[6,7],这将是今后的一大重要课题。 1 聚合物交联 从聚合物出发制备水凝胶有物理交联和化学交联两种。物理交联通过物理作用力如静电作用、离子相互作用、氢键、链的缠绕等形成。化学交联是在聚合物水溶液中添加交联剂,如在PVA水溶液中加入戊二醛可发生醇醛缩合反应从而使PVA交联成网络聚合物水凝胶。从聚合物出发合成水凝胶的最好方法是辐射交联法,所谓辐射交联是指辐照聚合物使主链线性分子之间通过化学键相连接。许多水溶性聚合物可通过辐射法制备水凝胶[9],如PVA、polyNI2PAAm、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸(PAAc)、聚丙烯酰胺(PAAm)、聚氧乙烯(PEO)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)等。采用辐射法合成水凝胶无须添加引发剂,产物更纯净。 2 水凝胶的性质研究 2.1 溶胀-收缩行为 吸水溶胀是水凝胶的一个重要特征。在溶胀过程中,一方面水溶剂力图渗入高聚物内使其体积膨胀,另一方面由于交联聚合物体积膨胀,导致网络分子链向三维空间伸展,分子网络受到应力产生弹性收缩能而使分子网络收缩。当这两种相反的倾向相互抗衡时,达到了溶胀平衡。 2.2 力学性能 水凝胶不仅要求具有良好的溶胀性能,而且应具有理想的力学强度,以满足
可注射水凝胶的研究进展 一、水凝胶定义 水凝胶是一类能够吸收并保有大量水分的具有交联网络结构的聚合物，在聚合物网络结构中含有亲水基团或亲水的链段，它们在水环境中能够与水结合，从而形成水凝胶结构，这种水凝胶结构使得亲水的小分子能够在其中进行扩散。 原位可注射水凝胶是近年来出现的新型水凝胶体系。通过注射的方法将具有一定流动性的生物材料植入体内，因此很容易充满整个具有不规则形状的缺损部位，手术创伤非常微小。该体系可由酸碱度、温度的变化或者多价离子的存在而产生溶液-凝胶相转变，或通过共价键而形成水凝胶。 二、水凝胶分类 根据水凝胶对外界刺激的应答情况，可以分为两类化合物：一类是传统的水凝胶高分子材料，这类水凝胶对环境的变化相对不是很敏感；而另外一类则是对外界条件非常敏感的水凝胶高分子材料，这类水凝胶高分子材料由于对于不同的环境条件具有不同的应答表现，因此可以作为一种新型的智能材料来使用，具有良好的科研和市场应用前景。 智能型水凝胶是一种可以进行传感、处理并且具有执行功能的高分子材料，作为一种新型的智能材料，在诸多领域有着重要的用途。根据对外界环境条件的刺激表现出不同的响应情况可以分为：温度敏感性的水凝胶高分子材料、对于pH敏感性的水凝胶高分子材料、对光敏感的水凝胶高分子材料、对压力敏感的水凝胶高分子材料、对于生物分子敏感的水凝胶高分子材料、对于电场敏感的水凝胶高分子材料等。 1、温度敏感性水凝胶 这一类水凝胶高分子材料的溶胀与收缩性，对于温度的变化具有非常高的敏感度，具体表现为在较低温度下溶胀度较高，在相对较高温度下溶胀度比较低。该凝胶具有最低临界共溶温度（LCST），即溶胀度的变化和温度的变化并不是线性的，在某一温度下水凝胶的体积表现为突然的收缩和膨胀。 2、pH敏感性水凝胶 水凝胶高分子材料对于pH的敏感性是指其溶胀或消溶胀作用是随着pH值的不同而进行变化。具有pH响应性的水凝胶都是通过交联而形成大分子网络，网络中含有酸性或碱性基团，随着介质pH值、离子强度改变，这些基团发生电离，导致网络内大分子链段间氢键的解离，引起不连续的溶胀体积变化。 3、光敏感性水凝胶 水凝胶高分子材料的光敏感性是指水凝胶在受到光照的刺激下而发生的一种体积相互转变的现象。 除此之外还有磁性水凝胶、压力敏感性凝胶以及聚合物水凝胶等。 三、制备水凝胶的材料 凡是水溶性或亲水性的高分子，通过一定的化学交联或物理交联，都可以形成水凝胶。 理想的材料都应具备以下条件：①良好的生物相容性。②适当的生物降解性。
occludens toxin[J ].Eur J Pharm Biopharm ,2001,52(2):1452150. [11]Bernkop 2Schnurch A.The use of inhibitory agents to over 2 come the enzymatic barrier to perorally administered therapeu 2tic peptides and proteins[J ].J Controlled Release ,1998,52(122):1216. [12]Ramdas M ,Dileep KJ ,Anitha Y,et al.Alginate encapsu 2 lated bioadhesive chitosan microspheres for intestinal drug de 2livery[J ].J Biomater Appl ,1999,13(4):2902296.[13]Bernkop 2Schn ürch A ,K rauland A ,Valenta C.Development and in vitro evaluation of drug delivery system based on chi 2tosan 2E DT A BBI conjugate[J ].J Drug Target ,1998,6(3):2072214. [14]G uggi D ,K rauland A H ,Bernkop 2Schnurch A.Systemic peptide delivery via the stomach :in viv o evaluation of an oral dosage form for salm on calcitonin[J ].J Controlled Release ,2003,92(122):1252135. [15]T ozaki H ,Nishioka J ,K om oike J ,et al.Enhanced abs orp 2 tion of insulin and (Asu (1,7))eel 2calcitonin using novel a 2zopolymer 2coated pellets for colon 2specific drug delivery[J ].J Pharm Sci ,2001,90(1):89297. [16]H osny E A ,el 2Bag ory I M ,al 2Jenoobi F I.Enteric 2coated insulin capsules :a combination with or a replacement of oral hypoglycaemic drugs[J ].Boll Chim Farm ,2002,141(5):3792384. [17]Mathiowitz E ,Jacob J S ,Jong Y S ,et al.Biologically Erod 2 able M icrospheres as P otential Oral Drug Delivery Systems [J ].Nature ,1997,386(6623):4102414. [18]Carcabos o A M ,Hernandez R M ,Igartua M ,et al.Immune response after oral administration of the encapsulated malaria synthetic peptide SP f66[J ].Int J Pharm ,2003,260(2):2732282. [19]Partidos C D ,V ohra P ,Jones D H ,et al.Induction of cyto 2 toxic T 2cell responses following oral immunization with syn 2thetic peptides encapsulated in P LG microparticles [J ].J Controlled Release ,1999,62(3):3252332. [20]T akeuchi H ,Y amam oto H ,K awashima Y.Mucoadhesive nanoparticulate systems for peptide drug delivery [J ].Adv Drug Del Rev ,2001,47(1):39254. [21]Pan Y,Li YJ ,Zhao H Y,et al.Bioadhesive polysaccharide in protein delivery system :chitosan nanoparticles im prove the intestinal abs orption of insulin in viv o [J ].Int J Pharm ,2002,249(122):1392147. [22]Sakuma S ,Suzuki N ,K ikuchi H ,et al.Oral peptide deliv 2 ery using nanoparticles com posed of novel graft copolymers having hydrophobic backbone and hydrophilic branches [J ].Int J Pharm ,1997,149(1):932106. [23]Sakuma S ,Suzuki N ,Sudo R ,et al.Optimized chemical structure of nanoparticles as carriers for oral delivery of salm on calcitonin[J ].Int J Pharm ,2002,239(122):1852195. [24]I wanaga K,Ono S ,Narioka K,et al.Oral delivery of insulin by using sur face coating lipos omes :Im provement of stability of insulin in GI tract [J ].Int J Pharm ,1997,157(1):73280. [25]Watnasirichaikul S ,Rades T ,Tucker I G,et al.In 2vitro re 2 lease and oral bioactivity of insulin in diabetic rats using nanocapsules dispersed in biocom patible microemulsion[J ].J Pharm Pharmacol ,2002,54(4):4732480. [接受日期] 2004204228 3 通讯作者: 周建平,教授,博士生导师;研究方向: 药物新剂型和新技术; T el :025*********; E 2m ail :zhoujianp60@https://www.doczj.com/doc/e711414585.html, 液体型缓控释注射剂的研究进展 谢 鹤, 周建平3 (中国药科大学药剂学教研室,江苏南京210009) [摘 要] 按照注射液中粒子大小对液体型缓、控释注射剂进行分类,概述了缓控释注射剂的发展与基本特 点,着重阐述在体凝胶、纳米囊、纳米粒、乳剂及微球、微囊等注射剂的制备方法、释药特性。液体型缓、控释注射剂作为一种新型药物输注系统,是国内外药物制剂研究的一个重要方向,具有广阔的开发前景。 [关键词] 缓控释注射剂;微球;纳米粒;乳剂 [中图分类号] R944111 [文献标识码] A [文章编号] 1001-5094(2004)10-0441-06
水凝胶的制备及其应用进展 摘要水凝胶是一类具有广泛应用的聚合物材料，它在水中能够吸收大量水分而溶胀，并在溶胀之后能够继续保持其原有结构而不被溶解。由于其特殊的结构和性能，水凝胶自人们发现以来，一直被人们广为研究。本文综述了近些年国内外在水凝胶制备和在生物医药、环境保护等方面的一些研究进展，并对水凝胶的应用前景做了一些展望。 关键词水凝胶药物释放壳聚糖染料吸附 凝胶按照分散相介质的不同而分为水凝胶(hydro-gel)、醇凝胶(alcogel)和气凝胶(aerogel)等。水凝胶的分散相介质是水,它是由水溶性分子经过交联后形成的,能够在水中溶胀并且保持大量水分而不溶解的胶态物质。它在水中能够吸收大量的水分显著溶胀，并在显著溶胀之后能够继续保持其原有结构而不被溶解。[1]正因为水凝胶的这种特性，水凝胶能够对外界环境，如温度、pH、电场、磁场等条件变化做出响应。近年来，对水凝胶的研究逐渐深入。水凝胶的应用也越来越广泛，不仅在载药缓释、环境保护方面有很大用途，而且在喷墨打印等方面也有越来越大的作用。 一、水凝胶的制备 （一）PVA水凝胶的制备 上世纪50年代,日本科学家曾根康夫最早注意到聚乙烯醇(PVA)水溶液的凝胶化现象。由于PVA水凝胶除了具备一般水凝胶的性能外,具有毒性低、机械性能优良(高弹性模量和高机械强度)、高吸水量和生物相容性好等优点,因而倍受青睐。PVA水凝胶在生物医学和工业方面的用途非常广泛[2]。 龚桂胜，钟玉鹏[3]等人利用冷冻-解冻法制备了不同类型高浓度聚乙烯醇（PVA）水凝胶，研究了PVA水凝胶的溶胀率、拉伸强度和流变特性。他们发现不同类型的高浓度 PVA 水凝胶的力学性能相差较大，高分子量的 PVA 水凝胶的拉伸强度较低；这与低浓度的水凝胶相反。徐冰函[4]首先制备PVA水凝胶，再以PVA 水凝胶作为载体利用反复冷冻的方法成功制备含有二甲基砜的PVA水凝胶。实验制备的MSM/PVA水凝胶具有优良的理化性能，并且可以用于人工敷料的制备。同时研究发现，二甲基矾在PVA水凝胶内缓慢释放,24h后释放量可达55%以上。体外细胞实验证明MSM/PVA水凝胶对细胞无毒副作用,对细胞增殖具有促进作用,其中以1%MSM用VA对细胞的增殖能力最强。
中药注射剂的研究进展 中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶液的灭菌粉末供注入体内的制剂。目前中药注射剂临床应用广泛，主要用于心脑血管疾病、细菌和病毒感染、抗肿瘤治疗等领域。目前中国已上市的中药注射剂通用名称共134个，涉及批准文号923个，生产厂家216家，以清热剂、理血剂、祛湿剂、补益剂和抗肿瘤剂品种为主。现今中药注射剂不良反应事件频发，其安全性问题日益引起广泛关注，为提高中药注射剂的安全性、可靠性及临床合理应用，目前以下几个方面的问题应引起重视。 1、输液基质的选择：中药注射剂与输液基质配伍常见的配伍稳定性问题主要表现为不溶性微粒超标，颜色及澄明度发生变化等。如以酚酸类成分为主的中药注射剂多以酚酸盐形式稳定存在于制剂中，易在偏酸性环境下游离析出，造成不溶性微粒增加，以葡萄糖注射剂为基质，常有不良反应报道。以酸性成分为主的中药注射剂与氯化钠注射液联合使用，易出现盐析现象，导致注射液不溶性微粒增加或出现沉淀。以黄酮类为主要成分的中药注射剂会因PH的变化引起沉淀析出或颜色变化，如灯盏花素注射液（黄酮类）与5%葡萄糖注射液配伍后有沉淀产生。建议应按说明书合理使用溶媒。 2、药物相互作用：中药注射剂加入输液中静脉滴注或与其它药物配伍现象在临床日益增多，注射剂联合用药可减少注射的次数，减轻患者的痛苦，简化医疗和护理工作的操作。有时还可增加药物的协同作用。但是中药注射液由于成分复杂，在与其他药物联合应用时，可能发生配伍变化，使不良反应的发生率增高。维生素B6注射剂通常制备并保存于弱酸性环境中，与中药注射剂配伍后易导致溶液PH值改变，导致中药注射剂中主要成分酸水解。维生素C具较强的还原性和酸性，与中药注射液配伍后易引起PH环境发生改变或与药物成分发生氧化还原反应直接影响药物的稳定性。刺五加注射液、丹红注射液均可抑制CYP2C9、CYP3A4 酶的活性，使华法林血药浓度增加。黄芪注射液通过改善肾脏的微循环，增大格列美脲的重吸收，从而使格列美脲的AUC、Cmax和t1/2增加，CL减小。艾迪注射液通过诱导CYP2C9 酶的活性使昂丹司琼的代谢速率加快
2008年第27卷第11期CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS ·1743· 化工进展 组织工程用水凝胶制备方法研究进展 宫政1，丁珊珊2，尹玉姬1，崔元璐2，姚康德1 （1天津大学材料科学与工程学院高分子材料科学与工程系，天津 300072； 2天津中医药大学中医药研究中心，天津 300193） 摘要：高分子水凝胶作为一类重要的生物材料被广泛应用于生物医药和组织工程领域。本文综述了基于化学交联和物理交联的有关组织工程用水凝胶的设计方法，重点介绍了通过自由基共聚、结构互补基团间的化学反应、高能辐射和酶交联的化学交联型水凝胶以及通过离子间的相互作用、结晶作用、氢键及疏水性相互作用形成的物理交联型水凝胶的研究进展，对比了各种交联机制的优缺点，并对水凝胶在组织工程领域中的进一步应用进行了展望。 关键词：水凝胶；组织工程；物理交联；化学交联；细胞 中图分类号：Q 81；R 318.08 文献标识码：A 文章编号：1000–6613（2008）11–1743–07 Optimized design of hydrogels for tissue engineering GONG Zheng1，DING Shanshan2，YIN Yuji1，CUI Yuanlu2，YAO Kangde1 (1 School of Materials Science and Engineering，Tianjin University，Tianjin 300072，China；2 Center of Traditional Chinese Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China) Abstract：Hydrogels are widely used in the fields of pharmacology and tissue engineering. In this article，the hydrogels design methods based on chemical and physical crosslinking are reviewed. Chemically crosslinked hydrogels are formed by radical polymerization，chemical reaction of complementary groups，high energy irradiation and enzymatic reactions，and physically crosslinked hydrogels are formed by ionic interactions，crystallization，hydrogen bonds and hydrophobic interactions. Key words：hydrogels；tissue engineering；physical crosslinking；chemical crosslinking；cells 水凝胶是由亲水性聚合物链构造的具有三维交联网络结构的高聚物和介质共同组成的多元体系[1]，此网络因存在物理或化学交联结构而不溶于水，使其在溶液或生物体中保持了完整性。充斥于聚合物网络中的水分使交联的大分子链伸展，从而整个材料具备了流体的性质。同时，由于人体组织大多是由蛋白质和多糖网络组成的含有大量水的水凝胶材料[2]，使得水凝胶材料在药物控释、软组织支架构建及活性细胞包载等生物医用材料方面得到了广泛的应用。自1960年Wichterle和Lim制备出聚（甲基丙烯酸-2-羟基乙酯）水凝胶以来[3]，有关高分子水凝胶的设计与合成研究十分活跃。近年来，结构和性能各异的新型高分子水凝胶在组织工程中的应用引起了人们极大的兴趣。 组织工程的概念由美国的Langer与V acanti于1987年共同提出[4]，其定义为应用细胞生物学和工程学的原理和方法，研究和开发能修复和改善损伤组织结构与功能的生物替代物的一门科学。 目前组织工程用水凝胶分为天然高分子水凝胶、合成高分子水凝胶和天然与合成高分子复合水凝胶三大类，既要求生物相容性又期望有细胞和分子响应性，这是目前面临的最大挑战。为了得到所需性能的水凝胶，其设计和合成应从物理性能、传质性能和生物相互作用等多方面综合考虑。迄今为止，水凝胶的设计与合成主要有物理交联和化学交联两种途径，如图1所示，其性能也因原料、交联密度和亲疏水性而各异[5]。物理交联型水凝胶的形 收稿日期：2008–02–05；修改稿日期：2008–05–14。 基金项目：国家自然科学基金资助项目（30670572）。 第一作者简介：宫政（1983—），男，硕士研究生。联系人：尹玉姬，博士，副教授，主要从事生物材料和功能材料的研究。电话 022–27401902；E–mail yinyuji@https://www.doczj.com/doc/e711414585.html,。
可生物降解智能水凝胶的研究进展* 孙姣霞1 ,罗彦凤2,屈 晟2 (1.重庆大学化学化工学院,重庆400044;2.重庆大学生物工程学院,重庆400044 *基金项目:重庆市自然科学基金资助项目(CSTC2006BB5010;国家自然科学基金资助项目(30470474 收到稿件日期:2007-06-08通讯作者:罗彦凤 作者简介:孙姣霞(1984-,女,湖南新化人,在读研究生,主要从事高分子材料研究。 摘 要:可生物降解智能水凝胶因其在生物医学领域 有着广泛的应用前景,因而已成为科研工作者研究的热点。详细介绍了可生物降解智能水凝胶的研究现状及其在药物释放体系中的应用,并预测了智能水凝胶可能的发展方向。 关键词:智能水凝胶;可生物降解;药物释放系统; 综述 中图分类号:O648;R313.08 文献标识码:A 文章编号:1001-9731(2007增刊-1895-04
1引言 水凝胶是指可被水溶胀的半固态交联聚合物网络。智能型水凝胶(intelligent hydrogels or smart hydrogels是一类对外界刺激能产生敏感响应的水凝胶。典型的外界刺激有温度、pH 值、溶剂、盐浓度、光、电场、化学物质等。目前研究最多的是pH 敏感型和温度敏感型水凝胶[1~3]。智能水凝胶按其降解性能可分为可降解性智能水凝胶和不可降解性智能水凝胶。聚丙烯酰胺类、聚丙烯酸类、聚乙烯醇类等水凝胶主要是依赖双键的自由基反应形成以C —C 连接为主的交联网络,这种以C —C 连接的交联网络通常都是不可降解的。而可降解水凝胶能在机体生理环境下,通过水解、酶解,从高分子、大分子物质降解成对机体无损害的小分子物质,并且这些小分子降解产物通常是体内自身就存在的,如氨基酸、乳酸等,最后,通过机体的新陈代谢完全吸收和排泄,对机体无毒副作用。这类材料可用于控制药物在体内的释放,实现药物靶向输送,使药物在体内能够保持有效的浓度,减小或消除副作用,此外还可以避免免疫排斥以及二次手术等缺陷[4~6] ,因而在生物医学领域有 广泛的应用。 水凝胶的主要应用之一是用作药物释放材料。由于其在人体内使用,因此其必须具有良好的血液相容性和组织相容性。设计和研制一种集良好生物相容性、生物可降解性和智能型于一身的水凝胶药物释放材料,是一项极具挑战性的课题,对于推动药物控释材料研究的进程具有重要的意义。本文主要综述了可生物降解性智能水凝胶材料的研究现状及其在药物释放体系中的应用,并预测了智能水凝胶可能的发展方向。 目前研究最多的可生物降解智能水凝胶有壳聚糖类和PEG-PLGA 等嵌段共聚物类。 2壳聚糖类 壳聚糖是一个带有阳电荷的天然多糖,是甲壳素脱
第 46 卷 第 11 期 2017 年 11 月 Vol.46 No.11Nov .2017 化工技术与开发 Technology & Development of Chemical Industry 功能性水凝胶的活性聚合与应用研究进展 梁 良1，张亚平2，周 瑜2，任 锦2 （1.九江学院分析测试中心，江西 九江 332005；2.九江学院药学与生命科学学院，江西 九江 332005）摘 要：功能性水凝胶能够针对不同环境的变化而做出响应，在生物医药、组织工程、环境保护等领域被广泛研究。活性聚合则拥有结构设计性强、反应控制灵活、产物均一性好的优势。本文主要介绍了目前功能性水凝胶活性聚合的研究进展和应用情况。 关键词：功能性水凝胶；活性聚合；应用 中图分类号：TQ 317 文献标识码：A 文章编号：1671-9905(2017)11-0030-03 基金项目：九江学院科研基金项目（No.8500353）和启动基金项目（No.8879415） 作者简介：梁良（1986-），男，硕士，实验师，研究方向：复合药物载体材料的合成通信联系人：任锦（1986-），女，博士，讲师，研究方向：载药体系的研究收稿日期：2017-08-07 水凝胶是一种含有大量亲水基团的三维网状高分子材料，能够吸收大量的水进行溶胀。水凝胶功能化后，面对外界环境敏感点的变化，如温度、pH 值、压力、磁力、溶剂极性等，能够实现凝胶-溶胶或者溶胀的形态变换，并在这一过程中完成设定的功能化目的。基于水凝胶良好的生物相容性与环境友好性，以及超强的分子可设计性，其在药物传输[1]、组织工程[2]、水环境保护[3]和催化剂载体[4]等领域拥有巨大的开发潜力和发展前景。 活性聚合因不存在链转移和链终止过程，使得反应过程能够被精确控制，同时链引发速率又大于链增长速率，使产物分子量分布集中，均一性非常好，因此，使用活性聚合可以让包含各种功能基团的水凝胶被精确制造出来，产物的高一致性也提升了其运用到工业生产的可能性。 1 活性聚合 1.1 原子转移自由基聚合 原子转移自由基聚合（Atom Transfer Radical Polymerization，ATRP）又称金属催化自由基聚合，是利用了金属催化剂具备发生可逆氧化还原反应的能力，使特定基团可以在活性种与休眠种之间自由转移，氧化-还原的往复循环实现链的增长。该法的特点在于聚合产物结构的可设计性很强，不仅能 够通过选用不同的聚合单体，还可以通过改变引发剂-卤代烷中烷烃部分的结构来设计所需要的水凝胶结构。盛维娟课题组[5]用2-溴代丙酸乙酯为引发剂，氯化亚铜为催化剂，通过ATRP 法将具有温度响应特性的甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯，以及N -羟甲基丙烯酰胺按比例共聚，再分别对共聚物进行叠氮化与炔基化处理，最后将二者交联得到温敏性水凝胶。周应学等[6]用2-溴异丁酰溴改性的α-环糊精与溴丙酰溴封端的F127水凝胶自组装形成聚准轮烷，并以此作为大分子引发剂，通过ATRP 法将聚乙二醇二丙烯酸酯和2-甲基丙烯酸羟乙酯进行共聚，由于引发剂中烷烃部分含有引入的改性α-环糊精与凝胶大分子结构，使得产物水凝胶不仅具有交联网络的超分子结构，还获得了良好的热敏性与力学强度。1.2 可逆加成-断裂链转移聚合 可逆加成-断裂链转移聚合（Reversible Addition-Fragmentation Transfer Polymerization, RAFT）实际上是在传统的自由基聚合反应中，加入了高链转移常数的链转移剂，使链转移成为一个快速而且可逆的过程，从而实现活性种与休眠种的可逆平衡，期间链转移相对链增长的反应时间可以忽略不计。这种活性聚合方法的优势是继承了传统自由基聚合的所有工艺和条件，拥有实现大规模工业
第24卷 第9期中 国 塑 料Vo l.24,N o.9 2010年9月C HINA PLASTIC S Sept.,2010 壳聚糖智能水凝胶研究进展 舒 静1,李小静1,赵大飙2 (1.东北石油大学化学化工学院,黑龙江大庆163318;2.大庆油田储运销售分公司,黑龙江大庆163455) 摘 要:概述了壳聚糖智能水凝胶的优点和发展状况,主要介绍了温度敏感型、pH敏感型、温度/pH双重敏感型壳 聚糖水凝胶的研究进展及应用,详细介绍了壳聚糖水凝胶在医学领域如药物释放、组织工程方面的应用。指出了目 前壳聚糖水凝胶存在的问题以及未来发展趋势。 关 键 词:智能水凝胶;壳聚糖;温度敏感型;pH敏感型;药物释放;组织工程 中图分类号:T Q321.4 文献标识码:A 文章编号:1001 9278(2010)09 0006 05 Research Progress in Chitosan based Intelligent Hydrogels SH U Jing1,LI Xiaojing1,ZH A O Dabiao2 (1.Co llege of Chemistr y and Chem ical Engineering,N o rtheast Petr oleum U niver sity,Daqing163318,China; 2.Branch o f T r ansport ation and Sales,Daqing Oilfield,Daqing163455,China) Abstract:Chitosan based intelligent hy dro gels including tem peratur e sensitiv e,pH sensitive,and temperature/pH sensitive types w ere summarized w ith their m er its and sho rtcom ings analyzed. The applications o f the chitosan based hydrog els in drug releasing and org anization engineering were r ev iew ed.Finally,the cur rent problems and future development of chitosan based hydrog els were presented. Key words:intelligent hydrog el;chitosan;tem perature sensitive;pH sensitive;drug releasing;tis sue engineering 0 前言 水凝胶是能显著溶胀于水但不溶解于水的一类亲水性高分子网络。根据对外界刺激的响应情况,水凝胶可分为传统水凝胶和智能水凝胶。所谓智能水凝胶就是能对外界环境(如温度、pH值、电、光、磁场、特定生物分子等)微小的变化或刺激有显著应答的三维交联网络结构的聚合物。由于它能够对外界刺激产生应答,具有智能性,极大地扩大了其应用范围。近年来对它的研究和开发工作异常活跃,成为当今研究的热点,尤其在生物医学领域有了快速的发展,已广泛用于细胞分离与培养、组织工程、固定化酶、药物的控制释放和靶向药物等领域。但大部分的研究工作还是集中在 收稿日期:2010 04 02 黑龙江省博士后落户基金(L BH Q09193) 联系人,shuj73@https://www.doczj.com/doc/e711414585.html, 几种经典的智能水凝胶上,对于生物相容性好又可降解的天然高分子的研究甚少。与合成高分子相比,天然高分子水凝胶具有低毒性、良好的生物相容性、对环境敏感等优点。 壳聚糖是甲壳素脱乙酰基的产物,属天然含氨基的均态直链多糖,含有游离氨基,反应活性和溶解性均比甲壳素强,具有对环境无污染、易降解、来源广泛、价格低廉等优点,且能够形成水凝胶,是一种可用于制备新型智能水凝胶很有潜力的原料。近年来,人们开始采用壳聚糖为原料来制备智能水凝胶并取得了一些令人关注的成果。以壳聚糖为原料制备的水凝胶将好于以传统原料如聚丙烯酰胺、聚丙烯酸等制备的水凝胶,会弥补传统水凝胶的不足,如不易降解、对环境有一定的污染性等,扩大智能水凝胶的应用范围。但壳聚糖水凝胶同时也存在一些不足,如力学强度差、性能不稳定、对环境敏感性不强,还有待于改善。 本文主要介绍了温敏型、pH敏感型、温度/pH双
国内注射剂仿制药现状 我国普通仿制药注射剂一般经药学研究审评通过后可直接批准上市，由于我国注射剂仿制药长期以来一直“仿标准”而不是“仿品种”，即只重视与原研的质量标准中指标( 如pH、含量等常规指标)的对比，而未对处方工艺进行认真剖析，因此常常随意更改产品处方、剂型，对产品处方的合理性、生产技术核心等重视不够，造成临床应用中不良反应发生率高于原研制剂，甚至随意更改注射剂生产工艺，如2006 年的“欣弗”事件。目前，国内化学药注射剂常见问题如下。 1.1 立题合理性不足 立题合理性问题主要突出表现在改规格、改剂型、改盐基注射剂的品种(“三改”品种) 上，《技术要求》中明确指出：改规格品种需要根据说明书用量论证其科学性、合理性和必要性；改剂型和改盐基品种则需要有明确的临床优势。 1.2 处方工艺与原研不一致 国内注射剂仿制药常见随意更改辅料种类和用量，特别是对于一些重要的功能性辅料的改变，则应该考虑其安全性和有效性。如注射用伏立康唑原研制剂( 威凡) 采用磺丁基-β- 环糊精(SBE-β-CD)进行增溶，而国内产品处方不尽相同，如采用专用溶剂( 丙二醇和乙醇混合溶液) 进行溶解，或采用羟丙基-β- 环糊精(HP-β-CD) 进行增溶[3]。现研究表明[4]，SBE-β-CD 对伏立康唑的增溶效果要远优于HP-β-CD，相同辅料用量的情况下，SBE-β-CD对伏立康唑的增溶效果至少为HP-β-CD 的2 倍。
1.3 质量控制需要提升 历史上，我国对仿制药质量对比研究不够重视，常以仿制标准如进口注册标准或中国药典(ChP) 为主要目标，因此结果常为质量标准一致，但质量不一致[5]。例如维生素C 注射液收载于ChP 2015 第二部中，其标准中未制定有关物质检查项。孙春艳等对国内维生素C 注射液进行了质量评价，结果表明68 批样品中有6 批杂质总量超过1.0％，建议需要进一步完善质量标准，增加有关物质检查项[6]。 1.4 稳定性较差或贮藏条件与原研不一致 稳定性试验是确定药品贮藏条件重要依据之一。我国许多早期仿制的注射剂品种未与原研制剂进行全面的质量对比，并依据稳定性研究结果确定贮藏条件，上市后暴露出很多药品存在质量问题。利福霉素钠及其注射液的仿制均在2005 年以前，原研制剂(Lepeti) 说明书规定的贮藏条件为“2 ～8 ℃冷藏”，同时英国药典(BP) 和欧洲药典(EP)对原料药的贮藏要求均为“2 ～8 ℃冷藏”，但我国局颁标准中原料药及注射用的贮藏条件均为“在凉暗处保存”( 不超过20 ℃)，导致国内生产的利福霉素钠注射液有关物质远远高于原研制剂[7]。 1.5 包材质量不符合要求 注射剂是质量风险较高的剂型之一，其包材的好坏可以直接影响到制剂的质量，关系到用药的安全性。玻璃是注射剂常见的包装材料之一，基于成本等影响的考虑，国内90％以上的安瓿采用低硼硅玻璃[8]，玻璃输液瓶则多采用钠钙玻璃材质，但是对于一些偏碱或偏酸的药物而言，这类材质的包材常带来一定安全隐患。如碳酸氢钠注射