临床试验入门学习: 基本知识
1.药物的研发过程
化学和药学研究
动物研究
临床研究I、II、III期
临床研究批件
生产许可证/新药证书
药品上市
2.何谓SOP
即标准操作规程（Standard Operating Procedure, SOP），为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。
3.临床试验和临床研究
在ICH-GCP中，临床试验（clinical trial）和临床研究（clinical study）是同一个概念。在我国的GCP中，上述两个不是同一个概念。根据《药品注册管理办法》第24条，临床研究包括临床试验和生物等效性试验，而临床研究必须遵循GCP的规定。在2004年一次SFDA举办的高级监查员培训班的内容，也说明在国内两个概念不一样。因此，本网中文名采用“临床研究”。
4.CRA应具备的知识和能力
CRA即clinical research associate 的缩写，是一个职位的名称。在我国很多人就叫监查员（非检查员）。根据GCP中监查员的职责，以及科人团队数年的临床研究经验，CRA应该具备下列能力：
●具有耐心和细心的个性
●具备相关的法规知识和医学知识（尽管在国外，CRA没有是医学背景的，
但国内的情况不一样，需要CRA有一定的专业背景）
●较强的沟通能力
●经过必要的专业培训
●对行业的热爱
5.国内外临床研究的现状
任何国家的药物研发成本中，临床研究都占教大部分的百分比。可见临床研究的重要性。
说起发达国家的临床研究我们一定会想到ICH。ICH的中文一般翻译成“人用药品注册技术要求国际协调会”。英文全称为“The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)”。从字面上我们可以看出它是一国际会议，目前已经开到ICH-6。ICH旨在把欧、日、美三国的管理当局和制药行业的专家召集在一起，讨论药品注册的科学性和技术性问题。ICH已逐渐被全球主要国际所接受，我国也把ICH作为注册的参考标准之一。ICH有4类主题。它们分别用下列字母表示：Q （Quality）、S （Safety）、E （Efficacy）和M （Multidisciplinary）。我们经常讲到的ICH-GCP的编码代号是E6。
说起国内的临床研究。我们经常会听到有人这样说：“没必要自找麻烦，要按什么sop来做？”，“临床试验的监查有没有必要？”，从中，我们深刻感到企业对临床试验风险认识的局限。所以，国内的临床研究大致分下列几类方式操作：1、制药企业自己做，有专职的监查员；2、制药企业自己做，没有专职的监查员；3、外包给CRO（不同层次的都有）；4、外包给研究者等等。所以质量高低不一。就目前来说，正如和其它行业一样，还不能与国外相比。
6.临床研究外包对于制药企业的好处
?降低了研发风险
?降低成本，在此需要提醒的是指包括人力成本。
?提高质量
?加快进度
什么是合同研究组织（CRO）？
合同研究组织（Contract Research Organization, CRO）是一种学术性或
商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务。CRO 可以作为制药企业的一种可借用的外部资源，可在短时间内迅速组织起一个具有高度专业化的和具有丰富临床研究经验的临床研究队伍，并能降低整个制药企业的管理费用。
CRO的产生背景
CRO作为一个新兴的行业，自20世纪80年代初起源于美国。当时，随着美国FDA对新药研究开发管理法规的不断严谨和完善，使得药品的研究开发过程也相应地变得更为复杂、更为耗时且费用也更高。制药企业必须面对来自以下几个方面的种种压力。
①最新资料表明，在美国一个新药从实验室发现到进入市场大约耗资3.5-8.5亿美元。新化合物的高失败率意味着越是后续开发阶段的投资风险越大，就一个全球性的Ⅲ期临床试验而言，其耗资一般要超过1000万美元。
②在时间方面，一个新药从其发现到上市平均约需12年，而开发期的延长就使其上市后享有的专利保护期减短。特别对于一个销量大的药品，每延迟1天上市就意味着收入减少100万美元。
③同时自20世纪80年代起，基于发现新治疗药物的生物技术产业开始迅速发展并形成了富于创新的药物分支。
④另外，社会医疗费用的紧缩压制了新产品的市场价格，且低价格的普通药物用量的增加也使制药业因生产老产品而收入降低。
由此可见，制药企业要在这样一个管理愈加严格、竞争愈加激烈的环境中求得生存与发展，就必须尽力缩短新药研究开发的时间且同时又必须控制成本和减少失败的风险。而解决这一矛盾的关键，就在于如何在整个新药开发过程中获得高质量的研究和成功地把握每一个战略性的决策。
CRO可作为制药企业的一种可借用的外部资源，可在短时间内迅速组织起一个具有高度专业化和具有丰富临床研究经验的临床研究队伍，并能降低整个制药企业的管理费用。CRO正是以这些特有的优势，使其能够在这些方面为制药业提供技术支持和专业化服务。
因此可以说，20世纪80年代初以美国为代表的制药业的竞争与发展，导致了在这个领域中CRO的产生。CRO，是社会分工更加专业化和风险平均化的产物。
当今我国制药业所处的发展阶段与美国20世纪80年代初颇为相似。社会医疗体制的全面改革，加入世界贸易组织，这些都给国内制药业带来了前所未有的机遇和挑战。行业竞争越来越依赖于新药开发的能力，而日趋严格规范的新药审评制度使得新药开发中技术含量日益增加，对临床试验设计和实际操作的要求更加严格，所需投入也更加巨大。在这一背景下，国内CRO产业应运而生，并正在快速成长。
CRO的发展概况在过去的近20年中，CRO在美国已发展到300多个而
欧洲约有150多个。其中一些国际CRO已在世界几十个国家和地区建立了分支机构，形成了很强的跨国临床研究网络，近年来由于IT系统的应用和发展，更加增强了组织实施全球性临床试验的能力和经验。
随着科学技术的发展，一些从事药物研发的大型制药企业，正面临着不断出现的新化合物和新技术，而仅靠企业自身能力又难以应付时，就将一些费力而耗时的临床研究工作委托出去，或者说需要由企业外部提供技术支持和服务。特别
是近年来制药业的合并与裁员从客观上增加了向外委托研究工作的需求，使得制药企业能将员工数量和管理费用合理稳定地控制在最小范围内，为企业提供了很大的灵活性以防止在药物开发低潮时期的浪费及高峰时期的内部资源不足。
一些生物高技术企业在发展早期通常受限于开发研究规模较小，因而往往缺少分支机构和专业化人员来组织实施大规模的临床试验，但借助于CRO提供的服务，使他们能及时获得所需要的专业人员和分支机构。
据统计，1995年在美国52％的临床研究项目中有CRO参与承担了不同的工作。1998年，美国投入新药临床研究的费用达187亿美元，而其中35．5亿美元的工作由CRO承担完成，约占费用总额的20％。据预测，这一份额会在未来的2年内以每年17％的速度增加。
近几年来，一些国际CRO公司已开始纷纷进入中国，并同时引进了一些国际大规模多中心临床试验。这些试验在实施过程中严格按照国际GCP及标准化程序进行操作，其具有质量控制和质量保证的研究结果达到了国际认可的规范要求，为我国GCP的建立实施和促进药品临床研究水平的提高起到了十分积极的作用。
CRO的服务范围
我国GCP规定，申办者可以委托合同研究组织执行临床试验中的某些工作和任务。ICH－GCP规定，申办者可将其部分或全部与试验相关的职责及职能转交给合同研究组织，但申办者永远对试验数据的质量及其完整性最终负责。合同研究组织应实施质量控制及质量保证。作为被选择的委托对象，CRO一般可为申办者提供以下范围的专业化服务：
-代理药品注册申请及临床试验报批
-申报资料的翻译及准备
-试验方案的起草和完善
-研究者及参试单位选择
-提供或选择中心实验室
-标准操作规程(SOP)的制定
-研究用药的设盲包装
-多中心随机化及管理
-病例报告表的设计
-研究者手册的准备
-试验进度安排及组织协调
-试验及用药的安全性报告
-试验数据处理和统计分析
-质量控制和质量保证
-撰写临床试验总结报告
CRO的专业化优势
一个发展较为成熟的CRO，应在以下几方面具备专业化优势。
-通晓政府有关药品的管理法规和实施细则。
-了解药品临床试验的国际惯例和指导原则。
-在多个学科领域从事药品临床试验的经验。
-选择研究者组合，制定有效可行的试验计划。
-按国际化标准操作程序组织实施临床试验。
-临床试验过程中实施质量控制和质量保证。
-对临床试验结果进行数据处理和统计分析。
-按照符合规范要求起草临床试验总结报告。
在一个新药的研究开发过程中，通常70％的费用和2／3的时间用于临床试验。因此，如何减少可以避免的失误，在尽可能短的时间内获得高质量的研究结果，这是申办者在设计新药临床试验时需要审慎决策的问题。充分利用CRO的上述专业化优势，申办者可以事半功倍。
关于GCP（Good Clinical Practice）
1．什么叫GCP?(药物临床试验质量管理规范，是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告等。) GCP 与“赫尔辛基宣言”的原则相一致，使试验受试者的权益、安全及健康得到保护，同时亦保证了试验资料的准确性、真实性及可信性。
2．知情同意书(IC)给病人吗?(一式二份，复印件给病人)
3．批文的有效期多长?(2年)
4．GCP法规文件以什么为基础?(赫尔辛基宣言，注意强调保护受试者权益和试验质量)
5．GCP实施的目的是什么?或问GCP的宗旨／原则是什么?或问为什么要推行GCP?(1．保证临床试验过程规范、结果可靠；2．保护受试者权益和安全) 6．药物临床试验质量理规范一GCP，这个名称和旧版相比有何变化，为什么?(药
品改为药物，因为临床试验的药物还没有上市，故不能称之为药品，另外加了质量二字，以示更加强调质量)
7．您作为研究者需要看厂家的哪些材料?(药监局批文、研究者手册、质检报告等)
8．受试者权益保护有哪些措施?(伦理委员会、知情同意书)
9．伦理委员会批件谁保存?(研究者保存原件、复印件给申报者)
10．SFDA批件的内容?(要注意厂家是否相符、批文效期、试验内容等)
11．伦理委员会审核什么?(SFDA批文、知情同意书、试验方案、研究者资格、研究者是否有时间参与研究等)?
12．试验方案谁制定?(研究者和申办者共同制定，统计学家应参与。或请CRO 制定)
13．任何情况下都要签署知情同意书吗?(原则上应如此，但紧急情况下如抢救时，可先取得伦理委员会的同意，可在不签署知情同意书的情况一卜进行试验，但必须在方案有关文件中叙述清楚)
14．受试者签字，但日期是试验者签写的，是否是有效知情同意书吗?(不是，日期也要受试者签写)
15．假如受试者是吃了对照药而导致损害，厂家可否不赔偿?(厂家要赔偿，但合同里要先注明)
16．赫尔辛基宣言主要体现汁么?(公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和最小伤害)
17．GCP2003版最重要的特点是什么?(加强了对受试者的保护)
18．如果某药毒性很大，还继续试验吗?(如果受益大于伤害可以继续进行，如果伤害大宁可放弃)
19．如果某权威专家不是贵院职工，可否担任该研究的PI?可否担任该研究的研究者?已退休的职工呢?(PI指主要研究者，要有本院执业资格或返聘证书并保证80％以上时间用于该研究，当然最好是现职人员担任PI)
20．假如您从未做过临床试验，你凭什么申报临床基地?(我具有相应的专业知识，也和某某学校或研究所保存良好的业务关系，必要时可请某某专家进行指导) 21．临床试验质量保证的主要措施?(合格的研究人员、科学的试验设计、标准的操作规程、严格的监督管理)
22．在试验过程中，病人回医院复查类似于由于地滑导致摔伤等情况是否是不良事件?是否是不良反应?是否是严重不良事件?医院该赔偿吗? (属于不良事件但不属丁不良反应，应给予一定的赔偿，但可与申报者协商解决)
关于监查员
监查员（Monitor，也称"临床研究助理"即CRA）是申办者与研究者之间的主要联系环节。
监查员的资格：监查员应有适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的训练（药品研发、临床试验、GCP、SOPs等），熟悉药品管理有关法规，熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件。一
名监查员的最合适的资格将取决于试验的类型和研究的产品的类型。申办者对某项试验指定的监查员人数，应根据对该试验的监查频率、试验方案设计的复杂程度来决定。如：试验性质（Phase I-Phase IV）、试验目的（注册试验、上市后IV 期试验）、试验设计（开放、盲法）、样本量（人选的受试者人数）和参与试验的试验中心数等因素。监查员可以是申办者指派的内部人员，也可以来自合同研究组织。
监查员的职责：监查员的职责是保证研究者和申办者在进行一项临床试验时完成他们各自的责任，即对整个试验过程的监督管理。这些职责包括检查知情同意书以确保试验受试者的权益；核对原始资料以保证试验数据的真实、准确、完整；试验用药品及文件的管理等。试验的实施与操作必须按照试验方案、SOP、GCP来完成。在监查过程中，要注意对监查工作的记录，尤其要注意对电话、传真、电子邮件、会谈等容易疏忽的书面记录，“没有记录，就没有发生过”，这是每个监查员都必须时刻铭记在心的。
一、临床监查工作的大体程序
1．试验开始前-- 试验启动工作
获得临床研究批件→准备研究者手册→实地访视，确定研究中心，选择合格研究者→协助制定临床试验文件，如试验方案、病例报告表、知情同意书、原始文件等→试验用药品的准备→试验前访视→访视报告→致研究者的回函，告之参试结果→协助获得伦理委员会批件→协助申办者和研究者签定试验合同→建立试验总档案（包括中心文档和管理文件册）→试验前写作组会议→启动临床试验→试验中相关文件、表格及药品的发放→现场培训研究者及相关参试人员→致函研究单位及有关部门，完成启动访视报告→试验正式开始
2．试验进行中-- 监查访视
2.1 常规访视：
制定试验的总体访视计划（访视时间表、CRF 收集计划）→回顾试验的进展情况、前次未解决的问题→与研究者联系，确定访视日期，并了解试验用品是否充足→制定本次访视工作的计划、日程表，准备访视所需的文件资料和物品→与研究者会面说明本次访视的主要任务，了解试验进展情况（受试者入选情况、CRF 填写情况），以前访视所发现问题的解决情况→核对并更新研究者管理文件册，检查并补充试验用品→检查知情同意书（注意版本、签名及日期）→核查原始文件及CRF 表（注意对试验方案的依从性、完整性、一致性、严重不良事件的发现与报告）→收集CRF 表→试验药品的核查（存放情况、发放回收情况记录、清点药品并与相应记录核对、检查盲码信封、使用是否违反方案要求）→记录所发现的问题→整理和更新各种记录表格→与研究者一起讨论和解决此次访视发现的问题，交流其他研究单位的进展和经验。
2.2 后续工作：将取回的药品、物品、已签署的知情同意书、CRF 等按规定存放→完成访视报告→更新中心文档和各项跟踪记录表格→监查工作项目组会议→对发现问题的追踪及解决→安排后续访视计划。
2.3 试验进行中需向伦理委员会提交的文件：试验方案修正件、知情同意书修正件、严重不良事件报告、招募受试者广告（如采用）。
3．试验结束后或提前终止-- 关闭中心
3.1 试验结束访视：
访视前的准备→回顾常规访视中遗留的问题→确认访视时间，制定此次访视工作的计划和日程表→向研究者递交试验结束函→确认研究者管理文件册完整并已更新→确认所有CRF 表均已收集→确认研究单位无数据丢失→确认严重不良事件的报告和追踪情况→确认遗留问题的解决情况→清点并回收剩余药品，核对药品运送、发放和回收记录→收回盲码信封及其他试验相关物品→讨论和总结，确认遗留问题及后续工作，说明试验相关文件资料的保存要求→致谢。
3.2 后续工作：完成试验结束访视报告→通知伦理委员会试验结束→处理收回的剩余药品及其他用品→继续追踪和解决遗留问题→所有文件存档。
3.3 试验结束后向EC 提交的文件：试验结束函、试验结束后的严重不良事件报告。
二、实例——试验过程监查
1．监查的时间安排
根据方案和进度，合理安排监查频率及每次所需时间。一般情况下，定期做监查，例如1周1次或1月1次，每次时间为1天或2天。特殊情况下，可随时调整，与研究者事先预约，增加或减少监查的时间或次数。
2．准备
1）按照SOP 规定，按照常规准备的列表检查是否所有项目都已就绪。
2）回顾试验进度，查阅以往的监查报告，了解完成情况和有关的问题。
3）复习研究方案、研究人员手册及相关资料，了解最新的要求和来自研究中心或小组的规定与信息。
4）与研究者联系，询问最新情况，了解有无特殊问题或需要。
5）与主管的项目经理或有关人员讨论可能的问题，得到统一的认识。
6）做出监查访问计划，检查和带齐所有文件、表格、报告、资料和物品。
3．实施
1）与研究人员会面，说明本次监查目的和任务，了解并记录试验进展情况，讨论以往问题，了解现存问题。
2）检查试验档案文件夹、研究人员手册，在监查情况记录表上登记，请研究者签字。
3）监查知情同意书签字日期与入选日期、签名情况。
4）检查受试者原始记录，将CRF 与原始记录核对，标出疑问数据，请研究人员确认或更正，检查重点：
数据的完整性、准确性、可辨认性、合理性。
安全性数据及记录，确认发生的不良事件记录与否，确认有无严重不良事件发生。
入选、排除标准，有无违反方案要求。
是否按访视日期分配受试者随机号码。
受试者是否按规定要求进行访视，有无拖延或遗漏。
记录前后的一致性、有无矛盾或遗漏。
实验室检查结果，尤其是异常结果的记录和追踪情况。
5）与研究人员一起回顾问题，监督和检查解决情况。
6）对集中的问题，与研究人员一起复习试验的规定和要求，必要时，重点培训有关规定。
7）试验药品的检查。
检查药品的保存和记录情况。
检查药品数量，与记录的数量核对。
检查盲码信封。
检查药物使用情况的记录，是否违反方案要求。
8）受试者提前中止情况和记录，完成相应的检查和跟踪。
9）更新信息和资料，与研究者交流其他医院的情况和经验。
10）研究用品、表格数量的检查，以保证其供应。
11）研究人员及职责有无变化，研究设施有无变化，实验室正常值是否更新。
12）其他情况。
13）在离开之前，召集研究人员开会，总结本次监查的结果和情况，重申各项管理要求，再次询问有无需要，预约下次监查的时间，感谢配合与付出的时间和工作。
4．报告和跟踪
1）完成监查访问报告，上交项目经理。监查报告的内容根据试验的不同阶段、监查工作的重点和工作程序而定。
2）召开项目组会议，讨论各医院情况，交流和解决问题，制定下一步工作计划。
3）将取回的药品、物品、CRF 表等按规定保存。
4）更新公司的各项试验跟踪表格，如研究进展汇总表。
5）跟踪未解决的问题，直到有了结果。
6）与其他部门协调。
7）安排随后的监查计划，上报项目经理，以便其全面掌握情况。
其他知识
1 试验的病例数是如何确定的？
根据《药品注册管理办法》第二十七条规定，“药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准。”
2 对照组有哪几种？
临床试验中的对照组设置有5种类型，即安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。
3 如何选择对照的阳性药物？
在临床试验中采用已知的有效药物作为试验药的对照，称为阳性药物对照。阳性对照药物必须是疗效肯定，医务界公认，最权威的公认是药典中收载的药物，特别是最近药典中收载，对所研究的适应症最为有效安全的药物。
4 随机化(randomization)
为临床试验中的病例接受何种处理引入了一个仔细安排的机遇的要素。在后续的试验资料分析中，它提供了定量评价处理效应的坚实的统计基础，它使各处理组的预后因素，已知的和未知的，分布趋于相似。与盲法合用，随机化有助于避免在病例的选择和分组时因处理分配可预测性而导致可能的偏倚。
5 知情同意书的签署时间在入组前就行了吗？
不对。应该在任何与研究有关的步骤之前。
6 数据集有哪几种？
全分析集（Full analysis Set），符合方案集（Per Protocol Set）和安全性数据（Safety Analysis Set）
7 盲态审核(Blind Review)
在最后一例受试者的最后一次观察完成，数据管理员将其病例报告表输入数据库并经过复核，直到数据锁定、第一次揭盲之间对数据进行核查和评价，同时对统计分析计划作出审核，以便最后确定，所做的工作盲态核查是双盲临床试验中标准操作规范中的一个必要环节，必须严格实施。显然盲态核查是在未揭盲的情况下，对统计分析所作的准备工作。
8 双模拟(Double-Dummy)
在临床试验中当两种处理不能做到一样时，使应用制品时仍保持盲态的一种技术。如为处理A(有效药和不能区别的安慰剂)及处理B(有效药和不能区别的安慰剂)制备制品。病人接受两套处理；或者是A(有效药)及B(安慰剂)，或者是A(安慰剂)和B(有效药)。
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临床试验入门学习: 基本知识西安华腾百试医药科技发展有限公司
GCP知识学习要点 一、名词解释： 1.临床试验 ( Clinical Trial):指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以 证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 2.GCP（Good Clinical Practice）: 药物临床试验质量管理规范。规范药物临床试验全过程的标准 规定，保证临床试验的规范，结果安全可靠，保护受试者的权益并保障其安全。 3.试验方案（Protocol）: 叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括 统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。试验方案报伦理委员会审批同意后方可实施。 4.研究者手册（Investigator’s Brochure）: 是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非 临床资料。 5.研究者（Investigator）: 实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研 究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。 6.协调研究者（Coordinating Investigator）: 在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工 作的一名研究者。 7.监查员（Monitor）: 由申办者任命并对申办者负责的具有相关知识的人员，其任务是监查和报告 试验的进行情况和核实数据。 8.稽查（Audit）：指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以判定试验的实施，数据 的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。 9.视察（Inspection）: 药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其它方面进 行官方审阅，视察可以在试验单位，中办者所在地或合同研究组织所在地进行。 10.不良事件（Adverse Event）:病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但不 一定与治疗有因果关系。 受试者签署知情同意书后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或实验室异常，但不一定能推断出与试验用药品有明确的因果关系。 AE分类：（1）临床试验过程中新发生的任何不良事件；（2）研究开始前出现的医学状况，在临床试验过程中出现恶化。（3）异常有临床意义的实验室检查结果；（4）过量有关的症状和体征；（5）目前的疾病加重；（6）与研究药物有关的症状和体征。
药物临床试验源数据管理·广东共识（2018） （广东省药学会2018年9月18日发布） 撰写说明 临床试验数据质量是评价新药有效性和安全性的关键，完整数据链贯穿临床试验全过程。数据溯源是对数据的追本溯源，以实现对历史数据的重现。在临床试验中，源数据是作为溯源依据的数据，源文件是承载源数据的原始文件。临床试验产生的数据有其特殊性，数据类别较多、载体多样且保存方式各异。 自开展临床试验数据现场核查以来，药监管理部门不断强调临床试验数据的产生、收集、记录和报告过程应真实、完整和准确。目前，对于临床试验中涉及源数据/源文件的记录、内容完整性、载体形式、授权人员、设备确证、可靠储存手段等要求，申办方/CRO、研究者、试验机构管理人员等各方仍存在认识的差异，或是并未引起足够的关注。基于源数据质量的重要性，广东省药学会药物临床试验专业委员会组织有关专家撰写《药物临床试验源数据管理·广东共识》，以阐明源数据/源文件的记录与修改要求，规范源数据/源文件等载体的保存，以及研究各方在源数据管理方面应该承担的责任。 本共识参考了药监管理部门颁布的相关管理规范，结合数据现场核查案例，且在起草和征集意见阶段得到业内诸多专家的指导，在此向各位同道的无私帮助表示衷心感谢！本共识可能存在不少缺漏和尚需完善之处，期待业内同道继续提出宝贵建议和意见。 共识撰写小组 2018年8月31日
1源数据定义 源数据（SourceData）指临床试验中的原始记录或其复印件（核证副本）上记载的所有信息，包括临床发现、观测结果以及用于重建和评价临床试验所必须的其他相关活动记录[1]。 在临床医疗实践中，同一事件的数据可能会由不同人获取并记录(如临床护士和研究医生可能都会采集试验中受试者的生命体征并分别记录在护理单和病历中，或由同一人获得并记录在不同的地方，如研究人员将采集的生命体征分别记录在临床病历和受试者文件中），为确证病例报告表（CRF）所记录数据的有效来源，应在临床试验开始前，采用“源数据鉴认表”（见附录1）与研究者确认完整的原始记录来源；另外，为确保临床试验的源数据得到完整、规范、准确的记录，可参考“原始文件记录建议”（见附录2）及对研究者进行培训和沟通。 2源文件的定义及类别 源文件的定义 源文件（SourceDocuments）指临床试验中产生的原始医学记录、医疗文件和数据。源文件包含了源数据，如医院病历、医学图像、实验室记录、临床试验的相关备忘录、受试者临床试验日记或评估表单、发药记录、仪器自动记录的数据、缩微胶片、照相底片、磁介质、X光片，及药房保存的处方、实验室和医技科室的相关文件和记录，包括复制或抄录的核证副本。源文件可以是纸质的和/或电子的[1]。临床试验中原始文件是指初次记录临床观察的文件，比如试验过程的文字记录、研究者开具的治疗方案、知情同意书等一系列文件等；或承载实验室检查及影像检查数据的文件，如血常规结果报告单及CT片等。有纸质形式和电子形式或可能的其他形式[2]。 当原件不利于保存（例如热敏纸）、不便获得或丢失时，会采用核证副本作为源文件。核证副本指经核实的（如注明日期的签字或通过可验证的程序产生的），与原始记录信息相同的副本，并须有合理的解释说明。 源文件的类别 常规医疗文件（MedicalRecord）根据卫健委医疗病历管理要求，患者的就诊记录可分为两大类：住院病历及门（急）诊病历。具体内容可参考《医疗机构病历管理规定》。符合《电子病历应用管理规范》的电子病历也属于此类，打印存档的纸质病历应与电子病历一致。这些文件通常包含患者隐私和可识别信息。
至期新药临床试验实施要点/原始记录内容
CRF（病理报告表）质量心的
严重不良事件 应在获知的24小时内向机构伦理委员会医学伦理委员会申办方省和国家食品药品监督管理局总局注册司卫生行政部门报告 不良事件记录
事件结束随访 应对所有不良事件的追踪到受试者恢复正常 详细记录处理经过结果有关不良事件文件记录在原始文件所有记录均有研究者签名和日期 当多个受试者发生相同不良事件而研究者手册没有应尽快报告申办方这一不良事件 缩略语英文全称中文全称 ADE Adverse Drug Event 药物不良事件
ADR Adverse Drug Reaction 药物不良反应 AE Adverse Event 不良事件 AI Assistant Investigator 助理研究者 BMI Body Mass Index 体质指数 BE 生物等效性 CI Co-investigator 合作研究者 COI Coordinating Investigator 协调研究者 CRA Clinical Research Associate 临床监查员(临床监察员) CRC Clinical Research Coordinator 临床研究协调者 CRF Case Report Form 病历报告表 CRO Contract Research Organization 合同研究组织 CSA Clinical Study Application 临床研究申请 CTA Clinical Trial Application 临床试验申请 CTX Clinical Trial Exemption 临床试验免责 CTP Clinical Trial Protocol 临床试验方案 CTR Clinical Trial Report 临床试验报告 DSMB Data Safety and monitoring Board数据安全及监控委员会EDC Electronic Data Capture 电子数据采集系统 EDP Electronic Data Processing 电子数据处理系统 FDA Food and Drug Administration 美国食品与药品管理局 FIH 首次人体试验 FR Final Report 总结报告 GCP Good Clinical Practice 药物临床试验质量管理规范 GLP Good Laboratory Practice 药物非临床试验质量管理规范 GMP Good Manufacturing Practice 药品生产质量管理规范 IB Investigator’s Brochure 研究者手册 IC Informed Consent 知情同意 ICF Informed Consent Form 知情同意书 ICH International Conference on Harmonization国际协调会议 IDM Independent Data Monitoring 独立数据监察 IDMC Independent Data Monitoring Committee独立数据监察委员会IEC Independent Ethics Committee 独立伦理委员会 IND Investigational New Drug 新药临床研究
目的：为了规范临床试验的操作流程，使每个员工都能正确的掌握操作方法，有序进行临床试验工作，特制定本标准操作规程。 范围：适用于临床研究Ⅱ、Ⅲ期试验整体操作过程。 职责：VPS临床部门项目经理起草；临床部门主管和QA经理审核；公司总裁批准；VPS部门及有关管理部门执行。严格按照本SOP的规定进行临床试验。 内容： 1.试验启动阶段 1.1收集该药物已有的各种资料 理化性质、药理、药化、药效、毒理以及已有的临床研究资料，制作研究者手册。 研究者手册是临床试验开始前的资料汇编。研究者手册的内容一般包括：目录、序言、化学和物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息。 1.2筛选主要研究者 临床基地名录中筛选医院，然后选择合适的主任级医生； 联系主任医生，约定拜访时间； 携研究者手册拜访； 初步交谈，请他阅读研究者手册； 再次拜访，与其讨论方案、试验时间、试验费用等问题； 如此拜访2-3位主任医生，从中选择最佳人选； 1.3试验文件准备
会同CRO、申办者、主要研究者，共同制定临床试验方案、病例报告表、知情同意书样本、原始文件；CRO制定临床试验中其他用表； 1.4其他研究者筛选 从临床基地名录中选择其他可能的研究者，可根据首研者的推荐以及 公司曾经合作的情况进行综合判断； 准备资料：方案、研究者手册、知情同意书样本、病例报告表； 与其谈论方案，要求提供其医院所能提供的病例数、时间进度和经费 预算； 选定合适研究者，征得其医院管理部门的同意； 1.5召开首次研究者会议，讨论试验方案、CRF等； 1.6取得伦理委员会批件 按照GCP的要求，所有临床试验必须得到伦理委员会的批准。在实际进行临床试验时，首先必须取得牵头单位伦理委员会的批准，其他参加单位是否要过伦理根据各家单位的具体要求而定。 伦理委员会将对有关批件、药检报告、研究者手册、知情同意书样本、试验方案、病例报告表进行审批； 1.7试验药品准备 督促申办方进行试验用药品的送检； 生物统计师设计随机分组方案； 根据随机分组方案，设计药品标签； 设计应急信件； 药品包装：为每一个受试者准备好一盒药物，药盒上贴好标签，并装 入相应的应急信件； 1.8各方签订协议
临床试验手册（4）——临床试验和注册基本知识 1. 药物的研发过程 2. 何谓GCP GCP是Good Clinical Practice的缩写，即《药物临床试验质量管理规范》。我国共颁布了三次GCP。我国现行的GCP是2003年开始执行的新GCP，上一版的是1999颁布的《药品临床试验管理规范》，第一版是98年由卫生部颁布的《药品临床试验管理规范》。此外，ICH-GCP在我国作为注册的参考标准。关于新和旧的GCP的区别，请参考“资料下载”中的相关内容。 3. 何谓SOP 即标准操作规程（Standard Operating Procedure, SOP），为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。 4. 临床试验和临床研究 在ICH-GCP中，临床试验（clinical trial）和临床研究（clinical study）是同一个概念。在我国的GCP中，上述两个不是同一个概念。根据《药品注册管理办法》第24条，临床研究包括临床试验和生物等效性试验，而临床研究必须遵循GCP的规定。在2004年一次SFDA举办的高级监查员培训班的内容，也说明在国内两个概念不一样。因此，本网中文名采用“临床研究”。 5. CRA应具备的知识和能力 CRA即clinical research associate 的缩写，是一个职位的名称。在我国很多人就叫监查员（非检查员）。根据GCP中监查员的职责，以及科人团队数年的临床研究经验，CRA应该具备下列能力： ●具有耐心和细心的个性 ●具备相关的法规知识和医学知识（尽管在国外，CRA没有是医学背景的，但国内的情况不 一样，需要CRA有一定的专业背景）
新药临床试验数据管理研究 摘要新药临床试验数据管理作为新药研发的重要组成部分，在整个新药研发的工作中起着至关重要的作用。高质量的数据不仅是正确评价药物安全性和有效性的基础和依据，更是规范化高质量临床试验的重要标志。为了提高国内的临床数据规范化管理水平，尽快与国际的GCP（Good Clinical Practice）规范和先进的临床数据管理规范接轨，真正能够获取高质量的数据进行了本次研究。 本文分析了临床试验数据管理的研究现状，阐述了临床试验数据管理的具体内容、特征和临床试验数据产生全过程，综述了临床数据管理计划以及新药临床试验数据管理规范体系。回顾了国内外新药临床数据管理的发展历程，分析了国内传统“纸质”临床试验数据管理中存在的不足，探讨了目前临床试验数据管理的电子化系统包括电子数据采集、电子病例报告表的应用，提出在我国电子化临床试验数据管理的必要性和重要性，构建了电子化临床试验数据管理的设想，为提高新药临床试验数据管理的质量、效率和低研究成本开展了有益的尝试。 关键字临床试验数据管理临床试验数据管理临床试验数据管理计划临床试验数据管理电子化
The research of new drug clinical trial data management Abstract Clinical trial data management is the important component of clinical trial, which plays crucial role in the whole process in the clinical trial. Now not only true evaluation of the safety and effectiveness of new drug, but also high qualified clinical arises from the clean and high quality data. In order to improve the domestic standardized management level of clinical data, join the international GCP standards and advanced clinical data management, can make the high quality of data. This article discusses the background of the clinical trial data management, the contents of the clinical trial data management and the generation of clinical trial data, explains the clinical data management plan and the clinical data management standard system. Then it review s the development and current status of clinical data management home and abroad and analysis the deficiencies of domestic traditional "paper- based clinical trial data management. It discusses the current clinical trial data management system including the electronic data acquisition, electronic case reports, the application of electronic signature, etc. At last, it Analysis of the opportunities and challenges faced by the domestic new drug clinical trial data management. Key words C linical Trial Data Management Clinical Trial Data Management Clinical Data Management Plan Clinical Trial Data Management Electronic System.
干预与临床试验 中国医学科学院北京协和医学院单广良 同学们好！今天我介绍的这一部分内容是干预与临床试验。 在流行病学研究当中，现场观察和现场实验是两种最基本和重要的研究方法。 以人群为研究对象，以社区、医院、学校和单位为研究现场的实验性研究，我们称为实验流行病学研究。因为在这项研究当中有人为施加的干预因素，所以有的人又把它叫做干预研究。 在这样的研究当中设计一般是这样的，首先我们要确定一个目标人群，然后在这个目标人群当中抽取一个样本，按照随机化的原则把这个样本分为实验和对照两组。我们在同样的观察情况下随访，然后分别的观察实验组和对照组出现结局事件的频率，通过统计学分析，如果这两组的结局发生的频率有显著性差别的话，我们就可以初步的认为所施加的干预可能是有效的。 在实验流行病学研究当中，它的特点基本上是有四个。首先因为我们是从实验开始要经过一段随访，然后才能出现所要观察的结局事件，所以它即有前瞻性的特点。我们在这类的研究当中，是要人为的给实验组施加干预的，而且我们在选择研究对象之后，要通过随机化的原则把实验对象分为实验组或者叫干预组。另外要设一个对照组。所以它同时还有干预的特点，随机和设置了对照这些特点。 我们选多大的样本？这是要通过样本量的公式进行计算的。在进行计算的时候我们有两种公式。 第一种，是根据我们所确定的结局变量，它是非连续变量，还是个连续变量，我们要用不同的公式。如果我们所要观察的结局是以“率”为单位，比如说是发生率，或者是阳性率等等，那我们要用下面看到的这个公式，就是在计算的时候所需要的一些参数。
如果我们测定的结局是血压升高，体重这样的连续变量的话，我们用现在看到的公式，那么所需要的参数是这样的。 我们说过在这类的实验当中，分组的时候要根据随机化的原则，那我们在做随机化的时候有三个方法：第一个是简单随机化，也是比较常用的。我们可以根据随机数字或者是在计算机上找到一些随机数字，把我们所选择的研究对象随机的分为实验组和对照组。那么这个是适合于我们的研究样本比较小的时候，如果研究样本比较大的时候，用随机数字的方法可能就要花费，可能要比较复杂。第二种随机的方法是分层随机化。我们知道，某些因素对结局实践有比较明显的影响的时候，我们可以首先按照这个有影响的因素进行分层，比如说按性别、按年龄分层之后，然后在每一个层当中再随机的选取研究对象进行研究。整群随机化，指的是我们是以社区或者是单位、或者是学校为基本的抽样单位的时候，我们在这些这个抽样单位当中随机的确定选择某些单位进行研究，那这叫整群随机化法。 设立对照的原因是因为我们在做这个结局事件的观察的时候，有一些结局事件。比如说像如果是疾病的话，有些疾病可能有自愈的倾斜，也就是说，我们没有对它进行治疗，也没有进行干预的时候，它本身它可能就有一个自我恢复或转好的这么一个倾向。那如果设立了对照的话，那么有这种倾向的话，就是在实验组和对照组当中，它这种对结局事件产生的影响就被互相的抵消了。另外，在做这个干预或者实验研究当中，有一些受试的对象，他可能由于心里上觉得你这医生或者是卫生保健的人员对他非常关照、非常关心，他可能在结局事件这个转归上可能会出现一个积极的反应或者出现一个比较好的这么一个趋势的话，那么就会由于他的心，所以说这种趋势可能并不是我们所给予的药物或者是所施加的干预产生的效果，很可能就是由于他的心里反应导致的这个结果的好转。所以我们为了排除这种由于心理因素对这个研究结果造成的影响，我们可以设对照，那么设立了对照之后，这种影响应该是在2个组之间都是相似的，所以也可以排除这种心理因素对结果产生的影响。另外，我们有的时候是已经明确了可能对结果有影响的一些因素，但是我们还有一些因素是可能不知道的。那么这些不知道的因素，即使对研究的结局有影响的话，如果我们设立了对照，那么由于这个因素在对照和实验两组之间它的分配是比较均衡的。所以它对结局事件的影响也会得
?继续教育?［临床研究方法学（五）］治疗学研究的设计与分析方法 杨岫岩杜苑苑 治疗疾病是临床医生的天职，治疗学的研究是临床研究最重要的内容之一。各种临床决策，最终多是以治疗决策为目的。临床治疗逐渐由经验医学向循证医学过渡的今天，我们不但要寻求新的治疗方法，还需要将不一定可靠的经验，通过科学的研究，去伪存真，使其成为可供循证的临床证据［!］。经验可以成为临床研究假说的依据，需要通过随机临床试验，验证假说，才能成为循证医学的依据。 !新的治疗方法的产生 虽然治疗学的研究强调采用随机临床试验，验证治疗学的假说。但是绝大多数新的治疗方法，都有一个成熟的过程。在初期多是以描述性研究，即个案报道和病例组分析（单组病例的治疗分析，在临床流行病学策略中属于描述性研究，而不属于实验性研究）的形式发表论文。实验性研究（随机临床试验）需要以描述性研究或分析性研究为基础。例如，在环磷酰胺冲击治疗狼疮肾炎的随机临床试验报告之前，国际上已有数百篇的病例报告和病例组分析；!""多篇甲氨蝶呤治疗红斑狼疮有效的描述性研究论文发表后，才开始出现这方面的随机临床试验。 一个治疗观点，如果经验上比较成熟，或理论上比较支持，可以形成该治疗有效的假说，而且研究费用也较低，就可以在对少数病例进行预试验后，开始着手进行随机临床试验。例如“尼美舒利与甲氨蝶呤联合治疗成人#$%&&病”的随机临床试验［’］，虽然在此之前国际上还没有同样内容的描述性或实验性的临床研究报告，但是甲氨蝶呤治疗成人#$%&&病的描述性研究报告已经不少，从文献报道和经验也己知道尼美舒利比扑热息痛和传统非甾体抗炎药具有更强和更长效的退热作用，国际上尼美舒利不但用于关节炎，更多是用于肺部炎症，耳鼻喉科炎症，妇科炎症等。成人#$%&&病是一种非感染非肿瘤性炎症性发热，有充分的理论支持尼美舒利对其有效，因此，可以开始随机临床试验。 但是如果一个新的治疗观点，研究费用较高，或是理论上不够成熟，则需要从描述性的研究报告开始。例如“霉酚酸酯治疗环磷酰胺性腺抑制的狼疮肾炎”是一个描述性的研究，通过随访一组环磷酰胺导致性腺抑制的狼疮肾炎，改用霉酚酸酯治疗后，观察其月经的恢复和狼疮肾炎疾病活动度的控制结果。霉酚酸酯是一个昂贵的药物，在研究之前，这个药对性腺有无抑制还不清楚，改用霉酚酸酯治疗后，已经停止的月经有无恢复的可能，也不清楚，只是有报道它对狼 作者单位：(!"")"广州，中山大学附属第一医院风湿免疫内科 疮肾炎有效。如果没有描述性的研究作为基础，贸然进行随机临床试验，很可能会劳民伤财。 如果描述性研究提示有效，还需要进一步经随机临床试验证实，才能成为循证医学的有力证据。因此这类研究的结论，不是证实该治疗有效，而是提出该治疗有效的假说。这一句话之差，可以反映研究者对科学的严谨性，这是作者写论文时需要加以注意的［*］。 期刊确定一篇治疗学的描述性研究的取舍时，主要在于新颖性，而不是强求其“设立对照组”。例如，美国+,-的期刊《+.$/.%$%01-/2345$%04》在二十世纪八九十年代，刊载了多篇甲氨蝶呤治疗系统性红斑狼疮的描述性研究，均缺乏对照组，因为在此之前，全球均未见同样内容的随机临床试验。但是如果在多篇随机临床试验的研究出来后，你还写这个内容的描述性研究论文，肯定要被退稿。 ’随机临床试验 在临床流行病学的研究策略中，我国风湿科医生大概对随机临床试验比较有认识，因为各种抗风湿药上市前的临床验证需要采用随机临床试验。但是药物验证只是对某一个药物进行短时间的观察，不能够代表临床治疗学的研究。 ’6!随机临床试验的优缺点 随机临床试验是一种实验性研究的策略。它将病例随机分组，治疗组给予干预，对照组不给干预或给予传统的治疗，观察干预因素对结局的影响。由于随机分组，使之能有效地避免混杂因素的影响。如果加双盲，去除研究者和被研究者主观因素造成的偏倚，其因果关系则更有说服力。所以随机临床试验备受循证医学的青睐，因为它可以为临床循证提供强有力的决策依据。但它需要耗费较大的人力、物力、财力，而且有些研究课题由于伦理学等原因无法实施。 当然，并非所有随机临床试验均需要双盲。有些试验是无法做到双盲的，如某病采用新的非手术疗法，以传统的手术治疗为对照，就不可能双盲；对于结局（73$8742）的评价具有客观标准者，不一定需要双盲；但如果结局的评价受主观因素的影响，则必须采用双盲，如研究某种免疫抑制剂治疗系统性红斑狼疮，要判断该药是否具有激素助减作用，如果研究者知道哪一组病人使用该免疫抑制剂，可能会影响其减激素的速度，这种情况不得不采用双盲。 ’6’随机临床试验的统计学方法 ’6’6!!检验或!’检验的局限性：虽然!检验和!’检验常用于药物的临床验证，但在临床治疗学研究中，这远远不够。 !检验和!’检验只能在某一个点上进行比较，不能进行动 ? 9 9 * ? 中华风湿病学杂志’""’年!"月第:卷第(期,/%;<-/2345$7&，=8$7>2.’""’，?7&:，@7A(万方数据
药物临床试验知识培训手册
目录 第一部分药物临床试验基础知识 (2) 第二部分伦理委员会相关内容 (6) 第三部分化学药品注册分类及临床试验要求 (15) 第四部分药物临床试验相关内容 (18) 问题思考 (32) 中英文对照 (33) 药物临床试验伦理审查工作指导原则 (35) 世界医学会《赫尔辛基宣言》 (53) 药物临床试验机构资格认定检查细则（试行） (60)
第一部分药物临床试验基础知识 1.医院申报药物临床试验机构资格认定的意义? 培养和提高医务人员严谨、科学、规范的医疗作风和科研素质。 提高医院的整体科研水平，扩大医院的医疗和学术影响，对医院的建设和发展具有重大意义。 增进各专业学科与国内外各医疗单位接触和了解，提供相互合作、学习的机会。 2.临床试验依据哪些法律法规？ 1)《药品管理法》（2001年12月实施） 2)《药品注册管理办法》（2007年10月实施） 3)《药物临床试验质量管理规范》2003 4)《赫尔辛基宣言》（2013年最新版） 3.什么是GCP？GCP的目的和依据是什么？ 1)《药物临床试验质量管理规范》(Good clinical Practice，GCP)：指临床试验 全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结 和报告。 2)共十三章七十条 3)目的：1.保证临床试验过程规范、结果可靠；2.保护受试者权益和安全。 4)依据：赫尔辛基宣言，注意强调保护受试者权益和试验质量。 5)核心：伦理性与科学性。 6)适用范围：药物临床试验(包括人体生物利用度或生物等效性试验)。 7)GCP是2003年9月1日CFDA修订后，颁布执行。
附件 临床试验数据管理工作技术指南 一、概述 临床试验数据质量是评价临床试验结果的基础。为了确保临床试验结果的准确可靠、科学可信，国际社会和世界各国都纷纷出台了一系列的法规、规定和指导原则，用以规范临床试验数据管理的整个流程。同时，现代新药临床试验的发展和科学技术的不断进步，特别是计算机、网络的发展又为临床试验及其数据管理的规范化提供了新的技术支持，也推动了各国政府和国际社会积极探索临床试验及数据管理新的规范化模式。 （一）国内临床试验数据管理现状 我国的《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）对临床试验数据管理提出了一些原则要求，但关于具体的数据管理操作的法规和技术规定目前还处于空白。由于缺乏配套的技术指导原则，我国在药物临床试验数据管理方面的规范化程度不高，临床试验数据管理质量良莠不齐，进而影响到新药有效性和安全性的客观科学评价。此外，国内临床试验中电子化数据管理系统的开发和应用尚处于起步阶段，临床试验的数据管理模式大多基于纸质病例报告表（Case Report Form，CRF）的数据采集阶段，电子化数据采集与数据管理系统应用有待推广和普及。同时，由于缺乏国家数据标准，同类研究的数据库之间难以做到信息共享。
（二）国际临床试验数据管理简介 国际上，人用药品注册技术要求国际协调会议的药物临床研究质量管理规范（以下简称ICH E6 GCP）对临床试验数据管理有着原则性要求。对开展临床试验的研究者、研制厂商的职责以及有关试验过程的记录、源数据、数据核查等都直接或间接地提出了原则性的规定，以保证临床试验中获得的各类数据信息真实、准确、完整和可靠。 各国也颁布了相应的法规和指导原则，为临床试验数据管理的标准化和规范化提供具体的依据和指导。如：美国21号联邦法规第11部分（21 CFR Part 11）对临床试验数据的电子记录和电子签名的规定（1997年），使得电子记录、电子签名与传统的手写记录与手写签名具有同等的法律效力，从而使得美国食品药品管理局（FDA）能够接受电子化临床研究材料。据此，美国FDA于2003年8月发布了相应的技术指导原则，对Part 11的规定作了具体阐释，并在计算机系统的验证、稽查轨迹，以及文件记录的复制等方面提出明确的要求。 2007年5月，美国FDA颁布的《临床试验中使用的计算机化系统的指导原则》(Guidance for Industry: Computerized Systems Used in Clinical Investigations)为临床试验中计算机系统的开发和使用提供了基本的参照标准。 而且由国际上相关领域专家组成的临床试验数据管理学会(Society of Clinical Data Management, SCDM)还形成了一部《良好的临床数据管理规范》（Good Clinical Data Management Practice，GCDMP)，该文件为临床试验数据管理工作的每个关键环节都规
临床研究设计复习知识点梳理 一、临床研究设计：概要介绍及观察性研究 1. 临床研究设计中需要把握什么基本原则，在实施阶段哪些环节可能导致研究偏离这些原则？ （1）根据研究目的选择适宜的研究类型： ①情况描述——生态学研究、横断面调查和监测 代表性：以调查样本分布推而广之了解总体的分布，数据代表范围越大越好 a.普查：代表性最强，但是由于成本过高和实施过程太难，因此很少使用； b.随机抽样：遵循随机化原则，保证总体中每一个调查对象都有已知机会被选入作为研究对象。五种基本形式： 简单随机抽样、等距抽样、类型抽样、整群抽样和多级抽样。 c.连续（全部）入选：例如医院连续入选3个月的患者，进而推断全年的情况。【除季节性的疾病】 d.数据统计方面可通过偏性分析和权重调整来增强样本代表性。 ②关联分析——包括：病例对照研究、队列研究、社区干预、临床试验和现场试验 可比性：除研究因素之外的其他因素在组间均衡一致，使各组之间具有可比性 a.随机分组：当试验组和对照组来自同一总体时，可通过随机分组的方法，平衡混杂因素。 b.因素匹配：病例对照研究中要求对照组在某些因素或特征上与病例组保持一致，削弱对照总体自身的不均衡 性，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的打扰，提高两组之间的可比性进而提高研究效率。 c.数据统计方面可以标准化来调整，使不同组间更具有可比性。 （3）在实施阶段可能造成研究偏倚以上原则的环节： 实施过程中应该进行严格的质量控制以免造成研究偏倚，可能造成研究偏倚的环节有： a.入选具有科学性与否：影响代表性 b.随访是否及时和完整：影响代表性和可比性 c.终点事件收集是否完整：影响代表性和可比性 d.生物样本采集、处置、运输和存储是否标准化：影响可比性 e.关键生物样本是否集中检测分析：影响可比性 2. 简述队列研究与病例对照研究的概念，举例说明它们分别有哪些优点（P103-4《流行病课本》） （1）队列研究（Cohort Study）：由因及果，将人群按照是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联(RR，Relatiive Risk)及关联大小的一种观察性研究。
专业术语 缩略语英文全称中文全称 ADE Adverse Drug Event 药物不良事件 ADR Adverse Drug Reaction 药物不良反应 AE Adverse Event 不良事件 AI Assistant Investigator 助理研究者 BMI Body Mass Index 体质指数 CI Co-investigator 合作研究者 COI Coordinating Investigator 协调研究者 CRA Clinical Research Associate 临床监查员（临床监察员）CRC Clinical Research Coordinator 临床研究协调者 CRF Case Report Form 病历报告表 CRO Contract Research Organization 合同研究组织 CSA Clinical Study Application 临床研究申请 CTA Clinical Trial Application 临床试验申请 CTX Clinical Trial Exemption 临床试验免责 CTP Clinical Trial Protocol 临床试验方案 CTR Clinical Trial Report 临床试验报告 DSMB Data Safety and monitoring Board 数据安全及监控委员会EDC Electronic Data Capture 电子数据采集系统 EDP Electronic Data Processing 电子数据处理系统 FDA Food and Drug Administration 美国食品与药品管理局FR Final Report 总结报告 GCP Good Clinical Practice 药物临床试验质量管理规范GLP Good Laboratory Practice 药物非临床试验质量管理规范
GCP培训应知应会知识点 1、试验方案：叙述试验的背景、理论基础和目的、试验设计、方法 和组织包括统计学考虑、试验执行和完成条件的临床试验的主要文件 2、研究者手册：有关一种试验用药品在进行人体研究时已有的临床 与非临床数据汇编 3、申办者：发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和 检查负责的公司、机构或组织 4、受试者（Research participant）：参加生物医学研究的个人， 可以作为试验组、或对照组、或观察组，包括健康自愿者，或是与试验目标人群无直接相关性的自愿参加者，或是来自试验用药所针对的患病人群。 5、监查员：由申办者委任并对申办者负责的具备相关知识的人员， 其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据 6、病例报告表：按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一 名受试者在试验过程中的数据 7、总结报告：试验完成后的一份详尽总结，包括试验方法与材料、 结果描述与评估、统计分析以及最终所获鉴定性的、合乎道德的统计学和临床评价报告。 8、不良事件：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医 学事件，但与治疗并不一定有因果关系 9、SAE，即严重不良事件（Serious Adverse Event）：临床试验过
程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。 10、非预期不良事件（Unexpected Adverse Event）：不良事件的 性质、严重程度或频度，不同于先前方案或其他相关资料（如研究者手册、药品说明）所描述的预期风险。 11、药品不良反应:合格药品在正常用法、用量情况下产生的与用 药目的无关的或有害的反应。 12、弱势群体（Vulnerable Persons）：相对地（或绝对地）没有 能力维护自身利益的人，通常是指那些能力或自由受到限制而无法给予同意或拒绝同意的人，包括儿童，因为精神障碍而不能给予知情同意的人等。 13、视察：药品监督管理部门对有关一项临床试验的文件、设施、 记录和其他方面进行的官方审阅，可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。 14、CRO，即合作研究组织：一种学术性或商业性的科学机构。申 办者可委托并书面规定其执行临床试验中的某些工作和任务15、利益冲突(Conflict of Interest)：当伦理委员会委员因与所 审查的试验项目之间存在相关利益，因而影响他/她从保护受试者的角度出发，对试验作出公正独立的审查。利益冲突的产生常见于伦理委员会委员与审查项目之间存在经济上、物质上、机构以及社会关系方面的利益关系。 委员中参加该项试验的委员在伦理委员会讨论会上，不能参加投
《医学科研方法学》 一、单选题（共 20 道试题，共 20 分。） V 1. 抽样研究中，标准误越大，越大的指标是E A. 系统误差 B. 样本含量 C. I型错误 D. 把握度 E. 抽样误差 满分：1 分 2. 统计上所说的样本是指D A. 按照研究者要求抽取总体中有意义的部分 B. 随意抽取总体中任意部分 C. 有意识的抽取总体中有典型部分 D. 按照随机原则抽取总体中有代表性部分 E. 总体中的每一个个体 满分：1 分 3. 某次研究进行随机抽样，测量得到该市120名健康成年男子的血红蛋白，则本次研究总体为： C A. 所有成年男子 B. 该市所有成年男子 C. 该市所有健康成年男子 D. 120名该市成年男子 E. 120名该市健康成年男子 满分：1 分 4. 每份调查表可调查多个观察单位，称为B A. 简单表 B. 一览表 C. 组合表 D. 单一表或卡片 E. 调查表 满分：1 分 5. 其他条件相同的情况下，抽样误差最大的是C A. 单纯随机抽样 B. 分层随机抽样
C. 整群抽样 D. 无法确定 E. 以上都不对 满分：1 分 6. 正态分布曲线下，横轴上从均数到的面积为B A. 95% B. 45% C. 90% D. 不能确定 E. 1 满分：1 分 7. 实验设计的三个基本要素是D A. 受试对象、实验效应、观察指标 B. 随机化、重复、设置对照 C. 齐同对比、均衡性、随机化 D. 处理因素、受试对象、实验效应 E. 实验场所、研究人员、受试对象 满分：1 分 8. 欲了解目标人群的疾病或健康状况在时间、地区和人群中的分布特征最适宜的流行病学研究方法是B A. 流行病学数学模型 B. 抽样调查 C. 现场试验 D. 队列研究 E. 普查 满分：1 分 9. 为研究新药“胃丹灵”治疗胃病（胃炎、胃溃疡）疗效，在某医院选择40例胃炎和胃溃疡患者，随机分成实验组和对照组，实验组用胃丹灵治疗，对照组用公认有效的“胃苏冲剂”。这种对照属于D A. 实验对照 B. 空白对照 C. 安慰剂对照 D. 标准对照 E. 自身对照 满分：1 分 10. 健康男子收缩压的正常值范围一般指B
药物临床试验基本流程 1.临床试验启动阶段 1.1获得药物临床试验批件（有效期3年） 1.1制作研究者手册 理化性质、药理、药化、药效、毒理以及已有的临床研究资料，制作研究者手册。 研究者手册是临床试验开始前的资料汇编。研究者手册的内容一般包括：目录、序言、化学和物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息。 1.2筛选主要研究者 CFDA 网站中浏览临床药理基地名录，筛选医院（一般来说不是整个医院而是 某个科室），然后选择合适的主任级医生； 联系主任医生（看是否有意向，在给予任何资料前，签保密协 议，然后发放可行性问卷，收集可行性问卷，确认完整无误，回复感谢信， 感谢其参与问卷调查） 如果可行，可安排访视，具体考察该基地是否有能力执行临床试验； （电话预约研究者，给予方案和研究者手册，agenda 确认要讨论的具体问题） Agenda:研究人员的分配 方案的可行性 能否入够病人及如何保证其依从性 药品管理 档案管理 研究者职责 主要研究者资质的确认 相关研究人员的资质 硬件设施考察 伦理委员会的访视（承不承认中心伦理、伦理开会频率、送审清单、伦理委员会人员清单） 书写访视报告； 再次拜访，与其讨论方案、试验时间、试验费用等问题； 1.3试验文件准备 会同CRO 、申办者、主要研究者，共同制定临床试验方案、病例报告表、知情同意书样本、原始文件；CRO 制定临床试验中其他用表； 1.4其他研究者筛选 从临床基地名录中选择其他可能的研究者，可根据首研者的推荐以及公司曾经合作的情况进行综合判断； 准备资料：方案、研究者手册、知情同意书样本、病例报告表； 与其谈论方案，要求提供其医院所能提供的病例数、时间进度和经费预算； 选定合适研究者，征得其医院管理部门的同意； 1.5召开多中心临床方案认论会（研究者会议），讨论试验方案、CRF 等 注：是否需要召开研究者会议要看具体情况 1.6取得伦理委员会批件 注：IRB （Independent Review Board ）/IEC （Independent Ethics Committee ）——IRB 为美国的伦理委员会，IEC/EC 为欧盟的伦理委员会 按照GCP 的要求，所有临床试验必须得到伦理委员会的批准。在实际进行临床试验时，首先必须取得牵头单位伦理委员会的批准，其他参加单位是否要过伦理根据各家单位的具体要求而定。 伦理委员会将对有关批件、药检报告、研究者手册、知情同意书样本、试验方案（protocal ）、病例报告表进行审批； 1.7试验药品准备 督促申办方进行试验用药品的送检； 生物统计师设计随机分组方案； 根据随机分组方案，设计药品标签； 设计应急信件； 药品包装：为每一个受试者准备好一盒药物，药盒上贴好标签，并装入相应的应 先拜访研究者还是医院相关部门视具体情况而定，没有统一标准 1.7及1.8可在研究者会议后开始准备，同时申请伦理委员会批件