第九章肾上腺素受体拮抗剂
肾上腺素受体激动剂是指一类能与肾上腺素受体特异性结合又不产生或较少产生肾上腺素样作用，但可阻断去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动剂的药物，这样一类药物又称为抗肾上腺素药。根据药物对受体的选择性不同可分为α受体拮抗剂、β受体拮抗剂、Α、β受体拮抗剂三类。
第一节α受体拮抗剂
α受体阻断药能选择性地与α受体结合，其本身不激动或较弱激动α受体，但能阻止神经递质去甲肾上腺素或拟肾上腺素药与α受体的结合而产生抗肾上腺素作用。
α受体阻断药选择性地阻断了与血管收缩有关的α受体，对能激动α受体和β受体的肾上腺素，其血管收缩作用被取消，留下了与血管舒张有关的β受体，所以血管舒张作用得以充分地表现出来，此现象即为“肾上腺素升压作用的翻转”。对主要激动血管α受体的去甲肾上腺素，它们只能取消或减弱其升压效应而无“翻转作用”。对于主要激动β受体的异丙肾上腺素的降压作用则无影响。
α受体阻断药具有广泛的药理作用，根据这类药物对α1、α2受体的选择性不同，可将其分为三类：
1．非选择性α受体阻断药短效类如酚妥拉明、妥拉唑林；长效类如酚苄明
2．选择性α1受体阻断药如哌唑嗪
3．选择性α2受体阻断药如育亨宾
一、非选择性α受体阻断药
酚妥拉明（phentolamine）和妥拉唑林（tolazoline)
【体内过程】口服给药生物利用度低，其效果仅为注射给药的20%，故临床常采用肌内注射或静脉给药，体内代谢迅速，大多以无活性代谢产物形式自尿中排出。肌内注射作用维持30 ～45 分钟。妥拉唑林口服吸收缓慢，排泄较快，以肌肉注射给药为主。
【药理作用】
能竞争性阻断α受体，对α1、α2受体有相似的亲和力，妥拉唑林作用稍弱于酚妥拉明。
1．血管与血压酚妥拉明能阻断α1受体并直接松弛血管平滑肌。静脉注射能使血管舒张，静脉和小静脉扩张明显，小动脉也舒张使肺动脉压下降，外周阻力下降，血压也下降。
2．心脏酚妥拉明对心脏有兴奋作用，表现为心肌收缩力加强，心率加快，心输出量增加。心脏兴奋作用部分是血管舒张、血压下降引起的反射性交感神经兴奋作用；部分是阻断交感神经末梢突触前膜的α2受体，取消了负反馈作用，促进去甲肾上腺素释放所致。
3．其他有拟胆碱作用，使胃肠平滑肌兴奋；也有组胺样作用，使胃酸分泌增加。酚妥拉明可引起皮肤潮红等。妥拉唑林可增加唾液腺、汗腺等分泌。
【临床应用】
1．治疗外周血管痉挛性疾病对肢端动脉痉挛性疾病、血栓闭塞性脉管炎及冻伤后遗症等均有明显疗效。
2．治疗组织缺血坏死在静滴去甲肾上腺素发生外漏时，可用酚妥拉明10mg 或妥拉唑林25 mg溶于10 ～20ml 生理盐水中，做皮下浸润注射，以对抗去甲肾上腺素的缩血管作用。
3．抗休克酚妥拉明等能舒张血管，解除小血管痉挛，又可加强心肌收缩力，增加心输出量，增加组织血液灌注量，改善微循环，纠正缺氧状态，这些均有利于休克的纠正。适用于感染性、心源性和神经源性休克。给本药前必须补足血容量，否则可致血压下降。
4．治疗嗜铬细胞瘤该瘤发生于肾上腺髓质，可大量分泌肾上腺素及去甲肾上腺素，引起血压升高及代谢紊乱。本品可用于嗜铬细胞瘤所致高血压危象及手术前治疗，不仅本身降压，还可翻转肾上腺素的升压作用。
5．治疗急性心肌梗死及顽固性充血性心力衰竭酚妥拉明等扩张小动脉，降低外周阻力，使心脏后负荷明显降低，改善心脏泵血功能；扩张小静脉，减少回心血量，使左室舒张末期压力和肺动脉压下降，消除肺水肿，可使心衰得以纠正。
6 . 其他用于拟交感胺药物过量所致的高血压。亦用于突然停用可乐定或应用单胺氧化酶抑制药患者食用富含酪胺食物后出现的高血压危象。妥拉唑林可用于治疗新生儿的持续性肺动脉高压症等。
【不良反应及用药注意】
常见的反应有体位性低血压、恶心、呕吐、腹痛、腹泻和诱发溃疡病。静脉给药量过大可引起心动过速、心律失常和心绞痛。因此，应缓慢静脉注射或静脉滴注，注意注射后让病人静卧30分钟，以防体位性低血压。一旦发生低血压，应用去甲肾上腺素或间羟胺升压，禁用肾上腺素。胃炎、胃及十二指肠溃疡病、冠心病患者慎用。
酚苄明（phenoxybenzamine）
是人工合成品，属长效类α受体阻断药。作用与酚妥拉明相似，但阻断α受体作用起效慢，作用强大而持久，一次用药，可维持3～4天。
能舒张血管，降低外周阻力，降低血压，其作用强度取决于血管受交感神经控制的程度，患者处于直立位或低血容量时，酚苄明的降压作用更为显著，而对静卧的正常人，酚苄明的降压作用不明显；由于血压下降所引起的反射作用，加上阻断突触前α2受体作用可使心率加速。
用于外周血管痉挛性疾病，也可用于抗休克和嗜铬细胞瘤等的治疗，还可治疗良性前列腺增生（可能与阻断前列腺、膀胱底部的α受体有关）。常见不良反应有体位性低血压，心悸和鼻塞；口服可致恶心，呕吐及思睡，疲乏等。静脉注射或用于休克时必须缓慢，充分补液和密切监护。
二、选择性α受体阻断药
（一）选择性α1受体阻断药
选择性α1受体阻断药对动脉和静脉的α1受体有较高选择性阻断作用，而对α2受体的阻断极少，因此不促进去甲肾上腺素的释放，加快心率的副作用较轻。
临床常用哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪（terazosin）、坦洛新（tamsulosin）及多沙唑嗪（doxazosin）等。主要用于良性前列腺增长及原发性高血压的治疗。详见第20章。
坦洛新（tamsulosin）
坦洛新结构与其他α1受体阻断药有所不同，生物利用度高。对α1A受体的阻断作用远强于对α1B受体阻断作用。对良性前列腺肥大的疗效高。对心率和血压无明显影响。研究表明，α1A受体主要存在于前列腺，而α1B受体主要存在于血管。因此尽管非选择性α受体阻断药酚苄明、选择性α1受体阻断药哌唑嗪等和α1A受体阻断药均可用于良性前列腺肥大，但对心血管的影响明显不同，酚苄明可引起心悸和血压降低，哌唑嗪可致血压降低，而坦洛新则对两者无明显影响。
(二)选择性体α2阻断药
育亨宾（yohimbine）
育亨宾为选择性α2受体阻断药，易进入中枢神经系统，阻断中枢与外周的α2受体，可促进神经末梢释放去甲肾上腺素，增加交感张力，导致血压升高、心率加快。同时育亨宾也是5-HT的拮抗剂。
主要用作科研的工具药，并可用于治疗男性性功能障碍及糖尿病患者的神经病变。选择性高的α2受体阻断药如咪唑克生（idazoxan），适用于抑郁症的治疗。
第二节β受体拮抗剂
β受体阻断药能选择性与β受体结合，阻断去甲肾上腺素能神经递质或拟肾上腺素药与β受体结合而产生效应。它们与激动剂呈典型的竞争性拮抗。在整体情况下，本类药物的阻断作用依赖于机体交感神经的张力，当交感神经张力增高时，本类药的阻断作用较强。
一、药物分类
β受体阻断药可根据其选择性分为非选择性β受体阻断药（β1、β2受体阻断药）、选择性β受体阻断药（β1受体阻断药）和α、β受体阻断药三类。又根据是否有内在拟交感活性分为有内在拟交感活性及无内在拟交感活性两类。见表9-1。
表9-1 常用β受体阻断药分类及特点
分类药物β受体阻断
作用
内在拟交
感活性
血浆半衰期/h 首过效应/% 主要消除途径
非选择性β受体阻断药普萘洛尔β1、β2- 3～560～70肝纳多洛尔β1、β2- 10～200 肾噻吗洛尔β1、β2- 3～5 25～30肝吲哚洛尔β1、β2＋＋3～410～13肝、肾
选择性β受体阻断
药美托洛尔β1- 3～450～60肝
阿替洛尔β1- 5～8 0～10肾
艾司洛尔β1- 0.13 - 肝
醋丁洛尔β1＋2～430 红细胞中分解
α、β受体
阻断药
拉贝洛尔α、β/ 4～6 60 肝
【体内过程】
β受体阻断药口服自小肠吸收，由于药物脂溶性及首关消除的不同，其生物利用度个体差异较大。如普萘洛尔、美托洛尔生物利用度较低，而吲哚洛尔、阿替洛尔生物利用度相对较高。进入血液循环的β受体阻断药在体内分布较广，可达全身各组织。脂溶性高和血浆蛋白结合率低的β受体阻断药分布容积较大。高脂溶性的药物主要在肝脏代谢，少量以原形随尿排泄。低脂溶性的药物主要以原形经肾脏排泄。本类药物的t1/2多在3～6小时，而纳多
洛尔的t1/2可达10～20小时，属长效β受体阻断药。由于本类药物主要由肝代谢、肾排泄，对肝、肾功能不良者应注意调整剂量或慎用。临床应用普萘洛尔口服，因相同剂量，病人的血药浓度可相差4～25倍，因此必须注意剂量个体化，应从小剂量开始，逐渐摸索适当的剂量。
【药理作用】
1．β受体阻断作用
（1）心血管系统：β受体阻断药对正常人休息时的心脏的作用较弱，当心脏交感神经张力增高时，对心脏的作用明显。本类药阻断心脏的β1受体，使心率减慢，传导速度减慢，心肌收缩力减弱，心输出量减少，心肌耗氧量减少。阻断血管平滑肌的β2受体，加之对心脏功能的抑制，引起心排血量下降，致反射性交感神经兴奋，可使血管收缩，外周阻力增加，引起肝、肾、骨骼肌血管及冠脉等血流量减少。
（2）支气管平滑肌：阻断支气管平滑肌的β2受体，使支气管平滑肌收缩，管径变小，呼吸道阻力增加。该作用对正常人无明显影响，但是在支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者，有时可诱发或加重呼吸困难。而选择性β1受体阻断药的此作用较弱。
（3）代谢：本类药物对血糖和血脂正常者的脂肪和糖代谢影响较小，但可抑制交感神经兴奋引起的脂肪分解，减弱肾上腺素的升高血糖作用。本类药物不影响胰岛素的降糖作用，但可延缓用胰岛素后血糖水平的恢复，且往往会掩盖低血糖症状如心悸、震颤等交感神经兴奋的表现，从而延误低血糖的及时诊断。
要注意的是：甲状腺功能亢进时，β受体阻断药不仅能对抗机体对儿茶酚胺的敏感性增高，减轻心悸、出汗、震颤等症状，也可抑制甲状腺素（T4）脱碘转变为三碘甲状腺原氨酸（T3）的过程，配合硫脲类等能更有效地控制甲亢症状。
(4) 肾素：β受体阻断药可阻断肾小球旁器细胞的β1 受体，从而抑制肾素释放，有利于降低血压。
2．内在拟交感活性有些β受体阻断药与β受体结合后除能阻断受体外，同时可产生较弱的激动受体作用，该现象称内在拟交感活性（intrinsic sympathomimetic activity,ISA），其实质为部分激动作用。由于这种作用较弱，通常都被β受体阻断作用所掩盖。在动物实验中，若预先给予利舍平以耗竭动物体内的儿茶酚胺，使药物的β受体阻断作用无从发挥，这时再用具有内在拟交感活性的β受体阻断剂，其弱的激动受体的作用即可表现出来，引起心率加快，心排出量增加等。通常内在拟交感活性较强的药物在临床应用时，其抑制心肌收缩力、
减慢心率和收缩支气管平滑肌作用会比不具有内在拟交感活性的药物弱，但对支气管哮喘患者仍应慎重使用。
3．膜稳定作用实验表明，某些β受体阻断药具有局部麻醉作用和奎尼丁样作用，这两种作用都由其降低细胞膜对离子的通透性所致，故称膜稳定作用。但该作用在高于临床有效血药浓度几十倍时才出现，因此目前认为这一作用在常用量时与其治疗作用关系不大。
4．其他普萘洛尔有抗血小板聚集作用。β受体阻断药尚有降低眼内压作用，可能与减少房水的形成有关。
【临床应用】
1．抗高血压β受体阻断药是治疗高血压的一线药物，可单独使用，也可与利尿药、钙拮抗药、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药等配伍使用，以提高疗效，减少其他药物引起的心率加快，心排出量增加等不良反应。
2．抗缺血性心肌病β受体阻断药能抑制心脏功能，降低心肌耗氧量，对典型心绞痛有良好疗效；对心肌梗死，早期应用普萘洛尔、美托洛尔和噻吗洛尔等可降低复发和猝死率。3．抗心律失常对多种原因引起的快速型心律失常有效，尤其是运动或情绪紧张、激动等交感神经兴奋所致的心律失常疗效较好。
4. 抗充血性心力衰竭β受体阻断药对扩张型心肌病引起的心衰治疗作用显著。可能与下列作用有关：①阻断儿茶酚胺对心脏的毒性作用；②改善心脏舒张功能；③使β受体向上调节，恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性；④抑制前列腺素或肾素的血管收缩作用。
5．其他可用于减轻焦虑状态。辅助治疗甲状腺功能亢进及甲状腺危象，降低基础代谢率，尤其对控制激动不安、心动过速和心律失常等症状有效。也用于嗜铬细胞瘤和肥厚性心肌病。还试用于治疗偏头痛、肌震颤、肝硬化所致上消化道出血等。噻吗洛尔可局部用于青光眼的治疗。
【不良反应及用药注意】
一般不良反应为消化道症状，如恶心、呕吐、腹泻等；偶见过敏反应，如皮疹、血小板减少等；严重不良反应常与应用不当有关，可导致严重后果，主要包括以下：1．心血管反应本类药物因对心脏β受体阻断作用，导致心脏功能抑制。特别是心功能不全、窦性心动过缓和房室传导阻滞的病人，由于其本身心脏活动中交感神经功能就占优势，对本类药物的敏感性更高，会加重病情，甚至引起重度心功能不全、肺水肿、房室传导完全阻滞以致心脏骤停等严重后果。具有内在拟交感活性的药物一般较少出现上述反应。同时服用维拉帕米或用于抗心律失常时应特别注意缓慢型心律失常的出现。对血管平滑肌β2
受体的阻断作用，可致外周血管收缩甚至痉挛，出现雷诺症状或间歇跛行，甚至可引起脚趾溃烂和坏死。
2．诱发或加重支气管哮喘因对支气管平滑肌β2受体的阻断作用，非选择性β受体阻断药可使气道阻力增加，诱发或加重哮喘，选择性β受体阻断药及具有内在拟交感活性的药物一般不引起上述反应，但药物的选择性是相对的，故对哮喘患者仍应慎重。
3．反跳现象长期用药后如突然停用，可使原来的疾病症状加剧，称为反跳现象，其机制与β受体向上调节有关。故病情控制后应逐渐减小剂量至停药。
4．其他偶见眼-皮肤粘膜综合征，个别患者有幻觉、失眠和抑郁等症状。少数人可出现低血糖及加强降血糖药的降血糖作用，掩盖低血糖时的出汗和心悸等症状而出现严重后果。此时可慎重选用选择性β1受体阻断药。
严重的左心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘病人禁用。心肌梗死及肝功不良时慎用。
普萘洛尔（propranolol）
普萘洛尔是等量的左旋和右旋异构体混合得到的消旋品，仅左旋体有阻断β受体的活性。【体内过程】
口服吸收率大于90%，首关效应率在60%～70%，生物利用度仅为30%。血浆蛋白结合率大于90%。易于通过血-脑脊液屏障和胎盘屏障，也可分布于乳汁中。主要在肝脏代谢，其代谢产物90%以上从肾排泄。t1/2为2～5小时。老年人肝功能减退，t1/2可延长。不同个体口服相同剂量的普萘洛尔，血浆高峰浓度相差可达25倍之多，这可能由于肝消除功能不同所致；因此临床用药需从小剂量开始，逐渐增加到适当剂量。
【药理作用与临床应用】
普萘洛尔具较强的β受体阻断作用，但对β1和β2受体的选择性很低，也没有内在拟交感活性。用药后使心率减慢，心收缩力减弱、心输出量减少，冠脉血流量下降，心肌耗氧量明显减少。对高血压病人可使血压下降。支气管阻力也有一定程度的增高。
临床可用于治疗高血压、缺血性心肌病、与交感神经兴奋性增高有关的心律失常、甲状腺功能亢进症等。
噻吗洛尔（timolol）
噻吗洛尔也为非选择性β受体阻断药，是已知的作用最强的β受体阻断药。也无内在拟交感活性。因能减少房水的生成，我国现常用其滴眼剂，降低眼内压，用于治疗青光眼。本
品0.1%～0.5%疗效与毛果芸香碱1%～4%相近或较优，每日滴眼二次即可，且无缩瞳和调节痉挛等不良反应。局部给药对心血管无明显影响。
吲哚洛尔（pindolo）
吲哚洛尔作用与普萘洛尔类似，其作用强度是普萘洛尔的6～15倍，并有明显的内在拟交感活性，且主要表现在激动β2受体方面。因此，激动血管平滑肌β2受体而致的舒张血管作用有利于高血压的治疗。对于心肌所含少量β2受体的激动，又可减少心肌抑制作用。
阿替洛尔（atenolol）和美托洛尔（metoprolol）
阿替洛尔和美托洛尔为选择性β受体阻断药，无内在拟交感活性，对β1受体有选择性阻断作用，而对β2受体作用较弱，故增加呼吸道阻力作用较轻，但对哮喘病人仍需慎用。临床试验证明，阿替洛尔每日75～600mg降压效果比普萘洛尔每日60～480mg为佳。阿替洛尔的t1/2和作用维持时间均较普萘洛尔和美托洛尔长，故临床应用时每日口服一次即可，普萘洛尔和美托洛尔则需每日口服2～3次。
第三节α、β受体拮抗剂
拉贝洛尔（labetolol）
拉贝洛尔是α、β受体竞争性阻断药的代表，对β2受体具有某些内在拟交感活性。其特点是兼具β和α受体阻断作用。根据麻醉犬实验，其β1受体阻断作用为普萘洛尔的1/4，对β2受体阻断作用为普萘洛尔的1/11～1/17，对α受体的阻断作用为酚妥拉明的1/10～1/6。而对β受体阻断作用为对α受体阻断作用的5～10倍。由于对β2受体具有内在拟交感活性及药物的直接作用，可使血管扩张，增加肾血流量。
本品多用于中度和重度高血压病、心绞痛，静脉注射可用于高血压危象，主要通过阻断β受体抑制心脏和阻断α受体舒张血管，从而发挥较好的疗效。
阿罗洛尔（arottnolol）
阿罗洛尔（arottnolol）为非选择性的α、β受体拮抗剂。其特点为：口服可吸收，2小时后备达高峰，t1/2为10小时，连续用药无蓄积作用。药理作用与拉贝洛尔相比其对α受体
拮抗作用比拮抗β受体的作用强。
学习小结
肾上腺素受体拮抗剂
药物分类药名作用及应用特点
α受体拮抗剂酚妥拉明等具有扩张血管、降低血压、反射性兴奋心脏作用。主要用
于治疗外周血管痉挛性疾病、嗜铬细胞瘤、急性心肌梗死、
顽固性充血性心力衰竭及抗休克等
β受体拮抗剂
αβ受体拮抗剂普萘洛尔等
拉贝洛尔等
具有抑制心脏、降低心肌耗氧量、抑制肾素释放、降低血
压及收缩支气管平滑肌等作用。可用于快速型心律失常、
心绞痛及心肌梗死、高血压及辅助治疗甲状腺功能亢进
等。长期用药不可突然停用
多用于中度和重度的高血压、心绞痛，静注可用于高血压
危象，与单纯的β受体拮抗剂相比可引起直立性低血压。
【目标检测】
一、选择题（1-10单项选择题，11-12多项选择题）
1．选择性阻断αI受体的药物是
A．酚苄明B．妥拉唑林
C．酚妥拉明D．哌唑嗪E．去甲肾上腺素
2．有关普萘洛尔的叙述不正确的是
A．有内在拟交感活性B．有膜稳定作用
C．非选择性阻断β受体D．抑制肾素释放E．激动β受体3．可以翻转肾上腺素升压作用的是
A．α受体阻断药B．N受体阻断药
C．β受体阻断药D．H受体阻断药E．M受体阻断药4．β受体阻断药一般不用于
A．心律失常B．心绞痛
C．青光眼D．支气管哮喘E．M受体阻断药5．选择性β1受体阻断药是
A．美托洛尔B．吲哚洛尔
C．噻吗洛尔D．普萘洛尔E．拉贝洛尔
6．可用于治疗充血性心力衰竭的药物是
A．沙丁胺醇B．普萘洛尔
C．美卡拉明D．酚妥拉明E．去甲肾上腺素7．对α和β受体都有阻断作用的药物是
A．吲哚洛尔B．醋丁洛尔
C．拉贝洛尔D．阿替洛尔E．普萘洛尔
8．用于治疗外周血管痉挛性疾病的药物是
A．普萘洛尔B．酚妥拉明
C．拉贝洛尔D．多巴胺E．去甲肾上腺素9．普萘洛尔不具有下列哪项作用
A．松弛支气管平滑肌B．减少心输出量
C．减慢心率D．抑制心肌收缩力E．抑制肾素的释放10．α受体阻断药的主要不良反应是
A．支气管哮喘B．血糖过低
C．房室传导阻滞D．直立性低血压E．血压升高11．酚妥拉明常见不良反应是
A．心率减慢B．血压升高C．皮肤潮红
D．失眠E．腹痛、呕吐及诱发溃疡病
12. 休克患者微循环处于痉挛状态时，治疗可用
A．间羟胺B．酚妥拉明C．多巴胺
D．阿托品E．山莨菪碱
二、问答题
1．简述间羟胺是去甲肾上腺素的良好代用品的依据。
2. 简述多巴胺抗休克的主要优点。
【参考文献】
[1] 《药理学》杨宝峰主编，第7版。
[2] 《药理学》杨宝峰主编，第8版。
[3] 《药理学》杨宝峰主编，第9版。
第一章α、β肾上腺素受体 所在位置及影响 一、血管上的受体（注：缩血管反应使收缩压和舒张压均升 高） （一）激动血管上的α1受体——血管收缩，主要是小动脉和小静脉收缩： 1.皮肤粘膜血管收缩最明显，其次是肾脏血管； 2.此外脑、肝、肠系膜、骨骼肌的血管也都呈收缩反应 （二）激动血管平滑肌上的α受体——血管收缩。 1.小动脉及毛细血管前括约肌血管壁的α受体密度高，血管收缩较明显； 2.皮肤、粘膜、肾和胃肠道等的血管平滑肌α受体数量多，收缩最强烈； 3.对脑和肺血管作用——十分微弱，有时由血压升高而被动地舒张； 4.静脉和大动脉的α受体密度低——收缩作用较弱。 5.使三角肌和括约肌收缩。 （三）激动血管平滑肌上的β2受体——血管舒张——降压。 1.骨骼肌和肝脏的血管平滑肌上β2受体占优势——血管舒张； 2.激动冠脉β2受体——舒张血管。 3.激动α受体——三角肌和括约肌收缩。 4.激动β受体——膀胱逼尿肌舒张。 （四）激动支气管平滑肌的β2受体——强大的舒张作用。
原理：β2受体激动药的主要作用是松弛支气管平滑肌。它与平滑肌细胞膜上的β2受体结合后，引起受体构型改变，激动兴奋性G蛋白（Gs）,从而活化腺苷酸环化酶，催化细胞内ATP转变为cAMP，引起细胞内cAMP水平增加，转而激活cAMP 依赖性蛋白激酶（PKA），通过[Ca2+]i（细胞内游离钙浓度）的下降、肌球蛋白轻链失活、钾通道开放三个途径，最终引起平滑肌松弛反应。 1.人气道中主要是β2受体。它广泛分布于气道的不同效应细胞上，当激动β2受体时，气道平滑肌松弛、抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质与过敏介质、增强气道纤毛无能运动、促进气道分泌、降低血管通透性、减轻气道粘膜下水肿等，均有利于缓解或消除喘息。 2.激动骨骼肌慢收缩纤维的β2受体，引起肌肉震颤。 （五）激动α受体和β2受体——可能致肝糖原分解。 （六）激动α2受体——抑制去甲肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素。 α2受体——位于去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜上，在介导交感神经系统反应中起重要作用，包括中枢与外周。 （七）激动β1受体： 1.肾小球旁器细胞分泌肾素； 2.胃肠平滑肌张力降低。 二、心脏 （一）激动心脏上的β1受体——心肌收缩性加强，心率加快，传导加速，心排出量增加。
内皮素受体拮抗剂市场分析 ? ?作者：郭文数据来源：医药经济报点击数：2148 更新时间：2007-2-9 ? 字体：【大中小】【收藏本站】【打印】【关闭】我来说两句 2006年11月，美国Gilead Sciences公司以约25亿美元的价格收购了Myogen公司，并获得了后者的一种治疗肺动脉高压（PAH）的候选药物安贝生坦（ambrisentan）的所有权。 安贝生坦是一种口服内皮素受体拮抗剂。就在刚刚过去的2006年，一系列临床研究结果和相关报道纷纷表明安贝生坦极具商业开发潜力和发展前景；而Datamonitor也预测，该产品2007年在美国的销售收入将达2300万美元，且预计2010年该产品在全球的销售额将接近5亿美元。 新产品成为推动PAH市场的主动力 肺动脉高压是指各种原因所引起的肺动脉压力持久增高，为罕见的慢性综合病征，表现为肺动脉缩小、破损及血压过高。 肺动脉血管壁的增厚和损伤会促使血管缩小，血管中会形成小的血液凝块，导致血管阻塞，加重右侧心脏的工作负荷，最终导致患者右心衰竭而死亡。右心衰竭是所有类型肺动脉高压患者致残、致死的惟一途径，而肺动脉高压则是右心衰竭的最主要原因。一直以来，肺动脉高压的病因复杂、诊断治疗棘手是该领域长期发展缓慢的主要原因。 据估计，仅美国和欧洲就拥有13万肺动脉高压患者，且其中只有1/4～1/3的患者会得到确诊和治疗。患者的肺动脉高压通常都是在疾病的后期才被诊断出来，病症被进一步确定时往往患者生命所剩的时间已经很少；如果患者在肺动脉高压发作后的2年时间里没有得到有效的治疗，则其存活率仅为40%～55%。 近年来，肺动脉高压发病率节节攀升，因此，尽管肺动脉高压仍不是常见病，但已逐渐受到医学界的重视。 需求市场的发展必然会带动药物的开发，近年来，相关治疗药物的研究亦取得了较大的进展。尤其是随着患者对于更为方便治疗药物的需求以及联合用药的日益增多，新产品在这一市场领域将有很大的发挥空间。预计从2004年到2014年，肺动脉高压市场销售额将从 6.36亿美元增加到20亿美元左右，年增长率达到11%，且该增长的动力绝大部分将来自于 研发的新产品。
α2肾上腺素能受体激动剂在疼痛治疗中的使用从1970年开始，α2肾上腺素能受体激动剂在临床上被用来治疗高血压和药物及乙醇的戒断症状。这类药物能产生抗焦虑、镇静、抗交感及镇痛等多种作用，因此可以用于手术期间以满足不同的需要。目前在西方国家中有3种α2肾上腺素能受体激动剂在临床中使用，它们分是可乐定、右美托咪啶和替扎尼定，但在中国右美托咪啶尚未上市。因此还是有必要就这类药物向中国的疼痛学专家作个简要介绍。 α2肾上腺素能受体在体内分布广泛，当α2肾上腺素能受体激动剂与其结合后就能产生临床效应。α2肾上腺素能受体有3种亚型，分别是α2a, α2b andα2c，α2肾上腺素能受体激动剂结合每种不同的亚型都能产生独特的效应，例如2a受体能产生麻醉、镇痛及抗交感作用（低血压和心动过缓），α2b 受体有间接升高血压的作用（血管收缩），2c受体与感觉与运动门控欠缺有关，如精神分裂症, 注意力缺乏及过动症,创伤后功能障碍和停药反应(调节多巴胺的活性)。在中枢神经系统中α2受体亚型有不均匀的分布，3种受体中2a受体最普遍且到处存在，2b受体仅存在于少数部位。 所有的α2肾上腺素能受体激动剂都是不同程度地作用于各受体亚型，所有的受体亚型都是通过结合G蛋白而产生细胞效应，尤其是对百日咳－毒素易感的G蛋白： Go和G1。因为没有选择性亚型受体激动剂可供使用，所以想只产生单一所需要的α2肾上腺素能效应可能是不行的，如只是产生镇痛作用，而不会产生其他不利作用如低血
压等。激活α2肾上腺素能受体可抑制腺苷酸环化酶，导致cAMP生成减少，cAMP是许多细胞作用的重要调节剂，它能通过cAMP依赖的蛋白激酶而控制调节蛋白的磷酸化状态。另外α2肾上腺素能受体兴奋导致了神经递质释放受到抑制，这是通过在电压门控钙离子通道中钙离子的减少而介导的，这个过程需要结合一个Go蛋白。激活α2肾上腺素能受体还可加速Na+-H+的交换，引起血小板内部碱化，刺激磷脂酶 A2活性的增加，最终导致血栓素A2的生成增多。 突触前α2肾上腺素能受体存在于交感神经末梢和中枢神经系统中的去甲肾上腺素能神经元中。突触后α2肾上腺素能受体存在于许多组织如肝、胰、血小板、肾、脂肪及眼中。大脑延髓背侧的運動功能区有大量的α2肾上腺素能受体，激活这些受体可产生α2肾上腺素能激动剂效应，如高血压和心动过缓。大脑的蓝斑中有最大的去甲肾上腺素能细胞群，目前已知它对睡眠有调节作用，而且这可能是α2肾上腺素能受体激动剂产生催眠作用的主要位点。蓝斑有许多传出神经的连接，包括那些下行的伤害感受性抑制通路。现已证明在迷走神经、中间外侧细胞柱和脊髓灰质中也存在α2肾上腺素能受体的高密度区。在脊髓背角存在-2a肾上腺素受体亚型，而在初级感觉神经元中含有肾上腺素受体的-2a 和-2c亚型。从神经轴索区域到脊髓的下行抑制在疼痛与无痛的产生中扮演了重要的角色。痛觉的传导受来自脑干及脑桥神经元的刺激与抑制的调控，双重调控中又以抑制功能为重。脊髓中的肾上腺素能神经支配起源于脑干中的肾上腺素能细胞核，包括蓝斑, A5和 A7肾上腺素能细胞核,每种肾上腺素能细
药理学肾上腺素受体激动剂 一、A1 1、为了延长局麻药的局麻作用和减少不良反应，可加用 A、肾上腺素 B、去甲肾上腺素 C、异丙肾上腺素 D、麻黄碱 E、多巴胺 2、多巴胺可用于治疗 A、帕金森病 B、帕金森综合征 C、心源性休克 D、过敏性休克 E、上消化道出血 3、对抗硬脊膜外麻醉所致的低血压，可选用 A、麻黄碱 B、肾上腺素 C、去甲肾上腺素 D、多巴胺 E、间羟胺 4、急性肾衰竭时，可与利尿剂配伍来增加尿量的药物是 A、多巴胺 B、麻黄碱 C、去甲肾上腺素 D、异丙肾上腺素 E、肾上腺素 5、多巴胺增加肾血流量的主要机制是 A、兴奋多巴胺受体 B、兴奋β1受体 C、兴奋α1受体 D、兴奋β2受体 E、直接扩张肾血管平滑肌 6、对α和β受体均有激动作用并可促进递质释放作用的药物是 A、肾上腺素 B、去甲肾上腺素 C、异丙肾上腺素 D、去氧肾上腺素 E、麻黄碱 7、对α和β受体均有较强激动作用的药物是 A、去甲肾上腺素
B、异丙肾上腺素 C、可乐定 D、肾上腺素 E、多巴酚丁胺 8、肾上腺素对心肌耗氧量的影响主要是 A、加强心肌收缩力，反射性心率减慢，耗氧减少 B、加强心肌收缩力，耗氧增多 C、增加冠脉血流，使耗氧供氧平衡 D、扩张骨骼肌血管，使外周阻力降低，耗氧减少 E、传导加快，心率加快，耗氧减少 9、多巴胺治疗休克的优点是 A、内脏血管扩张，保证重要脏器血供 B、增加肾血流量 C、对心脏作用温和，很少引起心律失常 D、增加肾小球滤过率 E、增加肾血流量和肾小球滤过率 10、滴鼻给药，治疗鼻塞的药物是 A、异丙肾上腺素 B、去甲肾上腺素 C、麻黄碱 D、多巴胺 E、多巴酚丁胺 11、过量最易引起心动过速、心室颤动的药物是 A、肾上腺素 B、多巴胺 C、异丙肾上腺素 D、麻黄碱 E、间羟胺 12、下列关于肾上腺素对血管的作用，说法错误的是 A、收缩皮肤、黏膜血管 B、扩张肾血管 C、微弱收缩脑和肺血管 D、扩张骨骼肌血管 E、舒张冠状血管 13、多巴胺使肾和肠系膜的血管舒张是由于 A、选择性兴奋多巴胺受体 B、直接作用于血管平滑肌 C、兴奋β受体 D、选择性阻断α受体 E、促组胺释放
《应用β肾上腺素能受体阻滞剂规范治疗冠心病的中国专家共识》 （2020）要点 有充分的循证医学证据表明，β肾上腺素能受体阻滞剂（β受体阻滞剂）可显著降低急性心肌梗死（AMI）患者全因死亡和心血管死亡风险，降低再梗死、猝死和心律失常发生率，也可有效减少稳定性冠心病（SCAD）患者心绞痛发作与不良心血管事件。国内外权威指南一致推荐，β受体阻滞剂可作为无禁忌证的急性冠状动脉综合征（ACS）、SCAD以及合并心力衰竭、高血压、心律失常和糖尿病等冠心病患者的一线或首选药物。自2009年发表《β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识》以来，β受体阻滞剂在冠心病治疗方面又积累了新的临床证据。但来自中国的多项调查显示，在AMI、ACS及SCAD患者中，β受体阻滞剂仍存在使用率低、剂量不足和长期依从性低的问题。 1 β受体阻滞剂在冠心病治疗中的循证证据、应用路径及临床推荐 1.1 急性冠状动脉综合征 1.1.1 ST 段抬高型心肌梗死 ·若无禁忌证，血流动力学稳定，应尽早（入院24h内）应用β受体阻滞剂
·每日评估血压、心率等，并结合缺血症状发作情况和心功能，在不低于靶心率的前提下，尽快滴定至靶剂量或最大耐受剂量 ·剂量调整应以靶剂量为标准，靶心率为55～60次/min ·若住院期间未能达到滴定目标，出院后应在门诊继续滴定，建议患者在家规律监测血压和心率 ·应长期用药，是冠心病二级预防的基础药物之一 1.1.2 非ST段抬高型急性冠状动脉综合征 ·心绞痛发作频繁、静息性胸痛、心动过速、血压较高的患者可考虑静脉应用 ·其他同STEMI部分 1.1.3 急性冠状动脉综合征患者β受体阻滞剂临床应用路径（图1） 1.2 稳定性冠心病 ·所有SCAD患者，尤其是劳力型心绞痛患者，均应使用β受体阻滞剂作为
围术期α2肾上腺素受体激动剂应用进展 肾上腺素能受体学说最早由Ahlquist于1948年提出[1]，将位于交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上能与肾上腺素和去甲肾上腺素结合的受体，称为肾上腺素能受体。肾上腺素受体又可分为α和β肾上腺素能受体。1974年Langer根据解剖部位和生理功能，将α肾上腺素受体分为α1和α2 2个亚型。1988年Bylund等又将α2亚型分为α2A，α2B，α2C及α2D 4个异构受体。 早在上世纪70年代初，可乐定（clonidine）已经作为强效的抗高血压药上市。时至今日α2肾上腺素受体激动剂的治疗目标已不仅仅局限在高血压，同时一些高选择性α2肾上腺素激动剂的快速发展使得它们在围术期的应用更加广泛。咪唑类的clonidine 作为经典的α2肾上腺素激动剂起效慢（30 min），半衰期为6~10 h[2]。而第二代的α2肾上腺素激动剂作用时间持续短、有较高的α2比例即α2受体选择性高，其代表药物mivazerol和dexmedetomidine的半衰期分别为4 h和2.3 h。Clonidine 的α2：α1选择性比例为220：1，是α2肾上腺素受体部分选择性激动剂[3]；而dexmedetomidine作为clonidine 的同类药物，其α2：α1选择性比例则为1620：1，是纯的、强效α2受体激动剂，其对中枢神经系统的作用明显强于clonidine。Dexmedetomidine已于2000年3月在美国上市，适用于ICU病人的镇静和镇痛。 一、α2肾上腺素激动剂在手术中的应用 clonidine镇痛和镇静的特性能减少手术中麻醉药物的用量[4]，但是由于clonidine 的半衰期较长，限制了它在手术中常规使用。而dexmedetomidine半衰期较短，且α2受体选择性高，因此在麻醉、镇静等过程中，大剂量使用dexmedetomidine不会引起因激动α1受体而导致的血管反应,副作用相应减少[2,3]。另外dexmedetomidine可以抑制应激刺激引起的血浆儿茶酚胺浓度升高[5]，有利于围麻醉期血流动力学的稳定，包括抑制气管插管反应。 作为全麻的辅助用药，dexmedetomidine可以减少阿片类药物和吸入麻醉药物【6~8】的用量，使苏醒时间缩短，PACU停留的时间也缩短。 在心脏和血管手术麻醉时持续输注dexmedetomidine，并可一直使用到术后[5,9]，起到术后镇静和镇痛的作用。 局麻配合静脉输注dexmedetomidine可用于颈内动脉内膜切除术[10]，并可在清醒
内皮素受体拮抗剂的研究 内皮素(Endothelin，ET)是一种具有强收缩血管作用的二十一肽，有两个二硫键，分子量为2492，具有自由羧基和氨基。ET及ET受体在人体内有广泛分布，由于其很强的生物学效应，使之参与了多种心脑血管疾病如高血压、肺动脉高压、心衰、肾衰、动脉粥样硬化和脑血管痉挛等病理过程。 目前，对ET受体拮抗剂的研究已成为此领域的热点，并已有治疗肺动脉高压的新药Bosentan上市。在大量文献调研的基础上，本课题选择BQ-123和 BQ-485两个ETA受体选择性拮抗剂作为先导化合物，这是基于它们活性强、作用机制明确的特点，而且BQ-123已进入临床研究阶段。 基于先导化合物自身的结构特征，参考文献提供的构效关系研究信息，通过改变N-端结构、引入非天然氨基酸或非氨基酸等方法，设计合成了一系列新结构类型的肽类内皮素受体拮抗剂。经过生物活性筛选，寻找具有高拮抗活性的化合物。 并在此基础上通过对肽类拮抗剂分子中酰胺键的替换，设计并合成对酶解稳定的非肽类化合物。本文共完成了4对新非天然氨基酸的合成和拆分；192个新合成的肽类拮抗剂经过离体血管功能实验筛选，有53个新拮抗剂显示出较强的拮抗活性，其中18个化合物的活性强于阳性对照BQ-485；9个新合成的非肽类拮抗剂的活性与阳性对照相当。 对25个拮抗剂进行了ET-1诱发的大鼠体循环血压升高实验，在1mg／kg 注射剂量下，有12个拮抗ET-1升压幅度与阳性对照BQ-485相当或略强。根据生物活性评价结果，本文对其构效关系进行了初步的探讨：1) N-端结构对拮抗剂的活性影响很大。
当N-端为氨基酸脲的结构时活性较高，在N-端引入限制性的桥环结构ABO，有利于提高其对受体的选择性；2) N-端氨基酸的疏水性对活性有较大影响，一般选择疏水性较强的亮氨酸；3) 将N端前两个氨基酸之间的肽键以亚甲基酮电子等排替换，使之成为非肽类化合物，活性基本保持不变，但其抗酶解能力增强； 4) C-末端氨基酸的构型应选择D-型，以L-型替换活性消失。
第一节概述 β2-肾上腺素能受体激动剂（简称β2-受体激动剂）是目前临床应用较广、种类较多的支气管解痉剂，尤其是β2-受体激动剂的吸入剂型已广泛用于支气管哮喘的急性发作的治疗，可以有效地缓解哮喘的急性症状。β2-受体激动剂具有很强的平喘作用，其支气管扩张效应是氨茶碱1000倍左右，因此在80年代以前的数10年里β2-受体激动剂一直作为支气管哮喘的首选药物而广泛使用，迄今仍是目前支气管哮喘急性期治疗的主要药物之一。 β2-肾上腺素能受体激动剂应用临床治疗哮喘已有近百年的历史，在本世纪初发现了包括麻黄素、肾上腺素、异丙基肾上腺素等β-肾上腺素能受体激动剂，这些β-肾上腺素能受体激动剂由于对β2-肾上腺素能受体选择性较差，具有较强的心血管副作用，目前已很少用于支气管哮喘的治疗，点介绍。自60年代以来，具有选择性强、疗效好、副作用少的β2-受体激动剂逐渐进入临床，此后先后发现了30余种β2-受体激动剂，其中10余种已用于临床。进入80年代后期，随着长效β2-受体激动剂的出现，使每日的用药的次数由过去的每日4～6次减为每日1～2次，尤其是配合吸入剂型给药，在临床上取得了很好的缓解哮喘症状的疗效。同时由于这些长效β2-受体激动剂具有对β2-肾上腺素能受体有较强的选择性，大大降低了药物副作用发生的机率。近几年许多药理学专家和哮喘病学专家从分子药理学水平对β2-受体激动剂治疗哮喘的作用机理进行了更加深入的研究，并取得了很大进展，也使β2受体激动剂的选择性更强，疗效更好和新的剂型不断问世，使β2-受体激动剂成为目前缓解哮喘急性症状的首选药物之一。 到目前为止，还没有发现β2-受体激动剂具有气遭抗炎效应，某些研究还证实单独应用β2-受体激动剂还可能加重气道炎症，这是由于β2 -受体激动剂仅仅是一种对症治疗的药物，其虽然可以暂时缓解哮喘症状，但易导致医生或病人忽视抗炎治疗，使气道炎症潜隐发展，加重气道高反应性，从而导致病情恶化，因此使用β2-受体激动剂的同时应配合其他抗炎治疗措施。 第二节β2-受体激动剂的现代药理学研究 β2-受体激动剂治疗支气管哮喘的作用机理是由于选择性的刺激气道内的β2-肾上腺素能受体，从而使气道平滑肌松弛，达到支气管扩张效应。β2-肾上腺素能受体广泛分布于支气管平滑肌和肺组织内，在气道平滑肌细咆、肥大细胞、纤毛上皮细胞和肺泡上皮Ⅱ型细胞的表面均有大量的β2肾上腺素能受体。β2-受体激动剂的药理作用的诸过程已逐渐明朗，其主要机制是β2-受体激动剂进入体内后与气道平滑肌细胞表面的具有高亲和力状态的β2-肾上腺素能受体结合并相互作用，借助核苷酸偶合蛋白，激活腺苷酸活化酶，该酶将三磷酸腺苷转变成3，5-环磷酸腺苷(cAMP)．使cAMP在细胞内的浓度增加。cAMP作为一种传递信使将信息传递给胞内的蛋白激酶A，产生脱磷酸作用，并抑制肌球蛋白的磷酸化使其轻链激酶的活性降低，刺激了胞内的钙离子泵，使胞内的钙离子排出细胞外，胞内钙离子浓度下降，造成胞内粗细丝微细结构发生改变，导致肌节延长，使气道平滑肌松弛，从而达到支气管解痉的目的。
内皮素及内皮素受体拮抗剂 慢性心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段，是一种慢性、致命性疾病,已成为引起死亡的一个很大病因,治疗费用非常高。随访了34年的Framinham心脏研究发现，它是老年人群主要疾病，50岁时患病率仅1%，而80岁时则可达10%。过去的10~15年慢性心力衰竭的治疗虽然取得了明显进展，但充血性心力衰竭(CHF)的发生率仍在继续增高，而且预后极差。NYHA IV级者年死亡率可达50%。随着对心力衰竭发病机理的认识深入，内皮素受体拮抗剂(ERAs)作为一类新的治疗心力衰竭药物得到了迅速发展。内皮素与充血性心力衰竭的发生发展及疾病的预后密切相关。抑制内皮素的作用可改善心衰患者的血流动力学,缓解患者的症状. 1．内皮素及其生物作用 内皮素-1(ET-1)是1982年由日本学者首先发现的。它是迄为止人体内已知最强大的缩血管剂，它与蛇毒sarafotoxin有同源性，是一个含21个氨基酸的肽类。ET-1是内皮素家族中的一员，该家族包括ET-1、ET-2和ET-3，它们分别由不同的基因编码。虽然脑和肾也产生相当数量的ET-1，但它主要由心血管组织合成神经内分泌激素包括血管紧张素II、去甲肾上腺素、血管加压素、细胞因子(包括肿瘤坏死因子-a、转录因子-β、缓激肽)和其它血管活性因子如凝血酶等以及机械性应力可刺激内皮合成。在这些信号的作用下，首先生成一个大的前体肽prepro-ET，后者被连续切割后形成大ET-1。最终大ET-1被内皮素转换酶(ECE)或其它特异性较差的蛋白酶切割成ET-1。 ET-1的效应主要由ET A和ET B两类受体介导，ET A和ET B受体的分布以及与ET家族成员的亲和力比ET-3大得多，而ET B受体以相对相同的亲和力和所有3个肽结合。与ET-1不同，ET-2和ET-3在人类血管上不起主要作用。ET A和ET B受体是带有细胞特异性信号通路的转膜拼接G蛋白偶连受体家族中的成员。 ET-1虽然正常情况下作用很小，但在病理状态下，在调节血液动力学以及血管、心脏的功能和重构上发挥了重要的作用。ET-1的作用决定于与之结合的受体类型和受体的存在部位。ET A和ET B受体也在内皮细胞中表达，可通过刺激一氧化氮、前列环素和其它血管活性物质的释放在该部位介导血管舒张。两型受体普遍存在于正常心肌的心肌细胞(受体总量的85%~90%是ET A)和心肌成纤维细胞(ET A和ET B所占比例约相等)。在心肌中，ET-1刺激" 病理性"肥厚,并在病理情况下介导凋亡。内皮素不仅刺激神经内分泌激素，而且也加强它们的作用。通过刺激纤维母细胞增殖和增加细胞外基质成分合成，内皮素还直接促进心肌纤维化。通过增加血管通透性，促进细胞因子释放，刺激脂肪加氧酶活化和促进单核细胞趋化蛋白-1和其它一系列粘附分子的生成，ET-1也在炎症过程中发挥作用。另外有研究发现ET-1还可直接诱导心房心律失常，引起心室再灌注心律失常。 2．内皮素和心力衰竭 血浆内皮素在多种心血管病理状态下，如心源性休克、肺动脉高压和急性冠脉综合征时水平升高。有多个研究发现慢性心力衰竭时，内皮素的组织表达增加，血浆水平增高，心肌
第9章肾上腺素受体激动药 （一）名词解释 1. adrenoceptor agonists； 2. 快速耐受性； 3. 拟交感胺类； （二）选择题 【A1型题】 1．支气管哮喘急性发作时，应选用：（） A 肾上腺素 B 麻黄碱 C 普萘洛尔 D 色甘酸钠 2．青霉素过敏性休克时，首选何药抢救? （） A 多巴胺 B 去甲肾上腺素 C 肾上腺素 D．葡萄糖酸钙 3．急性肾功能衰竭时，可用何药与利尿剂配伍来增加尿量? （） A 肾上腺素 B 去甲肾上腺素 C 异丙肾上腺素 D 多巴胺 4．心脏骤停时，应首选何药急救? （） A 肾上腺素 B 多巴胺 C 去甲肾上腺素 D 地高辛 5．下列何药可用于治疗心源性哮喘? （） A 异丙肾上腺素 B 度冷丁 C 肾上腺素 D 沙丁胺醇 6．可翻转肾上腺素升压效应的药物是：（） A 阿托品 B 酚苄明 C 甲氧胺 D 美加明 7．反复使用麻黄碱时，药理作用逐渐减弱的原因是：（） A 肝药酶诱导作用 B 肾排泄增加 C 受体敏感性降低 D 神经末梢的去甲肾上腺素贮存减少、耗竭 8．氯丙嗪过量引起血压下降时，应选用：（） A 肾上腺素 B 去甲肾上腺素 C异丙肾上腺素 D．多巴胺 9．为了延长局麻药的局麻作用和减少不良反应，可加用：（） A 肾上腺素 B 异丙肾上腺素 C 多巴胺 D 去甲肾上腺素 10．慢性鼻炎、鼻窦炎引起鼻充血时，可用何药滴鼻? （） A 去甲肾上腺素 B 麻黄碱 C 异丙肾上腺素 D 肾上腺素 11．用来预防哮喘发作的抗喘药是：（） A 羟甲叔丁肾上腺素 B 氨茶碱 C 异丙肾上腺素 D 麻黄碱 12. 心源性休克选用药物：（） A 肾上腺素 B 去甲肾上腺素 C多巴胺 D 麻黄碱 13. 可用于治疗上消化道出血的药物是：（） A 麻黄碱 B 多巴胺 C 去甲肾上腺素 D 异丙肾上腺素 14、异丙肾上腺素治疗哮喘剂量过大或过于频繁易出现的不良反应是：（） A 中枢兴奋症状 B体位性低血压 C舒张压升高 D心悸或心动过速 15、去甲肾上腺素作用最显著的组织器官是：（） A 眼睛 B 皮肤、粘膜及腹腔内脏血管 C 胃肠和膀胱平滑肌 D腺体 16、麻黄碱与肾上腺素比较，其作用特点是：（） A 升压作用弱、持久，易引起耐受性 B 作用较强、不持久，能兴奋中枢 C 作用弱、维持时间短，有舒张平滑肌作用 D 可口服给药，可避免发生耐受性及中枢兴奋作用 17．为了处理腰麻术中所致的血压下降，可选用：（）
内皮素与肾脏疾病研究进展 华西医科大学附属第一医院肾内科(610041) 庄 斌 综述 屈燧林 审校 摘 要 内皮素(ET)是一种调节肾脏功能的生物活性肽,它可以由多种肾脏细胞产生,并与之结合,发挥广泛的生物学效应。 目前对内皮素的研究主要集中于内皮素受体拮抗剂和内皮素转换酶抑制剂,由此进一步阐明肾脏疾病的机理,探求新 的治疗途径,本文将对这方面近几年的研究进展作一介绍。 关键词 内皮素 肾脏 受体 拮抗剂 内皮素(endothelin,ET)是Y anagisawa于1988年发现的,它是目前已知的最强的缩血管物质之一,在很多肾脏疾病的起源上起着重要作用。ET及其在疾病中的生理病理作用,经过十余年的研究开始逐步明晰,目前研究的重点主要在内皮素受体拮抗剂和内皮素转换酶抑制剂,并由此进一步阐明疾病的发病机理,探求新的治疗途径。 1 ET的特点 1.1 ET的结构 ET家族成员都是由21个氨基酸组成的活性多肽,其结构中有两对链内二硫键,但此二硫键对于ET缩血管活性的表达并不是必需的[1]。目前发现人及哺乳动物体内有ET21、ET22、ET23,它们的结构及功能有许多相似之处,但不同的ET在基因定位、组织表达、前体原及前体的氨基酸组成及其与受体的结合等方面都存在一定差异。 1.2 ET的合成 ET21是存在于肾脏的ET主要形式,人类ET21的基因由很多转录因子调控,TPA和Ionomysin可以迅速上调ET21前体(pp ET21)的mRNA。pp ET21mRNA极不稳定,寿命很短,半衰期大约15分钟,且其半衰期不受TPA和Ionomysin影响。这表明人类内皮细胞ET21的产生是可以通过细胞内信号传递系统调节转录基因来进行控制[2]。 人类ET21mRNA翻译为一212氨基酸多肽,又被二元内肽酶分开产生38氨基酸多肽,即大ET21。大ET21在细胞内和细胞外被ET转换酶转换为成熟的ET21。近来证实ET转换酶有两种:ECE21和ECE22。ECE21适合于中性环境,而ECE22在酸性环境(pH5.5)具有活性。ECE21定位于细胞膜上,既可转化内源性的大ET21,又可转化外源性的大ET21;ECE22在高尔基体内将内源性的大ET21转化为ET21[3]。 1.3 ET的清除 ET能迅速地被肺、肝、肾从循环中清除。肾中有多种ET 降解酶,这些蛋白酶与脑磷脂酶相关,适应酸性pH环境,不能被金属蛋白酶抑制,其性质尚未完全清楚[8]。ET的B受体在ET的清除过程中可能也起到重要作用。 1.4 ET受体 所有哺乳动物的内皮素受体都起源于两个分离基因。人类A受体(ET A R)包含427个氨基酸,对三种ET的结合能力为ET1>ET2>ET3。人类B受体(ET B R)包含442个氨基酸,对所有ET的结合能力相同。药理学研究表明,ET B R可能存在亚类。另有第三种受体ETAX,是在有爪蟾蜍(Xenopus Laevis)卵母细胞的卵泡膜上发现的[4]。所在类型的ET受体都属于G蛋白结合受体超家族。ET21与其受体的相互作用特点引人关注,因为它通常可以延长生物学效应。这种效应与它们的不可逆结合有部分相关。 2 ET与肾脏 ET可以由多种肾脏细胞产生,并与之结合,主要通过自分泌或旁分泌的方式产生生物学效应。目前发现肾脏血管比其它部位的血管对ET21缩血管效应的敏感性强,这种独特的敏感性可能与ET21受体密集地集中于肾脏阻抗性血管的血管平滑肌上有关,此外肾血管能产生大量丰富的ET21,局部地作用以调节肾血流(RBF)和肾小球滤过率(GFR)。 2.1 ET在肾脏的产生和调节 绝大部分ET21是由肾小球的血管内皮细胞产生释放的,并作用于血管平滑肌。多种因素可以调节内皮细胞释放ET21。 增加ET21释放的因素包括:①通过受体介导的细胞内钙离子的动员和内皮细胞内的蛋白激酶C的激活调节ET前体原mRNA的表达;②蛋白激酶C的激活导致c2J un蛋白的合成和迅速去磷酸化,继而c2J un蛋白与TPA反应性成分的结合力增加,使ET前体原mRNA的表达增加;③内皮细胞中ET21的释放要受细胞内Ca2+的释放和Ca2+2钙调素复合体的调控[5];④82Epi2前列腺素F2α,在氧化剂损伤时可能有助于ET21水平的增高[6];⑤促红细胞生成素(EPO)与ET合成和释放的关系,目前尚有争议,有实验表明EPO通过钙的调节而刺激血管内皮细胞合成ET,引起高血压,但也有研究并未证实这一观察[6]。 而激活c GMP和NO的因素,如扩血管物质、抗凝物质(肝素、缓激肽、PGE2、PGI2、NO、心钠素)等可以抑制内皮细胞产生ET21。另外,持续高水平的切应力可以抑制内皮细胞ET21的释放,进一步的观察发现低水平的切应力激活P KC,而持续高水平的切应力c GMP,说明切应力程度和持续时间是细胞反应的重要因素[8]。 3 ET拮抗剂、ECE抑制剂及其研究进展 4712000年第20卷4期
第十章肾上腺素受体激动药 第一节化学、构效关系及分类 一、化学 肾上腺素受体激动药（adrenoceptor agonists）与肾上腺素受体结合，激动受体，产生肾上腺素样的作用。它们都是胺类，而作用又与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类（sympathomimetic amine），其基本化学结构是β-苯乙胺。 β-苯乙胺儿茶酚 表10-1 肾上腺素受体激动药的化学结构和受体选择性 二、构效关系 1.肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环3、4位C上都有羟基形成儿茶酚，故称儿茶酚胺类（catecholamines）。它们的外周作用强而中枢作用弱，作用时间短。如果去掉一个羟基，其外周作用将减弱，而作用时间延长，特别是去掉3位羟基，如将两个羟基都去掉，则外周作用减弱，中枢作用加强，如麻黄碱。 2，烷胺侧链α碳原子上的氢如被甲基取代，可阻碍MAO的氧化，作用时间延长。易被摄取1所摄入在神经元内存在时间长，从而发挥促进递质释放的作用，如间羟胺和麻黄碱。 3.氨基上氢原子如被取代，则药物对α、β受体选择性将发生变化。取代基团从甲基到叔丁基，对α受体的作用逐渐减弱，β受体作用却逐渐加强。 三、分类 按其对不同肾上腺素受体的选择性而分为三大类：①α受体激动药（α-adrenoceptor agonists）。②α，β受体激动药（α，β-adrenoceptor agonists）。③β受体激动药（β-adrenoceptor agonists）。 一、α1，α2受体激动药 去甲肾上腺素 「来源及化学」去甲肾上腺素（noradrenaline ，NA；norepinephrine，NE）是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质，也可由肾上腺髓质少量分泌。药用的是人工合成品，化学性质不稳定，见光易失效，在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化变为粉红色乃至棕色失效。在酸性溶液中较稳定。
浅谈血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗高血压 【摘要】目前发现的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂主要通过阻断AT1受体而发挥抗高血压的作用,由于其疗效显著,不良反应较血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)少,没有转化酶抑制药的血管神经性水肿、咳嗽等不良反应,因此受到临床的重视。本文对今年来AngⅡ受体拮抗剂在高血压治疗方面的研究作一综述。 【关键词】血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;高血压 AngⅡ受体拮抗剂在受体水平阻断肾素-血管紧张素系统(RAS),通过直接对血管紧张素Ⅱ受体的阻滞,更直接有效地阻断血管紧张素Ⅱ发生作用所导致的水钠潴留、升高血压而发挥降血压的作用。与ACE抑制药比较具有作用专一的特点。早期的AngⅡ受体拮抗药多为肽类,需静脉给药,难以推广,1995年以来研制成功批准应用的非肽类的AngⅡ受体拮抗剂可以口服,对AT1受体有高度选择性,亲和力强,作用持久。AngⅡ刺激在体内引起许多生理性反应以维持血压及肾脏功能,在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着重要的作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)部分阻断ATⅡ的形成,对上述心脏血管疾病产生了显著的治疗效应,但小部分的患者因干咳不能耐受,从而促使研制出完全阻断ATⅡ效应的ATⅡ受体拮抗剂,AngⅡ受体拮抗剂对ACE没有抑制作用,不引起缓激肽或P 物质的潴留,所以不会引起咳嗽,为心血管病的防治展现了一幅新的宽广前景,特别是替米沙坦的出现,真正维持了24 h,服用一个月达到稳定的血浓度,即使突然停药也不会出现反跳,因此在全球获得广泛使用。 1 作用特定受体,有效降压 高血压是当今世界威胁人类健康的重要疾病之一,也是一种常见病、多发病,其患病率呈逐渐上升的趋势。然而高血压的药物治疗和有效控制长久以来一直是我国高血压人群面临的一个难题。大量流行医学和循证医学研究证实,血压水平与心血管事件危险呈对数线性关系。抗高血压药物治疗的降压幅度与心血管转归直接相关,在一定范围内降压所能达到的血压水平越低,总的心脑血管事件的发生风险减少越显著[1],因此有效控制血压并使其达标有重要意义。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性激素是AngⅡ,是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE)作用下形成的。AngⅡ是一种强力缩血管物质,具有直接的升压效应,同时还可促进钠的重吸收,刺激醛固酮分泌。目前发现的AngⅡ受体拮抗剂,主要选择性作用于AT1受体亚型,AngⅡ的已知作用就是由AT1受体亚型引起的,AngⅡ受体拮抗剂通过上述作用机制起到稳定的降压作用。 2 改善高血压并发症,提高患者生活质量 2.1 逆转左室肥厚和血管重塑左室肥厚是高血压并发心脑血管病的重要病理基础,可导致各种室性和房性心律失常发生,左心室舒张和收缩功能减退。研究表明左室肥厚独立于血压水平直接影响并发症的发生与发展。目前的高血压治疗不仅要控制血压水平,还要改善左室肥厚。A T1受体被阻滞后,AngⅡ收缩血管与
氯沙坦-血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)在高血压治疗中的作用及地位 北京大学人民医院作者：王鲁雁孙宁玲 2011-6-26 9:56:53 关键字：2011科素亚 ARB 高血压 1986年首个血管紧张素受体拮抗剂(ARB)氯沙坦问世，1994年作为降压药物进人临床，在短短的十余年间该类药物已成为临床广为应用的一线降压药物，且相关研究鳞次栉比、日益深入，不仅加深了我们对于ARB的认识，同时为高血压的治疗开拓了新的领域。 一、ARB与其他降压药具有相似的降压疗效且耐受性良好 临床上常用的5大类降压药物单药降低收缩压疗效相似，且呈剂量依赖性，随剂量增加，降压幅度升高。Volpe教授牵头进行了一项多中心、双盲、前瞻、随机化平行研究。该研究入选了800多例单纯收缩期高血压患者，以收缩压达标为基准，血压控制不佳者增加用药剂量或种类，研究对象被随机分为氯沙坦组和氮氯地平组，以氯沙坦为基础的治疗组初始为氯沙坦50 mg，后加用氢氯噻嗪12．5 mg，必要时，可再增至氯沙坦100 mg十氢氯噻嗪25 m g；以氨氯地平为基础的治疗组初始为氨氯地平5 mg，如控制不佳，则增至氨氯地平10 mg，必要时则加氢氯噻嗪25 mg。结果显示，第6周时氯沙坦50 mg与氨氯地平5 mg降低收缩压幅度相似，提示对于收缩期高血压患者，以氯沙坦为代表ARB类药物的降压疗效与已被公认为参照药物的氨氯地平相似。上述研究结果得到了Law等人研究的支持，Law等人对354项随机、安慰剂对照抗高血压治疗临床研究进行了荟萃分析，接受治疗的患者共40000例，安慰剂治疗的患者16000例。结果显示，五大类降压药物均可将治疗前的血压降低，且在应用1/2标准剂量、标准剂量和2倍标准剂量时，在每个剂量范围内，不同种类药物的降压效果相似，治疗前血压高者血压降低幅度更大。 目前如何改善患者应用降压药物的依从性是提高高血压控制率的关键问题之一，药物不良反应是影响治疗依从性的主要原因之一。通常认为降压药物不良反应的产生与用药剂量有关。Law等人的荟萃分析对五大类降压药物的不良反应产生的剂量一效应关系进行了分析，结果显示：噻嚷类利尿剂、钙拮抗(CCB)、β受体阻滞剂的副作用发生存在明显的剂量-效应关系，ACEI类药物的咳嗽发生与用药剂量有关，．ARB副作用与剂量无关，提示在需增加用药剂量时A。RB类药物的耐受性最好，依从性高。 2005中国高血压治疗指南推荐ARB可作为高血压患者初始治疗药物，在ACEI发生咳嗽及不咳嗽时均可使用，并确立了．ARB在高血压伴有某些特殊疾病如糖尿病、肾脏损害等时的治疗地位。 近年ARB类药物的开发研究迅速，就目前已应用于临床的ARB类药物而言，其降压疗效是否存在差异?conlin等人对43项共11281例患者应用ARB治疗的随机对照临床研究进行了荟萃分析，结果表明纳入分析的包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦在内的ARB 类药物降压疗效相当，各组间收缩压和舒张压的降幅均无显著性差异，提示不同ARB之间降压疗效无明显差别。二、在ARB基础上联合用药，提高血压控制率 高血压是一种异质性疾病，多种机制参与了高血压状态的产生及维持，不同类型的降压药物通过不同的机制达到降压目的，因而在多种因素导致的血压升高中使用一种药物治疗通
β肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识 近年来发表的大型临床试验如ASCOT和LIFE研究，以及瑞典学者Lindholm 等2005年发表的荟萃分析[1]，对β肾上腺素能受体阻滞剂（β阻滞剂）在降血压治疗中的疗效、以及长期使用对糖、脂代谢的影响提出了质疑。2006年6月英国国家健康和临床优化研究所（NICE）和英国高血压学会（BHS）共同发布了《成人高血压治疗指南》的更新版（以下简称英国指南），提出了"β阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物"[2]，并将β阻滞剂作为第四线的降压药物，由此在学术界引起了不同的反响。鉴于β阻滞剂目前在高血压临床治疗中应用非常广泛，而且在冠心病、心力衰竭的治疗中占有非常重要的地位，国内众多专家对英国指南有关β阻滞剂的修订给予了高度关注，并通过广泛讨论达成以下共识。 一、从高血压的发病机制看β阻滞剂应用的合理性 交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患者血压升高的重要机制之一[3-5]。表现为中枢交感活性输出增加、心脏及肾脏的去甲肾上腺素释放增加、肌肉交感神经张力增加、神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取减少。交感神经系统的激活①首先通过增加肾血管阻力，促进肾素释放，后者进一步激活肾素－血管紧张素系统（RAS）；②促进抗利尿激素分泌导致水钠潴留；③使血管壁的张力和对钠的通透性增加，并使血管对收缩血管物质的敏感性增加，从而增高外周血管阻力；④产生对心脏的正性变时、变力作用从而导致心输出量增加。 β阻滞剂不仅可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，同时还通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用、通过抑制过度的神经激素和RAS的激活而发挥全面心血管保护作用，包括改善心肌重构、减少心律失常、提高心室颤动阈值，预防猝死等。因此，β阻滞剂用于高血压的治疗有着坚实的理论基础。 二、关于β阻滞剂用于治疗高血压的质疑 1．2006年英国成人高血压治疗指南关于β阻滞剂的论述 2006年英国指南明确提出β阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物。该指南推荐：在高血压患者的初始药物治疗中，对于55岁以上患者，首
新的非肽类内皮素拮抗剂:咖啡酸、阿魏酸 王 峰3,刘 敏,杨连春,王京媛,吕 敏,李 菲 (中国人民解放军空军总医院,北京100036) 摘要 目的:研究桂皮酸类化合物咖啡酸和阿魏酸对内皮素(endothelin21,ET21)生物效应的拮抗作用。方法:体内ET21iv致小鼠急性死亡、体外血管平滑肌细胞培养、主动脉条收缩试验和ET受体结合试验。结果:咖啡酸和阿魏酸(ip)能剂量依赖性地显著延长ET21致小鼠急性死亡时间,在离体器官可观察到咖啡酸与阿魏酸能拮抗ET21的缩血管效应;放射性受体2配体结合实验表明,咖啡酸和阿魏酸可竞争性地抑制ET21与其受体的结合。结论:咖啡酸和阿魏酸为新的非肽类ET拮抗剂。 关键词 内皮素;咖啡酸;阿魏酸;内皮素拮抗剂 内皮素21(endothelin21,ET21)是由21个氨基酸组成的体内活性多肽,除强大而持久的血管收缩作用外,对啮齿类动物和哺乳类动物有多种生物效应,如调节水和电解质平衡、激素分泌,组织细胞增生和血管通透性等[1,2]。ET21参与多种疾病如高血压、冠心病、脑卒中、心律失常的病理生理过程[3,4]。对内皮素拮抗剂的研究与开发,为治疗内皮素相关性疾病提供了新的途径。咖啡酸与阿魏酸为桂皮酸类化合物,普遍存在于当归、川芎等常用植物药中。为了探讨咖啡酸与阿魏酸的药理作用机理,本研究对咖啡酸及阿魏酸拮抗ET21的作用进行探索。 材料与方法 动物 昆明种小鼠、Sprague2Dawley(SD)大鼠均购自北京医科大学实验动物部。 试剂与仪器 ET21、咖啡酸(caffeic acid, CFA)、阿魏酸(ferulic acid,FLA)购自美国Sigma公司;125I2ET21购于Amersham Pharmacia Biotech,放射浓度317MBq?mL-1,370MBq?mL-1;混合性内皮素受体拮抗剂bosentan由Dr.Volker Breu (Hoffmann La2Roche,Switzerland)惠赠。MB2III 型酶标检测仪为北京市新技术应用研究所产品。N IH3T3血管平滑肌成纤维细胞由中国预防医学 收稿日期:1999204226 基金项目:国家自然科学基金资助项目(39670886) 3Tel:(010)66928442,E2mail:wangfeng888@https://www.doczj.com/doc/e52659282.html, 科学院病毒研究所韩立群研究员提供,Topcount. NXT(Microplate Scintillation&Luminescence Counter)Pakard BioScience Company产品。 CFA,FLA对ET21致小鼠急性死亡的拮抗作用 体重20±2g,昆明种小鼠,♀♂兼用,随机分组,禁食(不禁水)18h后,分别给予CFA及FLA 各011,110,1010,10010mg?kg-1,ip,对照组给予等容积的生理盐水,30min后给予ET2112nmol?kg-1,iv,观察给ET21后15min内小鼠的存活情况,记录动物数和死亡时间,存活时间超过15min 按15min计。 CFA和FLA对ET21缩血管效应的拮抗作用 体重230±10g,♂SD大鼠,击头致昏后快速摘取胸主动脉,分离结缔组织后,剪成2～3mm宽的血管环,置于Krebs2Henseleit生理溶液(K2H液,p H 7140±0105,95%O2+5%CO2,3710±015℃)中,经张力换能器连台式平衡记录仪(上海大华仪表厂),记录血管张力。加基础张力2g,以10-7 mol?L-1去甲肾上腺素预激2次。平衡60min达稳定后,加入ET2110-9mol?L-1,待达到最大收缩效应,分别加入不同浓度的CFA及FLA(以2% DMSO为溶媒,实验用2%DMSO作对照),观察CFA与FLA的作用。 CFA及FLA对ET21致血管平滑肌细胞增殖效应的拮抗作用 取第5代兔主动脉平滑肌细胞(RAVSMC)以传代培养法调整细胞数为1×105?mL-1,接种于96孔培养板(100μL/孔),37℃,5% CO2孵育24h后换以含1%小牛血清和ET2110 nmol?L-1的DM EM培养液继续孵育,加入CFA及