(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910144376.2
(22)申请日 2019.02.27
(71)申请人 浙江华贝药业有限责任公司
地址 310018 浙江省杭州市杭州经济技术
开发区下沙街道福城路291号4-401室
(72)发明人 钱王科 王红燕 黄冰 郑文瑾
(74)专利代理机构 杭州中成专利事务所有限公
司 33212
代理人 朱莹莹
(51)Int.Cl.
G01N 30/06(2006.01)
G01N 30/74(2006.01)
(54)发明名称
一种分析测定琥珀酸曲格列汀中2-(二溴甲
基)-4-氟苯腈的方法
(57)摘要
本发明提供一种利用HPLC法分析测定琥珀
酸曲格列汀中基因毒性杂质2-(二溴甲基)-4-氟
苯腈的方法。本发明采用十八烷基硅烷键合硅胶
为固定相，以磷酸水溶液和乙腈溶液为流动相，
采用梯度洗脱方式，所建立的高效液相分析方法
能够准确测定琥珀酸曲格列汀中潜在基因毒性
杂质2-(二溴甲基)-4-氟苯腈。本HPLC -UV方法操
作简单，分析时间短，准确度高，重复性好，灵敏
度可达1.6ppm，为琥珀酸曲格列汀质量标准的提
供了可靠检测方法，为患者的健康用药提供保
障，
属于医药技术领域。权利要求书1页 说明书7页 附图5页CN 109668988 A 2019.04.23
C N 109668988
A
权 利 要 求 书1/1页CN 109668988 A
1.一种分析测定琥珀酸曲格列汀中基因毒性杂质2-(二溴甲基)-4-氟苯腈的方法，其特征在于，
(1)色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以磷酸水溶液为流动相A，以乙腈溶液为流动相B，梯度洗脱方式；
(2)样品溶液的配制：采用乙腈水溶液为溶剂将待检测样品配置成样品溶液；
(3)分离分析：将样品溶液注入高效液相色谱仪，完成琥珀酸曲格列汀基因毒性杂质2-(二溴甲基)-4-氟苯腈的测定。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述固定相十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱的粒径为
3.5μm，长度为100mm，内径为
4.6mm。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中作为溶剂使用的乙腈水溶液中乙腈的浓度为20％～90％。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(2)中作为溶剂使用的乙腈水溶液中乙腈的浓度为50％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，作为流动相A的磷酸水溶液中，磷酸的浓度为0.05％～0.15％。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，作为流动相A的磷酸水溶液中，磷酸的浓度为0.1％。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相的流速为0.9～1.1ml/min，优选1.0ml/min；所述色谱柱的柱温为35℃～45℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述色谱柱的柱温为40℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，检测波长为234nm；进样体积为10μl。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，洗脱梯度为：
时间(min)流动相A(％)流动相B(％)
0.05050
6.05050
6.011090
10.01090
10.105050
16.05050
。
2
深圳市恒丰万达医药科技有限公司报价单品牌产品名结构式 TLC Docetaxel-d9 D-192 TLC Docetaxel Impurity C (7-Epi- Docetaxel) D-193 TLC Docetaxel Impurity D (7-Epi-10-Oxo- Docetaxel) D-194 TLC 10-Acetyl Docetaxel D-195 TLC 2-Debenzoyl-2-pentenoyl Docetaxel D-196 TLC6-Oxo-Docetaxel D-197
TLC Docetaxel Impurity A D-198 TLC Docetaxel Impurity B (10-Oxo Docetaxel) D-199 TLC Docetaxel Impurity E (10-Deacetyl Baccatin III) D-1910 TLC 7-Methyl-10-(2-Hydroxy-3-N-Boc-3- Phenylpropionyl)- Docetaxel D-1911 TLC 7-Methyl Docetaxel D-1912 TLC 2-Epi Docetaxel Impurity D-1913
TLC Docetaxel Metabolite M1 and M3 D-1914 TLC Docetaxel Metabolite M2 D-1915 TLC Docetaxel Metabolite M4 D-1916 TLC Docetaxel Metabolite M2-d6 D-1917 TLC Docetaxel Metabolite M4-d6 D-1918 TLC Docetaxel Crotonaldehyde Analog D-1919
捷诺维(磷酸西格列汀片)说明书 【捷诺维药品名称】 商品名：捷诺维 通用名：磷酸西格列汀片 英文名：JANUVIA 【捷诺维成份】 磷酸西格列汀 【捷诺维性状】 捷诺维为浅褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 【捷诺维规格】 100mg 【捷诺维适应症】 捷诺维配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。 【捷诺维用法用量】 捷诺维单药治疗的推荐剂量为100mg每日1次。捷诺维可与或不与食物同服。 【捷诺维不良反应】 可能出现超敏反应；肝酶升高；上呼吸道感染；鼻咽炎。 【捷诺维禁忌】 对捷诺维中任何成份过敏者禁用。（参见注意事项，超敏反应和不良反应，上市后经验。） 【捷诺维注意事项】 捷诺维不得用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。 肾功能不全患者用药：捷诺维可通过肾脏排泄。由于捷诺维适用于中重度肾功能不全患者的规格尚未上市，因此捷诺维不建议使用于中重度肾功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl]<50mL/min）。 与磺酰脲类药物联合使用时发生低血糖：在捷诺维单药治疗或与已知不导致低血糖的药物（即二甲双胍或吡格列酮）进行联合治疗的临床试验中，接受捷诺维治疗的患者报告的低血糖发生率与安慰剂组相似。与其它抗高血糖药物和磺酰脲类药物联合使用时的情况相似，当捷诺维与已知可导致低血糖的磺酰脲类药物联合使用时，磺酰脲类药物诱导的低血糖发生率高于安慰剂组（参见不良反应）。因此，为了降低磺酰脲类药物诱导发生低血糖的风险，可以考虑减少磺酰脲类药物的剂量。目前尚未充分研究捷诺维与胰岛素的联合使用。 超敏反应：捷诺维上市后在患者的治疗过程中发现了以下严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征。由于这些反应来自人数不定的人群自发性报告，因此通常不可能可靠地估计这些反应的发生率或确定这些不良反应与药物暴露之间的因果关系。这些反应发生在使用捷诺维治疗的开始3个月内，有些报告
【最新整理，下载后即可编辑】 琥珀酸曲格列汀开题报告 一、药物简介 【通用名】琥珀酸曲格列汀 【商品名】Zafatek 【别名】SYR-472 【英文名】Trelagliptin succinate 【化学名】2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐， 2-({6-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydr opyrimidin-1(2H)-yl}methyl)-4-fluorobenzonitrile monosuccinate 【CAS号】1029877-94-8 【分子式】C 18H 20 FN 5 O 2 ·C 4 H 6 O 4 【分子量】475.47 【结构式】 【原研公司】日本武田制药 【药理分类】二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂【适应证】II型糖尿病
【用法用量】一般用于成人，每周口服一次，每次100mg剂量。 【制剂处方】ZAFATEK? 50mg（相当于66.5mg琥珀酸曲格列汀）, ZAFATEK? 100mg（相当于133mg琥珀酸曲格列汀）ZAFATEK薄膜包衣片含有D -甘露糖醇，结晶纤维素，交联羧甲纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂富马酸钠，羟丙甲纤维素，聚乙二醇6000，二氧化钛，三氧化二铁，氧化铁黄（仅ZAFATEK? 50mg含有）。 【理化性质】琥珀酸曲格列汀为白色至类白色结晶或结晶性粉末。易溶于水或二甲基亚砜，微溶于甲醇，难溶于乙醇（99.5%）、四氢呋喃或二乙胺，极难溶于乙腈或异丙醇。
捷诺维（JANUVIA）(磷酸西格列汀片) 【药品名称】 商品名称：捷诺维（JANUVIA） 通用名称：磷酸西格列汀片 英文名称：Sitagliptin Phosphate T ablets 【成份】 本品主要成分为磷酸西格列汀。化学名称：7-[（3R）-3-氨基-1-氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基]-5，6，7，8-四氢-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐（1：1）一水合物。分子式：C16H15F6N5O?H3PO4?H2O 分子量：523.32 【适应症】 单药治疗本品配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。与二甲双胍联用当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍... 【用法用量】 本品单药或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为100 mg，每日一次。本品可与或不与食物同服。 肾功能不全的患者 轻度肾功能不全患者（肌酐清除率[CrCl] ? 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性? 1.7 mg/dL和女性? 1.5 mg/dL）服用本品时，不需要调整剂量。 中度肾功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl] ? 30至< 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性> 1.7至? 3.0 mg/dL和女性> 1.5至? 2.5 mg/dL）服用本品时，剂量调整为50 mg，每日一次。 严重肾功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl] < 30 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男
性> 3.0 mg/dL和女性> 2.5 mg/dL）或需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病（ESRD）患者服用本品时，剂量调整为25 mg，每日一次。服用本品不需要考虑透析的时间。 由于需要根据患者肾功能调整剂量，因此开始使用本品治疗之前建议对患者肾功能进行评估，之后定期评估。 【不良反应】 临床试验的经验 由于临床试验在一系列不同情况下进行，因此某类药物在临床试验中的不良反应发生率无法与另一类药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且不能反映临床实践中的不良反应发生率。 在本品单药治疗以及本品与二甲双胍或吡格列酮联合治疗的对照临床研究中，不良反应、低血糖和因临床不良反应导致停药的总体发生率在治疗组和安慰剂治疗组之间相似。本品与格列美脲联合治疗，加用或不加用二甲双胍时，本品治疗组临床不良反应的总体发生率高于安慰剂组，部分原因是本品治疗组的低血糖发生率较高（参见表1）；在本品治疗组中，因临床不良反应导致停药的发生率与安慰剂治疗组相似。 在2项分别为期18周和24周的安慰剂对照的单药治疗研究中，患者接受了本品100 mg，每日一次、本品200 mg，每日一次和安慰剂治疗。此外，研究者还进行了3项为期24周的安慰剂对照、联合治疗研究，分别为联合二甲双胍、吡格列酮和格列美脲，加用或不加用二甲双胍的治疗研究。除了稳定剂量的二甲双胍、吡格列酮、格列美脲或格列美脲加二甲双胍外，糖尿病控制不良的患者还接受了本品100 mg，每日一次或安慰剂治疗。不考虑研究者对因果关系的评估结果，在本品100 mg，每日一次单药治疗组、本品加吡格列酮联合治疗组或本品加格列美脲，加用或不加用二甲双胍联合治疗组中，发生率≥5％并且高于安慰剂治疗组的不良反应参见表1。
2015年3月出版（第一版） Zafatek片100mg Zafatek片50mg 持续选择性DPP-4抑制剂，治疗2型糖尿病。 贮存：室温保存 使用有效期：见包装盒上，请在有效期内使用 注：处方签：按医师处方使用。 曲格列汀琥珀酸片说明书（译文） Zafatek ?片100mg或50mg 【禁忌】（以下患者禁止使用） （1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏睡、1型糖尿病患者【需要迅速输胰岛素纠正高血糖的患者不使用该药】。 （2）严重感染，手术前后，严重创伤患者【通过注射胰岛素控制血糖的患者不适合该药】。 （3）高度肾功能障碍患者或终末期肾功能衰竭透析患者【此剂主要是由肾脏所排泄，因此会造成延迟排泄而增加血药浓度】。（参见【药代动力学】） （4）有药物过敏史患者。 【组成性状】 Zafatek片100mg Zafatek片50mg 每片的有效成分 曲格列汀琥珀酸盐133mg （曲格列汀100mg）曲格列汀琥珀酸盐66.5mg （曲格列汀50mg） 剂型双面切割的薄膜包衣片薄膜包衣片片剂颜色淡红色淡黄红色识别码 形状 上面 下面
添加剂：D-甘露醇，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂酰富马酸钠，羟丙甲纤维素，聚乙二醇6000，氧化钛，三氧化二铁（总配方均含有），氧化铁（仅50mg的片剂含有）。 【功效】治疗2型糖尿病 【用法用量】 通常情况下，成人每周口服一次100毫克曲格列汀片。 （1）中度肾功能不全的患者，并且在该药物代谢缓慢而增加血药浓度的患者，应减小服药剂量。（参见【药代动力学】） 中度肾功能障碍患者服药剂量 血肌酐（mg/dl）※肌酐清除率 （Ccr，ml/min） 服药量 中度肾功能障碍患者男性：1.4＜~≤2.4 女性：1.2＜~≤2.0 30≤~＜50 50mg，每周一次 （2）以下患者用药指导 1）每周服药一次，每周在同一天的时间内服用 2）如果错过某次服药时间，就在你想起的时间服用，随后每周就在该时间点服用即可。 ※：对应肌酐清除率换算值（年龄60岁，体重65公斤） 【注意事项】 1 慎用药（以下患者慎用此药） （1）中度肾功能障碍患者（参照【药代动力学】） （2）同时服用黄酰脲类或胰岛素抑制剂患者【其他DPP-4抑制剂，并患有严重低血糖患者】（参照重要注意事项，相互作用，严重副作
曲格列汀杂质--恒丰万达医药
Impurity Profile of Trelagliptin succinate 曲格列汀杂质 名称 结构 Structure 库存 杂质A N H N O O Cl 有 杂质B NC Br F 有 杂质C NH H 2N 2HCl 有 杂质D COOH HOOC 有 杂质Z NH H 2N 2HCl 有 杂质E N N O Cl O HN N O O 无 杂质F N N O Cl O N N O O NC F 无 杂质H N N O O Cl CN F 有 杂质G N N N O O N NH 2F 有 杂质I N N O O N NC H N F N N O O CN F 有
杂质:J NC F N NH 2 有 杂质K N N O O HN N O O N H 2N 无 杂质L N N O O N N O O N NH 2 CN F 无 杂质M N N O O N CN N H F NH N O O 有，极少 量 .5000/ 25mg 杂质N N N O O N NC H N F NC F 有， 25mg,50 00/25mg 杂质O N N O O N NC HN F O O N N O O N CN NH F 有Trelagliptin Impurity 1 杂质P N N O O NC F HN NH 有，量 少,5000/2 5mg 杂质Q N NH O O N NC H 2N F 有 杂质R N N O O N H 2N F H 2N O 无
杂质S N N O O N H 2N F HO O 无 杂质T N N O O N NC H 2N 有 杂质V N N O O N NC H 2N N NH 2 有 杂质W O O N N O O N CN NH F OH 有，量 少,5000/2 5mg 深圳市恒丰万达医药科技有限公司；程进；QQ 2851922756 Trelagliptin （曲格列汀）是一种每周一次的二肽基肽酶IV （DPP-4）抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP ））的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。
琥珀酸曲格列汀开题报告 一、药物简介 【通用名】琥珀酸曲格列汀 【商品名】Zafatek 【别名】SYR-472 【英文名】Trelagliptin succinate 【化学名】2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐， 2-({6-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidi n-1(2H)-yl}methyl)-4-fluorobenzonitrile monosuccinate 【CAS号】1029877-94-8 【分子式】C18H20FN5O2·C4H6O4 【分子量】475.47 【结构式】 【原研公司】日本武田制药 【药理分类】二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂 【适应证】II型糖尿病 【用法用量】一般用于成人，每周口服一次，每次100mg剂量。 【制剂处方】ZAFATEK? 50mg（相当于66.5mg琥珀酸曲格列汀）, ZAFATEK? 100mg（相当于133mg琥珀酸曲格列汀） ZAFATEK薄膜包衣片含有D -甘露糖醇，结晶纤维素，交联羧甲纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂富马酸钠，羟丙甲纤维素，聚乙二醇6000，二氧化钛，三氧化二铁，氧化铁黄（仅ZAFATEK? 50mg含有）。
【理化性质】琥珀酸曲格列汀为白色至类白色结晶或结晶性粉末。易溶于水或二甲基亚砜，微溶于甲醇，难溶于乙醇（99.5%）、四氢呋喃或二乙胺，极难溶于乙腈或异丙醇。 二、选题依据 1．该品种的国内外研究现状、批准上市情况 2015年3月获日本卫生劳动福利部批准，用于II型糖尿病的治疗，是全球首个每周口服一次的降糖药。目前，在欧美和美国等国家进行临床试验，国内无进口。 2．背景分析(国内外市场容量) 糖尿病（Diabetes Mellitus）是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，其严重影响患者的健康和生活质量。临床上将糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病（Ⅰ型糖尿病）和非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ型糖尿病），其中Ⅱ型糖尿病患者占90%以上。据国际糖尿病联合会预测：2010年全球糖尿病患病率约为6.4%（约2.85亿患者），预计到2030年，糖尿病患者将升至4.38亿。鉴于糖尿病患者的不断攀升以及新一代糖尿病药物的相继问世，美国Decision Resources指出II型糖尿病用药市场将会从2009年的190亿美元增长到2019年的360亿美元。 我国糖尿病患病率相对较低，但由于人口基数大，我国糖尿病患者数排全球第二，仅次于印度。2010年3月，发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究显示，中国成人糖尿病患者比以前估计的要多2倍多，在年龄≥20岁的中国人群中，糖尿病和糖尿病患病率分别为9.7%和15.5%。以此推算目前我国成年人糖尿病患者达9240万人，有近1.5亿成年人处于糖尿病前
精心整理磷酸西格列汀片说明书，让您了解捷诺维(磷酸西格列汀片)副作用、磷酸西格列汀片(捷诺维)效果、不良反应等信息。百济新特药房—全国连锁专科药房,医保定点药房,消费者信得过商店,专家指导用药，磷酸西格列汀片(捷诺维)说明书如下: 【捷诺维药品名称】 商品名：捷诺维 通用名：磷酸西格列汀片 英文名：JANUVIA 【捷诺维成份】 磷酸西格列汀 【捷诺维性状】 捷诺维为浅褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 【捷诺维规格】 100mg 【捷诺维适应症】 捷诺维配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。 【捷诺维用法用量】 捷诺维单药治疗的推荐剂量为100mg每日1次。捷诺维可与或不与食物同服。 【捷诺维不良反应】 可能出现超敏反应；肝酶升高；上呼吸道感染；鼻咽炎。 【捷诺维禁忌】 对捷诺维中任何成份过敏者禁用。（参见注意事项，超敏反应和不良反应，上市后经验。）【捷诺维注意事项】 捷诺维不得用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。 肾功能不全患者用药：捷诺维可通过肾脏排泄。由于捷诺维适用于中重度肾功能不全患者的规格尚未上市，因此捷诺维不建议使用于中重度肾功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl]<50mL/min）。
与磺酰脲类药物联合使用时发生低血糖：在捷诺维单药治疗或与已知不导致低血糖的药物（即二甲双胍或吡格列酮）进行联合治疗的临床试验中，接受捷诺维治疗的患者报告的低血糖发生率与安慰剂组相似。与其它抗高血糖药物和磺酰脲类药物联合使用时的情况相似，当捷诺维与已知可导致低血糖的磺酰脲类药物联合使用时，磺酰脲类药物诱导的低血糖发生率高于安慰剂组（参见不良反应）。因此，为了降低磺酰脲类药物诱导发生低血糖的风险，可以考虑减少磺酰脲类药物的剂量。目前尚未充分研究捷诺维与胰岛素的联合使用。 超敏反应：捷诺维上市后在患者的治疗过程中发现了以下严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征。由于这些反应来自人数不定的人群自发性报告，因此通常不可能可靠地估计这些反应的发生率或确定这些不良反应与药物暴露之间的因果关系。这些反应发生在使用捷诺维治疗的开始3个月内，有些报告发生在首次服用之后。如怀疑发生超敏反应，停止使用捷诺维，评估是否有其他潜在的原因，采用其他方案治疗糖尿病。（参见禁忌和不良反应“上市后经验”部分。） 【捷诺维儿童用药】 目前，尚未确定捷诺维在18岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性。 【捷诺维老年患者用药】 临床研究中，捷诺维在老年患者（≥65岁）中使用的安全性和有效性与较年轻的患者（<65岁）是相当的。不需要依据年龄进行剂量调整。由于不建议中重度肾功能不全的患者使用捷诺维，因此建议在开始使用捷诺维前及使用过程中定期评估患者的肾功能。（见用法用量，“肾功能不全的患者”的部分）。 【捷诺维孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇及哺乳期妇女禁用 【捷诺维药物相互作用】 在药物相互作用研究中，西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林以及口服避孕药。根据这些数据，西格列汀不会对CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9产生抑制作用。根据体外研究数据，西格列汀也不会抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或诱导CYP3A4。 在2型糖尿病患者中进行了人群药代动力学分析显示，联合用药不会对西格列汀的药代动力学产生具有临床意义的影响。接受评估的药物是2型糖尿病患者常用的药物，其中包括降胆固醇药物（例如他汀类药物、贝特类药物、依折麦布）；抗血小板药物（例如氯吡格雷）；抗高血压药物（例
持续性选择的DPP-4抑制剂 —2型糖尿病治疗剂— 中文名：琥珀酸曲格列汀（TrelagliptinSuccinate）[JAN] 储存方法：室温保存 使用期限：请在外包装盒上标明的使用期限内使用。（在使用期限内一旦开封请尽快使用。） 【禁忌】（以下患者禁用） （1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期、1 型糖尿病患者[由于输液、胰岛素快速校正高血糖是必要的，故不适合使用本品。] （2）严重感染、手术前后、严重创伤患者[由于需要注射胰岛素控制血糖，故不适合使用本品。] （3）严重肾功能障碍患者或需透析的晚期肾衰竭患者[由于本品主要经肾脏排泄，排泄延迟可能导致本品的血药浓度上升。]（参见【药代动力学】项） （4）对本品的成份有过敏史的患者 【组成·性状】 【功能主治】 2 型糖尿病 【用法·用量】通常成人每周一次口服曲格列汀 100mg。
（2）以下几点患者指导。 1）本品为每周服用 1 次药物，应在每周的同一天服用。 2）本品忘记服用时，在注意到这点时按规定剂量服用，之后按预先每周定好时间服用。 【使用上的注意】 1. 慎重给药（以下患者慎用）下列患者或状态： （1）中度肾功能损害患者（见<用法用量相关使用上的注意>、参见【药代动力学】项） （2）正在使用磺脲类药物或胰岛素制剂的患者[与其他 DPP-4 抑制剂并用时有严重低血糖的报道] （见「重要注意事项」、「相互作用」、「严重不良反应」） （3）脑垂体功能不全或肾上腺功能不全[有引发低血糖的风险] （4）营养不良、饥饿、饮食不规律、进食量不足或虚弱状态[有引发低血糖的风险] （5）激烈肌肉运动[有引发低血糖的风险] （6）饮酒过量者[有引发低血糖的风险] 2. 重要的注意事项 （1）应注意，由于本品与其他糖尿病药物并用时有引发低血糖的风险，因此在与这些药物并用时需对 患者详细说明低血糖症状及其处理方法。尤其是与磺脲类药物或胰岛素制剂并用时，有低血糖风险增 加的可能。为了降低磺脲类药物或胰岛素制剂的低血糖风险，在合并使用这些药物时考虑减少磺脲类 药物或胰岛素制剂的用量。（见「慎重给药」、「相互作用」、「严重不良反应」） （2）本品为 1 周口服 1 次药物，停止给药后作用仍然持续，应足够留意血糖水平相关不良反应的 发生。（见【药代动力学】和【药效药理】） 此外，本品停用后，当使用其他糖尿病药物时，根据血糖控制状况等考虑其开始用药时间及用量。 （3）仅适用于确诊为糖尿病的患者。有糖尿病以外糖耐量异常·尿糖阳性等、糖尿病类似症状（肾 性糖尿、甲状腺功能异常等）疾病的患者应注意。 （4）本品仅限在事先进行足够的基本饮食疗法、运动疗法治疗糖尿病效果不充分的情况下使用。 （5）本品给药期间，除了定期检查血糖外，用药过程中应严密监测。使用本品 2~3 个月效果不 佳时，应适当考虑其他治疗。 （6）持续用药期间，会存在不再需要给药的情况。此外，由于患者不注意健康、合并感染等导致无效、效果不充分时，首要考虑膳食摄入量、血糖水平、有无感染等，应注意可否继续往常给药、药物 的选择等。 （7）由于本品可引发低血糖症状，从事高空作业、驾驶汽车等患者用药时应小心。（见「严重不良 反应」） （8）尚未研究与胰岛素制剂并用时的临床疗效及安全性。 （9）本品与 GLP-1 受体激动剂均有通过 GLP-1 受体的降血糖作用，无两者并用时的临床试验结果，有效性和安全性尚未得到证实。 3. 相互作用 本品主要以原形药物经肾脏排泄，据推断其正常经肾小球过滤后在尿液中排泄。（见【药代动力学】）
相关杂质整理列表 中文名英文名CAS号规格纯度结构式 舒马曲坦杂质1（舒马曲坦EP杂 质A）Sumatriptan Impurity 1 （Sumatripta n EP Impurity A） 545338-89- 4 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 舒马曲坦杂质2（舒马曲坦EP杂 质B）Sumatriptan Impurity 2 （Sumatripta n EP Impurity B） 88919-51-1 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 舒马曲坦杂质3（舒马曲坦EP杂 质C）Sumatriptan Impurity 3 （Sumatripta n EP Impurity C） N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 舒马曲坦杂质4（舒马曲坦EP杂 质D）Sumatriptan Impurity 4 （Sumatripta n EP Impurity D） 212069-94- 8 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 舒马曲坦杂质5（舒马曲坦EP杂 质E）Sumatriptan Impurity 5 （Sumatripta n EP Impurity E） 88919-22-6 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 舒马曲坦杂质6（舒马曲坦EP杂 质F）Sumatriptan Impurity 6 （Sumatripta n EP Impurity F） N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 舒马曲坦杂质7（舒马曲坦EP杂 质G）Sumatriptan Impurity 7 （Sumatripta n EP Impurity G） N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%
2015年3 月出版（第一版） Zafatek 片100mg Zafatek 片50mg 持续选择性DPP-4抑制剂，治疗2 型糖尿病。 贮存：室温保存使用有效期：见包装盒上，请在有效期内使用注：处方签：按医师处方使用。 曲格列汀琥珀酸片说明书（译文） Zafatek ?片100mg 或50mg 【禁忌】（以下患者禁止使用） （1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏睡、1 型糖尿病患者【需要迅速输胰岛素纠正高血糖的患者不使用该药】。 （2）严重感染，手术前后，严重创伤患者【通过注射胰岛素控制血糖的患者不适合该药】。 （3）高度肾功能障碍患者或终末期肾功能衰竭透析患者【此剂主要是由肾脏所排泄，因此会造成延迟排泄而增加血药浓度】。（参见【药代动力学】） 4）有药物过敏史患者 组成性状】
添加剂：D-甘露醇，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂酰富马酸钠，羟丙甲纤维素，聚乙二醇6000，氧化钛，三氧化二铁（总配方均含有）氧化铁（仅50mg 的片剂含有）。 【功效】治疗2 型糖尿病 【用法用量】 通常情况下，成人每周口服一次100 毫克曲格列汀片。 （1）中度肾功能不全的患者，并且在该药物代谢缓慢而增加血药浓度的患者，应减小服药剂量。（参见【药代动力学】） 中度肾功能障碍患者服药剂量 2） 1）每周服药一次，每周在同一天的时间内服用 2）如果错过某次服药时间，就在你想起的时间服用，随后每周就在该时间点服用即可。 ※：对应肌酐清除率换算值（年龄60 岁，体重65 公斤） 【注意事项】 1慎用药（以下患者慎用此药） （1）中度肾功能障碍患者（参照【药代动力学】） （2）同时服用黄酰脲类或胰岛素抑制剂患者【其他DPP-4 抑制剂，并患有严重低血糖患者】（参照重要注意事项，相互作用，严重副作 用）。
琥珀酸曲格列汀片z精选t e k日本说明书译稿集团标准化工作小组 [Q8QX9QT-X8QQB8Q8-NQ8QJ8-M8QMN]
Zafatek 日本说明书译文 【禁忌】（以下患者禁用） （1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者[由于输液、胰岛素快速校正高血糖是必要的，故不适合使用本品。] （2）严重感染、手术前后、严重创伤患者[由于需要注射胰岛素控制血糖，故不适合使用本品。] （3）严重肾功能障碍患者或需透析的晚期肾衰竭患者[由于本品主要经肾脏排泄，排泄延迟可能导致本品的血药浓度上升。]（见【药代动力学】） （4）对本品的成份有过敏史的患者 【组成·性状】 Zafatek 100mg Zafatek 50mg 1片中的有效成份琥珀酸曲格列汀133mg（曲格列 汀100mg） 琥珀酸曲格列汀（曲格列汀 50mg） 剂型两面有凹痕的薄膜衣片薄膜衣片 颜色淡红色淡橙色 验证码 D389 D388 形状上面下面侧面 长直径(mm) 短直径(mm) 厚度(mm)约约 质量(mg)约187约93 添加剂：D-甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂富马酸钠、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、氧化钛、氧化铁（以上两个规格均含有），黄色氧化铁（仅50mg含有）。 【功能主治】 2型糖尿病 【用法·用量】
通常成人每周一次口服曲格列汀100mg。 【使用上的注意】 1. 慎重给药（以下患者慎用） 下列患者或状态： （1）中度肾功能损害患者（见<用法用量相关使用上的注意>、【药代动力学】）（2）正在使用磺脲类药物或胰岛素制剂的患者[与其他DPP-4抑制剂并用时有严重低血糖的报道]（见「重要注意事项」、「相互作用」、「严重不良反应」） （3）脑垂体功能不全或肾上腺功能不全[有引发低血糖的风险] （4）营养不良、饥饿、饮食不规律、进食量不足或虚弱状态[有引发低血糖的风险]（5）激烈肌肉运动[有引发低血糖的风险] （6）饮酒过量者[有引发低血糖的风险] 2. 重要的注意事项 （1）应注意，由于本品与其他糖尿病药物并用时有引发低血糖的风险，因此在与这些药物并用时需对患者详细说明低血糖症状及其处理方法。尤其是与磺脲类药物或胰岛素制剂并用时，有低血糖风险增加的可能。为了降低磺脲类药物或胰岛素制剂的低血糖风险，在合并使用这些药物时考虑减少磺脲类药物或胰岛素制剂的用量。（见「慎重给药」、「相互作用」、「严重不良反应」）
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910144376.2 (22)申请日 2019.02.27 (71)申请人 浙江华贝药业有限责任公司 地址 310018 浙江省杭州市杭州经济技术 开发区下沙街道福城路291号4-401室 (72)发明人 钱王科 王红燕 黄冰 郑文瑾 (74)专利代理机构 杭州中成专利事务所有限公 司 33212 代理人 朱莹莹 (51)Int.Cl. G01N 30/06(2006.01) G01N 30/74(2006.01) (54)发明名称 一种分析测定琥珀酸曲格列汀中2-(二溴甲 基)-4-氟苯腈的方法 (57)摘要 本发明提供一种利用HPLC法分析测定琥珀 酸曲格列汀中基因毒性杂质2-(二溴甲基)-4-氟 苯腈的方法。本发明采用十八烷基硅烷键合硅胶 为固定相，以磷酸水溶液和乙腈溶液为流动相， 采用梯度洗脱方式，所建立的高效液相分析方法 能够准确测定琥珀酸曲格列汀中潜在基因毒性 杂质2-(二溴甲基)-4-氟苯腈。本HPLC -UV方法操 作简单，分析时间短，准确度高，重复性好，灵敏 度可达1.6ppm，为琥珀酸曲格列汀质量标准的提 供了可靠检测方法，为患者的健康用药提供保 障， 属于医药技术领域。权利要求书1页 说明书7页 附图5页CN 109668988 A 2019.04.23 C N 109668988 A
权 利 要 求 书1/1页CN 109668988 A 1.一种分析测定琥珀酸曲格列汀中基因毒性杂质2-(二溴甲基)-4-氟苯腈的方法，其特征在于， (1)色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以磷酸水溶液为流动相A，以乙腈溶液为流动相B，梯度洗脱方式； (2)样品溶液的配制：采用乙腈水溶液为溶剂将待检测样品配置成样品溶液； (3)分离分析：将样品溶液注入高效液相色谱仪，完成琥珀酸曲格列汀基因毒性杂质2-(二溴甲基)-4-氟苯腈的测定。 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述固定相十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱的粒径为 3.5μm，长度为100mm，内径为 4.6mm。 3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中作为溶剂使用的乙腈水溶液中乙腈的浓度为20％～90％。 4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(2)中作为溶剂使用的乙腈水溶液中乙腈的浓度为50％。 5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，作为流动相A的磷酸水溶液中，磷酸的浓度为0.05％～0.15％。 6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，作为流动相A的磷酸水溶液中，磷酸的浓度为0.1％。 7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相的流速为0.9～1.1ml/min，优选1.0ml/min；所述色谱柱的柱温为35℃～45℃。 8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述色谱柱的柱温为40℃。 9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，检测波长为234nm；进样体积为10μl。 10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，洗脱梯度为： 时间(min)流动相A(％)流动相B(％) 0.05050 6.05050 6.011090 10.01090 10.105050 16.05050 。 2
磷酸西格列汀片说明书，让您了解捷诺维(磷酸西格列汀片)副作用、磷酸西格列汀片(捷诺维)效果、不良反应等信息。百济新特药房—全国连锁专科药房,医保定点药房,消费者信得过商店,专家指导用药，磷酸西格列汀片(捷诺维)说明书如下: 【捷诺维药品名称】 商品名：捷诺维 通用名：磷酸西格列汀片 英文名：JANUVIA 【捷诺维成份】 磷酸西格列汀 【捷诺维性状】 捷诺维为浅褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 【捷诺维规格】 100mg 【捷诺维适应症】 捷诺维配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。 【捷诺维用法用量】 捷诺维单药治疗的推荐剂量为100mg每日1次。捷诺维可与或不与食物同服。 【捷诺维不良反应】 可能出现超敏反应；肝酶升高；上呼吸道感染；鼻咽炎。 【捷诺维禁忌】 对捷诺维中任何成份过敏者禁用。（参见注意事项，超敏反应和不良反应，上市后经验。）【捷诺维注意事项】 捷诺维不得用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。
肾功能不全患者用药：捷诺维可通过肾脏排泄。由于捷诺维适用于中重度肾功能不全患者的规格尚未上市，因此捷诺维不建议使用于中重度肾功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl]<50mL/min）。 与磺酰脲类药物联合使用时发生低血糖：在捷诺维单药治疗或与已知不导致低血糖的药物（即二甲双胍或吡格列酮）进行联合治疗的临床试验中，接受捷诺维治疗的患者报告的低血糖发生率与安慰剂组相似。与其它抗高血糖药物和磺酰脲类药物联合使用时的情况相似，当捷诺维与已知可导致低血糖的磺酰脲类药物联合使用时，磺酰脲类药物诱导的低血糖发生率高于安慰剂组（参见不良反应）。因此，为了降低磺酰脲类药物诱导发生低血糖的风险，可以考虑减少磺酰脲类药物的剂量。目前尚未充分研究捷诺维与胰岛素的联合使用。 超敏反应：捷诺维上市后在患者的治疗过程中发现了以下严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征。由于这些反应来自人数不定的人群自发性报告，因此通常不可能可靠地估计这些反应的发生率或确定这些不良反应与药物暴露之间的因果关系。这些反应发生在使用捷诺维治疗的开始3个月内，有些报告发生在首次服用之后。如怀疑发生超敏反应，停止使用捷诺维，评估是否有其他潜在的原因，采用其他方案治疗糖尿病。（参见禁忌和不良反应“上市后经验”部分。）【捷诺维儿童用药】 目前，尚未确定捷诺维在18岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性。 【捷诺维老年患者用药】 临床研究中，捷诺维在老年患者（≥65岁）中使用的安全性和有效性与较年轻的患者（<65岁）是相当的。不需要依据年龄进行剂量调整。由于不建议中重度肾功能不全的患者使用捷诺维，因此建议在开始使用捷诺维前及使用过程中定期评估患者的肾功能。（见用法用量，“肾功能不全的患者”的部分）。 【捷诺维孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇及哺乳期妇女禁用 【捷诺维药物相互作用】 在药物相互作用研究中，西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林以及口服避孕药。根据这些数据，西格列汀不会对CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9产生抑制作用。根据体外研究数据，西
【作用与用途】沙格列汀是二肽基肽酶4（DPP4）竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素的失活速率， 增高其血液浓度，从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后，从小 肠释放到血液中的肠促胰岛激素浓度升高，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP），促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素，而DPP4会使其失活。GLP-1还可抑制 胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降，但GLP- 1的肠促胰岛效应依然存在。 2型糖尿病患者给予沙格列汀后，对DPP4活性的抑制作用能维持24小时。口服糖负荷或进餐后，DP P4的这种抑制作用能使循环中的活性GLP-1和GIP水平增加2-3倍，同时降低胰高糖素浓度，刺激胰 腺β细胞葡萄糖依赖性释放胰岛素。胰岛素释放的增加和胰高糖素的减少导致空腹血糖浓度降低，口服 糖负荷时或餐后血糖漂移减少。 用于2型糖尿病。 单药治疗：可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。 联合治疗：当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础 上改善血糖控制。 【用法用量】 成人常规剂量 口服推荐剂量：5mg，每日1次，服药时间不受进餐影响。 【药代动力学】 健康志愿者和2型糖尿病患者中，沙格列汀及其活性代谢物5-羟基沙格列汀的药代动力学特性相似。在2.5-400mg剂量间，沙格列汀及其活性代谢物的血浆峰浓度（Cmax）和AUC值呈比例性增长。健康志愿者单次口服5mg沙格列汀后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆AUC值分别为78ng/h/mL和214ng/h/mL，对应的Cmax分别为24ng/mL和47ng/mL。沙格列汀及其活性代谢物的AUC和Cmax的平均变异性（%CV）均小于25%。 吸收：5mg每日1次给药后，沙格列汀的中位达峰时间（Tmax）为2小时，沙格列汀活性代谢物Tma x为4小时。与空腹相比，高脂饮食后给药能使沙格列汀的Tmax延长约20min。沙格列汀餐后给药比 空腹给药的AUC值提高27%。沙格列汀可与食物同时服用或分开服用。 分布：沙格列汀及其活性代谢物在体外人血浆中的蛋白结合率可忽略不计。因此，各种疾病状态（如肾 或肝功能不全）引起的血浆蛋白水平的改变不影响沙格列汀的分布。 代谢：沙格列汀的代谢主要由CYP3A4/5介导。沙格列汀的主要代谢产物也是DPP-4抑制剂，其抑制 活性作用是沙格列汀的1/2。因此，CYP3A4/5强抑制剂和强诱导剂能改变沙格列汀及其代谢物的药代 动力学。 排泄：沙格列汀通过肾和肝排泄。单次给予5mg14C-沙格列汀后，尿中排泄出的沙格列汀、沙格列汀 活性代谢物、总放射性物分别为给药剂量的24%、36%和75%。沙格列汀的平均肾清除率（230mL/mi n）大于平均肾小球滤过率（120mL/min），提示存在主动的肾脏清除。总共有22%的放射性物质在粪 便中回收，提示部分沙格列汀通过胆汁排泄和/或部分未吸收的药物经胃肠道排泄。健康志愿者单次口服 沙格列汀5mg后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆半衰期（t1/2）分别为2.5小时和3.1小时。