第九章并发程序验证的Petri网方法
9.1 引言
由于并发程序所具有的并发特性，使得程序语义具有不确定性，从而使并行程序正确性验证研究较顺序程序要困难得多，因此，相关的程序规范、设计、分析与验证方法业已成为计算机理论界研究的重点与热点问题之一。近年来，许多学者利用并发分析工具Petri网对并发程序进行建模和分析[1]，特别是对于Ada任务程序的构造与分析[2][3]。其中，基于可达性的分析方法受到了广泛的关注，原因有三：（1）Petri网的动态性质与并发程序的性质具有相似性，如：死锁、活性等，而利用Petri网的可达图，可以很好的分析这些性质。（2）Petri网串语言的顺序语义与我们讨论并发程序所假设的语义都是交错语义，即“事件并行发生的效果和以任一顺序串行发生的效果一样”，这使得基于可达性的分析方法在描述并发程序时不会改变原程序的语义，而且基于可达性的分析方法由于实际上是给出了系统的运行轨迹和各可达状态，因此，它可以支持系统多种性质的分析验证，包括安全性和活性（与Petri网的安全性和活性不同）。（3）基于可达性的分析手段很容易结合其他分析方法，如时序逻辑、进程代数等，提供更为有效的分析和验证方法。然而，不幸的是基于可达性的分析方法受到了状态爆炸的限制，已经证明，Ada任务程序的可达状态随任务的数目而成指数增长，这就造成了我们利用可达性分析手段进行分析与验证的困难。
为了解决状态爆炸问题，一些用于改善基于可达性分析方法的复杂性理论已经提出。[4]利用网化简理论，删除或结合一些不必要的库所或变迁，仅保留反映程序性质的重要库所和变迁，从而减少可达状态的数目，[5]着重讨论程序中的并发部分，而避免探讨全部状态，从而降低了分析的复杂性。[6]通过网分解理论，将较复杂的网系统通过分解，拆分成若干子网，分别加以讨论，最终得到原网系统的性质。[7]则结合上述各种方法，进行网化简，并认为各种方法的结合使用能够更有效的降低分析复杂性。[8]对上述网化简方法进行了总结及评估，并给出了相关的测试数据。
在文[6]中，借助同步合成运算，将一个复杂的Ada网分解成若干个易于分析的子网，然后构造了分层可达图HRG：具有根节点（原网可达图）、若干叶子节点（经过化简后的子网可达图）及其它非叶子节点（合成运算）的树状结构。可以完整表示原网可达图
与子网可达图的构造关系，并利用分层可达图HRG 进行了可达性分析和死锁检测。
下面借鉴上述思想，利用Petri 网的同步合成运算，将一个复杂的Ada 网分解成若干个易于分析的子网，并利用子网可达图及同步合成运算的性质，求出原Ada 网的可达图。并据此求出网语言，再通过其对程序性质进行分析。显然，求解网语言与求解可达图是等价的，但二者的内涵不同，状态图侧重于表述系统的运行效果，而网语言则反映了系统的运行轨迹，刻画了系统的行为动作，更有利于描述系统的动态行为。这对于分析并发程序性质是有帮助的。另外，利用网语言分析程序性质的工作鲜见论述，本文期盼在这方面能够做出一些有益的探索。
9.2 同步合成运算的概念及性质
近年来，组合化的设计思想日益得到人们的重视，尤其是对复杂系统的设计与分析，更能体现这一思想的重要性。文[12-14]引入了同步合成运算，并研究了同步合成运算对Petri 网的动态不变性，深入探讨了同步合成的动态性质：行为不变性和行为相关性，并应用于实际系统的分析与设计中。文[27]对PVM 程序进行建模，并利用同步合成运算，通过子程序耦合出大的程序，并分析其相关性质。
在前面的章节中，仅讨论了两个网的同步合成运算，而对于复杂的系统，往往需要多个网的同步合成运算。这里，我们将推广至n 个子网的同步合成运算。
定义9.1 [n-同步合成] 设n i F T P N i i i i ,,2,1),;,( ==是n 个网，);,(F T P N =为网
1N ,2N ,n N , 的n -同步合成网，当且仅当
（1）Φ=?≠????=j i n P P j i j i P P P P ,,,,21 ;
（2）,,21i T T T T n ????= 至少存在一个Φ≠?≠j i T T j i j 有，,.; （3）n F F F F ???= 21。
设i M 0是网i N 的初始标识，相应的Petri 网记为n i M N PN i i i ...,,2,1),,(0==。若
i i
P p p M
p M ∈=),()(00，则称),(0M N PN =为n -同步合成Petri 网。
定义9.2（R -图） 一个R -图是一五元组),,,,(0v L T E V ，其中，),(E V 是一带标号的有限有向图，0v 为根节点，有向图的每一条边用变迁集合中的元素作为标号，映射
T E L →:。
显然，Petri 网的可达图是一个R -图。若干个R -图可以合并为一个R -图。
定义9.3（G -合并） 设n RG RG RG ,,,21 是n 个R -图，其中),,,,(0i i i i i i v L T E V RG =，
n i ,,1 =，则n 个R -图n RG RG RG ,,,21 的G -合并（n RG RG RG ,,,21 ）仍然是一
个R -图),,,,(0v L T E V RG =，其中，0,,,,v L T E V 分别定义如下：
1）.21n V V V V ???? 2）.21n T T T T ???= 3）),,,(002010n v v v v = 4）L E V ,,递归定义如下： a) .0V v ∈
b)对于.),,,(212
1n n V V V v v v ???∈''' 若存在V v v v v n ∈=),,,(21 ，且存在n T T T t ???∈ 21,使得对任意的),,(},,,2,1{i i v v n i '∈ 有,),(t v v L i i i ='或
者)()(i i i v v T t '=∧?，那么，t v v L E v v V v v v v n ='∈'∈'''='),(,),(,),,,(2
1 。 c) L E V ,,不含除a)、b)所得的其他任意元素。
例9.1 设2,1),,,,,(0==i v L T E V RG i i i i i i 是两个R -图（见图9.1（1）, 图9.1（2）），其中210T T t ?∈,则其G -合并（n RG RG RG ,,,21 ）是一个R -图),,,,(0v L T E V RG =（见图9.1（3））。
图9.1
显然，上述定义及例9.1所采取的“分而治之”策略可以有效的降低求解可达图的复杂性，在这里我们正是利用上述方法求解Ada 网的可达图的。
对于n -同步合成Petri 网的性质及语言，总可以通过两个子网的同步合成运算逐步迭代得出。下面，我们将刻画n-同步合成Petri 网的语言性质，同时，通过该定理的证明展示如何利用两个子网的同步合成运算迭代得到n -同步合成Petri 网性质的。
定理9.1设n i M F T P PN i i i i i ,,2,1),,;,(0 ==是n 个Petri 网，则n -同步合成Petri 网),;,(0M F T P =∑的语言有
))(())(())(()(1
21
11
21n T T T T T T PN L PN L PN L PN L n -→-→-→Γ??Γ?Γ= 。
证明 利用归纳法证明。
1． 设n =2时，有定理3.4知，))(())(()(21112
2
2
1
PN L PN L PN L T
T T T -→-→Γ?Γ=，即归纳基础成立。
2． 假设n=k 时，结论成立，即设k i M F T S PN i i i i i ...,,2,1),,;,(0==是k 个Petri 网，则k -同步合成Petri 网),;,(0k k k k k T M F T S PN =的语言有
))(())(())(()(1
21
112
1
k T
T
T
T
T T n T PN L PN L PN L PN L k
k
k
k -→-→-→Γ??Γ?Γ=
下面需要证明n=k+1时，结论成立。
根据假设知k -同步合成Petri 网k T PN 的语言为)(k T PN L ，k+1子网语言是)(1+k PN L ，则利用定理3.4知，k+1-同步合成Petri 网1+k T PN 的语言为
))(())(()(1
1
111
11
+-→-→++++Γ?Γ=k T
T
k T T
T k T PN
L PN L PN L k k k k
=)))(())(())(((1
21
111211
k T
T
T
T
T T T
T PN L PN L PN L k
k
k
k k k
-→-→-→-→Γ??Γ?ΓΓ+
))((1
1
1
1+-→++Γ?k T
T PN
L k k
=))(())(())((1
21
11
1
1
2
1
1
k T
T
T
T
T
T PN L PN L PN L k k
k k -→-→-→+++Γ??Γ?Γ
))((1
1
1
1+-→++Γ?k T
T PN
L k k
即n=k+1时，结论成立。 综合1，2，结论得证。
9.3 Ada 程序的Petri 网模型
文[1]定义了Ada 网，所谓Ada 网，即指利用一系列转换规则将Ada 任务程序转
换成的Petri 网模型。一个Ada 网模型模拟了若干个通信有限状态自动机。Ada 任务中的通信是建立在汇聚机制之上的，每个状态表示一个任务的局部控制流，而通讯的交互过程则通过连接不同状态机的节点来表示。同时， if-else 、case 和loop 等控制流结构也用网结构加以模拟并反映其对通信的影响。产生Ada 网的转换规则主要是一系列对应Ada 任务程序语句的Petri 网模板，关于转换的细节，请参阅文[1-3]。这里仅介绍其中的通讯部分的转换规则，而对于Ada 网的同步合成运算也正是基于该转换规则。图9.2（1）是一个Ada 任务入口请求的Petri 网模板，表示一个请求者执行entry 语句调用的过程，根据入口调用语句的语义知，其执行结果为本进程挂起，等待服务者的响应，以完成汇聚。图9.2（2）是一个Ada 任务接受语句的Petri 网模板，描述了服务者执行accept 语句的过程，在服务者执行到自己的接受语句时，若请求者还没有发出对应的入口调用，那么，服务者任务挂起，等待入口调用的发出。图9.2（3）则反映了Ada 任务的汇聚机制：一个任务中的入口请求语句与另一任务中的接受语句共同完成。
从图9.2中可以看出，Ada 任务程序的汇聚机制是通过外部库所ack-entry 、entry-ex 、ack-accept 和变迁accept 、accept-done ，在两个任务之间进行通讯而实现的。其中，变迁accept 、accept-done 其到了同步的作用，准确的表达了Ada 程序汇聚机制的语义。我们对Ada 网进行的同步合成运算，也正是将这两个变迁作为共享变迁进行
操作的。 图9.2
下面，我们就对文[4, 7-8]中所引用的自动加油站问题进行Ada 网模型建模，其源程
序及Ada网模型（图9.3）如下：
例9.2自动加油站问题
1 task body Customer is 10 task body Pump is 20 task body Operator is
2 begin 11 begin 21 begin
3 loop 12 loop 22 loop
4 Operator.Prepay; 13 accept Activate; 23 select
5 Pump.Start; 14 accept Start; 24 accept Prepay do
6 Pump.Finish; 15 accept Finish do 25 Pump.Activate;
7 accept Change; 16 Operator.Charge; 26 end Prep ay;
8 end loop 17 end Finish 27 or
9 end Customer 18 end loop 28 accept Charge do
29 Customer.Charge;
30 end Charge;
31 end select;
32 end loop;
图9.3 源程序的Ada网模型
研究Ada网本身的特性，可以更好地把握并发程序的性质，并简化网分析的复杂性，在文献[1-4]中均有讨论，归纳起来，其性质有如下几条：
1.Ada网是安全的Petri网。
2.Ada网中对应着程序语句的节点（库所和变迁）至多为线性数量个。
3.Ada网的初始标识仅在表示任务开始的库所中含有托肯。
4.if、case等确定性语句，在网结构中表现为分支结构。
5. 任务内部局部控制流中的确定性语句，若不含通讯语句，则不反映在Ada 网中。 综上所述，在Ada 任务程序中，任务内部的局部控制流实际上对应着一段顺序程序，其性质的分析和验证可用传统的顺序程序分析方法进行解决。而Ada 任务程序执行语义的不确定性，是由于多个进程的并发执行和任务间的消息传递的不确定性引起的。通过后继章节的讨论将知道：汇聚机制的同步起到了关键作用，反映在Ada 网中，即相关的同步变迁accept 、accept-done 。
9.4 Ada 网的同步合成运算及其可达图求解
图9.4（1）和图9.4（2）是对图9.2（3）进行同步合成运算所得到的两个子网。
图 9.4
事实上，通过同步合成运算，我们将通讯部分分解为隶属于两个子网（任务）的顺序流，因此，利用同步合成运算进行网分解后所得到的各个子网，分别对应着源程序中的各个任务。这样，通过独立地考察各个子网的可达图和性质，也即对各个任务的局部控制流进行分析，考察相关性质，然后再利用同步合成运算的性质，对原Ada 网进行分析。
图9.5就是对图9.3所描绘的Ada 网模型进行同步合成运算后所得的三个子网模型。图9.6所表示的就是三个子网的可达图，其中，我们进行了简单的化简，即将可达图上的连通分支（不包含共享变迁）约简为一个节点和一条边，很明显，这种化简不会改变原网的语言，但可以有效的缩减可达状态，进一步降低求解可达图的复杂性。具体示例参见图9.6。
图9.6
根据图9.6的三个子图，利用定义9.4及例9.1所叙述的方法，我们可以求出原Ada 网的可达图来（见图9.7）。网语言中的每一元素在可达图RG )(PN 中表现为从初始标识0M 起始的有向路上所对应的变迁引发序列。基于这点，我们能够利用表达式
j i
M M
α→表示存在有向路径由i M 至j
M
，其中路径上标号为α。由此，我们可以借
用类似自动机产生语言的方法推导出网语言的形式来。推导过程为:
423155141452
15110
))((M t s s s s s s s s M
s s M s M
++++=
423542
5
1M t s s M
s M +=
综合（1）、（2）式，有
423155145411452
15510
))((
)(M
t s s s s s s s s s s s M
s s s s M
+++++=
又因为
42343
232
M t s M
t M
+=
54244
43
M s t M
s M
+=
5244
M t M
=
结合（3）及上述各式，得到
5
242315514541145415512442315510
))()(()(M t t s s s s s s s s s s s s s s s s t s t s s s s M +++++++=5242315514541145415510
))()((M t t s s s s s s s s s s s s s s s s M
+++++= 5244231551)(M t s t s s s s ++
524235412442351))()((M t t s s s t s t s s ??+?=，
同理，可知
10622625135
)(M s s t t t M
?=
1251410)(M s t M ?= 1729281615312M t t t t s M =
综合上式，得
))()((242354124423510
t t s s s t s t s s M
??+?= 1729281615351462262513))((M t t t t s s t s s t t t ???
将i s 用相应的变迁序列代替，我们就可得到
))()((2423212012113212412112321203210
t t t t t t t t t t t t t t t t t t M
??+?= 172928161576212014333254262513))((M t t t t t t t t t t t t t t t t ???
由此，我们可以得到原Ada 网语言。
定理9.2 设Ada 网),;,(0M F T S PN =，如图9.4所示。其中1)(0='S M 并且对任意的S s '?，有0)(0=s M ，
}21,11,2{Operator begin Pump begin Customer begin S ------=',
则网语言)(PN L 为：
))()(()(242321201211321241211232120321t t t t t t t t t t t t t t t t t t PN L ??+?=
2928161576212014333254262513))((t t t t t t t t t t t t t t t t ???
以上，我们通过网的同步合成运算和子网可达图化简方法，有效地缩减可达状态，降低求解原网可达图的复杂性，并根据原网可达图形式化地得到了原网语言。下面，将利用网语言分析和验证系统性质。
9.5 基于Petri 网语言的Ada 程序分析
正如我们所熟知的，网语言能够准确刻划实际系统的动态行为，模拟系统的动作，给出了一个网的语言，也就等于得到了实际系统的运行轨迹，从而可以有效的分析系统性质。目前，较多采用的分析方法是利用网的可达图进行系统分析，但由于其侧重的是描述系统的可达状态，因此，无法直接利用其分析系统的动态性质，特别是系统的活性性质（不同于Petri 网的活性），所以，现在利用可达图分析并发程序的性质，主要集中于程序的死锁分析。但较少涉及程序的活性性质。这一节利用网语言不仅可以有效的分析死锁等的安全性质，同时，可利用其分析程序的活性性质。
9.5.1 Ada 程序的安全性
所谓安全性，是指某些状态永远不能发生，即，程序永远不能进入不期望进入的状态。程序的安全性是第一位的，它关心的是可能性问题，要求所有可能的状态均满足一定的性质。在安全的前提下才能讨论活性。
定义9.5[11] 若一个Ada 任务程序成为静态可执行的，当切仅当其对应的Ada 网是弱活的。
满足定义9.5的程序总会执行某些语句，而不会停止下来，这就避免了死锁的发生。因此，程序的静态可执行性质属于安全性的范畴，当然，这也并不能保证所有的语句都能被执行，即程序仅反复执行某一部分语句，而无法得到进展，这也就是所谓的活锁。这将在后面叙述。
在第三章中讨论了基于Petri 网语言的活性刻画。下面我们应用有关结果讨论程序静态可执行性质的判据。
根据定理3.1，则有下面结论：
定理9.3 设Ada 任务程序所对应的Ada 网),;,(0M F T S PN =，其中，1)(0='S M 并且对任意的S s '?，有0)(0=s M ，则Ada 任务程序是静态可执行的充分必要条件是
))(()(PN L spref PN L =。
当然，程序的静态可执行性质条件要比程序的无死锁性强的多，一个正常终止的程序是不满足静态可执行性质的。因此，有必要讨论程序发生死锁的条件，便于我们分析程序的性质。这里需要强调的事，任何并发程序与顺序程序一样，都是单出口的，只是由于对于实时相应程序，如上面所提的自动加油站问题，终止性不具备任何意义，才在建模中没有描述单出口语句，这并不代表其不是单出口的。同时，在Ada 网语义中，变迁描述了语句的运行，因此，我们有下述定理。
定理9.4 设Ada 任务程序所对应的Ada 网),;,(0M F T S PN =，其中，1)(0='S M 并且对任意的S s '?，有0)(0=s M ，则Ada 任务程序发生死锁的充分必要条件是：)(PN L ∈?σ，其中，∧''=t σσσ'?，有)(PN L ?'σσ ，并且若end t ?，有e n d t t ≠，
end t 表示单出口语句。
证明 结论是显然的，∧''=t σσσ'?，有)(PN L ?'σσ ，并且若end t ?，有
en d t t ≠，表明程序执行有限步后，非正常的终止下来，即发生死锁。反之亦然。
定理9.2所描述的语言满足定理9.4的条件，即该语言中的元素（变迁序列）均为有限长度，利用定理9.4，易见例9.2的Ada 任务程序发生了死锁。
基于定理9.4，Ada 任务程序的死锁分析算法描述如下： 算法9.1 死锁分析
输入：)(PN L ∈σ，并且σ'?，有)(PN L ?'σσ
输出：若σ是发生死锁的序列，则输出False ，否则，输出True 。 （1） begin （2） while
（3） 读入σ的一个字符t
（4） if end t t = then {程序执行了单出口语句，正常终止} （5） 输出True ；并跳出循环。
（6） elseif t 为空字符 then {程序执行了有限步后，非正常终止，即发生死锁} （7） 输出False ，并跳出循环。 （8） endif （9） enddo （10） endbegin
利用可达图的分析方法一般是利用发生死锁时的可达标识，判断程序发生死锁时的执行情况，由于可达标识是各库所所含托肯的向量集，因此，判断起来稍嫌繁琐。这里，我们直接利用网语言及其同步合成运算性质进行判断，仅需找出发生死锁的变迁发生序列中分属各个子网变迁集合中顺序运行的最后一个变迁，就能了解程序发生死锁时的运行状态。对于例9.2，根据定理9.2，可以知道变迁29167,,t t t 是分属各个子网变迁集合中顺序运行的最后一个变迁，即网执行了上述变迁后，进入死锁状态。根据Ada 网的语义，易知此时任务Customer 执行了Pump.Finish 语句（加油完毕），等待响应，而任务Pump 为了接受Finish 调用，需要执行Operator .Char ge 语句（要求柜员机找零），同样，任务Operator 为了接受Charge 调用, 需要执行Customer .Char ge 语句（要求顾客能够接受找零），而若接受该调用，则需执行任务Customer 的接收语句，但其在Pump.Finish 语句的后面，因此，程序发生了死锁。无法进展。
安全性虽然是第一位的，但这只是一种保障，而一个系统总是具有一定功能，解决一定问题的，一般地，这些是属于活性的范畴。对于并发程序，也不例外。
9.5.2 活性
所谓活性，是指某些好的状态最终会进入，即，程序最终能进入期望中的状态。对于顺序程序而言，程序终止性和完全正确性是较多被讨论的活性性质。然而，在并发程序中，活性的内涵拓宽了，包括：
（1）每一个服务请求都最终得到响应。 （2）一个消息最终能达到其目的地。 （3）一个进程最终会进入临界区。
定义9.6[11] 一个Ada 任务程序是并发正确的，当且仅当其对应的Ada 网是活的。 基于定理3.2，则有下面结论：
定理9.5 设Ada 任务程序所对应的Ada 网),;,(0M F T S PN =，其中，
1)(0='S M
并且对任意的S s '?，有0)(0=s M ，则Ada 任务程序是并发正确的充分必要条件是
))(()(PN L stpref PN L =。
程序的活锁一直是并发程序研究的重点和难点，并发正确性对应着程序无活锁性和响应性等重要性质。所谓无活锁性：即各进程不会进入循环等待状态： 仅仅执行程序局部一些无意义的指令，而无法实现进展性。
定理9.6 设Ada 任务程序所对应的Ada 网),;,(0M F T S PN =，其中，1)(0='S M 并且对任意的S s '?，有0)(0=s M ，则Ada 任务程序发生活锁的充分必要条件是
)(PN L ∈?σ，其中，,T t ∈?∧=*
β
ασ 使得∧?)&(βt σ'?，有)(PN L ?'σσ 。
证明 结论是显然的，)(PN L ∈?σ，其中，,T t ∈?∧=*βασ 使得∧?)&(βt σ'?，有)(PN L ?'σσ 表明程序在执行有限步后，进入局部循环，并且无法跳转出来。执行后继语句。即进入活锁。反之亦然。
基于定理9.6，Ada 任务程序的活锁分析算法描述如下： 算法9.2 活锁分析
输入：)(PN L ∈σ，并且σ'?，有)(PN L ?'σσ
输出：若σ是发生活锁的序列，则输出False ，否则，输出True 。 （1） begin
（2） if σ中不存在如β的子串 then {程序序列无循环，故不会发生活锁} （3） 输出True 。 （4） else
（5） for i =1 to Length(β) do （6） 读入σ的一个字符t
（7） if T t ∈ then t T T -=；{从变迁集中去掉元素t } （8） endfor
（9） if Φ≠T then {变迁集T 不为空，即，程序在局部循环中有未执行的语句， 故存在局部死循环} (10) 输出False
(11) else {变迁集T为空，即，程序在局部循环中执行了全部语句，为正常循环}
(12) 输出True
(13) endif
(14) endif
(15) endbegin
本节首先利用网的同步合成运算，求解Ada网的可达图，并在保证语言不变的前提下，对子网可达图进行了化简，通过采用上述方法，有效降低了求解可达图的算法复杂性。并保证了语言的不变性。其次，借用自动机作为语言产生器的方法，我们通过可达图形式化地产生了网语言。最终利用网语言分析了Ada任务程序的安全性和活性性质，给出了判断程序死锁和活锁的语言判据，定义了静态可执行性和并发正确性两个重要的反映程序特性的概念，并给出了其语言判据。
事实上，网语言作为描述网动态性质的重要工具，反映了系统的运行轨迹，刻画了系统的行为动作，更有利于描述系统的动态行为。特别地，网语言的语义和并发程序的语义是相同的，因此，可以准确的表述并发程序的动态行为，适于反映和分析系统的动态性质。但这方面的研究一直未能开展起来。本节在网语言的求解和利用网语言分析并发程序的性质方面进行了有益的探索，体现了网语言的独特优势。
9.6 PVM程序的Petri网模型
前面，我们讨论了Ada程序的验证与分析方法，接下来我们将在PVM并行环境下，用户经常出错的现象抽取为Petri网特征，并对此给出检验算法，帮助用户消除这些错误。
对于PVM环境下，基于子进程(选出几种典型语句及常用通讯库函数为例)我们建立相应的Petri网模型如下：
(1)条件判断
[if ... then ... else ... ]
(2)循环一
[for (i=0; i 循环二 (3)[while ... ] ===? (4)与通讯无关的计算语句块===? (5)发送消息===?或 (6)接收消息===?或 (7)广播消息===? (8)障碍同步===? (9)开始子进程===?... 图9.8 PVM环境下基本子进程的Petri网模型 9.7 PVM程序到Petri网模型的转换 这一节中，我们除了讨论利用Petri网结构验证一些静态特性外，还将讨论利用可达图验证重要的动态性质。为保证可达图不至太大而难以进行，我们期望用安全Petri 网作为验证模型，这一点在一定程度上是能够做到的。下面来说明这一点。 应该说，真实地反映应该PVM程序可能是一个带抑制弧的无界Petri，如下面的程序段： read(n,m); if (me=0) { for (i=0, i send(...) } else { for (j=0, j recv(...) } 图9.9 PN1 它都有的Petri网PN1如图9.9所示，显然这是一个带抑制弧的无界Petri网，用它的覆盖图很难, 甚至不能分析相应的死锁, 活锁等现象。实际上，我们对此网进行适当地 处理，便可方便地进行抑制。我们抑制的目的主要是看该程序段是否含有潜在的死锁或活锁，为此，将此网改造为如图9.10所示的安全网PN2。 图9.10 PN2 （1）PN1中引发变迁 i>n还是 i≤n (或 j>m 还是 j≤m )是受n(或m)控制的，而n(或m)是变量，它随读入多少而变化。图9.10中的∑2，引发 i>n 还是 i≤n (或 j>m 还是 j≤m )是不确定的。可以认为∑2是反映着PN1中n, m可变的情况下，该程序段的固有特征，也就是说PN1中n, m给定不合理会导致死锁(如m>n时)，或者说PN1潜在地存在死锁，而PN2正反映着存在死锁。 （2）PN1 中 send 引发分次数不少于 recv 引发次数，PN2中严格地限制为：send 引发一次，recv 引发一次交替进行。这种限制不影响死锁的存在性。直观地理解，PN2反映着PN1的固有逻辑特征。而分析PN2比分析PN1要容易得多。进一步地，将PN2转化为相应的闭网PN3(如图9.11)。 图9.11 PN3 PN3显然是一个安全网。尽管一般Petri网的可达图是指数规模，但对于安全网， 指导原则编号： 【H】G P H 5-1 化学药物质量控制分析方法验证 技术指导原则 二○○五年三月 目 录 一、概述 (1) 二、方法验证的一般原则 (2) 三、方法验证涉及到的三个主要方面 (2) （一）需要验证的检测项目 (2) （二）分析方法 (3) （三）验证内容 (3) 四、方法验证的具体内容 (3) （一）专属性 (3) 1、鉴别反应 (4) 2、杂质检查 (4) 3、含量测定 (4) （二）线性 (5) （三）范围 (5) 1、含量测定 (6) 2、制剂含量均匀度 (6) 3、溶出度或释放度 (6) 4、杂质 (6) （四）准确度 (6) 1、含量测定 (7) 2、杂质定量试验 (7) （五）精密度 (7) 1、重复性 (8) 2、中间精密度 (8) 3、重现性 (8) （六）检测限 (8) 1、直观法 (8) 2、信噪比法 (9) （七）定量限 (9) 1、直观法 (9) 2、信噪比法 (9) （八）耐用性 (10) （九）系统适用性试验 (10) 五、方法再验证 (11) 六、方法验证的评价 (12) （一）有关方法验证评价的一般考虑 (12) （二）方法验证的整体性和系统性 (12) 七、参考文献 (13) 八、著者 (13) 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 一、概述 保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制药品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察药品质量。一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。 方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。 方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。 本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。 本指导原则主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方 药品微生物检验替代方法验证指导原则 本指导原则是为所采用的试验方法能否替代药典规定的方法用于药品微生物的检验提供指导。 随着微生物学的迅速发展，制药领域不断引入了一些新的微生物检验技术，大体可分为三类：（1)基于微生物生长信息的检验技术，如生物发光技术、电化学技术、比浊法等；(2)直接测定被测介质中活微生物的检验技术，如固相细胞技术法、流式细胞计数法等；（3)基于微生物细胞所含有特定组成成分的分析技术，如脂肪酸测定技术、核酸扩增技术、基因指纹分析技术等。这些方法与传统检查方法比较，或简便快速，或具有实时或近实时监控的潜力，使生产早期采取纠正措施及监控和指导优良生产成为可能，同时新技术的使用也促进了生产成本降低及检验水平的提高。 在控制药品微生物质量中，微生物实验室出于各种原因如成本、生产量、快速简便及提高药品质量等需要而采用非药典规定的检验方法（即替代方法）时，应进行替代方法的验证，确认其应用效果优于或等同于药典的方法。 微生物检验的类型及验证参数 药品微生物检验方法主要分两种类型：定性试验和定量试验。定性试验就是测定样品中是否存在活的微生物，如无菌检查及控制菌检査。定量试验就是测定样品中存在的微生物数量，如菌落计数试验。 由于生物试验的特殊性，如微生物检验方法中的抽样误差、稀释误差、操作误差、培养误差和计数误差都会对检验结果造成影响，因此，药品质量标准分析方法验证指导原则（附录XIX A)不完全适宜于微生物替代方法的验证。药品微生物检验替代方法的验证参数见表1。 表1 不同微生物检验类型验证参数 注： 尽管替代方法的验证参数与药品质量标准分析方法验证参数有相似之处，但是其具体的内容是依据微生物检验特点而设立的。替代方法验证的实验结果需进行统计分析，当替代方法属于定性检验时，一般采用非参数的统计技术；当替代方法属于定量检验时，需要采用参数统计技术。 进行微生物替代方法的验证时，若替代方法只是针对药典方法中的某一环节进行技术修改，此时，需要验证的对象仅是该项替代技术而不是整个检验方法。如无菌试验若改为使用含培养基的过滤器，然后通过适宜的技术确认活的微生物存在，那么，验证时仅需验证所用的微生物回收系统而不是整个无菌试验方法。 替代方法验证的一般要求 在开展替代方法对样品检验的适用性验证前，有必要对替代方法有一个全面的了解。首先，所选用的替代方法应具备必要的方法适用性证据，表明在不含样品的情况下，替代方法 目的：建立分析方法学验证的指导程序，用以证明所采用的分析方法适合于相应的检测要求，保证验证工作能够有计划、按步骤的进行，同时使与质量检验有关的活动符合GMP的要求。 范围：适用于本公司所有的分析方法的验证的活动。 职责：QC：负责起草分析方法验证的验证方案、报告；负责按批准的验证方案执行验证；负责检验仪器运行和保养。 QA：负责确定分析方法的验证条件、标准、限度及检验方法；负责验证方案、报告的审核；QA负责人负责方案、报告的批准。 1 相关定义 1.1 分析方法：法是为完成检验项目而设定和建立的测试方法，它详细描述了完成分析检验的每一步骤。一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、供试品溶液与对照品溶液的制备，测定，计算公式及检测限度等。 1.2 方法验证：方法验证就是根据检验项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的实验来验证所采用的分析方法是否符合检验项目的要求。在建立产品质量标准时，分析方法需经验证。 1.3 方法确认：在应用已验证的药典方法和其他法定方法前，应在当前的实验室条件下进行方法确认来证明方法在该实验室的适用性。 2 验证的适用范围 2.1 产品的物料、中间产品、中间过程控制和产品的理化分析方法的验证和确认； 2.2 清洁验证方法的验证。 3 需要验证的分析项目 根据检验项目的设定目的和验证内容的不同要求，将需验证的检验项目分为四类：3.1 鉴别试验；鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质。用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性和耐用性。 3.2 杂质的限度检查与定量测定；杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如无机杂质，有机杂质等。杂质检查分为限度检查和定量测定两部分。用于限度检查的分 标准操作规程 STANDARD OPERATING PROCEDURE 目的：建立检验方法验证标准操作规程，规范验证操作。 适用范围：所有检验方法的验证。 责任者：质量保证部、质量控制部 程序： 1、检验方法验证的基本内容 检验方法验证的基本内容包括方案的起草及审批，检测仪器的确认．适用性验证(包括准确度试验、精密度测定．线性范围试验、专属性试验等)和结果评价及批准四个欠的方面。它的基本内容可以用下图表示。 2、检验方法验证的基本步骤 首先是制定验证方案，然后对大型精密仪器进行确认，最关键的一步是检验方法的适用性试验，最后是检验方法评价及批准。 2．1验证方案的制定 检验方法的验证方案通常由质量验证小组提出。根据产品的工艺条件、原辅料化学结构、中间体、分解产物查阅有关资料，提出规格标准，确定检查项目，规定杂质限度，即为质量标准草案。根据质量标准草案确定检查和试验范围，对检验方法拟定具体操作步骤，最后经有关人员审批方可实施。 2．2大型精密仪器的确认 分析测试中所用的检测仪器一般可分为三类 (1)普通仪器：崩解仪，折光仪、分析天平、酸度计、溶点测定仪、电导仪等： (2)较精密仪器：旋光仪、永停滴定仪、费休氏水分测定仪、自动滴定仪、药物溶出度仪、可 见分光光度计、电泳仪等； (3)大型精密仪器：紫外分光光度计、红外分光光度计、气相色谱仪、高效液相色谱仪、薄层扫描仪等。 为了保证分析测试数据准确可靠，每台检测仪器在投入正式使用之前都应进行确认。检测仪器的确认是检验方法验证的基础，应在其它验证试验开始之前首先完成。检测仪器确认工作内容应根据仪器类型。技术性能而定，通常包括：安装确认、校正、适用性预试验和再确认。2．2．1安装确认 同工艺验证中机械设备一样，仪器安装确认的土要内容包括如下各点： (1)要登记仪器名称．型号。生产厂商的编号、生产日期．生产厂商名称，企业内部的固定资产设备登记号及安装地点； (2)收集汇编和翻译仪器使用说明书和维修保养手册； (3)检查并记录所验收的仪器是否符合厂方规定的规格标准： (4)检查并确保有该仪器的使用说明书。维修保养手册和备件清单： (5)检查安装是否恰当，气、电及管路连接是否符合要求； (6)制定仪器标准操作规程(SOP)和维修保养制度，建立使用记录和维修记录； (7)制定清洗规程；． (8)明确仪器设备技术资抖(图纸，手册，备件清单、各种指南及该机器设备有关的其它文件)的专管人员及存放地点。 除上面提到的内容外，在安装确认方案中对仪器的性能用途应有一概述并记录维修服务单位名称。联系人、电话号码、传真号、银行帐号等，以利于日后的维修保养活动，这对大型精密仪器尤为重要。对于仪器来说，安装确认中的一项重要内容是功能试验。这项工作在安装结束，检查合格后即可着手进行。仪器功能试验足在不使用样品的前提下，确认仪器达到设计要求，也可认为是空载试验。例如气相色谱仪的程序升温设定后能否按设定程序执行，溶出仪转速能否达到规定的性能要求。紫外分光光度计的吸收度与透光率的转换是否符合要求。高效液相色谱仪高压泵过压保护是否起作用等，这是检查仪器安装后能达到规定的性能指标。对普通仪器进行的功能试验比较简单，有的除仪器校正外，没有其它特殊的功能试验要做，如酸度计，电导仪，折光仪等。不同的仪器有不同的技术标准，应根据仪器使用说明书的要求进行试验。 2．2．2校正 校正是仪器确认及检验方法验证中的一个重要环节，应当在验证试验以前进行校正。紫外分光光度计校正包括波长校正、吸收度测试、准确度测试、杂散光检查。 气相色谱仪与高效液相色谱仪均要求做系统适用性试验。在规定的色谱条件下测定色谱柱的最小理论塔板数。分离度和拖尾因子，并规定变异系数应不大于2％。 对于化学检验中使用的计量仪器包括容量瓶、移液管、滴定管、分析天平亦均应校正。 9012 生物样品定量分析方法验证指导原则 检测方法及方法确认程序 l 目的 为保证检测结果的正确性和有效性，对检测活动中所采用的方法进行有效控制制定程序。 2 范围 适用于检测活动中检测方法的选用，以及检测方法的变更和偏离。 3 职责 3.1 技术负责人的职责 负责授权与客户签立检测合同或协议，批准检测作业指导书等文件，维护本程的有效性。 3.2 检测室负责人的职责 提出本检测部门的执行标准，制定本部门检测活动的检测程序及抽样、检测的职责和活动以及不确定度分析。 3.3 资料管理员的职责 负责对标准、规程及其他技术规范等有效性确认，建立检测标准管理档案。 4 工作程序 4.1 检测方法的选择 4.1.1 为减少检测风险，本检测中心的检测依据首选以下正式颁布的标准。其中优先选用国家标准、行业标准、地方标准：对新旧标准处于过渡期间并均可采用的，优先选择新版标准。 4.1.1.1 国际标用； 4.1.1.2 国家标准； 4.1.1.3 行业标准或政府发布的技术规范； 4.1.1.4 地方标准； 4.1.1.5 企业标用； 4.1.1.6 知名技术组织或科学书籍与期刊公布的方法： 4.1.1.7 制造商指定的方法； 4.1.1.8 自行制定的非标方法。 4.1.2 当老标准己经过期作废时，以上标准应当保证是现行有效的。为此资料管理员首先应当负责检索和收集、查新最新标准及其他技术规范，并按《文件控制程序》保持检测人员所用标准是最新有效版本；其次是每月向检测部门提供中文核心期刊题录，供检测人员参考。当使用外部企业标准检测时，要防止导致可能发生的所有权侵权问题。 4.1.3 当所用标准存在理解、操作等困难对，技术负责人应组织各个检测室负责人编写检测作业指导书，以保证对标准实施的一致性。检测作业指导书应形成正式的书面文件并应经过编制人、审核人和批准人的书面审批手续和保持该文件的 I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用于支持原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications. 本指南旨在帮助申请者收集资料，递交样品并资料以支持分析方法。这些建议适用于NDA，ANDA，BLA，PLA及其它们的补充中所涉及的原料药和制剂。 The principles also apply to drug substances and drug products covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with the center with product jurisdiction to prevent the expenditure of resources on preparing a submission that may later be determined to be unacceptable. 这些原则同样适用于二类DMF所涉及的原料药和制剂。如果使用了其它方法，鼓励申请者事先和FDA药品评审中心的官员进行讨论，以免出现这种情况，那就是花了人力物力所准备起来的递交资料后来发现是不可用的。 The principles of methods validation described in this guidance apply to all types of analytical procedures. However, the specific recommendations in this guidance may not be applicable to certain unique analytical procedures for products such as biological, biotechnological, botanical, or radiopharmaceutical drugs. 本指南中所述的分析方法验证的原则适用于各种类型的分析方法。但是，本指南中特定的建议可能不适用于有些产品所用的特殊分析方法，如生物药，生物技术药，植物药或放射性药物等。 For example, many bioassays are based on animal challenge models, 39 immunogenicity assessments, or other immunoassays that have unique features that should be considered when submitting analytical procedure and methods validation information. 比如说，许多生物分析是建立在动物挑战模式，免疫原性评估或其它有着独特特性的免疫分析基础上的，在递交分析方法和分析方法验证资料时需考虑这些独特的性质。Furthermore, specific recommendations for biological and immunochemical tests that may be necessary for characterization and quality control of many drug substances and drug products are beyond the scope of this guidance document. 而且，许多原料药和制剂的界定和质量控制所需的生物和免疫化学检测并不在本指南的范围之内。 Although this guidance does not specifically address the submission of analytical procedures and validation data for raw materials, intermediates, excipients, container closure components, and other materials used in the production of drug 药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则 目录 1.介绍...................... (1) 2.背景..................... .. (2) 3.分析方法开发. ..................... . (3) 4.分析程序内容.............................................. ......... ..................................... .. 3 A.原则/范围 (4) B.仪器/设备............................................. . (4) C.操作参数.............................................. .. (4) D.试剂/标准............................................. . (4) E.样品制备.............................................. .. (4) F.标准对照品溶液的制备............................................ .. (5) G.步骤......... ....................................... (5) H.系统适应性..... (5) I.计算 (5) J.数据报告 (5) 5.参考标准和教材............................................ (6) 6分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品和DMF (6) A.非药典分析方法............................................. (6) B.验证特征 (7) C.药典分析方法............................................. .. (8) 7.统计分析和模型 (8) A.统计 (8) B.模型 (8) 8.生命周期管理分析程序 (9) A.重新验证 (9) B.分析方法的可比性研究............................................ . (10) 1.另一种分析方法............................................... .. (10) 2.分析方法转移的研究 (11) C.报告上市后变更已批准的新药，仿制药，或生物制品 (11) 9.美国FDA方法验证............................................... . (12) 10.参考文献 精品文档 1目的PURPOSE 本规程规定了XXXXXXX药业有限公司检测方法验证和确认程序、格式和要求。2范围SCOPE 2.1本规程适用于XXXXXXXX药业有限公司QC实验室的检测方法的确认。2.2本规程适用于美国药典/国家处方集、欧洲药典或其它药典中记载的检测方法，和来自于公司内部或外部的已经验证的检测方法。 2.3本规程注重在鉴别、纯度和含量的检测方法。 2.4本规程将作为2.3提及的检测方法验证的常规指引，也适用于最常用的检测方法的验证，如： 2.4.1鉴别测试 2.4.2有关物质和降解产物的含量的定量测试。 2.4.3控制有关物质和降解产物的限度测试。 2.4.4原料药、起始物料、中间体及其他物料的含量测定。 2.5微生物和生物检测方法不在本规程范围内。 3参考REFERENCE 3.1ICH Q2(R1)分析方法验证的文本及方法学 3.2现行美国药典<1225>药典方法的验证 3.3现行美国药典<1226>药典方法的确认 3.4ICHQ7原料药的良好质量管理规范（2000年11月） 3.5FDA行业指南“分析方法和方法验证”（2000年8月） 4职责RESPONSIBILITIES 4.1QC负责人或指定人员负责参与本规程的起草、审阅、修订和更新。 4.2QA负责人或指定人员负责本规程的审核和保证其被正确地、准确地执行。 精品文档． 精品文档 4.3QC负责市售产品的检测方法验证，确认这些方法在实际条件下适用于本实 验室的测试。 4.4QC负责人或指定人员负责审核确认方案和确认报告 4.5QC负责正确地记录实验数据。 4.6QC负责归纳数据、撰写报告并递交给QC负责人或指定人员审阅。 4.7QC、QA负责人或其指定人员负责审核并审计所有实验室相关文件及规程以确保其准确和有效。 4.8质量部负责批准本规程及验证、确认方案和验证、确认报告。 5定义DEFINITION 5.1检测方法使用者 使用检测方法的部门、实验室或人员。 5.2系统适用性 它是用来验证系统能满足预期分析的测试。当适用时，系统适用性应在方法用于检测或分析样品之前执行。指定的数据，比如响应值和保留时间的相对标准偏差（RSD）、拖尾因子、分离度和理论塔板等，将从重复进样得到。 5.3检测方法 指进行检测的方式，应详细描述进行每个检测实验所必需的步骤。它可以包括： 201507 FDA行业指南：分析方法验证（中英文）（下） VII. STATISTICAL ANALYSIS AND MODELS 统计学分析和模型 A. Statistics 统计学 Statistical analysis of validation data can be used to evaluate validation characteristics against predetermined acceptance criteria. All statistical procedures and parameters used in the analysis of the data should be based on sound principles and appropriate for the intended evaluation. Several statistical methods are useful for assessing validation characteristics, for example, an analysis of variance (ANOVA) to assess regression analysis R (correlation coefficient) and R squared (coefficient of determination) or linear regression to measure linearity. Many statistical methods used for assessing validation characteristics rely on population normality, and it is important to determine whether or not to reject this assumption. There are many techniques, such as histograms, normality tests, and probability plots that can be used to evaluate the observed distribution. It may be appropriate to transform the data to better fit the normal distribution or apply distribution-free (nonparametric) approaches when the observed data are 化学分析方法验证程序 编制说明 一、任务来源 经国家标准化管理委员会同意，设立认证认可行业标准，由国家认监委归口管理。本标准是由国家认监委下达的2013年认证认可行业标准制修订计划项目《化学分析方法验证程序》（立项编号为2012RB010），由上海出入境检验检疫局和广东出入境检验检疫局负责起草。 二、立项背景 对分析方法进行验证的主要目的是确证该方法达到某一分析目标。在验证过程中往往能够发现方法的不足之处，或发现方法中存在的非预期的问题，例如出现干扰物、试剂和设备不再可用、设备需要改造等，这些问题的出现要求对方法进行的改进。此外，通过实验室间的验证还常常会发现这样的情况，一个新建方法在某一实验室内获得的分析结果令人满意，但在同样的操作条件下应用于另一实验室则不能获得满意结果，这也同样说明方法存在问题和需要改进。对方法进行验证和改进两个步骤需要反复进行，直到方法的各方面参数均能满足预期的分析目标。 目前我国针对方法的验证尚无统一的验证程序，以往国家标准及检验检疫行业标准制定过程中对方法的验证均是按照约定俗成的做法（以下称为“原验证模式”），即仅进行实验室内验证及协同试验验证两个步骤。近年来在标准的审定过程中发现，原验证模式在实施中存在以下几个主要问题： （1）原验证模式对验证参数的选择这一关键性验证步骤未作规范，导致方法起草人在实施验证过程中做法不一致，影响验证的有效性。 原验证程序中未规定如何选择验证参数（即方法的特性参数），一般由方法起草人自行选择，则可能出现所选验证参数不全面或不具代表性的问题。此外，即使是对同一参数的验证，起草人的做法也不统一和不规范。新验证程序中规范了验证参数的选择及具体验证过程的实施等技术要点，统一验证做法。 （2）原验证模式中对验证实验室的选择、验证物料的获取等直接影响到验证结果有效性的步骤未设定具体要求。 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则【】HGPH 5-1指导原则编号: 化学药物质量控制分析方法验证 技术指导原则 二??四年十一月 目录 一、概 述 ..................................................................... ............................................ 1 二、方法验证的一般原 则 ..................................................................... ................ 2 三、方法验证涉及到的三个主要方 面 (2) ,一,需要验证的检测项 目 ..................................................................... . (2) ,二,分析方 法 ..................................................................... .. (3) ,三,验证内 容 ..................................................................... .......................... 3 四、方法验证的具体内 容 ..................................................................... . (3) ,一,专属 性 ..................................................................... (3) 1、鉴别反 应 ..................................................................... (3) 2、杂质检 查 ..................................................................... (4) 3、含量测 定 ..................................................................... (4) ,二,线 性 ..................................................................... . (5) ,三,范 围 ..................................................................... . (5) 1、含量测 定 ..................................................................... (5) 2、制剂含量均匀度...................................................................... (5) 一、准确度 准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（％)表示。准确度应在规定的范围内测定。 1.化学药含量测定方法的准确度 原料药采用对照品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量空白辅料中，加入已知量被测物对照品进行测定。如不能得到制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加人已知量的被测物对照品进行测定，或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。 2.化学药杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂处方量空白辅料中加人已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品，可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下，可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％) 或面积比（％ )。 3.中药化学成分测定方法的准确度 可用对照品进行加样回收率测定，即向已知被测成分含量的供试品中再精密加人一定量的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。在加样回收试验中须注意对照品的加人量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。 回收率：％= (C - A ) /S X 100% 式中：A为供试品所含被测成分量；B 为加入对照品量； C 为实测值。 4.校正因子的准确度 对色谱方法而言，绝对（或定量）校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比，即为相对校正因子。相对校正因子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方制剂中多指标成分的测定。校正因子的表示方法很多，本指导原则中的校正因 1/4 检验方法验证管理程序 目的：验证或确认分析方法，确保检测结果真实可信，有效控制产品的内在质量。范围：分析方法的验证、确认及转移。 责任： 1.检验分析方法验证工作小组组长一般由质量部经理担任，负责制定分析方法 验证、确认及转移的项目，报验证领导小组审批，组织成员起草分析方法验证检验操作程序，验证方案、培训、实施及完成分析方法的验证报告工作。 2.验证主管：负责验证实施过程的跟踪、确认、验证方案、报告的审核汇总、 归档等工作。 3.QC：执行实施验证计划，按分析方法验证检验操作程序起草验证方案，报告。程序： 1.方法验证： 1.1.方法验证的一般原则 通常情况下，分析方法需进行方法验证。方法验证的内容应根据检验项 目的要求，结合所采用的分析方法特点确定。同一分析方法用于不同的 检验项目会有不同的验证要求。 1.2.当符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证： 1.2.1.采用新的检验方法。 1.2.2.检验方法需变更的。 1.2.3.采用《中华人民共和国药典》及其它法定标准未收载的检验方法 1.2.4.法规规定的其它需要验证的检验方法。 1.3.需要验证的检验项目： 1.3.1.对于仅需按照实验室日常测定操作步骤即可测定的检验项目不需进 行验证：如外观、密度、重量、PH值、灰分、装量等。 1.3. 2.检验项目是为控制药品质量，保证药品安全有效而设定的测试项目。 《中国药典》2010年版附录XIX A 药品质量标准分析方法验证指导 原则中规定了不同的检验项目需验证不同的内容。详见下表 验证内容检验项目 鉴别杂质测定含量测定 定量限度 准确度否是否是 精密度重复性否是否是中间精密度否是* 否是* 专属性** 是是是是 实验室认证资料非标准检测方法的确认程序 The following text is amended on 12 November 2020. 非标准检测方法的确认程序 一、总则 1、为规范中国实验室国家认可委员会检测方法的确认工作，保证方法确认 结果的公正、准确和可靠性，特编制本程序。 2、本程序适用于非标准检测方法的确认，包括对拟纳入CNAL检测方法库 的文件的建议或申请、受理、文件初审、技术评审、审核确认、通报、批准发布全过程。 3、非标准检测方法确认工作由能力验证分委员会检测方法研究工作组 (CNAL／TC／SC5／WG4，下简称工作组)负责。工作组由聘请的各领域分析测试专家组成，设组长1人负责全面工作。工作组下设办公室和若干个专业组。 二、基本要求 需要确认的非标准检测方法应符合以下三方面的要求： 1、方法来源 可由各专业组依托国家分析测试体系或其他权威资源库直接提出； 也可由相关实验室经本单位同意并推荐提出申请。 2、文件格式 文件格式符合有关的规定，提交的方法应同时包括按要求格式填写的将用于发布的文本和方法研究、验证等用于证明方法可靠性的背景材料，用于发布的文本材料应同时提交电子版本和书面材料。 3、技术内容 方法应可靠、实用，其技术指标应符合相关规定。提交验证材料应齐全，包括非标准检测方法的检测原理、操作性、准确性、重复性及再现性等方面的内涵、可选择以下方式进行验证： (1)利用参考标准或标准物质作校准或比较； (2)与其他方法所得结果的比较； (3)通过能力验证或实验室间的比对； (4)影响结果诸多因素的系统评估； (5)建立在对方法原理的科学理解和实际经验基础上对结果不确定度的评 美国FDA分析方法验证指南中英文对照 美国FDA分析方法验证指南中英文对 照 I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用 于支持原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications. 本指南旨在帮助申请者收集资料，递交样品并资料以支持分析方法。这些建议适 用于NDA，ANDA，BLA，PLA及其它们的补充中所涉及的原料药和制剂。 The principles also apply to drug substances and drug products covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with 1主题内容 本标准规定了验证的定义、分类、验证管理的组织机构及职责，验证实施的时间要求，验证的一般步骤，验证文件的管理、验证的变更与重新验证。2适用范围 本标准适用于本公司涉及药品生产、检验中的所有验证。 3职责 质量部QA室：负责验证工作的组织与协调，制定验证计划，协助起草 验证方案，并负责起草验证报告。 综合部：负责协助生产技术部起草新产品、新工艺的验证方案，并指导 生产技术部完成首批产品的验证。 设备动力科：负责设备及公用工程系统验证方案的起草，并负责预确认、 安装确认和运行确认的组织实施。 生产技术部：负责相关验证的实施，并负责起草变更后的工艺再验证方 案。 质量部QC室：负责按计划完成验证中相关检验任务，确保检验结论正 确可靠。 质量部经理：负责验证方案及报告的审核。 质量总监：负责验证方案及报告的批准。 4定义 验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 5验证的分类 以验证的内容可以分以下四大类。 5.1检验方法验证，详见《检验方法验证规程》 5.2设备及公用工程系统验证，详见《设备及公用工程系统验证规程》 5.3工艺验证，详见《工艺验证规程》 5.4清洁验证，详见《清洁验证规程》 6验证实施的时间要求 6.1在建筑物建造或改造以后。 6.2在设备、系统安装后或有大的改造后。 6.3引进新处方或新方法后。 6.4在处方或方法有重大变更时。 6.5按照验证周期的要求，我公司关键生产设备、设施、清洁验证、工艺验证 的验证周期一般为一年，可根据验证具体情况由验证小组决定是否需进行再验证。 7验证常用方法 7.1前验证 7.1.1验证对象正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。 7.1.2适用范围：新产品、新工艺、新设备等。灭菌设备及关键生产工序（如总 混等）必须采用前验证。 7.2 同步验证 7.2.1指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺运行过程中获得的 数据来确立文件的依据，以证明某项工艺、设备等达到预定要求的活动。 7.2.2适用范围：对所验证的对象已有相当的经验及把握的情况下采用。 7.3回顾性验证 7.3.1指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验 证。 7.3.2适用范围：原来未经验证的老产品、老工艺、老设备的验证。 8验证的实施步骤 8.1成立验证小组（验证小组的成员组成详见各验证规程） 8.2制定验证实施计划 验证计划主要包括验证的项目（内容），主要责任部门、实施时间、完成时间、负责人等。验证计划由QA验证管理员起草。 8.3制定验证方案 验证方案是指为实施验证而制定的一套包括待验证项目（系统、设备或工艺）、目的、范围、标准、步骤、记录、结论、评价及最终结论在内的文件。 8.3.1验证方案由需要进行验证部门的工程、技术人员起草，经验证小组会签， 质量部经理审核，质量总监批准后方能生效。 8.3.2验证方案的内容一般应包括： 8.3.2.1适用范围：本方案适用于……的验证。20.化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 2005年颁布
药品微生物检验替代方法验证指导原则
分析方法验证指导程序
检验方法验证标准操作规程
生物样品定量分析方法验证指导原则
1. 范围
准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和 制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动 学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此，必须完整地验证和 记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实 际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。 应该在相应的生物样品分析中遵守 GLP 原则或 GCP 原则。
2. 生物分析方法验证
2.1 分析方法的完整验证
分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析 物浓度的可靠性。此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每 个物种和每种基质进行完整验证。当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质 替代，但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范 围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液 中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一 个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下，验证和 分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质 在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质 中。此外，色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用 性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。 对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质 不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内 标。它们必须具有足够高的同位素纯度，并且不发生同位素交换反应，以避免结 果的偏差。
1检验方法及方法确认程序
美国FDA分析方法验证指南中英文对照
美国FDA药物分析程序及方法验证指导原则(中文版)
最新检测方法验证和确认程序资料
201507fda行业指南：分析方法验证(中英文)(下).doc
化学分析方法验证程序
化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则
方法学验证指导原则
检验方法验证管理程序
实验室认证资料非标准检测方法的确认程序
美国FDA分析方法验证指南中英文对照
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