目录
1 引言 (1)
2 大环化合物发展主流：超分子化学 (1)
2.1 冠醚 (2)
2.2环糊精 (2)
2.3 杯芳烃 (3)
2.4 葫芦脲 (4)
3 在药物方面，大环化合物的重要地位 (5)
3.1 抗菌药物 (5)
3.1.1 大环内酯类 (5)
3.1.2环肽类 (6)
3.1.3 氮杂大环类 (7)
3.2 抗肿瘤药物 (7)
3.2.1阻断微管形成与聚集的药物 (7)
3.2.2 作用于核糖体亚单位 (8)
4 大环化合物的组装研究取得新进展 (9)
5 结语与展望.................................. 错误！未定义书签。参考文献：. (11)
大环化合物的重要意义
作者：石娟指导老师：庞韬
(安庆师范学院化学化工学院，安庆 246011)
摘要：大环化合物在药物的研发和超分子化学领域有着相当重要的意义。在很多新型药物研发的进程中，大环化合物类药物一向都是医药学领域的较为常见研究对象。除外，大环化合物还是主-客体化学研究方面的重要媒介，是超分子化学的重要组成部分。还有些具有机械连接的分子在分子马达方面也有潜在的应用。大环化学的发展不仅仅是化学领域研究一个新的里程碑，也是给其他的学术研究领域带来了新的气息。
关键字：大环化合物；药物研发；超分子化学；分子马达
1引言
近几年大环化学的研究和发展甚是迅速。冠醚、环肽、环糊精、卟啉、大环多胺等众多种类的大环化合物在很多领域，如分子识别、超分子自组装和仿生研究，甚至在药学等领域也得到广泛研究与应用,这些中尤其引人注目的是在医药领域的研究与开发。很多大环类化合物作为抗菌、抗肿瘤等药物在临床上很是常见, 而且现在的研究更是日益活跃。具有机械连接的分子如索烃和轮烷等也特别受到人们的关注，是因为它们在分子马达等方面有很多潜在应用。尽管有关索烃和轮烷结构的化合物的报道已有很多,但由于特殊的结构，由单个分子笼构筑的聚索烃和聚轮烷结构的化合物在当前仍要面临巨大挑战。至今为止，国际上有关一维和三维的聚索烃的报道分别只有两例和一例。
2大环化合物发展主流：超分子化学
分子化学的发展和大环化合物（例如：冠醚、环糊精、杯芳烃、葫芦脲等[1-3]）的发展是紧密联系在一起的。上世纪30年代莱恩对各种类型的穴醚化合物的络合作用深入研究时，提出了“超分子”和“超分子化学”概念。当时他认为象酶和底物的识别作用一样, 在选择性传递过程中, 接受体和底物一样也有着识别作用,这个发现对深入研究很多生物化学过程都有着极为重要的意义。尽管如此，可是仅以由共价键结合的分子化学是很难合成较为理想的分子接受体的,只有当接受体具备有络合分子或离子的
结构形式和能力,与此同时底物又可借多种分子作用力（例如电性作用、范德华作用力、氢键和近距离斥力等）与接受体结合时,才能让接受体和底物结合，形成具有特定结构和性质，并且稳定的实体。这种“聚集”的实体莱恩把它称之为“超分子”。它不仅具有分子识别、分子催化的功能，另外还有选择性迁移的功能，而研究分子内键合和分子“聚集”的化学就是“超分子化学”。但是超分子化学却是在半个多世纪后才被研究人员重视[4]。
2.1冠醚
一类有(CH2CH2X)n重复结构单元的多醚类大环化合物称为冠醚，在其中的X代表是杂原子，如：S、N、O、Se等。第一个冠醚分子是：二苯并18-冠-6（如图1）是上世纪60年代美国杜邦公司的Pederson,C.J.在偶然间发现的。发现之后, Pederson对其性质进行了深入的研究，最后发现醚类大环是可以和碱金属盐、碱土金属盐等形成络合物，并且是非常稳定的，而且能够溶于某些有机溶剂之中。之所以将其称之为“冠醚”，是因为这类大环冠醚的分子模型的形状和王冠比较像[5]。
图示 1
冠醚能这么快就可以收到各国化学家的重视，是因为它具有特殊性，极强的络合能力和柔韧性。随后，化学家们接连合成出了各类冠醚及其衍生物。
2.2环糊精
环糊精（Cyclodextrins，简称为CD）是一类由D-吡喃型葡萄糖单元通过α-1,4-糖苷键首尾相连的方式形成的一类环状低聚糖大环化合物[6]。根据葡萄糖单元数目的不同，将环糊精分为α-、β-、γ-、δ-…环糊精, 其中最常见是的有6、7和8个葡萄糖单元的α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精(图示2)。
图示2α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精
环糊精具有一定的路易斯碱性，是因为它环内的空腔有相对较高的电子云密度。另外环糊精内腔又具有疏水性，所以它可以作为主体（Host）分子来提供一个适合的空腔以包结客体（Guest）分子，例如有机分子、气体分子和无机离子等，这个过程就是分子识别作用。环糊精的具备酶模型的特殊性质，让它在多个化学领域受到了普遍的关注并得到广泛的应用，特别是在催化、分离以及药物等方面。
2.3杯芳烃
由苯酚单元和-CH2- 在酚羟基邻位以共价键形成的环状化合物是杯芳烃，是一类的大环化合物具备独特空穴结构，是“第三代超分子化合物”。因为这类化合物的化学结构形状很像希腊式酒杯“calixarene”，而被命名为杯芳烃。
图示3
杯芳烃具备的特点是：它的酚羟基以及它的对位取代基上可以通过各种方式引入各类型官能团；有构象变化，但是可以根据需要固定理想的构型，方法有：通过控制反应条件、通过增加各类型官能团等，可以识别金属离子、中性分子[7]。杯芳烃具备极大的应用潜力和极佳的应用前景，如杯[4]芳烃与铀酰生成的络合物可以运输尿素[8]；而杯[8]芳烃对铯离子有独特的选择性，可用来回收核废料中的铯[7]
2.4葫芦脲
20世纪初，德国化学家Behrend等首次用尿素、乙二醛、甲醛在酸催化下合成一种白色化合物，并分析其结构式为C10H11N7O4?2H2O[9]葫芦脲最明显的结构特征是有一个两端开口的空腔，并且空腔内部是疏水的，所以它能够包结尺寸适宜的有机分子[10]。葫芦脲刚性另一个明显的特征是它的分子结构，由于其热稳定性较高，在各领域都有越来越多的研究者对葫芦脲应用进行了深入探究。
图示4葫芦脲
超分子化学是近代化学、材料化学、信息科学和生命科学等很多学科领域的交汇点，是由于分子间的非共价键作用力而形成产物的化学学科。[7]以大环为主体,其它分子或离子为客体,其主客体结合方式难以用传统的共价键描述的超分子化合物,其结构和功能均有特异之处。超分子的生成无需共价键的断裂。离子能量的输入和分子结构改变, 而是在特定条件下由分子自身组织, 自身装配而成,这与自然界小分子常借分子内和分子间的力组成复杂大分子有类似之处，组织是以相互识别为墓础,这样,有缺陷的分子不能进入立体中,所以主客体结合有高度的选择性,同时将客体的信息保留在新的产物中,为此化学家正着手模拟生物界的自组织自装配过程来合成物质。这是生物界对化学界的挑战。如果完全实现, 将使传统的有机合成化学发生变革。如由两个线形多毗陡经金属离子直接装配成双螺旋结构的大分子。
此外, 超分子化合物的性质有许多新奇之处,如Cram利用两个半球醚组成的主体就像一反应瓶,这样像苯炔、卡宾等不稳定质点就能被控制在内，能驯化高活性质点, 达
到反应的目的。所以说,超分子有贮存和运载的功能,有催化活化底物的功能。为开发新材料，为设计分子电子器件，研究工作者对超分子化学做了深入研究,让分子规模计算机的研究有深远意义。制成分子器件和超分子器件可由超分子与高聚物结合而得到,而用这些分子器件可能合成人造细胞、光能转移物质、非线性光学物质、分子导线、分子电子器件、分子离子器件、整流器、分子通道分子电阻、二极管等,这对阐明生物体系和寻找光电材料的光化学过程有重大意义。至今,超分子化学已由球形窝穴体的研究走向更类似蛋白质结构和具有选择识别反应、转移并能作为信息材料结构的双螺旋体和多级旋体方面研究。研究的终点目标,既向仿生化学又向分子工程进发。
3在药物方面，大环化合物的重要地位
很多大环类化合物作为作为药物在抗菌、抗真菌、抗病毒、抗肿瘤等方面，在临床上的应用已是非常广泛,研究日益活跃。虽然是这样,至今在药物研究和开发方面的总体介绍大环化合物的相关文献仍是比较少,基于此,本小节内将综述在抗菌、抗肿瘤药物医药领域中，大环类化合物的研究与开发的情况。
3.1抗菌药物
抗菌药是用于治疗细菌感染性疾病, 能有效地抑制或杀灭细菌性病原微生物的药物, 据其大环化合物结构特点可分为大环内酯类、环肽类、氮杂大环类等[11]。这类化合物结构与抗菌药物很相近，因其有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效显著和不易产生耐药性等特点而在临床上得到广泛的应用。
3.1.1大环内酯类
大环内酯类是指其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14~16元大环抗生素。自第一代大环内酯类抗生素红霉素上市以来,由于它的抗菌活性高，而毒副作用比氨基糖苷类、四环素类等抗生素低, 因此在临床上得到广泛的应用。近年来细菌对它的耐药性日益增加,以前开发的抗菌药物的疗效都有所降低，所以现在的研究热点主要集中转移到酮内酯抗生素上。
第一个在英国上市的酮内酯抗生素泰利霉素, 其作用是通过与细菌核糖体50S亚单位的23S核糖体RNA上特殊靶位及某种核糖体蛋白结合, 从而抑制细菌蛋白合成而达到
抗菌效果。它克服了十四元大环内酯共有的诱导耐药性,对耐药金葡菌、多重耐药肺炎链球菌有优异的抗菌活性,对肠球菌和嗜血杆菌属有显著活性。近来Abbott公司开发的ABT-773 也已成为临床后备药,另外,Nomura等[12]的研究表明, 侧链的大小对活性影响很大,当酰胺与芳基间为3个碳原子时活性最强；酰胺是必需基团, 它被替代或N 取代都会使活性降低；当芳基分别为苯、吡啶、喹啉时抗菌活性依次增强。如化合物1 (图3-1-2) 显示了优良的抗菌活性, 正在进行临床研究。而Nam等[13]新近从克拉霉素和罗红霉素的结构出发设计合成的红霉素衍生物,其强的抗菌活性和对酸稳定性,有望成为一个新的、有效的抗幽门螺旋杆菌药物。由此可见,被誉为第三代大环内酯类药物的酮内酯因其优良疗效仍将是今后主要研究目标,对其进行结构改造和化学修饰可望获得更好活性的药物。除酮内酯外,酰内酯、氮内酯也得到广泛研究。如TEA-0769抗金葡菌活性比克拉霉素强2倍,氮内酯L-701103与阿齐霉素结构相似,对酸比阿齐霉素稳定, 抗克雷伯氏菌作用也在增强。
3.1.2 环肽类
由于环肽没有C和N端的可电离性和高比率的顺式酰胺键,使得它在体内能够抵抗酶的降解并提高膜通透性,因而环肽抗菌药物具有良好的生物利用度;环状结构在很大程度上也减少了结构的柔性,提高了它对受体的选择性和亲和力。伴随着分子生物学、生物化学技术的飞速发展,环肽类药物越来越受到人们的青睐。
第一个被鉴定具有生物活性的环肽是短杆菌肽S,现已广泛应用于临床,它与胞浆膜相互作用而破坏细胞壁正常屏障功能,使细菌很难产生耐药性。新近确定结构的新生肽GE23077(2)(图示5)对利福平敏感或对耐利福平的多聚酶有很强的抑制性,但因为强亲水性而造成对细菌细胞膜缺乏穿透力,表现出弱的抗菌活性。Mariani等[14]对其进行了化学修饰,虽提高了亲脂性,但其抗菌活性改进并不很大,进一步研究仍在进行中。
图示5具有抗菌活性的大环类化合物
但环肽类药物大都是抑制RNA、DNA和蛋白质合成的细胞毒类,为细胞周期非特异性药物,多具有免疫抑制。尽管近几十年来人们已发现、合成多种此类药物,但临床应用的还不多。从植物或海洋生物等天然资源中寻求新的环肽药物,并在此基础上进行构效关系研究和化学修饰将是此类药物的重要研究方向。
3.1.3氮杂大环类
含咪唑环的许多药物临床疗效显著,但常引起贫血等毒副作用。为克服此缺点,许多研究组做了大量而有成效的工作。研究表明,大环钴咪唑配合物对MRSA有好的抑制作用,而以二甲苯桥将大环多胺与咪唑连接的大环类化合物通过促进细菌DNA的裂解而表现出良好的抗菌活性[15]。还有一种改进的方法是将其制成大环状咪唑鎓盐,也取得良好的效果[16]。
3.2抗肿瘤药物
癌症已经成为人类健康的第二大杀手,在我国每年有160多万的癌症患者,而美国每年有近1200万,虽然多年来在寻找治疗癌症的药物和方法方面取得了一些效果,但探寻高效低毒的抗癌药一直是人们的追求。
3.2.1阻断微管形成与聚集的药物
目前临床使用较多的长春碱和紫杉醇,其作用机制是通过阻断微管蛋白形成微管之间的平衡,而导致肿瘤细胞的凋亡。现已作为卵巢癌和乳腺癌的一线药物,但其水溶性小且会使肿瘤产生多药耐药性,这在一定程度上限制了其治疗效果。埃坡霉素的作用机
制与紫杉醇相似,同时克服了紫杉醇的弱点,且对已经产生紫杉醇耐药的细胞有很强细胞毒性。2002年,瑞士Novartis研制的埃坡霉素B 和美国Kosan小组研制的埃坡霉素D分别进入了II期临床和I期临床。近来,对埃坡霉素的修饰也取得显著成果。美国BMS公司研制的氮杂埃坡霉素B 具有广谱抗肿瘤作用,且口服效果明显,已经进入II期临床研究。此外,另一合成类似物21-氨基埃坡霉素B也表现出优于紫杉醇的抗肿瘤活性及强细胞毒性,已进入I期临床阶段[17]。
Cryptophyins(Cr)是这类作用机制药物中非常有效的新成员,近几年一直是临床研究的热点。Cr-1是它们中主要的也是最具有细胞毒性的分离产物,实验发现, 当Cr-1的浓度大于100nmol·L-1时即可有效阻止微管聚集，Cr-52与Cr-1的区别仅仅在于前者C-6位的二甲基取代,这一结构变化不但增加了C-5 酯键的稳定性,而且消除了C-6 位的手性因素, 使得合成更为简单,为它今后的大规模生产提供了有利条件。
3.2.2作用于核糖体亚单位
迄今为止有关强抗肿瘤活性的核糖体抑制剂报道较少,13-deoxy tedanolide是第一个作用于真核生物核糖体的大环抑制剂,它与60S核糖体亚单位连接而抑制了多肽延长,而起到抗肿瘤作用。大量研究发现,C-11位的氧原子和疏水端侧链对于细胞毒性至关重要。进一步的研究将主要集中在这些化合物各功能团的最佳排列上,以探寻具有强细胞毒性的抗肿瘤药物。
Eleutherobin和Sarcodictyins A、B,具有很强的稳定微管性能,它们的发现被认为是药物发展史的一个里程碑,将会带来第二代影响微管蛋白形成微管之间平衡药物,但由于它们难以获得而限制了其研究与开发。近来人们对其类似物的研究前景令人瞩目,分子模拟研究发现[18],某些类似物不仅和母体化合物在与微管活性位点结合时具有相似的模式和结合能,且由于合成简单,从而可望成为一种新的具有相似抗癌活性的药物。
另外,美登素、劳力莫大环内酯(Laulimalide)等也是近来研究较多一类化合物,虽然美登素II期临床研究结果令人不甚满意,但对它结构修饰的研究仍如火如荼。
大环化合物作为药物应用较为广泛,有很大的发展潜力。近年来大环药物的研究与开发取得了显著成果,已在临床上形成较大的影响。但我们还面临很多挑战,如日益严重的耐药性使大环内酯类药物疗效消弱或无效,由于毒副作用太强和分离提纯难度大而使得环肽类药物进展较慢等。但我们相信,随着化学合成技术的不断发展及从天然产物
中大环先导化合物的不断发现,同时,基因组序列、生物信息学及遗传学工具可利用度的不断提高等,都标志着探索大环类药物新时代的到来。随着大量科学数据的积累和研究的进一步深入,大环类药物将会具有更加光明的应用前景。
4大环化合物的组装研究取得新进展
最近，中山大学化工学院姜隆、鲁统部等利用大环多胺金属配合物与多羧酸配体反应，成功构筑了二例分别由单个分子笼通过机械连接形成的具有一维和三维结构的聚索烃，及一例由三脚凳结构的簇合物通过机械连接形成的具有二维结构的聚准轮烷[8]。其中具有三维结构的聚索烃脱溶剂后显示出对醇类分子尺寸依赖的动态吸附行为。
图6 一维聚索烃结构
图示7三维聚索烃结构
5 结语与展望
大环化合物的作用远不止以上所介绍的两种。由于杂大环化合物的灵活性和结构的特殊性及应用, 目前它已渗透到有机合成化学、高分子合成化学、分析分离化学、生物化学、配位化学、物理化学、放射化学、生物物理医药学、金属工业化学、环境化学、农业化学、医药学等多门学科,并促成了新领域——超分子化学和主-客体化学的形成和发展。[19]如化学家和生物学家把冠醚类物质作为人类模拟天然络合物特性及酶功能的主要途径；化学家和原子能工作者利用冠醚类物质从海水中提取金和铀；化学家和医学家用棉酚冠醚与竹红菌甲素冠醚治疗癌症；在航空工业及国防建设中用它配制成的醇酸树脂涂料,可以防止铝、镁及钢材表面腐蚀；在卫星拍照方面用上冠醚可以拉长感光时间,明显提高拍照效果；在工业上可作为封闭半导体管正常工作的稳定剂及表面滑洗剂, 以防半导体转为良导体；在高分子合成上它可作为优良的橡胶硫化促进剂, 作为制得热稳定纤维的催化剂；在农业上既可用冠醚作高效除草剂, 又可用之促进小麦幼苗和水稻幼苗对K+、Zn2+的吸收,从而提高农作物产量；在环境医学上冠醚可作为动物体内放射性铬中毒的解毒剂,和人体内汞中毒的解毒剂；在环境化学方面它可络合废液中的有害金属离子,起到消除环境污染和回收资源的作用……
以上简要介绍了杂大环化合物的应用及展望, 随着人们研究的不断深入, 它的奇异特性和潜在的应用价值将相继问世。随着现在的科技的发展，大环化合物肯定还会在更多的领域得到应用，我们坚信, 大环化学的研究将为社会的发展作出无可估量的推动作用。
Abstract
Macrocycles and supramolecular chemistry in the field of research anddevelopment of drugs has a very important significance.In many of the new drug development process, macrocyclic compoundsdrugs have always been more common study medicine field. Except, macrocyclic compounds or master –an important medium for guest chemistry research, supramolecular chemistry is an important part. Some molecules also has a mechanical connection in the molecular motor also has potential applications. Development is not only the field of chemistry macrocyclic chemistry research a new milestone, but also to other areas of academic research brings new atmosphere.
参考文献：
[1] Li, Y.; Dias, J. R. Dimeric and Oligomeric Steroids. Chem. Rev. 1997, 97, 283-304.
[2] Schmidtchen, F. P.; Berger, M. Artificial Organic Host Molecules for Anions. Chem. Rev. 1997, 97,
1609-1646.
[3] Sundararajan, M.; Sinha, V.;Bandyopadhyay, T.; Ghosh, S. K. Can Functionalized Cucurbituril Bind Actinyl Cations EfficientlyA Density Functional Theory Based Investigation. J. Phys. Chem. A 2012, 116,4388-4395.
[4] 张来新,杨琼.大环化学的回顾与发展新动向[N].玉溪师专学报,1995,11(4):46-50.
[5] (a) Pedersen, C. J. Cyclic Polyethers and Their Complexes with Metal Salts. J. Am. Chem. Soc.1967, 89, 7017-7036; (b) Krakowiak, K. E.; Bradshaw, J. S.; Zamecka-Krakowiak, D. J. Synthesis of Aza
crown Ethers. Chem. Rev. 1989, 89, 929-972; (c) Gokel, G. W.; Leevy, W. M.; Weber, M. E.Crown Ethers:Sensors for Ions and Molecular Scaffolds for Materials and Biological Models. Chem.Rev.
2004,104, 2723-2750; (d),An,H.;HBradshaw, J. S.; Izatt, R. M.; Yan, Z. Bis- andOligo(benzocrown
ether)s. Chem. Rev. 1994, 94, 939-991.
[6] Khan, A. R.; Forgo, P.; Stine, K. J.; D'Souza, V. T.Methods for Selective Modifications of Cyclodex-
trins. Chem. Rev. 1998, 98, 1977-1996; (d) Hedges,A. R. Industrial Applications of Cyclodextrins.
Chem. Rev. 1998, 98, 2035-2044.
[7]庞韬.新型炔基胺大环化合物的构造及其高阶分子堆积结构——超分子三螺旋体的研究[D].
2013,1-5.
[8] Long Jiang, Ping Ju, Xian-Rui Meng, et a l. Constructions of twopolycatenanes and one polypseudo-
rotaxane by discrete tetrahedral cages and stool-like building units[J],Scientific Reports, 2012, 2: 668.
[9] Behrend, R.; Meyer, E.; Rusche, F. Liebigs. Ueber Condensationsproducte aus Glycoluril
undFormaldehyd. Ann. Chem. 1905, 339, 1-37.
[10] (a) Rowan, A. E.; Elemans, J. A. A. W.; Nolte, R. J. M. Molecular and Supramolecular Objects
from Glycoluril. Acc. Chem. Res. 1999, 32, 995-1006; (b) Lee, J. W.; Samal, S.; Selvapalam, N.;
Kim,H.-J.; Kim, K. Cucurbituril Homologues and Derivatives: New Opportunities in SupramolecularChemistry. Acc.Chem. Res. 2003, 36, 621-630; (c) Hernandez-Molina, R.; Sokolov, M. N.; Sykes, A.G. Behavioral Patterns of Heterometallic Cuboidal Derivatives of [M3Q4(H2O)9]4+ (M = Mo, W; Q = S,Se). Acc. Chem. Res. 2000, 34, 223-230.
[11]于克贵,周成合,李东红.大环类药物研究进展[J].中国药学杂志,2008,43(7):481-484.
[12] HU Y H, WENG G M, LU F E, et al1Exp erim en tal invest igat ionon trip to lide indu ced apoptosis
of synov iocytes in collagen induced arthritis rat[J].Chin J R heuma tol (中华风湿病学杂志) ,2004, 8( 3) : 131-1341.
[13] YU Y, HUANG M, L IW D, et a l1Th erapetic effects of rhu-TNFFcon ad juvan t arthritis and its
possib le m ech an ism in rats [J] .ad juvan t arthritis and its possib le m ech an ism in rats [ J] .Ch in P harm J (中国药学杂志) , 2004, 39( 6) : 435-4381.
[14] CHENG G X, L IU L, ZHAO S Z, e ta l1 Study of sinom en in e on synoviocyteshyperplas ia and
apoptosis in collagen indu ed arth rit israt[J].Chin J R heum a tol (中华风湿病学杂志) , 2005, 9( 5 )284-2871.
[15] YAMAN ISH I Y, FIRE STE IN G S1 Pathogenesis of rheum atoid arthrit is: thr ro le of synoviocytes
[ J].R heum Dis C lin N orth Am,2001, 27: 355-3571
[16] HELMCH EN B, WECKAUG H, EH EMANN V, et a l1Expressionpattern of cel l cycle-related gene
produ cts in synovial strom a andsyn ovial l in ing in act ive and qu iescen t stages of rh eumatoid arth r-itis[J].H istolH i stopa th ol, 2005, 20: 365-3671.
[17] WANG JX, GU Q L, YOU Q D, et a l1 E poth ilones: A new classof an titum ou r agen t [J]. P rog P
harm Sc i, 2004, 28( 8) : 354-3611.
[18] CHANDRASEKHAR S, JAGADESHWAR V, NARS IHMULU C,et al1 Design, synthes is and
cytotoxic stud ies on th e s imp lifiedoxy analog of eleu therob in [J].B ioorg Med Ch em L ett, 2004, 14( 14) : 3687-36891.
[19] 程晓丽,胡乃梁,李健.杂大环化合物的合成及应用[N].安徽教育学院学报,2005,23(6):88-89.
第七章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 一、A 1、红霉素的作用机制是 A、与核蛋白30s亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成 B、与核蛋白50s亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成 C、与核蛋白70s亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成 D、抑制细菌蛋白质的合成的全过程 E、影响细菌细胞膜的通透性 2、与罗红霉素特性不符的是 A、耐酸，口服吸收较好 B、体内分布广，肺、扁桃体内浓度较高 C、用于敏感菌所致呼吸道感染、耳鼻喉感染等 D、抑制细菌核酸合成 E、胃肠道反应较红霉素少 3、对青霉素过敏的革兰阳性菌感染者可用 A、红霉素 B、氨苄西林 C、羧苄西林 D、苯唑西林 E、以上都用 4、治疗支原体肺炎宜首选的药物是 A、链霉素 B、氯霉素 C、红霉素 D、青霉素G E、以上均不是 5、红霉素的主要不良反应是 A、耳毒性 B、肝损伤 C、过敏反应 D、胃肠道反应 E、二重感染 6、治疗军团病应首选的药物是 A、氯霉素 B、四环素 C、庆大霉素 D、红霉素 E、青霉素G 7、第一代大环内酯类抗菌作用特点不包括 A、抗菌谱较窄 B、对多数革兰阳性菌、厌氧菌抗菌作用强 C、对多数革兰阴性菌作用强 D、对军团菌、支原体、衣原体抗菌作用强 E、与敏感菌核糖体50S亚基结合，抑制蛋白质合成 8、对大环内酯类抗生素的描述，错误的是 A、细菌对本类各药间有完全的交叉耐药性 B、酯化衍生物可增加口服吸收 C、不易透过血脑屏障 D、口服主要不良反应为胃肠道反应 E、抗菌谱窄，比青霉素略广 9、关于万古霉素，描述错误的是 A、可用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌引起的严重感染 B、可引起伪膜性肠炎 C、作用机制是阻碍细菌细胞壁的合成 D、属于快速杀菌药 E、与其他抗生素间无交叉耐药性 10、常用于治疗耐甲氧西林的葡萄球菌引起的严重感染的药物是
具有大环内酯的一类抗生素，多为碱性亲脂性化合物。对革兰氏阳性菌及支原体抑制活性较高。大环内酯基团和糖衍生物以以苷键相连形成的大分子抗生素。由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。 目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等，其对流感嗜血杆菌、肺炎支原体或肺炎衣原体等的抗微生物活性增强、口服生物利用度提高、给药剂量减小、不良反应亦较少、临床适应证有所扩大。 广义的大环内酯类抗生素系指微生物产生的具有内酯键的大环状生物活性物质，其中包括一般大环内酯(狭义的大环内酯)、多烯大环内酯、安莎大环内酯与酯肽等。 一般大环内酯分为一内酯与多内酯。常见的一内酯有：十二元环大环内酯类抗生素(如酒霉素等)、十四元环大环内酯类抗生素(如红霉素等)和十六元环大环内酯类抗生素(如柱晶白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素等)，至今最大者已达六十元环，如具有抗肿瘤作用的醌酯霉素A1，A2，B1。多内酯中二内酯有：抗细菌与真菌的抗霉素、稻瘟霉素、洋橄榄霉素、硼霉素等。 适应证 1. 红霉素（含琥乙红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素）等沿用大环内酯类： （1）作为青霉素过敏患者的替代药物，用于以下感染：①β溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；②敏感β溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎；③白喉及白喉带菌者。 （2）军团菌病。 （3）衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染。 （4）其他：口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳等。 麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素，主要用于革兰阳性菌所致呼吸道、皮肤软组织、眼耳鼻喉及口腔等感染的轻症患者。 新品种 除上述适应证外，阿奇霉素可用于军团菌病，阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染，与其他抗菌药物联合用于鸟分枝杆菌复合群感染的治疗及预防。克拉霉素与其他药物联合，可用于幽门螺杆菌感染。 注意事项
吴萌萌 2120100855 微生物专业 大环内酯类抗生素研究进展综述 摘要 大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类处方药。改善耐药性、扩展抗菌谱、增加抗菌活性依然是大环内酯类杭生素研究的主攻方向。而近年来的研究主要集中于寻找抗耐药菌并能扩大抗菌谱的新化合物, 包括酮内酯类、酸内酯类、脱水内酯类等新品种的开发与临床应用。研究发现包括细胞穿透作用、促胃肠动力作用、抗肿瘤作用、防治心血管疾病等抗菌以外作用等临床新应用。新型高效的大环内酯类杭生素将不断涌现, 临床应用也在不断拓展。本论文将着重介绍第三代大环内酯类抗生素的作用机理和临床应用。 关键词：大环内酯类；抗生素；机理；临床应用 Abstract Macrolide antibiotic is a kind of prescription drugs used clinically in recent years.Improving drug tolerance,expanding antibacterial spectrum,increasing antibiosis activity will be the major direction in macrolide antibiotic research.In recent years,researcher focus their attention on finding drug tolerance bacterium and compounds to expend antibacterial spectrum,which include ketone lactones,acid lactones and dehydration lactones.Nowadays,new findings exclude antibiosis,include cell penetrates function, promoting gastrointestinal function, antitumor function, preventing cardiovascular diseases and so on were applied in clinical trial.The high-efficient macrolide antibiotic will spring up.Now,I will place emphasis up on introducing mechanism and clinical practice of the third generation macrolide antibiotic. Key words:Macrolide; Antibiotic; Mechanism; Clinical practice 引言 大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类具有共同化学结构和相近抗菌作用的抗菌药。按其大环结构含碳母核的不同，可分为14，15和16元环大环内酯类抗生素，是一组庞大的抑制蛋白质合成的快速抑菌药。在市场需求的推动下，该类药物与头孢菌素、氟喹诺酮、半合成青霉素构成了抗生素市场的鼎足之势。大环内酯类抗生素主要作用于需氧革兰氏阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体细菌等，在临床治疗中发挥了重要作用。大环内酯类抗生素的经典药物红霉素及其衍生物经过不断发展，已由第一代发展到第三代品种。 1.大环内酯类抗生素发展概况
大环内酯类药物，你想知道的都在这里了！ 大环内酯类抗生素（以下简称大环内酯类）系指由具有大环内酯环结构的不同化合物构成的一个家族，其活性源自大环内酯环。大环内酯环是由一个多元碳的内酯环附着一个或多个脱氧糖所构成的一类聚酮化合物，如红霉素化学结构如下： 大环内酯类药物可是一个庞大的家族！ 红霉素为第一个用于临床的大环内酯类抗生素，其后问世的地红霉素、交沙霉素、麦迪霉素等第一代大环内酯类对胃酸不稳定，生物利用度低。第二代如罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等提高了对胃酸的稳定性和生物利用度，抗菌活性增强。第三代为酮内酯类，其对第一、二代耐药菌有良好作用，且抗菌谱广。 作用机制 大家比较熟悉的是大环内酯类的抗菌作用，除此之外，大环内酯类还有抗菌以外的作用。 1、抗菌作用：通过抑制蛋白质的合成发挥作用，通常为快速抑菌剂，高浓度时为杀菌剂。对大多数G+菌、部分G-菌、厌氧菌及一些非典型致病菌均有效（对葡萄球菌属、各组链球菌、肺炎双球菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、百日咳杆菌、军团菌属等具强大抗菌活性；对梅毒螺旋体、钩端螺旋体、肺炎支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等非典型病原体也有良好抗菌作用。）大环内酯类对需氧G+球菌具有较强抗生素后效应（PAE）。
2、非抗菌作用 除了大环内酯类的抗菌作用，其在抗炎及调节气道分泌、免疫调节、激素节省效应等都发挥一定作用。 动力学 大环内酯类穿透性强，组织浓度高，痰、皮下组织及胆汁中浓度明显高于血药浓度，但不易透过血脑屏障。能进入细胞发挥抗菌作用，这是β-内酰胺类和氨基糖苷类所不及的。 另外，此类药物为肝药酶抑制剂，经CYP3A4代谢的药物均可受到其影响。通常红霉素与CYP3A4结合力最强，罗红霉素、交沙霉素、螺旋霉素及克拉霉素等次之，阿奇霉素与地红霉素等最弱。 临床应用 上面我们提到，大环内酯类药物有抗菌作用和非抗菌作用，因此，我们讲临床应用的时候，我们也从两方面
目录 1 引言 (1) 2 大环化合物发展主流：超分子化学 (1) 2.1 冠醚 (2) 2.2环糊精 (2) 2.3 杯芳烃 (3) 2.4 葫芦脲 (4) 3 在药物方面，大环化合物的重要地位 (5) 3.1 抗菌药物 (5) 3.1.1 大环内酯类 (5) 3.1.2环肽类 (6) 3.1.3 氮杂大环类 (7) 3.2 抗肿瘤药物 (7) 3.2.1阻断微管形成与聚集的药物 (7) 3.2.2 作用于核糖体亚单位 (8) 4 大环化合物的组装研究取得新进展 (9) 5 结语与展望.................................. 错误！未定义书签。参考文献：. (11)
大环化合物的重要意义 作者：石娟指导老师：庞韬 (安庆师范学院化学化工学院，安庆 246011) 摘要：大环化合物在药物的研发和超分子化学领域有着相当重要的意义。在很多新型药物研发的进程中，大环化合物类药物一向都是医药学领域的较为常见研究对象。除外，大环化合物还是主-客体化学研究方面的重要媒介，是超分子化学的重要组成部分。还有些具有机械连接的分子在分子马达方面也有潜在的应用。大环化学的发展不仅仅是化学领域研究一个新的里程碑，也是给其他的学术研究领域带来了新的气息。 关键字：大环化合物；药物研发；超分子化学；分子马达 1引言 近几年大环化学的研究和发展甚是迅速。冠醚、环肽、环糊精、卟啉、大环多胺等众多种类的大环化合物在很多领域，如分子识别、超分子自组装和仿生研究，甚至在药学等领域也得到广泛研究与应用,这些中尤其引人注目的是在医药领域的研究与开发。很多大环类化合物作为抗菌、抗肿瘤等药物在临床上很是常见, 而且现在的研究更是日益活跃。具有机械连接的分子如索烃和轮烷等也特别受到人们的关注，是因为它们在分子马达等方面有很多潜在应用。尽管有关索烃和轮烷结构的化合物的报道已有很多,但由于特殊的结构，由单个分子笼构筑的聚索烃和聚轮烷结构的化合物在当前仍要面临巨大挑战。至今为止，国际上有关一维和三维的聚索烃的报道分别只有两例和一例。 2大环化合物发展主流：超分子化学 分子化学的发展和大环化合物（例如：冠醚、环糊精、杯芳烃、葫芦脲等[1-3]）的发展是紧密联系在一起的。上世纪30年代莱恩对各种类型的穴醚化合物的络合作用深入研究时，提出了“超分子”和“超分子化学”概念。当时他认为象酶和底物的识别作用一样, 在选择性传递过程中, 接受体和底物一样也有着识别作用,这个发现对深入研究很多生物化学过程都有着极为重要的意义。尽管如此，可是仅以由共价键结合的分子化学是很难合成较为理想的分子接受体的,只有当接受体具备有络合分子或离子的
第三十七章大环内酯类和林可霉素类及其他抗生素 对抗G+菌感染的抗生素，包括大环内酯类、林可霉素类和万古霉素等。 一、大环内酯抗生素 大环内酯抗生素是指具有一个12-16个碳骨架大内酯环附着一个或者多个脱氧糖结构的抗生素，包括14元环红霉素、甲红霉素、罗红霉素；15元环阿齐霉素和16元环的麦迪霉素、螺旋霉素、白霉素、交沙霉素、吉他霉素等。这些药物在药动学、抗菌作用等方面存在着一些共同的特征： 1、不耐酸，口服会被胃酸破坏，酯化衍生物可增加吸收；在碱性环境中作用强；——肠溶片。 2、体内分布广，均可达血药浓度，但不易透过血脑屏障；主要经胆汁排泄，进行肝肠循环，体内时间长； 3、抗菌谱窄，>PG，G+、G-球菌、厌氧菌、胎儿弯曲菌、军团菌、衣原体和支原体等；——耐青霉素感染或青霉素过敏者。 4、作用机理：抑制细菌蛋白质的合成。 5、细菌对本类药物易产生耐药性，药物之间存在着部分或完全交叉耐药性，红耐药，螺旋耐药，但停药一段时间后会消失； 以红霉素作用应用广。 红霉素：1952年由美国Eli Lilly公司开发的第一个大环内酯类抗生素，从链丝菌的培养液里提取得到的。 特点： 1、味苦，不耐酸——口服胃酸破坏，抗菌活性低——肠溶片——在肠道崩解吸收——在碱性环境中抗菌活性较高+SB——尿路感染+SB碱化尿液。 现在临床上口服的红霉素养主要有以下几种制剂： 红霉素肠溶片：糖衣片 琥乙红霉素：红霉素琥珀酸乙酯（利君沙）——口服后在体液中分解出酯和红霉素碱吸收——干糖浆——小儿抗菌药——肝损害 无味红霉素：红霉素的丙酸酯——无苦味——适合儿童服用——对肝功能损害大 2、单用易产生抗药性，但不持久——停药数月后可恢复敏感性； 3、抗菌谱：与PG相似，略广， （1）对G+的强大的抗菌作用； （2）对G-菌菌的脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌、军团菌有效，对耐药金葡菌有效4、临床用途：（1）青霉素过敏和耐药；（2）百日咳； （3）军团菌肺炎、支原体肺炎、衣原体所致尿路感染、弯曲菌所致败血症首选； 5、机制：抑制细菌蛋白质的合成，抑制转肽作用及信使RNA移位，作用位点是50s亚基。 6、毒性低，不良反应少，大剂量用药可出现胃肠道反应，无味无霉素会有肝损害——GPT 升高，发热、黄疸等——肝病或肝功能不全者慎用。 罗红霉素（严迪）：与红霉素相似，对酸的稳定性好，口服吸收血药浓度高，半衰期长，
第二节大环内酯类抗生素 十四或十六元大环内酯药。环上羟基与氨基糖形成碱性苷。 化学性质：内酯键，苷键对酸碱不稳定，水解，活性降低。 主要代表：红霉素 红霉素： 1. 是由红色链丝菌产生的抗生素。水溶性较小，只能口服，酸中不稳定，易被胃酸破坏。原因为：6位羟基，9位羰基。 2. 与乳糖醛酸成盐，溶解性增加可注射。 3. 广谱抗生素，对革兰阴、阳性菌效果良好，为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药。 4.结构修饰后的耐酸衍生物：共4个。分别为： 琥乙红霉素：为红霉素5位氨基糖的2”琥珀酸单乙酯。胃酸中稳定，是无味红霉素。 克拉霉素：是对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物。在酸中稳定。 罗红霉素：是红霉素C-9肟的衍生物。改善了药物的生物利用度，毒性低，在肺组织中 的浓度比较高，作用时间也优于红霉素。 阿奇霉素：将红霉素重排后得到的扩环产物，是第一个环内含氮原子的15元环的大环内酯抗生素。对革兰阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期长，药代动力好。 第三节氨基糖苷类抗生素： 特征：1.氨基糖与氨基醇形成苷。 2.氨基碱性，可形成盐。 3.多羟基，极性化合物，水溶性极高。 4.须注射给药。 5.多手性碳，有旋光性。 6.对肾、耳毒性(儿童毒性更大).
7.细菌产生纯化酶，易导致耐用性。 代表药“XX卡星，硫酸卡那霉素，硫酸庆大霉素” 阿米卡星 又名丁胺卡那霉素。卡那霉素半合成衍生物。 是卡那霉素引入羟基丁酰胺，对各种转移酶都稳定，不易耐药。 侧链a-羟基丁酰胺含手性碳，其构型为L-(一)型，活性强。 活性：L－（一）型活性>DL(±)型>D－（+）型 硫酸奈替米星：含有N－乙基，保护不被各种转移酶破坏，对耐药菌特别敏感，仍会被氨基糖苷乙酰化酶破坏。耳肾毒性发生率低，程度轻。 硫酸依替米星：新一代半合成氨基糖苷类抗生素，我国自主研发的一类新药，耳、肾毒性发生率和严重程度与奈替米星相似。 硫酸庆大霉素：c1、C1a、C2组成的混合物。广谱抗生素，易产生耐药性，对听觉和肾毒性较卡那霉素小。 第四节四环素类抗生素 1. 结构：具有氢化并四苯基结构的广谱抗生素，用于G+和G-菌引起的感染。对病毒与原虫也有效，易产生耐药性。 2. 性质：酸碱两性化合物。在酸性条件，有脱水反应。在碱性条件下，有开环反应。 差向异构化：酸性条件下，C4二甲氨基发生可逆性的异构化反应。 土霉素不易发生异构化。 3. 结构中羟基、烯醇基及羰基是负电子机团，因此易与金属离子络合。重点：与钙生成不溶性钙盐，四环素牙，8岁以下禁用。 盐酸多西环素：6位无羟基(有甲基)，稳定，广谱。 盐酸美他环素：6位甲基与6位羟基脱水的甲烯土霉素：立克依体、支原体、衣原体。盐酸米诺环素：四环素脱去6位甲基和羟基，7位引入二甲氨基。活性最好的四环素类药物。
大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素 一、概念及分类 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14元或16元大环。疗效肯定，无严重不良反应。 按来源分类 天然药物（第一代）如红霉素(erythromycin) 、麦迪霉素(medecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、交沙霉素(josamycin) 、乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin) 半合成药物（第二代）如阿奇霉素 (azithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin) 按结构分类 14元大环内酯类如红霉素 15元大环内酯类如阿奇霉素 16元大环内酯类如麦迪霉素 二、结构及性质 通过在大环上的羟基和1-3个去氧氨基糖缩合碱性苷。此类药物的碱性较弱，大约为pH8，游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，其他盐的水溶性降低。 对酸、碱不稳定 在体内也易被酶分解 可丧失或降低抗菌活性 三、作用机制 不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合， 14元阻断肽酰基t-RNA移位，16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，从而阻碍蛋白质合成
四、耐药机制 1. 产生灭活酶： 诱导细菌产生酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活 2. 靶位改变：甲基化 大环内酷耐药菌可合成甲基化酶，使位于核糖体505亚单位的235rRNA 的腺嚷吟甲基化，导致抗生素不能与结合部位结合。因大环内酷类抗生素、林可酞胺类抗生素及链阳菌素的作用部位相仿，所以耐药菌对上述3类抗生素常同时耐药，称为MLS(macro-lide，lineosamide，streptogramins)耐药。 3. 摄入减少 细菌改变膜成分或出现新成分，使摄入减少 4. 外排增加 通过基因编码产生外排泵 五、药代动力学 ?吸收：红霉素不耐酸po易破坏，克拉霉素、阿奇霉素稳定易吸收 ?分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障 ?代谢及排泄：肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化 阿奇霉素胆汁排泄 六、常见的大环内酯类抗生素 1.红霉素（ erythromycin） 结构： ●红色链丝菌产生 ●包括A、B和C 三者的差别 ●A：C-12= -OH C-3′= -OCH3 ●B：C-12= -H C-3′= -OCH3 ●C：C-12= -OH C-3′= -OH 红霉素A为抗菌主要成分，C的抗菌活 性较弱，只有A的1/5，而毒性为A的5倍，B不仅活性低而且毒性大。通常说的红霉素即指红霉素A，其他的两个组分被视为杂质。 体内过程： 不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物，广泛分布于组织、体液中，难通过血脑屏障主要经肝代谢，胆汁排泄 临床应用： ?耐青霉素的轻、中度金葡菌感染 ?青霉素过敏替代
药理学—大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素考情分析 三十而立四环素 红绿林中五十载 一、大环内酯类 （一）分类 按化学结构： ●14元环大环内酯类 天然：红霉素 半合成：克拉霉素、罗红霉素、地红霉素 ●15元环大环内酯类 半合成：阿奇霉素 ●16元环大环内酯类 天然：麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素 半合成：罗他霉素、交沙霉素 ●第一代：红霉素、地红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素 主要用于：治疗对β－内酰胺类抗生素过敏患者 及耐青霉素金葡菌引起的严重感染。 ●第二代：罗他霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、米欧卡霉素 增强抗菌活性及抗生素后效应， 减少不良反应、延长t1/2、对酸稳定。 ●第三代：泰利霉素 对大环内脂－林克霉素－链霉素耐药菌株有效。 （二）大环内酯类的共同特点 【抗菌作用机制】 作用于细菌50S核糖体亚单位——抑制细菌蛋白质合成。 【体内过程】 天然大环内酯类抗生素： □吸收：碱性抗生素，不耐酸，口服多用肠溶片或酯化产物； □分布：广泛分布于各种组织和体液中，血中药物浓度低； □肝脏代谢，胆汁排泄，胆汁中浓度高，可有肝肠循环。 半合成大环内酯类抗生素： □对胃酸稳定，口服生物利用度高； □血浆t1/2长； □经胆汁和肾脏排泄。 （三）常用代表药 1.红霉素 【抗菌谱】
～与青霉素相比相似而略广，为抑菌药 ——相似—— G＋球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G＋杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 G－球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体苍白密螺旋体、钩端螺旋体 ——略广—— 四体、军团菌、弯曲菌、弓形虫 【临床应用】 技巧：白衣空军百支曲 青败红战是首选 （1）主要用于治疗耐青霉素或对青霉素过敏者的金葡菌感染。 （2）在下列治疗中红霉素列为首选： 军团病、白喉带菌者、百日咳、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、空肠弯曲杆菌所致败血症或肠炎。 （3）可用于妊娠期、婴儿、新生儿，是妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药。 【不良反应】 （1）胃肠道反应：最常见，口服或静脉给药均可引起 （2）肝损害： ◆酯化物（依托红霉素、琥乙红霉素）发生率高（40%） ◆肝功能不良、胆道梗阻禁用！！ （3）耳毒性（肾功能不良者发生多） （4）其它 心脏毒性（静滴速度过快，特殊致死反应） 静脉注射给乳糖酸红霉素可发生血栓性静脉炎。 ※大环内酯类要点口诀： 红霉阿奇和麦迪，大环内酯亲兄弟 革兰阳菌革阴球，呼吸感染为首选 ★红霉素 大环内酯红霉素，碱性环境增效果； 青红合用不对路，盐析现象须记住， 林红竞争结合点，四红合用增肝毒。 2.罗红霉素 ●与红霉素相比，有强有弱！ ——对革兰阳性菌和厌氧菌的作用与红霉素相仿 ——对流感嗜血杆菌的作用较红霉素弱 ——对嗜肺支原体、衣原体、军团菌的作用略强于红霉素 ●适用于敏感菌导致的上、下呼吸道感染及皮肤软组织感染。 ●也用于支原体、衣原体或不明原因导致的非淋球菌性尿道炎、宫颈炎的治疗。 ●不良反应发生率低，少数患者出现肝功能异常。 3.克拉霉素（甲红霉素） ●抗菌活性为大环内酯类中最强者 ●对需氧G＋球菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体抗菌活性最强； ●口服易吸收，组织分布广，但首过消除明显（55%）； ●在组织中浓度明显高于血浆浓度，尤其是肺和扁桃体；
大环内酯类、林可霉素类和多肽类抗生素 一、大环内酯类 分类 14元环大环内酯类 天然：红霉素、半合成：克拉霉素，罗红霉素； 15元环大环内酯类 半合成：阿奇霉素 16元环大环内酯类 天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉素。半合成：罗他霉素 作用机制 抑菌剂与细菌核糖体50S亚单位的23S-rRNA的特殊靶位及某些核糖体蛋白质结合，通过阻断转肽作用并干扰mRNA位移，选择性抑制细菌蛋白质合成，对哺乳动物核糖体无影响。 半合成：穿透细胞膜及抑制流出泵功能较强，能增强粒细胞对金葡菌吞噬作用。克拉霉素破坏支原体胞壁层，影响胞浆膜完整，产生溶菌作用。治疗军团菌、支原体及衣原体细胞内感染基础 耐药机制 不完全交叉耐药性改变靶位：与抗生素结合的核蛋白体结合部位构型改变，与抗生素亲和力下降产生各种灭活酶：包括酯酶、磷酰化酶及葡葡糖苷酶，加速抗生素灭活主动外排机制增强 体内过程 天然大环内酯类药代动力学特点：碱性抗生素，不耐酸，服用其肠衣片或酯化物血中药物浓度低，组织中浓度相对较高经胆汁排泄血浆t1/2不够长，多在2 h内治疗尿路感染常需碱化尿液
1、红霉素 抗菌谱类似青霉素，耐药菌株较多，不耐酸，口服制剂为肠溶片，能扩散入前列腺，聚积在肝脏和巨噬细胞，脑膜有炎症时，可进入脑脊液，抑制肝药酶活性，影响多种药物氧化过程。首选用于军团病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎，妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药 2、阿奇霉素 半合成抗生素，抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细菌有杀菌作用，对G+菌，G-菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体、弓形体等作用强，对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的组织穿透力强，t1/2可达35-48h。用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染，肝功能不良者，孕妇及哺乳妇女慎用，过敏者禁用 3、克拉霉素 罗红霉素甲基衍生物，抗菌谱相似，对需氧G+球菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体抗菌活性最强，血药浓度与t1/2具有剂量依赖性，无给药蓄积。临床适应证同罗红霉素，对衣原体或不明原因的非淋球菌性尿道炎、阴道炎有良好疗效，可防治幽门螺杆菌感染，治疗消化性溃疡，不良反应少，耐受性好 二、林可霉素类抗生素 林可霉素（lincomycin，洁霉素） 抗菌谱 G+菌，G-厌氧菌，是抗厌氧菌抗生素中较好的，对G-需氧菌无效。 机制 作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽链延长，影响蛋白质合成，与大环内酯类交叉耐药，不宜与红霉素合用。用于敏感菌所致呼吸道、胆道感染及败血症等，对慢性骨髓炎、尤以凝固酶阳性的葡萄球菌所致慢性骨髓炎疗效更佳；也用于厌氧菌感染；外用治疗G+菌引起的化脓性感染