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《2019年美国肝病学会美国感染病学会指南:HCV感染的检测、管理和治疗建议(更新版)》摘译

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《2019年美国肝病学会/美国感染病学会指南:HCV感染的检测、管理和治疗建议(更新版)》摘译

谢 思译,魏 来,杨 明审校

清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰中心,清华大学临床医学院,北京

102218关键词:

肝炎病毒属;美国;诊疗准则(主题)中图分类号:R512.63 文献标志码:B 文章编号:

1001-5256(2020)08-1714-06AnexcerptofhepatitisCguidance2019update:

AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases-Infectious

DiseasesSocietyofAmericarecommendationsfortesting,managing,

andtreatinghepatitisCvirusinfection

XIESi,

WEILai,YANGMing.

(Hepato-pancreato-biliaryCenter,BeijingTsinghuaChanggungHospital,SchoolofClinicalMedicine,

TsinghuaUniversity,Beijing102218,China)Keywords:hepacivirus;UnitedStates;practiceguidelinesastopicdoi:10.3969/j.issn.1001-5256.2020.08.007

收稿日期:2020-07-07;修回日期:2020-07-07。

作者简介:谢思(1990-)

,女,博士,主要从事病毒性肝炎、肝硬化及其并发症等急慢性肝病的研究。通信作者:杨明,电子信箱:ymicecream@163.com。[本文首次发表于Hepatology,2020,71(2)

:686-721] 美国肝病学会(AASLD)和美国感染病学会(IDSA)于2013年启动了HCV指南项目。AASLD/IDSA通过HCV指南网站(www.HCVGuidelines.org)发布最新的、经同行评议的、无偏移的、基于证据的推荐意见,以帮助临床医生就HCV感染的检测、管理和治疗做出决策。HCV指南的重要更新于2019年11月在网上发布,该更新总结并强调了自2018年10月上一版指南发布以来关键的新建议或修正建议。作者对此次更新的推荐意见和重要内容进行了翻译,供业内同行参考。

安全、耐受性良好、高效(治愈率

>95%)的直接抗病毒药物(DAA)的出现,开创了一个使消除丙型肝炎成为可能的新时代。2016年,世界卫生组织(WHO)提出了2030年消除丙型肝炎作为公共卫生威胁的全球卫生部门战略,并制定了促进这一目标的行动计划。该计划的关键要素包括提高未诊断病例的检测,增加新诊断患者联系和获得护理的机会,以及扩大治疗的机会。HCV指南最新更新中包含的和本文强调的许多推荐意见匹配并支持了WHO从控制转变为最终消除丙型肝炎的战略。HCV指南通过对现有数据(包括在学术会议上提出的和在经同行评议期刊上刊登的信息)基于证据的回顾而制定和更新。基于科学依据和专家意见,本指南推荐意见的证据级别(Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ)

和推荐强度(A,B,C)按照推荐意见分级评估和制定及评价(GRADE)系统进行分级。1 普遍性及基于风险的丙型肝炎筛查和随访1998年,美国疾病控制与预防中心(CDC)发布了基于风险的丙型肝炎筛查的推荐意见,对HCV感染相关危险因素的识别是其基础。尽管对慢性HCV感染者的识别很敏感,但基于风险的筛查未能识别大多数

HCV感染者。对2003年-2010年美国国家健康与营养调查流行数据的分析显示,在美国,大约3/4的慢性丙型肝炎患者属于

1945年-1965年出生队列。基于这些数据,CDC和美国预防服务工作组都建议对该出生队列(1945年-1965年)中的所有个体进行一次性丙型肝炎筛查,无论是否存在危险因素。自2012年这些推荐意见确定以来,美国丙型肝炎

感染发病率从

2010年至2017年几乎翻了4倍,其主要原因与阿片类药物流行所致静脉药瘾的增加相关。CDC病毒性肝炎监测数据显示,2009年至2017年急性HCV感染的发病率逐年递增。这些新的HCV感染大多数发生于1965年后出生的人群,其中20~39岁占大多数。这一趋势激发了在美国一般人群中扩大HCV筛查的想法,一些建模研究证明了这一方法的成本效益。1.1 成人丙型肝炎的一次性、普遍性筛查

荐意见1:推荐所有18岁或以上个体进行一次性、常规的、选择性退出的HCV筛查。(Ⅰ,B)1.2 基于风险的HCV检测

推荐意见

2:推荐所有存在增加HCV感染风险的行为、暴露、疾病或情况(表1)的18岁以下个体进行一次性HCV检

测。(Ⅰ,B)

推荐意见3:推荐所有存在增加HCV感染风险的行为、暴露、疾病或情况(表1)的个体定期重复HCV检测。(Ⅱa,C)推荐意见4:推荐所有静脉药瘾者和感染HIV的男男同性性行为者每年进行HCV检测。(Ⅱa,

C)1.3 HCV的初始检测(图1)和随访推荐意见

5:推荐采用抗-HCV检测和HCVRNAPCR检测进行HCV初始筛查。(Ⅰ,

A)推荐意见6:对过去6个月内发生过HCV暴露、抗-HCV检测阴性者,推荐在HCV暴露6个月或更长时间后进行HCVRNA检测或定期复查抗-HCV检测。免疫缺陷者也可考虑进行HCVRNA检测。(Ⅰ,C)4

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8期2020年8月 JClinHepatol,Vol.36No.8,Aug.2020

推荐意见7:对既往病毒自发清除或治疗后清除、存在再感染风险者,推荐进行HCVRNA检测,因为抗-HCV检测通常呈阳性。(Ⅰ,C)推荐意见8:抗-HCV检测阳性、HCVRNAPCR检测阴性者,应被告知其没有现症(活动性)HCV感染的证据,但不能避免

再感染。(Ⅰ,A)推荐意见

9:推荐开始抗病毒治疗前进行HCVRNA定量检测,以记录基线病毒血症水平(基线病毒载量)。(Ⅰ,

A)推荐意见10:对治疗建议可能因HCV基因型而改变者,可考虑进行HCV基因型检测。(Ⅰ,A)1.4 活动性HCV感染者的咨询和临床护理

推荐意见11:现症HCV感染者应接受旨在减缓肝脏疾病进展和预防HCV传播的教育和干预措施。(Ⅱa,

B)推荐意见

12:应建议所有HCV感染者戒酒,并在合适时采取干预措施帮助其停止饮酒。(Ⅱa,

B)推荐意见13:应向所有HCV感染者提供关于如何预防HCV向他人传播的教育(表2)。(Ⅰ,C)推荐意见

14:推荐所有HCV感染者采用无创标志物(表3)(或肝活检,如果需要)评估进展期肝纤维化,以帮助制订恰当的HCV治疗策略,并确定是否需开始针对肝硬化的管理措施(如肝细胞癌的筛查)。(Ⅰ,

A)推荐意见15:推荐所有活动性HCV感染者对其他可能加速肝纤维化的疾病进行评估,包括HBV和HIV感染。(Ⅱb,

B)推荐意见

16:推荐所有HCV感染者中的易感人群接种甲型肝炎和乙型肝炎疫苗。(Ⅱa,C)推荐意见17:推荐所有肝硬化患者接种肺炎球菌疫苗。(Ⅱ

a,C)注:a,对初次现症HCV感染的诊断,从抗-HCV检测开始。

b,对复发的HCV感染,从HCVRNA检测开始。c,对过去

6个月内有HCV可疑暴露史者,应进行HCVRNA检测或定期复查抗-HCV检测。对免疫缺陷者,应进行HCVRNA检测。d

,可考虑采用另一种抗-HCV检测方法来鉴别既往HCV感染和抗-HCV假阳性。如被检测者过去6个月内有

HCV可疑暴露史或有丙型肝炎的临床证据,或检测标本的处理、保存存在顾虑,则应再次进行HCVRNA检测。图1 推荐的诊断现症HCV感染或再感染的检测表1 增加HCV感染风险的行为、暴露、疾病或情况

高危行为静脉药瘾(现在或曾经,包括只注射过一次者);

鼻内非法药物使用;男男同性性行为者

高危暴露维持性血液透析患者(曾经);

在未受监管的环境中经皮/非肠道暴露者;

HCV感染血液针刺伤、锐器伤或黏膜暴露后的卫生保健、紧急医疗和公共安全工作者;

HCV感染女性所生的孩子;曾被监禁者;既往接受过输血或器官移植的患者,包括:

被通知输注了一名后来HCV检测阳性的献血者的血液;

1992年7月前接受过输血、成分输血或进行了器官移植;输注过1987年前生产的凝血因子浓缩物高危疾病和情况HIV感染;即将开始对HIV暴

露前预防的性活跃者;原因不明的慢性肝脏疾病和/或慢性肝炎,包括ALT水

平升高;实体器官供者(尸体和活体)和实体器官移植受者

表2 预防HCV传播的措施

(1)应劝告HCV感染者避免共用牙刷、牙具或剃须用具,并谨慎包扎任何流血伤口,以防他人接触他们的血液(2)应劝告人们停止非法药物使用并接受药物滥用治疗。继续注射毒品者应劝告其:避免重复使用或共用注射器、针头、水、棉花和其他药物制备用具;使用新的无菌注射器、过滤器和消毒锅;用新的酒精棉签清洁注射部位;将使用过的注射器和针头放入安全的、防穿刺的容器中(3)应建议HCV感染者不要献血,并在捐献人体器官、其他组织或精液前讨论HCV感染状况(4)应鼓励HCV/HIV合并感染者以及有多个性伴侣或性传播疾病者使用安全套来预防性接触传播。应告知其他HCV感染者,性接触传播风险较低,安全套可能不是必需的(5)被HCV感染者的可见血液污染的家庭表面和器具,应使用按1∶9比例稀释的家用消毒剂进行清洁。清洁血液时应戴手套

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表3 评估肝脏疾病严重程度的无创检测

肝脏相关的体格检查(大多数患者正常);

常规血液检测(如ALT、AST、Alb、胆红素、INR和含血小板计数的全血细胞计数);

血清纤维化标志物;

瞬时弹性成像;

肝脏影像学检查(如超声或CT扫描);

APRI评分;

FIB-4指数2 成人慢性丙型肝炎的普遍性治疗和简化治疗方案

慢性HCV感染是全球病毒性肝炎发病率和病死率的重要原因。安全、有效、耐受性良好治疗方法的出现,极大促进了

WHO消除HCV战略中所建议的扩大HCV治疗的目标。总的来说,DAA方案对HCV感染的治愈率高达95%。此外,疗程相

对较短的泛基因型复方制剂方案的发展,大大简化了HCV抗病毒治疗的实施和管理。尽管治疗上有了显著改善,在2015年,只有7.4%的HCV感染者开始了抗病毒治疗。虽然近期有限的数据提示DAA的使用较前有所增加,但其在地理上和不

图2 推荐的无肝硬化初治成人患者的简化HCV治疗方案

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图3 推荐的代偿期肝硬化初治成人患者的简化HCV治疗方案

同患者人群间的分布是不均匀的。从公共卫生角度看,成功的HCV治疗还可减少传播病毒的人口数量,从而促进一级预防、减少HCV感染的发病率。

2.1 成人HCV感染者的普遍性治疗

推荐意见18:推荐所有急性或慢性HCV感染的成人进行抗病毒治疗,除了预期寿命过短而无法进行HCV治疗、肝移植或其他直接治疗的患者。(Ⅰ,A)2.2 无肝硬化或代偿期肝硬化初治成人患者的简化HCV治疗方案

2.2.1 无肝硬化初治成人患者的简化HCV治疗方案(图2)2.2.2 代偿期肝硬化初治成人患者的简化HCV治疗方案(图3)

3 儿童和青少年HCV感染

据估计,全球约有350万~500万儿童和青少年患有慢性HCV感染。在儿童和青少年中垂直传播占HCV感染的大多

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数。HCV感染的母婴传播率约为5%,在HIV合并感染控制不佳和HCVRNA>6log10IU/ml的妇女中传播率更高。产前普遍性丙型肝炎筛查有助于识别需要进行HCV检测的高危婴儿,从而在儿童和青少年中更好地发现HCV感染病例。

由于缺乏FDA批准的针对年龄更小儿童的治疗方案,以前对HCV感染儿童和青少年的抗病毒治疗仅限于年龄≥12岁的青少年。FDA近期和即将批准的针对3~11岁儿童的治疗方案,为在儿童和青少年中扩大HCV的治疗提供了机会。建模数据表明,HCV的DAA治疗在12岁儿童中具有成本效益,预计对3~11岁儿童也是如此。

3.1 围产期暴露儿童和HCV感染儿童兄弟姐妹的检测

推荐意见19:推荐所有急性或慢性丙型肝炎女性所生的孩子进行HCV感染的检测。推荐在18个月时或18个月以后进行抗体检测。(Ⅰ,A)

推荐意见20:可以考虑在出生后第1年进行HCVRNA检测,但该检测的最佳时机尚不清楚。(Ⅱa,C)

推荐意见21:可以考虑最早2个月时进行HCVRNA检测。(Ⅱa,B)

推荐意见22:不推荐在18个月以前重复进行HCVRNA检测。(Ⅲ,A)

推荐意见23:18个月以后抗-HCV检测阳性的儿童应在3岁后进行HCVRNA检测,以确定慢性丙型肝炎感染。(Ⅰ,A)推荐意见24:通过垂直传播感染慢性丙型肝炎的儿童,其同母所生的兄弟姐妹应进行HCV感染的检测。(Ⅰ,C)

3.2 父母及儿童关于HCV传播和预防的咨询

推荐意见25:应告知父母,丙型肝炎不通过日常接触传播,因此,

HCV感染儿童不会对其他儿童构成危险,可以上学、参加运动和体育活动,并不受限制地进行所有其他常规儿童活动。(Ⅰ,B)

推荐意见26:应告知父母,在HCV感染儿童的学校和家中需采取综合预防措施。使家庭成员和儿童了解HCV传播的风险和途径,以及避免血液暴露的方法,如避免共用牙刷、剃须刀、指甲刀及用手套和稀释的消毒剂来清理血液(表2)。(Ⅰ,B)

3.3 监测和医学管理

推荐意见27:推荐在初次诊断时和此后至少每年进行一次常规肝脏生化检查,以评估HCV疾病进展。(Ⅰ,C)

推荐意见28:推荐对HBV和/或HAV无免疫力的HCV感染儿童接种相应的疫苗以预防这些感染。(Ⅰ,C)

推荐意见29:推荐所有慢性丙型肝炎儿童采用常规实验室检测、体格检查和不断发展的无创方法(如瞬时弹性成像、影像学或纤维化血清标志物)对疾病严重程度进行评估。(Ⅰ,B)

推荐意见30:根据标准建议,肝硬化儿童应监测肝细胞癌的发生,并通过内镜检查监测静脉曲张情况。(Ⅰ,B)

推荐意见31:慢性丙型肝炎儿童应在评估潜在风险和获益后慎用肝毒性药物。在慢性丙型肝炎儿童中,应用糖皮质激素、细胞毒性化疗或治疗量的对乙酰氨基酚不是禁忌。(Ⅱ,C)

推荐意见32:在慢性丙型肝炎儿童中,实体器官移植和骨髓移植不是禁忌。(Ⅱ,C)

推荐意见33:推荐对慢性HCV感染青少年及其家庭成员进行关于酒精对肝脏疾病进展潜在风险的预期指导。建议所有慢性HCV感染者在合适时戒酒,并采取干预措施帮助其停止饮酒。(Ⅰ,C)

3.4 儿童及青少年HCV感染者的治疗对象和时机

推荐意见34:推荐所有年龄≥3岁的HCV感染儿童和青少年使用批准的DAA方案治疗,因为无论疾病严重程度如何,他们都将从抗病毒治疗中获益。(Ⅰ,B)

推荐意见35:出现肝外临床表现,如冷球蛋白血症、皮疹和肾小球肾炎,以及进展期肝纤维化时,应尽早开始抗病毒治疗,以减少未来的发病率和病死率。(Ⅰ,C)

3.5 年龄≥3岁、无肝硬化或代偿期肝硬化儿童和青少年的

HCV抗病毒治疗

对初治和干扰素经治患者:

推荐意见36:对于任何基因型、无肝硬化或代偿期肝硬化、年龄

≥12岁或体质量≥45kg的初治青少年患者,推荐使用固定剂量复方制剂glecaprevir(300mg)/pibrentasvir(120mg),1次/d,

疗程8周。(Ⅰ,B)

推荐意见37:对于基因1/4/5/6型、无肝硬化或代偿期肝硬化、年龄≥3岁的初治或干扰素经治儿童患者,推荐使用复方制剂

ledipasvir/sofosbuvir(根据体质量调整剂量,见表4),疗程12周。(Ⅰ,B)

表4 年龄≥3岁的儿童基于体质量的ledipasvir/sofosbuvir剂量体质量ledipasvir/sofosbuvir剂量(1次/d)<17kg33.75mg/150mg

17~35kg45mg/200mg

≥35kg90mg/400mg

4 急性HCV感染

急性HCV感染被定义为最初6个月内的HCV感染。患者通常出现轻微症状或非特异性症状[如乏力、食欲下降、轻至中度腹痛、低热、恶心和/或呕吐],伴有轻至中度转氨酶升高。据

CDC估计,2017年美国约有44300例急性HCV感染。如前所述,阿片类药物流行所致静脉药瘾的增加是近期急性HCV感

染发病率上升的主要原因。据估计,75%的急性HCV感染者进展为慢性感染,这一数字根据宿主因素(如暴露年龄、性别、

HIV合并感染和IL-28B基因型)而不同。

急性HCV感染时病毒血症的大幅波动可能导致这一感染阶段的HCVRNA水平高于慢性感染,急性HCV感染可能与更高的传播风险相关。相反,急性感染期抗病毒治疗有可能减少病毒向其他易感人群传播(即治疗作为预防)。建模研究支持对急性HCV感染的治疗,证明目前高效、相对短疗程的治疗方案具有成本效益。

4.1 急性HCV感染的诊断

推荐意见38:当由于明确暴露史、临床表现或转氨酶水平升高而怀疑急性HCV感染时,推荐进行抗-HCV检测和HCVRNA检测(图4)。(Ⅰ,C)

8171临床肝胆病杂志第36卷第8期2020年8月 JClinHepatol,Vol.36No.8,Aug.2020

注:a,通常无明确暴露史和/或发生黄疸、肝脏酶学升高时的卫生保健记录。在此情况下,无法进行基线检测,急性HCV感染需根据临床标准诊断。b,如抗-HCV基线检测阳性,则无需复查。检测频率可依暴露风险而定。c,如过去6个月有额外的暴露史,则新诊断的HCVRNA阳性和抗-HCV阳性的患者可能仍处于急性期。症状、升高的ALT和/或病毒水平的波动可鉴别急性和慢性HCV感染。d,应在暴露后48h内进行基线检测,以确定现有感染状态,包括HCVRNA、抗-

HCV和ALT。

图4 明确HCV暴露后的检测流程

怀疑急性HCV感染的患者通常没有明确暴露史和/或既往基线检测结果,使得急性感染的明确诊断更具挑战性

(表5)。

表5 诊断急性HCV感染相关血液检测的解释说明检测诊断急性HCV感染的解释说明

抗-HCV暴露后的最初6周内检测结果可能为阴性;

在免疫缺陷者中,血清转化可能延迟或缺失;

抗-HCV单独存在不能鉴别急性和慢性感染

HCVRNA病毒波动>1log10IU/ml可能提示急性HCV感染;

HCVRNA在急性HCV感染时可能暂时呈阴性;

HCVRNA单独存在不能鉴别急性和慢性感染

ALT波动的ALT峰值提示急性感染;

ALT在急性HCV感染时可能正常;

ALT可能因其他肝脏损伤而升高,如饮酒

4.2 医学管理和传播预防

推荐意见39:在初次诊断急性HCV病毒血症(定义为可检测到的RNA)后,应立即开始HCV治疗,无需等待病毒自发清除。(Ⅰ,B)

推荐意见40:推荐向急性HCV感染者提供咨询,以避免肝毒性损伤,包括肝毒性药物(如对乙酰氨基酚)和酒精摄入,并减少

HCV向他人传播的风险。(Ⅰ,C)

推荐意见41:推荐将与药物滥用相关的急性HCV感染者转诊至药物依赖专科医生处就诊。(Ⅰ,B)

4.3 急性HCV感染的治疗

推荐意见42:由于其有效性和安全性,慢性HCV感染的治疗方案也推荐用于急性HCV感染。(Ⅱa,C)

5 从HCV病毒血症供者到HCV阴性受者的器官移植

考虑到等待名单上肝移植候选人和可用器官数量间的巨大差距,一些移植项目正在转向之前未涉及的已故HCV病毒血症供者器官;在过去,除极个别情况外,这些器官均被丢弃。在美国,由于药物过量而死亡的静脉药瘾者显著增多,这部分供者器官的数量也大幅度增加。与这些丧失生命的悲剧形成鲜明对比的是,安全、高效的DAA治疗的发展为HCV阴性受者使用HCV病毒血症供者器官提供了机会,因为在大部分病例中医源性HCV感染可被治愈并保留移植物功能。近期数据显示,这些器官在HCV阴性受者中的接受程度越来越高。尽管早期数据结果令人鼓舞,但总体经验有限,许多伦理问题和科学问题仍然存在,比如避免选择偏倚、DAA治疗的最佳时机、

DAA和免疫抑制剂药物相互作用的具体评估,及患者和移植物的远期结局等。需要进一步的研究来明确短期和长期的风险

和获益,并确定和完善最佳临床管理实践。

5.1 HCV阴性受者使用HCV病毒血症供者器官的注意事项推荐意见43:知情同意应包括以下内容。(Ⅰ,C)

(1)被HCV病毒血症供者传染的风险(以及作为美国公共卫生署定义的高风险供者,其他病毒感染的潜在风险);(2)如果HCV治疗不可获得或不成功,则存在肝脏疾病的风险;(3)获益:明确减少等待时间,可能降低等待期的病死率;(4)HCV暴露后(即使治愈)未知的长期后果(肝的和肝外的);(5)同种异体移植物功能衰竭的风险;

(6)配偶被HCV传染的风险。

推荐意见44:移植中心应该有一个纲领性的策略。(Ⅰ,C)(1)记录知情同意;

(2)必要时确保HCV治疗和再治疗的机会;

(3)确保受者的长期随访(超过SVR12)。

5.2 接受HCV病毒血症供者移植物的HCV阴性受者的治疗

5.2.1 关于DAA治疗时机

推荐意见45:推荐预防性使用泛基因型DAA治疗方案。(Ⅱ,B)移植后第一周内使用泛基因型DAA治疗方案是合理的选择,即使无法获得HCVRNA检测结果。如果供者或受者的基因型信息可获得用于指导治疗,则可使用基因型特异性方案。

5.2.2 DAA治疗

推荐意见46:推荐使用泛基因型固定剂量复方制剂glecaprevir(300mg)/pibrentasvir(120mg),1次/d,疗程8周。(Ⅰ,C)推荐意见47:推荐使用泛基因型固定剂量复方制剂sofosbuvir(400mg)/velpatasvir(100mg),1次/d,疗程12周。(Ⅰ,C)推荐意见48:对于基因1/4/5/6型患者,推荐使用固定剂量复方制剂ledipasvir(90mg)/sofosbuvir(400mg),1次/d,疗程12周。(Ⅰ,C)

引证本文:XIES,WEIL,YANGM.AnexcerptofhepatitisC

guidance2019update:AmericanAssociationfortheStudyof

LiverDiseases-InfectiousDiseasesSocietyofAmericarec

ommendationsfortesting,managing,andtreatinghepatitisC

virusinfection[J].JClinHepatol,2020,36(8):1714-

1719.(inChinese)

谢思,魏来,杨明.《2019年美国肝病学会/美国感染病学会指

南:HCV感染的检测、管理和治疗建议(更新版)》摘译[J].临

床肝胆病杂志,2020,36(8):1714-1719.

(本文编辑:王亚南)

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