新药不新：心衰药物左西孟旦知多少？ 作者：中国人民解放军第二军医大学附属长海医院杜贺、陈少萍 中国人民解放军117医院史承勇 左西孟旦（Levosimendan）是唯一的与肌钙蛋白 C 具有较高亲和力的强心药，是新一代强心药物——钙增敏剂类中第一个上市品种，已在欧洲和南美洲约30 多个国家上市使用十余年，疗效确切，安全性较好。这类药主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，达到增加心肌收缩力的目的。2005年及2008年ESC指南建议左西孟旦用于收缩功能不全所致无严重低血压的症状性低心输出量心力衰竭患者（Ⅱa类建议，B级证据）。 大型临床试验LIDO、RUSSLAN、CASIN0、SURVICE、REVIVE研究均是针对该药在心力衰竭中的应用。但已有越来越多的研究开始探索左西孟旦的其他适应证，如心肌缺血、心源性休克、心肌顿抑和心脏手术等，提示该药有广阔的临床应用前景。 2010年发布的中国《急性心力衰竭诊断和治疗指南》中有关左西孟旦的推荐： 1、急性心力衰竭患者使用左西孟旦，可明显增加心输出量和每搏量，降低肺动脉楔压、全身血管阻力和肺血管阻力。 2、左西孟旦不增加冠心病患者死亡率（Ⅱa类建议，B级证据）。 指南下载：2010 中华医学会《急性心力衰竭诊断和治疗指南》 【适应证】 ※心力衰竭 左西孟旦作为一种新型Ca2+ 增敏剂，具有独特双重作用机制，使心肌细胞在不增加细胞内Ca2+ 的情况下提高收缩性、扩张外周血管和冠状动脉、不增加心肌耗氧、不影响心肌舒张功能，不增加恶性心律失常的风险，为急性失代偿心力衰竭的治疗提供了理想选择。 Silva-Cardoso等评价了左西孟旦静脉给药对急性心力衰竭患者的有效性及安全性。试验为多中心、随机、前瞻性研究，选择129例患者，静脉注射左西孟旦10μg/(kg?min)，10min给完，其后以0.05~0.2 μg/(kg?min)静脉滴注维持24h，结果显示，给左西孟旦后1 d 和5 d 有效率分别为80.6％和79.7％，用药后6 个月内因心力衰竭住院天数较用药前显著下降（P <0.01）。 相关文献： Eur J Pharmacol 2004 Feb 13;486(1):67-74 Int J Clin Pract 2008 Feb;62(2):228-33
商品名：悦文 产品名：左西孟旦注射液 生产厂家：齐鲁制药有限公司 ■ 规格：5ml:12.5mg ■ 包装：玻璃瓶包装，1支/盒 ■ 适用：急性失代偿心力衰竭（ADHF）的短期治疗。详见说明书。 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警示语：请严格按照说明书中的配制方法和用法用量使用本品。 [药品名称] 通用名称：左西孟旦注射液 英文名称：Levosimendan Injection 汉语拼音：Zuoximengdan Zhusheye [成份] 本品活性成份为左西孟旦，其化学名称为：(R)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基）苯基]-亚肼基]-丙二腈 化学结构式： 分子式：C14H12N6O 分子量：280.28 [性状] 本品为黄色或橙黄色澄明液体。 [适应症] 本品适用于传统治疗（利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和洋地黄类）疗效不佳，并且需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭（ADHF）的短期治疗。 [规格] 5ml：12.5mg [用法用量] 本品仅用于住院病人，使用时应当有适当的医疗监测设备并且具有使用正性肌力药物的经验。 本品在给药前需稀释。本品仅用于静脉输注，可通过外周或中央静脉输注给药。治疗剂量和持续时间应根据患者的一般情况和临床表现进行调整。 治疗的初始负荷剂量为6～12μg/kg，时间应大于10分钟,之后应持续输注0.1μg/kg/min(见表1、2)。对于同时应用血管扩张剂或/和正性肌力药物的患者,治疗初期的推荐负荷剂量为 6μg/kg。较高的负荷剂量会产生较强的血液动力学效应,并可能导致不良反应发生率短暂升高。在负荷剂量给药时以及持续给药开始30～60min内，密切观察患者的反应，如反应过度(低血压、心动过速)，应将输注速率减至0.05μg/kg/min或停止给药。如初始剂量耐受性好且需要增强血液动力学效应，则输注速率可增至0.2μg/kg/min。 对处于急性失代偿期的严重慢性心衰患者，持续给药时间通常为24小时。在左西孟旦停药后，未发现有耐药和反弹现象。血液动力学效应至少可持续24小时，停药后，此效应可能持续9天。 重复使用左西孟旦的经验有限。伴随其它血管扩张剂如心肌收缩剂（除了地高辛）使用的经验也是有限的，与血管活性药物联合应用时需较低的负荷剂量（6μg/kg）。 使用前，应观察稀释液中是否含有微粒杂质和变色情况。稀释后的左西孟旦输液单独输注。输液配制后应在24小时内使用。 0.025mg/ml输液的配制方法：将5ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合； 0.05mg/ml输液的配制方法：将10ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合。 表1 0.05mg/ml左西孟旦输液的负荷剂量以及维持剂量时的输注速率 表2 0.025mg/ml左西孟旦输液的负荷剂量以及维持剂量时的输注速率 治疗的监测： 治疗过程中必须对心电图、血压、心率进行监测，同时测定尿量。对这些参数的监测应持续到输注结束后至少3天或直到患者临床症状较为稳定。对于轻、中度肾功能损伤或轻、中度肝功能损伤的患者，建议至少监测5天。 肾功能损害患者：轻、中度肾功能损害患者要小心使用本品，对于严重肾功能损害（肌氨酸酐清除率<30ml/min）的患者应禁用。 肝功能损害患者：轻、中度肝功能损害患者要小心使用本品，但无需调整剂量，对于严重肝功能损害的患者应禁止使用。 下列药物可与左西孟旦同时使用（但不可混合输注）： 呋塞米（利尿药） 10mg/ml 地高辛（强心药） 0.25mg/ml 硝酸甘油（防治心绞痛药）0.1mg/ml [不良反应] 临床中最常见的不良反应是头痛、低血压和室性心动过速，常见的不良反应有低钾血症、失眠、头晕、心动过速、室性早搏、心衰、心肌缺血、早搏、恶心、便秘、腹泻、呕吐、血红蛋白减少，详见下表。 表3 左西孟旦注射液不良反应表 [禁忌] 1、对左西孟旦或其它任何辅料过敏的患者； 2、显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性阻塞性疾病； 3、严重的肝、肾（肌酸酐清除率<30ml/min）功能损伤的患者； 4、严重低血压和心动过速患者； 5、有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的患者。 [注意事项]
目录 前言 2 1 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 2 1.1 药理作用 2 1.2 临床应用 2 2 AT1受体拮抗剂3 2.1 药理作用 3 2.2 临床应用 3 3 β-受体阻滞剂 4 3.1 药理作用 4 3.2 临床应用 4 4 钙增敏剂 5 4.1 药理作用 5 4.2 临床应用 5 展望 6 参考文献7 致谢9 抗心衰药物的研究进展 陈明红 摘要：本文综述抗心衰药物药理作用、临床疗效的研究进展。通过查阅近几年来国内外有关抗心衰药物临床试验和临床研究的文献，进行分析、整理、总结。近几年来，很多抗心衰药物（如ACEI、AT1受体拮抗剂、β-受体阻滞剂、钙增敏剂等）在临床得到广泛应用，取得了较好的临床效果。抗心衰药物的研究正在蓬勃发展，其提升空间还很大，应该进一步研究，以获得更好的抗心衰药物。 关键词：心力衰竭；ACEI；AT1拮抗剂；β-受体阻滞剂；钙增敏剂 Advance in the Researches of Anti-heart Failure Drugs CHEN Ming-Hong Abstract:This context review the pharmacological action and clinical efficacy of anti-heart failure drugs. Refer to drug clinical trials and clincal research literature in recent years at home and abroad for analysis,collation,summary. In the recent years,a lot of anti-heart failure drugs (such as ACEI, AT1 receptor antagonists, beta-blockers, calcium sensitizer etc) have been widely appliced in clinical,have the good clinical effect. Study on the anti-heart failure drugs is booming,the promotion space is still very great,which should be further studied,in order to get a better drug. Keywords: heart failure;ACEI; AT1 receptor antagonists; beta-blockers; calcium sensitizer 前言 心力衰竭是一种复杂的临床症状群，是由于多种病因引起的以心脏功能障碍为特点的临床综合症。心力衰竭是一个相对常见的疾病，据调查，美国有心衰患者500万例，每年新诊断心衰的患者超过50万。因心衰加重到急诊就诊的患者中90％需要住院治疗［1］。面对死亡率增加和反复住院的两大问题，抗心衰药物研究的目的是改善临床症状，提高生活质量及改善预后，从而延长患者寿命，降低死亡率。 本文介绍了ACEI、AT1受体拮抗剂、β-受体阻滞剂、钙增敏剂等几种抗心衰药物的药理作
第二十六章抗心力衰竭药 考什么？ 心力衰竭亦称慢性心功能不全（CHF），是指在静脉回流正常的情况下，心肌收缩无力导致心排出量绝对或相对减少，不能满足全身组织需要的一种病理综合征。 第一节强心苷类药物 地高辛 【药动学特点】 口服吸收率约75%，血浆蛋白结合率25%，肝肠循环率7%。血浆半衰期33～36小时，主要经肾脏排泄。 【药理作用】——强心、减慢心率、抑制房室传导（一正两负）。 1.加强心肌收缩力（正性肌力作用） （1）正常心脏：只增加收缩力，不增加心排出量。原因——加强收缩力的同时，使外周小A收缩，心脏后负荷加大。 （2）衰竭心脏：显著增加排出量，原因——加强收缩力，心排出量增加，反射性兴奋迷走神经，外周小A扩张，其后负荷降低。 （3）降低衰竭心脏耗氧量——奠定其治疗心衰的基础！ 2.减慢心率（负性频率作用）。机制：增强迷走神经活性和抑制交感神经活性的作用。 3.对心肌电生理特性的影响——难点！ 关键：地高辛的作用机制
（1）传导性： ●小剂量时，由于增强迷走神经的作用，使Ca2+内流减少，房室结----慢反应细胞----除极减慢，房室传导速度减慢； ●较大剂量时，由于抑制Na+，K+-ATP酶，使心肌细胞内失K+，最大舒张电位减小，而减慢房室传导。
——治疗房颤房扑的基础。也可能导致房室传导阻滞的副反应。 （2）自律性： ●治疗量：对窦房结及心房传导组织的自律性几无直接作用，而间接地通过加强迷走神经活性，使自律性降低； ●中毒量：抑制浦肯野纤维细胞膜Na+，K+-ATP酶，使细胞内低K+，自律性增高，易致室性早搏。 （3）有效不应期： 强心苷由于加速K+外流，使心房肌复极化加速，因而有效不应期缩短；对心室肌及浦肯野纤维，由于抑制Na+，K+-ATP酶，使最大舒张电位减小，有效不应期缩短；房室结主要受迷走神经兴奋的影响，有效不应期延长。 简单记忆一句话：对慢反应细胞都是抑制；对快反应细胞都是促进！ 【作用机制】 地高辛能与心肌细胞膜上的Na+，K+-ATP酶结合，抑制Na+，K+-ATP酶的活性，使Na+、K+转运受到抑制。结果细胞内Na+逐渐增加，K+逐渐减少。细胞膜上Na+-Ca+交换系统将Na+与Ca2+进行交换，使Na+外流增加，而Ca2+的内流增加，因而使细胞内Ca2+增多，Ca2+作用于心肌收缩蛋白，收缩力增加。
左西孟旦（悦文）注射液 药品名称: 通用名称：左西孟旦注射液 英文名称：Levosimendan Injection 商品名称：悦文 成份:左西孟旦 适应症: 本品适用于传统治疗（利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和洋地黄类）疗效不佳，并且需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭（ADHF）的短期治疗。 规格: 5ml：12.5mg 用法用量: 本品仅用于住院病人，使用时应当有适当的医疗监测设备并且具有使用正性肌力药物的经验。本品在给药前需稀释。本品仅用于静脉输注，可通过外周或中央静脉输注给药。治疗剂量和持续时间应根据患者的一般情况和临床表现进行调整。 治疗的初始负荷剂量为6～12μg/kg，时间应大于10分钟,之后应持续输注0.1μg/kg/min(见表1、2)。对于同时应用血管扩张剂或/和正性肌力药物的患者,治疗初期的推荐负荷剂量为6μg/kg。较高的负荷剂量会产生较强的血液动力学效应,并可能导致不良反应发生率短暂升高。在负荷剂量给药时以及持续给药开始3 0～60min内，密切观察患者的反应，如反应过度(低血压、心动过速)，应将输注速率减至0.05μg/kg/min 或停止给药。如初始剂量耐受性好且需要增强血液动力学效应，则输注速率可增至0.2μg/kg/min。 对处于急性失代偿期的严重慢性心衰患者，持续给药时间通常为24小时。在左西孟旦停药后，未发现有耐药和反弹现象。血液动力学效应至少可持续24小时，停药后，此效应可能持续9天。 重复使用左西孟旦的经验有限。伴随其它血管扩张剂如心肌收缩剂（除了地高辛）使用的经验也是有限的，与血管活性药物联合应用时需较低的负荷剂量（6μg/kg）。 使用前，应观察稀释液中是否含有微粒杂质和变色情况。稀释后的左西孟旦输液单独输注。输液配制后应在24小时内使用。 0.025mg/ml输液的配制方法：将5ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合； 0.05mg/ml输液的配制方法：将10ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合。 治疗的监测： 治疗过程中必须对心电图、血压、心率进行监测，同时测定尿量。对这些参数的监测应持续到输注结束后至少3天或直到患者临床症状较为稳定。对于轻、中度肾功能损伤或轻、中度肝功能损伤的患者，建议至少监测5天。 肾功能损害患者：轻、中度肾功能损害患者要小心使用本品，对于严重肾功能损害（肌氨酸酐清除率＜30 ml/min）的患者应禁用。 肝功能损害患者：轻、中度肝功能损害患者要小心使用本品，但无需调整剂量，对于严重肝功能损害的患者应禁止使用。 下列药物可与左西孟旦同时使用（但不可混合输注）：
555 中国循环杂志 2014年7月 第29卷 第7期（总第193期）Chinese Circulation Journal，July，2014，Vol. 29 No.7（Serial No.193） 左西孟旦的研究新进展 杜贺、 史承勇综述， 陈少萍审校 心力衰竭是心血管病中致残和致死的最主要原因[1]。目前，传统正性肌力药物包括磷酸二酯酶抑制剂、拟交感胺类制剂等[2]，其共同特点是增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的含量和Ca 2+浓度，从而提高心肌收缩力，短期治疗上有着较大的帮助，但如果长期使用，最终可致心肌氧耗增加，亦增加心肌顿抑和恶性心律失常的发生率，甚至部分药物长期应用后可导致病死率的增高[3]；因此探索其他安全、有效、易行的治疗措施在临床工作中非常必要。上世纪8O 年代，在研究充血性心力衰竭（CHF）的治疗药物时，发现了一类新型强心药，这类药主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca 2+的敏感性，达到增加心肌收缩力的目的，因而被称作钙增敏剂。钙增敏剂作用于心肌兴奋一收缩偶联过程，通过增加肌丝对Ca 2+的敏感性而发挥作用，是非cAMP 依赖性药物，降低心脏的能量需求，故被认为可以避免正性肌力药物导致的心律失常、心肌细胞损伤甚至死亡[3，4]。研究表明，钙增敏剂可以反转酸中毒、暂时性心肌障碍等病理条件下的心肌收缩功能失调。根据作用位点的不同，Masao 将钙增敏剂分成3个类型：Ⅰ型钙增敏剂通过直接作用或变构调节提高Ca 2+与肌钙蛋白C 的亲和力，增加心肌收缩力，其作用属中心机制，如匹莫苯（pimobendan）；Ⅱ型钙增敏剂完全作用于心肌细丝，促进肌动蛋白的调节，虽然可以增加心肌纤维对Ca 2+的敏感性，但不影响肌钙蛋白C 与Ca 2+相互作用的亲和力，属下游机制，如左西孟旦；Ⅲ型钙增敏剂直接作用于横桥，属下游机制，即使没有Ca 2+的存在也会表现肌动-肌球蛋白三磷酸腺苷（ATP）酶活性，如EMD57033。左西孟旦（Levosimendan）是唯一的与肌钙蛋白C 具有较高亲和力的强心药，是新一代强心药物——钙增敏剂类中第一个上市品种，临床上主要用于治疗各种急性心力衰竭病症。该药由芬兰欧里昂（Orion）公司研制开发，于2000-10在瑞典首次上市。目前国内齐鲁制 摘要 传统正性肌力药物通过增加细胞内环磷酸腺苷的含量和Ca 2+浓度，长期使用，增加心肌顿抑和恶性心律 失常的发生率。Ca 2+敏感药-左西孟旦是一种新型的治疗心力衰竭的药物，通过增加肌丝对Ca 2+的敏感性而发挥作用，降低心脏的能量需求，故可以避免传统正性肌力药物导致的心律失常、心肌细胞损伤甚至死亡，此外还具有抗炎、抗氧化、抗心肌细胞凋亡作用。本文就左西孟旦的作用机制、对心血管系统的影响及在临床应用中新进展、前景等做一综述。关键词 左西孟旦；心力衰竭 药有限公司和成都圣诺生物制药有限公司两家公司可以提供左西孟旦注射液。下面主要对左西孟旦最新研究进展做一综述。1 药动学 左西孟旦可以很快的速度从肠道被吸收，并且具有很高的生物利用度。药物主要通过尿和胆汁两条途径排泄，尿中出现的药物代谢物为半胱氨酸及半胱氨酸甘氨酸与药物的结合物，在尿中仅发现微量的原形药物[5]。2 用法与用量 迄今为止，已发表的文献中左西孟旦大多静脉应用，然而，其口服吸收效果良好，口服制剂现在也可用。应用左西孟旦时，应密切监测血压变化，用药前应考虑患者有无血容量不足，且宜小剂量开始用药；心力衰竭患者静脉注射左西孟旦时通常给予6~12 μg/kg 负荷量，10 min 给完，而后以0.05~0.2 μg/（kg ·min）的剂量静脉持续滴注，维持24 h；由于其活跃的代谢产物OR-1896的半衰期长达80 h，左西孟旦持续作用时间大约是75~78 h 至1周，因此1周应用一次疗效比较显著。对于轻中度的肝肾功能损伤不需调整剂量。3 作用机制 3.1 钙离子敏感作用：左西盂旦治疗剂量不增加细胞内钙浓度和心肌耗氧量[6] ，增加心肌收缩蛋白对Ca 2+的敏感性[4]，使Ca 2+诱导的心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定，从而使心肌收缩力增加。左西孟旦的另一个特点是当心肌细胞内Ca 2+浓度高时与肌钙蛋白的亲和力高，而当心肌细胞内Ca 2+浓度低时与肌钙蛋白的亲和力低；因此左西孟旦可增加心肌收缩力而不影响心肌舒张功能[7]，反而使舒张功能得以改善。 3.2 磷酸二酯酶抑制作用：当左西孟旦在浓度较高（>0.3 μmol/L）时还能抑制心脏的磷酸二酯酶的活性[8]，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用，使心肌收缩得到加强。 综述
【品类】抗心衰药国内市场分析： 极具潜力，需深耕细作 7月，美国FDA批准了诺华的慢性心衰药物Entresto(sacubitril/valsartan)上市。该药是过去25年心衰治疗领域的重大突破，有望成功动摇过去10年未被修改的心衰治疗整体框架。 心衰是各种心脏疾病的严重和终末阶段。抗心衰药物具有跨学科的特点，这类药物同时具有抗高血压、抗心肌梗塞和抗急性心绞痛及利尿的作用，抗心衰药是一个极具潜力及需要深耕细作的市场。 总体市场 治疗模式变迁 20世纪70年代以前，对于慢性心衰的治疗主要是强心、利尿、限盐和休息，改善血流动力学异常，总体上不能降低心衰再住院率、病死率及改善预后。随着学术的进步，20世纪70年代开始应用血管扩张药，但仍不能降低病死率及改善预后。20世纪80年代开始应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，确立了心衰治疗的新里程碑，肯定了以ACEI+利尿药+(或不加)洋地黄制剂作为心衰的基本治疗方案。循征医学证实此法可降低总病死率并改善临床症状。20世纪90年代，多中心研究肯定了比索洛尔、美托洛尔及卡维地洛对心衰治疗的有益作用，确立了β受体阻断药在治疗慢性收缩性心衰中的地位，可使总病死率降低，并改善症状及提高生活质量。近20年来，心衰治疗已经发生了根本性转变，从改善血流动力学观点进展到生物学调整，从短期的药理学措施改善症状转变为长期、修复性的策略。 研究证实，血管紧张素转化酶抑制剂和β受体阻滞剂可以改善心功能，减少病死率、病残率、住院率，改善远期预后。但上述两种药物常有咳嗽、乏力、性功能减退等副作用。 近年发现血管紧张素受体拮抗剂(ARB)也具有改善心衰病人预后的作用，缬沙坦在充血性心力衰竭的治疗中取得了良好效果。2014年2月，《中国心衰诊
新型正性肌力药左西孟旦的研究进展(一) 左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种，由于其具有增加心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点，被认为很有临床应用前景的新药。本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应用等方面作一综述。 一、左西孟旦的作用机制 目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类，它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应，从而增加心肌细胞的收缩力。左西孟旦则不同，它并不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力，而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C（Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性。Tnc与Ca2+结合后，原肌凝蛋白的分子构象发生改变，解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。横桥与细肌丝结合，肌丝出现扭动，心肌纤维收缩。另外，与其他的钙增敏剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同，左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性，即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时（心肌细胞收缩时）它与Tnc的亲和力高，而心肌细胞内的Ca2+浓度低时（心肌细胞舒张时）它与Tnc的亲和力低。所以它在收缩期的作用较强，舒张期的作用较弱，因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。 除了对心肌肌丝的钙敏作用外，左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶III）的活性，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用：使cAMP降解受阻，cAMP含量增加，进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加，然后作用于cAMP介导的信息传递，使细胞内cAMP的含量上升，促进钙通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，心肌收缩得到加强。但是，只有在左西孟旦的浓度 ≥0.3μmol／L时才发挥此作用，临床推荐使用的剂量范围（0.03～0.3μmol ／L）内并不出现此作用[3]。而且与磷酸二酯酶抑制剂相比，它不会发生cAMP 依赖的肌钙蛋白Ｉ的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低。 左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组织血管。尽管对其机制进行了广泛的研究，但是仍未明确。目前认为可能的主要机制是激活了血管平滑肌的K通道开放，对于小阻力血管，主要是ATP敏感的K通道。K通道的开放使得细胞膜超级化，抑制钙离子内流，同时激活钠钙交换体将钙排出，使得细胞内钙减少，导致血管扩张[5]。另外，有实验证实，由于细胞内钙离子的减少与血管平滑肌收缩力的降低不成比例，左西孟旦可能降低平滑肌细胞的收缩功能蛋白对钙离子的敏感性。这是它扩张血管的另一可能机制[6]。 二、左西孟旦的药理作用 左西孟旦增加心肌收缩力和扩张血管的作用会引起一系列的血流动力学的变化。研究显示：左西孟旦可使肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血管阻力下降，每搏量、心输出量和心指数增加，而心率和心肌耗氧无明显变化。这些均有利于心功能的改善。在改善心功能方面，相比其它的正性肌力药它有许多优
左西孟旦与心力衰竭研究新进展 心力衰竭是心血管疾病的最终结局,一直受到全球心血管病专家的关注?目前全球心衰患者已高达2450万,且仍以每年230万的速度递增,其5年存活率与恶性肿瘤相仿?中国2015年一项随机调查研究的结果显示:内地成年人心衰的患病率已达0.9%,其中男性0.7%,女性1.0%,35至74岁的人群中约有400万心衰患者,并仍呈逐年上升趋势[1]?目前急性心力的传统治疗方案中的正性肌力药物(包括β-受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂),由于能增加心肌耗氧量,影响心肌舒张,诱发心律失常,增加患者的病死率等,故临床治疗中长期应用受到限制?随着新型钙离子增敏剂的代表药物左西孟旦(Levosi-mendan,LS)的上市,其满足了临床上迫切需要改善心衰症状,又不增加心肌耗氧量,同时还能改善心功能的要求,目前已通过LIDO?RUSSLAN?CASINO?REVIVE?SURVIVE等5项临床试验证实期疗效及安全性,现就其在心衰治疗药物的临床应用作一综述? 1、左西孟旦研发过程20世纪80年代初,最早出现的钙离子增敏剂是舒马唑,但其严重的毒副作用而终止临床试验;最早上市的同类药物匹莫苯主要用于急慢性心衰的治疗,因临床试验中患者猝死而被撤出临床?左西孟旦(商品名Simdax)是近年来新研发的钙增敏剂之—,由芬兰Orion公司研发合成,2000年在瑞典上市,可用于急性心衰或慢性失代偿性心衰的短期治疗,它是一种多靶点作用的药物,一方面通过增加肌钙蛋白与钙离子的亲和力来增强心肌的收缩功能,同时
通过其cAMP介导的PDE抑制活性可缓解单纯钙增敏剂引发的左心室舒张障碍[2]?对需要进行增强心肌收缩力的患者是很好的选择,尤其是缺血性心脏病和正在使用β受体阻滞剂的心衰患者? 2、左西孟旦药理学及其作用机制LS除具双重机制的正性肌力作用以外,同时还有抗炎?抗氧化?抗凋亡?抗心肌顿抑等作用? 2.1作用机制 2.1.1提高肌钙蛋白C(cTnC)与钙离子的亲和力:LS具正性肌力作用,其机制是通过提高心肌cTnC的氨基末端与Ca2+的结合,增加“肌钙蛋白-Ca2+”复合物的构象稳定性,在不增加心肌细胞内Ca2+浓度下,使心肌收缩力增强,心输出量增加,改善心衰症状[3]? 2.1.2激活K+-ATP的作用:LS具扩张冠状血管?肺血管?脑血管等许多组织血管,机制不明确?目前认为可能机制是激活心肌细胞及血管平滑肌的K+通道,使K+通道开放,K+内流,细胞膜超极化,抑制Ca2+离子内流;同时激活Na+-Ca2+交换体将Ca2+排出,细胞内Ca2+减少,引起血管舒张[4],血管阻力下降,心脏前后负荷降低,缓解心衰症状? 2.1.3抗炎症?抗氧化应激及抗细胞凋亡作用:炎症和氧化应激作用对心衰的进展起重要作用,有研究显示:LS能降低心力衰竭患者白介素-6(IL-6)?肿瘤坏死因子?脂质过氧化物丙二醛?脑钠肽(BNP)的水平,以及减少可溶性凋亡信号因子Fas/Fas配体,这表明LS具有抗炎?抗氧化及对抗心肌细胞凋亡的作用,与改善CHF患者的收缩功能和预后的作用有关[5]?此外,其提高线粒体ATP敏感性K+通道有助于发挥抗心肌缺血再灌注损伤的作用,与其抑制心肌细胞凋亡有关[6]?
抗心衰用什么药效果好 *导读：强心、利尿、扩血管药物对于改善症状，提高生活质量有明显的好处，但是对降低死亡率作用不大，在心衰症状比较明显的时候应该使用。…… 我患高血压已20余年了，去年做心脏B超，结果为：高血压所致心脏改变，主动脉硬化，左心室功能减退，顺应性减退。发病时有心前区胀痛、胸闷、心烦躁、闭气缺氧，睡中即醒，不能仰卧等，且发病次数逐渐增多，间隔短，症状加重，严重失眠。医生诊断我是心功能衰竭。住院用药点滴硝酸甘油、生脉注射液、维生素之类药。出院后常服尼群地平片、卡托普利、丹参片、恬尔心、维生素A、B、C、D、E等。请问，抗心衰、增强心功能有何特效药?本地经济较落后，药价高，什么药较适用且价格不高? 江西叶良诚 长期的高血压可以造成动脉硬化、冠心病，而长期的高血压和冠心病可以造成心力衰竭，您的症状是典型的心力衰竭表现。应该使用强心药(地高辛)、利尿药(双氢克尿噻、速尿等)、扩血管药(消心痛等)、血管紧张素转换酶抑制剂(卡托普利等)、β-受体阻滞剂(倍他乐克等)以及醛固酮拮抗剂(氨体舒通)等。 其中强心、利尿、扩血管药物对于改善症状，提高生活质量有明显的好处，但是对降低死亡率作用不大，在心衰症状比较明显的时候应该使用。使用血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻
滞剂以及醛固酮拮抗剂可以明显降低死亡率和住院率，但是往往要长期使用才能使患者获益。结合您的经济状况，建议这样用药：地高辛一日1次，每次半片 ;双氢克尿噻一日2次，每次半片，下肢水肿或者心衰症状加重时加为1片 ;消心痛一日3次，每次1片 ;卡托普利一日2～3次，每次1～2片 ;倍他乐克一日2次，用法下面详述;氨体舒通一日2次，每次1片。 停用尼群地平和恬尔心，因为这两个药物对心力衰竭没有明显好处，恬尔心还有使心衰加重的可能。丹参片、维生素、生脉(参麦)注射液都是辅助用药，如果经济条件不好，也可以不用。 夜间出现胸闷的时候含服硝酸甘油，也可加用双氢克尿噻或速尿1片，口服。夜间垫高枕头睡可以减轻心脏负担。倍他乐克的使用比较复杂，在心衰稳定的情况下(没有加重)才能使用，从早晚l/8片开始，两周后如果心衰没有加重，脉搏不低于每分钟60次，血压不低于90/60毫米汞柱者，就可以加倍为1/4片， 早晚各1次。再过两周，如果仍然没有出现以上情况，可以再次加倍。两周加倍一次，直到不能耐受或者已经达到了每天200毫克的剂量，就可以按照这个剂量长期服用下去，如果以后病情反复，心衰加重，可以适当减少倍他乐克的剂量，好转以后再加量。如果血压控制不佳，可以加大卡托普利的剂量，倍他乐克和双氢克尿噻也是降压药物，一举两得。近年来心衰治疗有了里程碑式的进展，按照这样的治疗方案，将大幅度降低心衰的死亡率、提高生活质量，相信您经过这样的药物长期治疗，将会有明显好转。
抗心衰药 抗心衰药物演变 ?心脏模式（洋地黄，20世纪20年代） ?心肾模式（洋地黄+利尿药，40~60年代） ?心循环模式（强心+利尿+扩血管药，70~80年代） ?神经内分泌综合调控模式---（Beta 受体阻断药，ACEI ，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代） 常用抗CHF 药： 1. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制药：ACEI,ARB,醛固酮拮抗药 2. 利尿剂 3. 血管扩张药：ACEI,ARB,硝基扩血管药，肼屈嗪，Alpha 受体阻断剂，钙拮抗剂 4. Beta 受体阻断药 5. 正性肌力药positive inotropic agents 强心苷（地高辛、西地兰）//拟交感N 药（Beta 受体激动剂：多巴酚丁胺）//新DA 受体激动药//磷酸二酯酶III 抑制药（氨力农、米力农，是非苷类正性肌力药） 作用于RAAS 系统的药物 与ACEI 相同 ACEI 不耐受患者 利尿剂+ACEI+Beta 阻断剂效果不佳者
强心苷cardiac glycosides，P205 一级：原有，如毛花苷丙（西地兰） 二级：水解获得，地高辛，洋地黄毒苷 常用：地高辛(digoxin,中效类)//洋地黄毒苷(digitoxin， 慢效类)//毛花苷丙(cedilanide，速效类) 正 性 肌 力必须： 1.C14的Beta构型羟基 2.C17为不饱和内酯环 3.作用强度和作用时间与糖的数目有关 4.C14的羟基与极性有关 使传导减慢//大剂量可直接减慢房室结、浦肯野纤维传 →心率↓房室传导↓ 快速性心率失常(心房纤颤、室性心动过速)//兴奋催吐化学
产品名：左西孟旦注射液 生产厂家：齐鲁制药有限公司 ■ 规格：5ml: ■ 包装：玻璃瓶包装，1支/盒 ■ 适用：急性失代偿心力衰竭（ADHF）的短期治疗。详见说明书。 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警示语：请严格按照说明书中的配制方法和用法用量使用本品。 [药品名称] 通用名称：左西孟旦注射液 英文名称：Levosimendan Injection 汉语拼音：Zuoximengdan Zhusheye [成份] 本品活性成份为左西孟旦，其化学名称为：(R)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基）苯基]-亚肼基]-丙二腈 化学结构式： 分子式：C14H12N6O 分子量： [性状] 本品为黄色或橙黄色澄明液体。 [适应症] 本品适用于传统治疗（利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和洋地黄类）疗效不佳，并且需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭（ADHF）的短期治疗。 [规格] 5ml： [用法用量] 本品仅用于住院病人，使用时应当有适当的医疗监测设备并且具有使用正性肌力药物的经验。 本品在给药前需稀释。本品仅用于静脉输注，可通过外周或中央静脉输注给药。治疗剂量和持续时间应根据患者的一般情况和临床表现进行调整。 治疗的初始负荷剂量为6～12μg/kg，时间应大于10分钟,之后应持续输注μg/kg/min(见表1、2)。对于同时应用血管扩张剂或/和正性肌力药物的患者,治疗初期的推荐负荷剂量为6μg/kg。较高的负荷剂量会产生较强的血液动力学效应,并可能导致不良反应发生率短暂升高。在负荷剂量给药时以及持续给药开始30～60min内，密切观察患者的反应，如反应过度(低血压、心动过速)，应将输注速率减至μg/kg/min或停止给药。如初始剂量耐受性好且需要增强血液动力学效应，则输注速率可增至μg/kg/min。 对处于急性失代偿期的严重慢性心衰患者，持续给药时间通常为24小时。在左西孟旦停药后，未发现有耐药和反弹现象。血液动力学效应至少可持续24小时，停药后，此效应可能持续9天。 重复使用左西孟旦的经验有限。伴随其它血管扩张剂如心肌收缩剂（除了地高辛）使用的经验也是有限的，与血管活性药物联合应用时需较低的负荷剂量（6μg/kg）。 使用前，应观察稀释液中是否含有微粒杂质和变色情况。稀释后的左西孟旦输液单独输注。输液配制后应在24小时内使用。 ml输液的配制方法：将5ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合； ml输液的配制方法：将10ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合。 表1 ml左西孟旦输液的负荷剂量以及维持剂量时的输注速率 表2 ml左西孟旦输液的负荷剂量以及维持剂量时的输注速率 治疗的监测： 治疗过程中必须对心电图、血压、心率进行监测，同时测定尿量。对这些参数的监测应持续到输注结束后至少3天或直到患者临床症状较为稳定。对于轻、中度肾功能损伤或轻、中度肝功能损伤的患者，建议至少监测5天。 肾功能损害患者：轻、中度肾功能损害患者要小心使用本品，对于严重肾功能损害（肌氨酸酐清除率<30ml/min）的患者应禁用。 肝功能损害患者：轻、中度肝功能损害患者要小心使用本品，但无需调整剂量，对于严重肝功能损害的患者应禁止使用。 下列药物可与左西孟旦同时使用（但不可混合输注）： 呋塞米（利尿药） 10mg/ml 地高辛（强心药） ml 硝酸甘油（防治心绞痛药） ml [不良反应] 临床中最常见的不良反应是头痛、低血压和室性心动过速，常见的不良反应有低钾血症、失眠、头晕、心动过速、室性早搏、心衰、心肌缺血、早搏、恶心、便秘、腹泻、呕吐、血红蛋白减少，详见下表。 表3 左西孟旦注射液不良反应表 [禁忌] 1、对左西孟旦或其它任何辅料过敏的患者； 2、显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性阻塞性疾病； 3、严重的肝、肾（肌酸酐清除率<30ml/min）功能损伤的患者； 4、严重低血压和心动过速患者； 5、有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的患者。 [注意事项]