第七章队列研究
第一节第一节??? 概述
一．定义及原理
(一) 定义
队列研究（cohort study）也称前瞻性研究（prospective study）、发病研究（incidence study）、随访研究（follow study）、纵向研究（longitudinal study）。
队列研究是选定暴露及未暴露于某因素的两种人群，追踪其各自的发病结局，比较两者发病结局的差异，从而判定暴露因子与发病有无因果联系的一种观察研究方法。
(二) 原理及结构模式
队列研究方法与病例对照研究方法是分析流行病学中的两种重要方法，它与病例对照研究一样，主要用于检验病因假设。使用这种方法可以直接观察到人群暴露于可疑病因因素后疾病的变化规律及其结局，通过比较暴露和非暴露人群发病率和死亡率的差别来确定危险因素与疾病的关系。
队列研究的结构模式见图1。
图7-1 队列研究的结构模式
从模式图中可以部分的体现出队列研究有以下几个基本特点：
1. 属于观察法暴露不是人为给予的，而是在研究开始前就已客观存在，这一点根本
区别于实验研究。
2. 设立对照队列研究作为一种分析流行病学研究方法区别于描述流行病学的根本特点就是设立对照组以利于比较。对照组的选择有多种方法。
3. 由“因”及“果”在研究过程中先确知其因（暴露因素），再纵向前瞻观察而究其果（发病或死亡）。这一点与实验研究方法一致。
4. 能确证暴露与疾病的因果联系由于队列研究能够得到确切数目人群中的发病人数（发病率），并通过比较暴露与非暴露人群发病率的差异而确定暴露对发病率的影响。
二．目的和用途
1．检验病因假设多数时候，队列研究用来研究一种暴露与一种疾病的关联，但它也
可同时观察某种暴露因素对人群健康的多方面影响，检验多个假说。
2．描述疾病自然史队列研究可观察到疾病的自然史，即疾病从易感期、潜伏期、临床前期、临床期到结局的整个自然发展过程。
3．预防、治疗及预后研究有时在随访人群中研究对象可能受各种因素的影响而自行采取一种与暴露致病作用相反的措施，出现预防效果，这种现象称为“人群的自然实验”。此外，队列研究还可研究某种疾病的长期变动趋势，为制订新的预防规划、治疗方案或康复措施提供依据。
三．队列研究的种类
（一）（一）?? 三种基本的队列研究
根据怎样取得资料，队列研究可分为三种，三种方法的示意图见图2。
(历史性) 研究开始 (前瞻性)
追溯收集资料追踪收集资料
（双向性队列研究）
追踪收集资料
过去现在将来
图7-2 历史性与前瞻性队列研究示意图
1．前瞻性队列研究(prospective cohort study) 研究开始时暴露因素已经存在，但疾病尚未发生，研究的结局要前瞻一段时间才能得到，这种设计模式称为前瞻性队列研究，也叫同时性或即时性(concurrent)队列研究。它所需观察时间往往很长，要对研究对象进行定期随访。这是队列研究的基本形式，见图7-2的右半部分。
前瞻性队列研究最大的优点在于不论暴露或结局资料，研究者都可以亲自监督获得一手资料，偏倚较小，而且可根据在随访期间暴露的变动情况选用适当的新的检测方法和观察指标。这种研究设计类似于干预试验，在因果关系推断上作用较大。但前瞻性队列研究属于规模巨大的研究，需要观察大量人群并长期随访以获得相对稳定的发病率，经费开支巨大，整个研究的组织与后勤工作也很复杂。
2．历史性队列研究(retrospective cohort study) 研究开始时暴露和疾病均已发生，即研究的结局在研究开始时已从历史资料中获得，研究对象的确定与分组是根据研究开始已掌握的历史资料，这种设计模式即为历史性队列研究，也称为非同时性或非即时性(nonconcurrent)队列研究。这种研究方法无需等待疾病的发生，暴露和结局资料可在短时间内搜集完，并且可以同时进行，但应注意其观察性质仍属前瞻观察。见图7-2的左半部分。
历史性队列研究在研究开始时，暴露和疾病均已发生，可迅速得到研究结果，大大节省了时间、人力和物力。因此这种研究适宜于诱导期长和长潜伏期的疾病，并且也常用于具有特殊暴露的职业人群的研究。但因资料积累时未受到研究者的控制，内容未必符合要求，所以历史性队列研究仅在具备详细、准确而可靠的文字资料的条件下才适用。譬如具备医院的病历、出生记录、工厂的档案和车间的工作记录等资料。
3．双向性队列研究(ambispective cohort study) 也称混合性队列研究，即在历史性队列研究之后，继续进行一段时间的前瞻性队列研究。见图7-2的上半部分。
这种研究方法兼有上述两种方法的优点，在一定程度上弥补了二者的不足，在实际工作中常常用到，适用范围较广。
例7-1 Cornfild(1962)应用队列研究方法,观察研究血清胆固醇水平对冠心病的影响。作者根据血清胆固醇水平，将1329名40~59岁的男性人群分为两组。一组756人，为暴露组，胆固醇水平等于或高于220mg/dl；一组573人，为非暴露组，胆固醇水平低于220mg/dl。对两组人群随访观察6年，并记录该期间内两组人群冠心病发病人数，结果如下（表7-1）。
表7-1 冠心病与血清胆固醇关系
血清胆固醇发病未发病合计
≥220mg/dl ＜220mg/dl
72
(a)
20
(c)
684
(b)
553
(d)
756
573
合计921237
132
9
6年观察结果：高血清胆固醇组（暴露组）发病72人，低血清胆固醇组（非暴露组）发病20人，两组的冠心病发病率分别为：高血清胆固醇组%（72/756），低血清胆固醇组%（20/573），u=，P＜，两组冠心病发病率有极显着性差异。RR=，说明暴露组发生冠心病的危险度是非暴露组的倍。
例7-2 肝病与肝癌关系的历史性队列研究。江苏省启东县人民医院，将1964~1972
年所有的门诊病例中诊断为肝炎、肝硬化的病人进行了登记，各形成一个群组，并以未患肝病的呼吸系统病人为对照组，各组病例除了所患疾病不同外，其它各种因素（年龄、性别、文化程度等）要尽量齐同。然后在群组中回顾性调查1964~1972年8年间的肝癌发生情况，并前瞻了1974~1976年2年期间肝癌发病情况。8年历史性队列研究结果提示，肝病病人发生肝癌的危险性明显高于呼吸道病人，相对危险度为，其中慢性肝炎相对危险度为，肝硬化为，急性肝炎为与（黄胆型与无黄胆型）。2年前瞻性队列研究结果提示，肝炎病人发生肝癌的相对危险度为，其中急性肝炎为，肝硬化为。由该例看出，8年的历史性队列研究结果与2年前瞻性队列研究取得的结果相比较，除肝硬化组肝癌发生率有差异外，其余各组均接近，说明历史性队列研究所获得的资料是可信的（表7-2）。
表7-2 启东县人民医院肝炎、肝硬化病人与呼吸道病人中肝癌发病率
疾病类型
1964~1972年1974~1976年
人年肝癌发病率
（‰）
RR人年
肝癌发病率
（‰）
RR
呼吸系统
疾病
105213769全体肝病87443800急性黄疸
型肝炎
3999
3510急性无黄
疸型肝炎
2870
慢性肝炎19178 0
肝硬化1684212
（二）（二）?? 在队列研究基础上发展的新的研究方法
1．巢式病例对照研究（nested case-control study）是Mantel于1973提出的一种将队列研究和病例对照研究结合起来的方法，即在队列研究中插入一个病例对照研究，特别适用于研究因素包括有复杂生化分析的队列研究。其基本方法是首先进行队列研究，收集所有观察对象的暴露信息及有关的混杂资料，随访结束后以队列中的病例为病例组，并按一定条件在同一队列中选择对照，进行病例对照研究。
2．病例队列研究（case cohort study）是1975年Kupper提出的。其基本方法是在随访开始时，按一定的比例选择一个简单随机样本，组成研究对象。全队列中的病例无论是否被选进随机样本，均将他们作为研究对象。研究对象由两部分组成，即最初选择的随机样本和全部病例。
第二节队列研究的原则与实施
一．研究方法选择的指征
队列研究能证实疾病的因果联系，但实施起来较为复杂，难度较大，因此应事先周密考虑一些问题，以提高工作质量和效率。
（一）前瞻性队列研究应考虑：
1．是否有明确的假设供检验，暴露因素是否已找准。
2．所研究疾病的发病率或死亡率是否不很低，如不低于5‰。
3．是否明确规定了暴露因素，有无把握获得观察人群的暴露资料。
4．是否明确规定了结局变量，如发病或死亡，有无确定结局的简便而可靠
的手段。
5．5．? 无把握获得足够的观察人群并将其清楚地分成暴露组与非暴露组。
6．6．? 观察人群能否大部分被长期随访下去并取得完整可靠的资料。有无足够
的人、财、物力支持此长期工作。
（二）历史性队列研究应考虑的问题，除上述前五点外，还应考虑是否有足够数量的完整可靠的记录或档案材料。对于一些不符合要求的记录，有无办法进行弥补或补充。
二．暴露问题
(一) 暴露的定义
队列研究是根据是否暴露于危险因素而对研究对象进行分组的，因此弄清楚暴露的涵义才能准确把握队列研究。在流行病学研究中，暴露是指研究对象接触过某种致病因素或具备某种特征或行为。病例对照研究也用到这个概念，它是分析流行病学所使用的术语。
(二) 暴露因素的规定
暴露因素是泛指各种会影响人体健康的具体的物理、化学和生物因素。通常把导致疾病事件增加的暴露因素称为危险因素（或致病因素），把导致疾病事件降低的暴露因素称为保护因素。暴露因素的含义是相对的，它既可以是某种疾病的致病因素或保护因素，也可以是另一暴露因素的后果，即疾病。例如，高血压是脑血管病的暴露因素，但它也可能是
遗传或营养等其它暴露因素所产生的疾病事件。这种暴露因素的相对性取决于研究目的和研究者对暴露因素的认识水平。因此，在研究开始前应详细了解所要研究的暴露因素，并给予明确定义，定义越具体越好。例如，成年人高血压的标准是年龄大于等于18岁，舒张压大于95mmHg（）或收缩压大于等于150mmHg(20kPa)连续半年。总之，暴露因素须有明确的规定，包括暴露因素的性质、暴露的时间、频率、强度等。若将暴露因素定量，则应明确其单位。如不易获得准确的定量资料，可将暴露水平粗略地分级。
三．研究对象的选择
队列研究根据受暴露与否，将研究对象分为暴露组与对照组。研究对象的选择是关键步骤，要根据一定的原则进行。
(一) 暴露人群的选择
通常将暴露人群分为三类：一般人群、职业人群和特殊暴露人群。
1．一般人群即一个范围明确的地区的全体人群或其样本，由具有不同暴露因素的个体组成；适用于同时观察多种暴露和多种疾病间的关系，若着眼于研究一般人群的发病情况，或暴露因素和疾病在人群中常见，不需要或没有特殊暴露人群，就可以选择一般人群作为暴露人群。如Framingham地区心脏病研究，该研究的主要目的，是在一般人群中前瞻性的观察冠心病的发病率及年龄、性别、家族史、职业、文化水平、国籍、血压、血脂、体力活动、吸烟、饮酒等因素在冠心病发生发展中的作用。实际工作中，常选择有组织的人群团体，如机关、团体、学校或详细可靠的人群资料作为一般人群的特殊形式，提高收集随访资料的效率。
2．职业人群某些职业中常存在特殊暴露因子，使职业人群的发病或死亡率远远高于一般人群，选择职业人群进行研究，便于证实暴露与疾病的联系。如研究联苯胺的致癌作用，选择染料厂工人；研究石棉致肺癌的作用，选择石棉作业工人等。
3．特殊暴露人群指具有特殊暴露经历的人群。如研究电离辐射的危险性选择原子弹爆炸后的存活者、铀矿工人或医疗过程中的暴露者（放疗后的人）。
(二) 对照人群的选择
队列研究结果的真实性依赖于是否正确选择了对照人群。选择对照组的基本要求是尽可能高的可比性，即对照人群除未暴露于所研究的因素外，其余各因素的影响或人群特征（年龄、性别、职业、民族、文化程度等）都应尽可能与暴露组相同，这称为齐同。对照人群大致可分为四种：
1．内对照在同一研究人群中的非暴露人群或具有最低暴露剂量的人群即为内对照。如研究某人群中吸烟与疾病的关系，不吸烟者或少吸烟者就是内对照。这是最理想的对照，除暴露因素本身外，其他因素可比性较强，研究偏倚较小。
2．外对照选择人口学特征与暴露组相似的另一个非暴露人群作对照，称为外对照。在以职业人群或特殊暴露人群为暴露组时，常需选择外对照。如以放射科医生为研究射线致病作用的暴露对象时，可以不接触或极少接触射线的五官科医生为外对照。
3．总人口对照用暴露人群所在地区的一般人群的发病率、死亡率或其他结局与暴露组相比较。这种对照统计资料容易得到，但比较粗糙，有时暴露与疾病的联系会被低估。实际应用时，常采用间接标化比（即用暴露组发病或死亡数与用总人口率算出的期望发病或死亡数求标化比）来代替两组率的直接比较。
4．多重对照即用上述两种或两种以上的形式同时作对照，以减少只用一种对照所带来的偏倚。
四．样本大小的确定
(一) 样本含量计算的数学模型
在得到了四个确定的参数（即非暴露人群发病率P 0、暴露人群发病率
P 1、显着性检验水平α和检验效能1－β）后，可用下列公式计算样本量（N ）。 式中Z α，Z β为α，β所对应的标准正态差。
例5-3 某队列研究欲分析放射线暴露与白血病的关系。已知一般人群白血病发病率是万分之一，放射线暴露者发病率为千分之一。设α=(双侧),β=(单侧)，求样本量。
代入公式
=≈14247人
即暴露组和非暴露组各需观察14247人，共28494人。
除了计算，还可以通过查表的方法获得样本含量，只要具备上述四个基本数据，即可从参考书的相应附表中查出所需的样本含量。
(二) 确定样本量大小的四个因素
从上述计算样本含量的数学模型中可见样本量的大小主要取决于四个因素：
1．非暴露人群的发病率(P 0) P 0越接近0 .50，所需样本越小。
2．暴露人群的发病率（P 1） 暴露人群与对照人群两发病率之差越大，所需样本量越
小。若暴露人群发病率P 1不易获得，可设法得到相对危险度（RR ）的数值，由P 1=RR×P 0
2
012
1100)()2(P P Q P Q P Z Q P Z N -++=
βα999.0,001.0,9999.0,0001.0,28.1,96.11100======Q P Q P Z Z βα99945.000055
.01,00055.0)001.00001.0(21=-==+=Q P 22)
0001.0001.0()999.0001.09999.00001.028.199945.000055.0296.1(-?+?+??=N
求得P
。
1
3．显着性水平α即假设检验时的第Ⅰ类错误。要求假阳性错误出现的概率越小（即α越小），需样本量越大。通常α取或。
4．检验效能1－β即检验假设时能够避免假阴性出现的能力，β为检验假设时出现第Ⅱ类错误的概率。若要求1－β越大，即β越小，所需样本量也越大。通常β取。
(三) 样本量确定应注意的问题
1．抽样方法队列研究往往要从实际人群中抽取一定数量的样本。抽样方法与以前介绍的方法相同，即单纯随机抽样、系统抽样、分层抽样、整群抽样。要根据样本估计值和实际情况选择恰当的抽样方法，以提高样本的代表性。具体方法可参考有关章节，此处不重述。
2．暴露组与非暴露组的样本比例二者等量还是对照多于暴露何者为优尚无定论，通常采用等量的做法。一般说来，对照组样本含量不宜少于暴露组。
3．失访率由于队列研究观察随访时间长，研究对象的失访在所难免。因此计算样本量时，应预先估计一下失访率，以扩大样本量，防止在研究后期因样本量不足而影响结果的分析。通常按10%来估计失访率。以计算出来的样本量再加10%作为实用样本量。上例中实用样本量应为14247/=15830。
五．队列研究基本信息的收集
在队列研究开始实施阶段，必须获得三方面充分细致的基本信息，即与暴露有关的信息、与结局（疾病或死亡）有关的终点材料和与产生混杂作用有关的因素，为研究对象的分组、研究结局的判定以及各项资料的分析比较打下基础。获取这三方面基本信息的方式主要有：
1．查阅记录或档案如医院的病案，工厂的工作档案，工作日志等。
2．访问研究对象或其他能够提供信息的人了解对象的暴露史和疾病史及其他有关资料。
3．对研究对象进行测定或检查如测血压、尿糖、血脂、或作体格检查和结局疾病的检查等，后者是为了剔除已患结局疾病的不合格对象。
4．有时需对环境作调查与检测目的是确证一项暴露，如对水质进行化验，环境污染的检测，及食物成分的测定等。
六．随访
队列研究资料的收集包括两个主要方面，即基础资料的收集和随访。随访期间由于种种原因某些研究对象脱离了观察，研究者无法继续随访他们，这种现象叫失访。失访会对研究结果产生影响。当失访率大于10%时，应采取措施对其可能产生的影响做进一步估计。若失访过多，如失访率达20%以上，则研究的真实性会受到严重怀疑。因此保证随访成功是队列研究成功的关键之一。一般说来，随访有三个目的：①确定研究对象是否仍处于观察之中；②确定研究人群中的各种疾病事件；③进一步收集有关暴露和混杂因素的资料。由此可以看出，随访的对象是所有研究对象；随访内容应与取得基本信息时的完全一样，其具体项目可视研究目的与设计而不同。
由于涉及到人时数和发病密度的计算，每个研究对象开始随访和终止随访的日期都应明确规定。随访期的确定应以暴露因素作用于人体至产生疾病结局的一般潜隐期为依据。在随访中会碰到两种情况：即某研究对象出现了预期的结果（称为观察终点），此时就不再对该对象继续随访。而有的研究对象没有出现结局疾病，则对其坚持随访，直到规定的观察期结束（观察终止时间）。另一个应该确定的指标是随访的间隔。如果观察时间较短，在观察终止时一次搜索资料即可。反之需多次随访，其间隔与次数视具体情况而定。如
Framingham地区冠心病随访研究每两年随访一次，历时24年。英国以医生为对象进行的吸烟与肺癌的队列研究，历时20余年，分别于1957，1966和1972年进行三次随访。
随访的方法有：①利用常规登记的人群和疾病资料随访。在某些发达国家，每个公民都有一个全国计算机连网的个人识别号，可查到有关就业、医疗、死亡等情况。在我国，可利用职工人事登记资料、肿瘤及传染病报告卡、死亡证明等；②进行特殊安排的随访，如定期家庭访视、电话访问或信访等。必要时也可以进行健康检查、采样检测。随访人员应经过严格培训和考核。
第三节队列研究资料的分析
一．分析前的工作
象其它科学研究一样，队列研究在现场获得的一手资料往往不能作为直接分析的资料，须先检查调查表上的数据和资料是否准确和完整，并进行一定的加工、处理，使其便于分析研究。主要包括：
1．所选的研究对象及其选择方式是否符合研究设计，凡不符合者，应予剔除。
2．是否调查了调查表上的全部项目并填写了结果，遇有缺项和漏项应补充调查和填写。
3．调查表中所填写的调查资料是否有逻辑性错误，若遇有这类错误应予更正；不合乎要求又无法纠正的表格应剔除。
4．对资料分组、归纳或编码、输入计算机，并抽查核对数据输入过程的正确性。如发现有较大的输入错误，应检查核对输入的全部数据并加以改正。
二．资料的整理
由于队列研究观察时间较长，观察人数常处于变动中（例如迁移、失访或不合作、死
亡等）有时研究对象进入队列的时间也不一致，因此，我们常需根据不同情况，将资料整理成不同的形式。主要有如下两种：
(一) 累积发病率的资料整理
当研究时间不长，研究人群的数量较多，人口比较稳定，资料比较整齐时，可用固定人口作分母来计算发病率，称之为累积发病率（cumulative incidence）。如从某年1月1日开始观察至该年底12月31日截止，全年内某疾病发病的累积总数除以该研究人群数，即得出某病的年累积发病率。当我们以累积发病率为指标来分析资料时，其资料整理模式见表5-3。
(二) 发病密度资料整理
如果观察时间较长，难以作到人口稳定，如：观察对象进入队列的时间不一致；由于迁移、死亡或其他原因造成失访等，则应以人时为单位来计算发病率。以人时为单位计算出来的率带有瞬时频率的性质，因此区别于累积发病率而称之为发病密度（incidende density）。对于应计算发病密度的队列研究资料，其资料整理和率的计算，除了将每个观察对象折算成“人年”以代替“人”，其余均与累积发病率相同。其资料整理模式如表7-3、4所示：
表7-3 累积发病率资料整理表
发病未发病合计
发病率
暴露组 a b a+b=n
1
a/n
1
非暴露组 c d c+d=n
c/n
合计 a+c=m
1 b+d=m
a+b+c+d=t
表7-4 发病密度资料整理表发病数人时数（人年/月）发病密度
暴露组 a N
1 a/N
1
非暴露组 b N
0 b/N
合计 a+b=M N
1+N
=T
三．资料的分析
队列研究中资料的分析包括以下三部分：⑴计算不同研究队列的发病率或死亡率及其差别的显着性检验；⑵计算暴露因素与发病的关联强度，即发病或死亡危险度分析；⑶剂量反应关系的分析。现分述于下。
(一) 常用测量指标的定义及计算
1．发病率在资料的整理中已分别叙述了累积发病率和发病密度的概念及其计算方法，不再赘述。值得注意的是这两个指标是队列研究资料分析的基础，应牢固掌握。
2．标化（发病）死亡比（SMR）
队列研究最基本的测量指标是疾病发病或死亡专率。直接用病例数与总人时数相除得到的粗发病率反映的是随访人群实际的疾病频度。但由于暴露组和对照组人群在人口构成（特别是年龄构成）上的差别，不能直接比较粗率，必须对其标准化。
在队列研究中通常是用标准化的发病或死亡的比值来代替率，即以标准年龄发病率或死亡率计算该观察人群的理论发病（死亡）数，再求实际发病（死亡）数与此预期数的比
值，即得标化发病比或标化死亡比(SMR standard morbity ratio 或
standard mortality ratio ）。当研究对象数目较少，发病率较低时，无论观察时间长短，都不宜计算率，而以SMR 来代替。
式中∑Y 1i 是暴露组总的观察发病（或死亡）数；N 1I 是暴露组各年龄段人年数；R 0i 是非暴露组按年龄分布的标准发病率或死亡率。
例7-4 表7-5 某地按不同年龄分布的研究人群发病率资料
年龄类型 一般社会人群 A 暴露人群 B 暴露人群
青 病例 50 50 5
人年数 100000 10000 1000
年 发病率(‰) 5 5
老 病例 400 4 40
人年数 200000 1000 10000
年 发病率(‰) 2 4 4
A 暴露人群SMR 为：
数
总期望发病（或死亡）数
总观察发病（或死亡）=?=∑∑)(011i i i R N Y SMR 公式
B 暴露人群SMR 为：
应该指出，本例中A 、B 两组SMR 截然不同，并不是因为A 暴露因素的作用要比B 因素大，而是因为A 组青年人比例远大于B 组所致。所以，若要比较不同暴露人群的发病率或死亡率应用直接标化法，而不能直接比较SMR ，这是该指标的一个局限性。
3．人时的计算
“人时”是观察人数与观察时间的综合指标。它是研究人群中所有个体暴露于所研究因素的时间的总和，即人数×每人暴露时间=人时数，时间可以是日、月、年中任何一种单位，通常多用人年。计算人时的方法很多，步骤也比较复杂，这里只介绍以个人为单位计算人年的方法。该方法较精确，但费时间，如样本不太大时，可用此法计算，如表5-6，表5-7。现在已有专用于人年计算的计算机软件，如PYRS 、OCMAP 等。
4．率的显着性检验 检验暴露组与对照组的发病（死亡）率是否有显着性差异可采用多种方法：
若观察样本量较大，样本率的频数分布近似正态分布，可用u 检验。
式中p 1为暴露组的率，p 0为对照组的率，S P1为暴露组率的标准误，S P0为对照组率的标
准误。求出u 值后，查u 界值表得P 值，按所取得检验水准即可作出判断。
如果率比较低，样本率的频数分布不符合正态分布，可改用二项分布或泊松分布检验，其检验方法可参阅有关书籍。
220
10
1P p S S p p u +-=公式
此外，还可以用卡方来检验两组的率是否有显着性差异。
式中t=a+b+c+d
表7-6 3个研究对象的出生日期与进出研究时间资料
对象编号 出生日期 进入研究时间 退出研究时间
（迁居外地）
（死亡）
（观察结束时健在）
表7-7 3例人年的计算
对象1 对象2 对象
3 暴露
年龄组 1927年3月21日出生 1935年4月9日出生 1942年11
月12日出生 人年
25——共3年—共2年
4个月27天即人年 9个月10天即
人年
)
)()()(()2(22d b c a d c b a t
t bc ad ++++--=χ公式
30——共—共
人年人年
35——共8个—共3年—共3年
月即人年 7个月22天即人年 1个月20天即人年
40——共
人年
45——共
人年
50——共5个
54 月24天即人年
累计—共—共—共
人年人年人年
人年
（流行病学第四版教材，2000年）
(二) 暴露与疾病关联强度的测量
队列研究的最大特点在于可确证暴露与疾病的因果联系。通常用以下几个指标来表示这种联系的强度。
第二十五章队列研究答案： 一、单选题： 1.C 2.D 3.C 4.A 5.A 6.C 7.B 8.C 9.B 10.D 11.C 12.E 13.B 14.E 15.D 16.B 二、名词解释： 1．队列研究选定暴露于及未暴露于某因素的两组人群，随访观察一定的期间，比较两组人某种结局(一般指发病率或死亡率)，从而判断该因素与结局事件有无关联及关联大小的一种观察性研究方法。 2．前瞻性队列研究研究对象的确定与分组根据研究开始时的实际情况，研究的结局需随访观察一段时间才能得到。这种研究可信度高、偏倚少，但费时、费人力、物力、财力。 3．历史性队列研究研究工作是现在开始的，而研究对象是过去某个时间进入队列的。追溯到过去某时期，决定人群对某因素的暴露史，然后追查至现在的发病或死亡情况。这种方法省时且耗资低。 4．观察终点指观察对象出现了预期的结果，至此就不再继续观察该对象了，常为规定疾病的发生或死亡。 5．累积发病率指某一固定人群在一定时期内某病新发生病例数与时期开始总人数之比，用于反应发病率的累积影响。 6．发病密度是一定时期内的平均发病率。其分子是一个人群在期内新发生的病例数，分母则是该人群的每一成员所提供的人时的总和。 7．相对危险度指暴露组发病率与非暴露组的发病率之比，它反映了暴露与疾病的关联强度，说明暴露使个体发病的危险比不暴露高多少倍，或者说暴露组的发病危险是非暴露组的多少倍。 8．即归因危险度指暴露组发病率与非暴露组发病率之差，它反映发病归因于暴露因素的程度，表示暴露可使人群比未暴露时增加的超额发病的数量，如果暴露去除，则可使发病率减少多少(AR的值)。 9．标化死亡比它以全人口死亡率作为标准，算出观察人群的理论死亡数，再用实际死亡数与之比较而得出，如果SMR>1，则暴露人群的死亡率大于一般人群。10．失访偏倚研究过程中，由于研究对象迁移、外出、不愿再合作而退出或死
队列研究和病例对照研究中应用匹配之比较 队列研究中的匹配 在队列研究中，匹配也是控制混杂因素的一种方法。如果在设计时进行了匹配，就无需再分析时控制匹配因素。因为队列研究中匹配因素不再与暴露有关，均衡了暴露与非暴露组中混杂因素的分布，即在比较组之间均衡了除暴露因素之外的其他因素（包括混杂因素），保证了比较组间仅有待研究因素（暴露因素）的差异，这样就消除了混杂，提高了研究的真实性（准确性）。设计时匹配了，就无需在分析时分层分析了。 虽然从理论上讲，在队列研究中应用匹配可以控制混杂因素，但是由于失访的存在，往往得不偿失；并且匹配仅在最初入选的研究对象中防止了暴露与匹配间的联系，但在随访过程中，可能会非随机的发生一些事件，导致在实际观察的人群或人时中，二者仍可能产生关联；在加上队列研究中匹配的花费较大，使得匹配在队列研究中并不常用。 病例对照研究中的匹配 在病例对照研究中，若匹配因素确实是一个混杂因素，那么将引入一个极似混杂的选择偏倚，引入的偏倚可以通过分层分析加以控制，即病例对照研究中匹配本身未直接起到控制混杂的作用，控制混杂是靠分层分析实现的。也就是说，病例对照研究中匹配因素只能保证病例和对照组中混杂分布的均衡性，并不能保证其在暴露组和非暴露组中的均衡性，而在分层分析时，在每一层内基本上保证了匹配因素（混杂因素）在暴露组和非暴露组中分布的均衡（当然，绝对保证了其在病例和对照组中分布的均衡）。这样使得分层分析的效率提高，同时也提高了研究结果（OR）的精度。 在病例对照研究中，匹配强制的要求对照与病例相似，则使得对照并不是源人群的一个无偏样本，造成了一个极似混杂的选择偏倚。这样，匹配的最大不足就是提高了研究的内部真实性，却降低了研究的外部真实性。 2011.11.17上午整理
【摘要】队列研究在循证医学的证据等级中为ⅱ级证据，仅次于随机对照试验，是临床医疗防治措施评价的重要证据来源之一。近年来开始在传统医学疗法评价中得到应用。本文较为系统地介绍了队列研究的基本概念、原理、设计类型、实施步骤以及在中医药领域运用的关键方法学问题，旨在为中医药的临床研究拓宽思路，为新方法的引用提供借鉴。 【关键词】队列研究; 循证医学; 评价研究 1 队列研究的历史和概念 队列（cohort）是指具有共同经历、暴露或特征的一群人或研究组。该词起源于拉丁文cohors，字面意思是指封闭的场所中的人群，古罗马时期列队的士兵单位即构成一个队列。队列研究（cohort study）最早用于研究与疾病发生相关的病因或危险因素，将一群研究对象按是否暴露于某因素分成暴露组和非暴露组，随访适当长的时间，比较两组之间所研究疾病或结局发生率的差异，以研究这个（些）暴露因素与疾病或结局之间的关系。暴露是一个流行病学概念，是指人群处于某一场景之中接近或接触致病因子，致使其对人体产生有害影响；暴露因素既包括危险因素和致病因素，如吸烟等不良生活习惯，也同时包括保护性因素，如疫苗接种。暴露的概念已经从传统意义上的外界因素，扩大到机体内在的某种特征。队列研究中的暴露通常是指当前的暴露状态、既往暴露、将来可能的暴露或不暴露以及暴露程度不同的暴露。 20世纪80年代，人们开始将队列研究用于研究医疗防治措施，此时，暴露指具有预防保健或治疗作用的医疗措施，暴露因素成为有益的保护因素，研究的目的也从疾病发生转为治疗结局的评价。治疗性队列研究是将特定患病人群根据其是否接受某种（类）治疗措施或接受不同类别的治疗措施分为不同的亚组，然后追踪观察一定时间，比较治疗组和对照组结局事件的发生率（如病死率）或治愈率的差异。队列研究也可用于预防性措施或方案的评价。因此，近年来队列研究在国家级中医药防治效果评价研究中开始受到重视并得到采用。 2 队列研究的方法学原理 队列研究属于流行病学观察性研究，其基本原理是基于事物的因果关联，即假设疾病的发生必定有其原因，而这种原因可以是病因，也可以是增加疾病发生概率的危险因素。队列研究是由因到果的研究，大多是前瞻性的。它与回顾性研究的最大区别是“因”在前，而“果”在后。 在开展前瞻性队列研究前，所研究的暴露因素已经存在，研究者知道每个研究对象的暴露情况，必须随访一段足够的时间（通常为数年），观察疾病发生或结局的出现。而在开始回顾性队列研究前，暴露因素和结果都已经发生，研究目的是比较结果在暴露和非暴露两组人群的发生概率，如对癌症病例的调查就可以采用回顾性队列研究。 由于治疗与结局之间也属于因果关联的一种类型，因此，人们也把队列研究用于治疗措施的效果评价。此时，暴露是指接受的治疗措施，而结局是观察评价的效果。 2.1 队列研究的应用范畴 2.1.1 研究综合防治措施或方案的作用 由于传统医学防治疾病的模式与西方医学的对抗模式有很大不同，主要体现在整体调节和辨证论治，传统医学往往采用包括药物与非药物在内的多种治疗措施，因此，它起效的作用决不是单一措施的作用，获得的效果也是综合的总体疗效。采用经典的随机对照试验评价则面临方法学和伦理学的挑战，比如，肿瘤的中医药辅助治疗。 由于受到医学伦理学的限制，在不能使用随机对照试验的情况下，可以用队列研究来评估干预措施的疗效。例如在严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome, sars）（中国称为非典型肺炎）暴发期间，不可能使用随机对照试验评估中药对此急性传染病的预防效果，因此有研究运用前瞻性队列研究在香港的11所医院对中药预防sars的效果进行了观察。预防组1 063名医护工作者服用中药2周，对照组36 111名医护工作者未服用中
Cohort study 队列研究 概述 设计原理 特点 目的 种类 选择指针 步骤 常见偏倚 优缺点 队列研究(cohort 定群或群组研究。 study)概述 观察性研究，观察研究对象客观存在的暴露，也称 将研究对象按暴露因素的有无或多少分组，前瞻性观 察疾病的结局，判断暴露因素与疾病结局是否有关联及关联强度。 队列研究不进行研究对象的随机分组，研究性质 )(方向)是前瞻性，从因果关系推断角度来说，是由“因”及“果”的研究。 队列研究主要用于检验、验证病因假设，较病例 对照研究能更直接、有力地检验因果关系假说。 但队列研究需要长期随访相当数量的研究对象，
因而耗费大量的人力和财力，随访期间因各种原因可 形成失访，使研究实施困难。失访率大，可降低研究 价值甚至失败。 基本概念 队列泛指共同接触某因素(如吸烟或从事医 院放射科工作等)或者具有某种共同特征( 如居住在 北京地区或血清胆固醇和血脂水平较高等) 的一组 人群。 简单地说，队列即具有共同暴露特征的人群。 ? 固定队列：人群都在某一个短时期内进入(1991)1991年进入) ，整个研究过程只对队列( 例如1991 该人群进行随访，不再加入新成员，直到观(2001)察期终止(2001(2001年止) 。 ? 动态人群：在某一时期确定队列后，在随访过程中，可以增加或减少新观察对象，直 到观察期终止。 队列研究的基本设计原理 设计模式 前瞻性 暴露组 研究 人群 非暴露组 未发病
图1 队列研究的一般模式图 未发病 发病 发病(死亡) 统 计 分 析 结 论 队列研究的特点 属于观察法研究对象的暴露非人为给予，而是客 观存在，有别于实验性研究。 设立对照组研究对象分为暴露组与非暴露组， 研究者观察两组疾病结局，与描述性研究区别。“”“”观察方向由“因”及“果”研究疾病与暴露的关系，是先有暴露，后纵向观察疾病结局，研究方向 是前瞻性的。 能确证疾病与暴露的因果关系队列研究可以观察到由“暴露疾病”的“因果”的发展过程，在 病因推断基础上，可以确证疾病与暴露的因果关联。队列研究的目的 检验病因假设 队列研究的主要目的是验证暴露因素对疾病结 局的影响，也可同时观察暴露因素对人群健康的多
习题队列研究Prepared on 21 November 2021
队列研究习题 1.确定某因素与某种疾病的关联强度的指标是( A ) A 相对危险度 B 统计学检验的x2值 C某人群某病的患病率 D 某人群某病的发病率 E 某人群某病的死亡率 2相对危险度是( C ) A 病例组暴露比例与对照组暴露比例之比 B 病例组暴露比例与对照组暴露比例之差 C 暴露组的发病率或死亡率与对照组相应率之比 D 暴露组的发病率或死亡率与对照组相应率之差 3特异危险度是( D ) A 病例组暴露比例与对照组暴露比例之比 B 病例组暴露比例与对照组暴露比例之差 C 暴露组的发病率或死亡率与对照组相应率之比 D 暴露组的发病率或死亡率与对照组相应率之差 4以下是队列研究的优点，除了( A ) A．较适用于少见病 B. 由“因”至“果”观察 C．能了解人群疾病的自然史 D．能直接估计暴露因素与发病的关联强度 E．暴露因素的作用可分等级计算“剂量—反应关系” 5在队列研究中，估计某因素与某疾病关联强度的指标是( B )
A．OR B．RR C. 总人群中该病的发病率 D．暴露人群中该病的发病率 E．总人群中可疑危险因素的暴露率 6 下列哪种研究方法可以研究人群某疾病的自然史( C ) A 现况研究 B 实验研究 C 队列研究 D 病例对照研究 E 以上都不是 7队列研究是( A ) A．由“因”推“果” B．由“果”推“因” C．描述“因”和“果”在某一时点的分布 D．由“果”推“因”后再由“因”推“果” 8最不适合作为队列研究的人群是( A ) A 志愿者 B 随访观察方便的人群 C 有某种暴露的职业人群 D 某地区某年龄组的全部人口 E 以上都不是 9 对于队列研究的错误观点是( D ) A 人力、物力花费较大 B 通常要考虑失访和混杂偏倚的影响 C 可以直接计算暴露与疾病的关联强度 D 若疾病罕见而暴露因素常见，则适宜进行队列研究 E 若疾病常见且暴露因素常见，则适宜进行队列研究
第六章队列研究 一、教学大纲要求 掌握队列研究的基本原理和方法；队列研究的类型；累计发病率、发病密度、标化死亡比、相对危险度、归因危险限度、人群归因危险度的含义和计算方法。 熟悉选择队列研究方法的指征；确定研究队列的基本要求和注意事项；决定样本大小的条件和方法；资料的分析方法；人时的概念。 了解队列研究的基本步骤；队列研究的常见偏倚及其克服方法，特别是失访偏倚及错分偏倚；队列研究的优缺点。 二、学大纲精要 （一）队列研究的基本原理和方法 1．队列研究（cohort study）也是流行病学分析性研究方法的基本方法之一。队列研究的基本原理是，按照研究开始时人群是否暴露于某因素，将人群分为暴露组和非暴露组，然后随访两组一定的时间，观察并收集两组所研究疾病的发生情况，计算和比较暴露组和菲暴露组的发病率（或死亡率）。如果暴露组所研究疾病的发病率明显地高于非暴露组该病的发病率，则认为该暴露因素与疾病的发生有关系。队列研究有时也称为随访研究（follow-up study）或发病率研究（incidence study）。 2．队列研究的主要特点之一是：研究开始时暴露已经发生，而且研究者知道每个研究对象的暴露情况。
3．队列研究是发病率研究，所关心的是某病在人群中发生的概率（累计发病率）和发生速度（发病率）。因此在研究开始时研究对象不应当患有所研究的疾病。在队列研究开始之前，常进行一次横断面研究。 4．队列研究的人群一方面开始时不患有所研究的疾病，同时要求每个研究对象在随访过程中均有可能成为所研究疾病的病人。 5．队列研究资料可直接用来计算疾病的发病率，累计发病率和归因危险度。如果知道人群中暴露的比例，也可计算人群归因危险度。归因危险度和人群归因危险度反映了疾病预防中的意义。 6．队列研究可以计算相对危险度RR，RR的本质是比（rate ratio）或危险比（risk ratio），是暴露组发病率或死亡率与非暴露组发病率或死亡率之比。RR的大小反映的是病因学联系的大小。 7．队列研究是从因到果的研究，能比较明确地提出暴露与疾病的时间关系。 8．队列研究尤其适用于暴露率低的危险因素的研究。 9．失访偏倚是队列研究中最重要的偏倚，应注意克服。 （二）三类队列研究 1．回顾性队列研究开始研究所关心的暴露和疾病均已发生，研究者不需要等待疾病或死亡的发生，而是根据已有的资料来确定暴露组和非暴露组，以及各成员的死亡和疾病情况。回顾性队列研究完全取决于是否存在完整的暴露与疾病资料。同时，该类研究无法对可能的混杂因素进行有效的控制。 2．前瞻性队列研究最适宜做因果关系的推论，但观察时间长，耗资大，失访等问题值得注意。 3．双向性队列研究最适宜于评价对人体健康同时具有短期效应和长期作用的暴露因素。
第五章队列研究 一、单项选择题： 1.流行病学实验研究与队列研究的主要不同点是（） A 研究对象分两组 B 有对照 C 属于前瞻性研究 D 有干预措施 2.队列研究在资料收集过程中易出现的偏倚（） A 回忆偏倚 B 混杂偏倚 C 选择偏倚 D 失访偏倚 3.队列研究的结果比病例对照研究结果可靠，其主要是因为（） A 时间顺序合理 B 时间顺序不合理 C 研究对象选择代表性好 D 研究对象选择不合理 4.当队列是一动态人群时，计算发病频率的指标是（） A 累计发病率 B 发病率 C 续发率 D 发病密度 5.队列研究的样本组成（） A 病例组与对照组 B 实验组与非实验组 C 暴露与非暴露组 D 无病个体随机分组 6.下列叙述中，哪一条不是前瞻性调查的特点（） A 能直接估计因素与发病联系和相关程度，可计算发病率 B 暴露人年的计算繁重 C 结果可靠，多用于罕见病 D 前瞻性调查每次只能调查一个或一组因素 7.下列哪一条是错误的（） A 在前瞻性调查中，暴露组发病率/对照组发病率等于相对危险度 B 在回顾性调查中，病例组发病率/对照组发病率等于相对危险度 C 在前瞻性调查中，被观察人数×被观察时间之积是人年数 D 人群特异危险度常用于卫生宣传工作 8.在检验某因素与某病的因果联系时，下列哪种观察方法最有效（） A 现患调查 B 生态学研究 C 前瞻性队列研究 D 抽样调查 9.与病例对照研究比较，前瞻性队列研究的最明显的优点是（） A 用于探讨疾病的发病因素 B 疾病与病因的时间顺序关系明确，利于判断因果联系 C 适用于罕见病的研究
D 设立对照组 10.队列研究的最大优点是（） A 对较多的人进行较长时间的随访 B 发生偏倚的机会少 C 较直接地验证因素与疾病的因果关系 D 研究的结果常能代表全人群 11.一项膀胱癌与吸烟关系的前瞻性队列研究中，发现男性吸烟者膀胱癌发病率48.0/10万，不吸烟者为25.4/10万，其相对危险度为：（） A 1.89 B 22.6/10万 C 48.0 D 0.0048 12. 一项膀胱癌与吸烟关系的前瞻性队列研究中，发现男性吸烟者膀胱癌发病率48.0/10万，不吸烟者为25.4/10万，其归因危险度为（） A 22.6/10万 B 1.89 C 48.0 D 0.0048 13. 一项膀胱癌与吸烟关系的前瞻性队列研究中，发现男性吸烟者膀胱癌发病率48.0/10万，不吸烟者为25.4/10万，其归因危险度百分比为（） A 52.92% B 47.08% C 88.98% D 43.04% 14.评价一个致病因子的公共卫生学意义，宜选用（） A 相对危险度 B 绝对危险度 C 归因危险度百分比 D 人群归因危险度 15.前瞻性队列研究最初选择的队列应由下列哪种人员组成（） A 患该病的人 B 未患该病的人 C 具有欲研究因素的人 D 具有该病家族史的人 16.某因素和某疾病间联系强度的最好测量指标可借助于（） A 潜伏期 B 传染期 C 相对危险度 D 整个人群的发病率 17.衡量病因危害强度的指标为（） A r B X2 C P D RR 18.在队列研究中 A 不能计算相对危险度 B 不能计算归因危险度 C 只能计算比值比 D 既可计算相对危险度又可计算归因危险度 19.相对危险度是（） A 暴露组发病率减去非暴露组发病率
第七章队列研究 第一节第一节??? 概述 一．定义及原理 (一) 定义 队列研究（cohort study）也称前瞻性研究（prospective study）、发病研究（incidence study）、随访研究（follow study）、纵向研究（longitudinal study）。 队列研究是选定暴露及未暴露于某因素的两种人群，追踪其各自的发病结局，比较两者发病结局的差异，从而判定暴露因子与发病有无因果联系的一种观察研究方法。 (二) 原理及结构模式 队列研究方法与病例对照研究方法是分析流行病学中的两种重要方法，它与病例对照研究一样，主要用于检验病因假设。使用这种方法可以直接观察到人群暴露于可疑病因因素后疾病的变化规律及其结局，通过比较暴露和非暴露人群发病率和死亡率的差别来确定危险因素与疾病的关系。 队列研究的结构模式见图1。 图7-1 队列研究的结构模式 从模式图中可以部分的体现出队列研究有以下几个基本特点： 1. 属于观察法暴露不是人为给予的，而是在研究开始前就已客观存在，这一点根本区别于实验研究。 2. 设立对照队列研究作为一种分析流行病学研究方法区别于描述流行病学的根本特点就是设立对照 组以利于比较。对照组的选择有多种方法。 3. 由“因”及“果”在研究过程中先确知其因（暴露因素），再纵向前瞻观察而究其果（发病或死亡）。这一点与实验研究方法一致。 4. 能确证暴露与疾病的因果联系由于队列研究能够得到确切数目人群中的发病人数（发病率），并通过比较暴露与非暴露人群发病率的差异而确定暴露对发病率的影响。 二．目的和用途 1．检验病因假设多数时候，队列研究用来研究一种暴露与一种疾病的关联，但它也可同时观察某种暴露因素对人群健康的多方面影响，检验多个假说。 2．描述疾病自然史队列研究可观察到疾病的自然史，即疾病从易感期、潜伏期、临床前期、临床期到结局的整个自然发展过程。 3．预防、治疗及预后研究有时在随访人群中研究对象可能受各种因素的影响而自行采取一种与暴露致病作用相反的措施，出现预防效果，这种现象称为“人群的自然实验”。此外，队列研究还可研究某种疾病的长期变动趋势，为制订新的预防规划、治疗方案或康复措施提供依据。 三．队列研究的种类 （一）（一）?? 三种基本的队列研究 根据怎样取得资料，队列研究可分为三种，三种方法的示意图见图2。
队列研究习题 1.确定某因素与某种疾病的关联强度的指标是( A ) A 相对危险度 B 统计学检验的x2值 C某人群某病的患病率 D 某人群某病的发病率 E 某人群某病的死亡率 2相对危险度是( C ) A 病例组暴露比例与对照组暴露比例之比 B 病例组暴露比例与对照组暴露比例之差 C 暴露组的发病率或死亡率与对照组相应率之比 D 暴露组的发病率或死亡率与对照组相应率之差 3特异危险度是( D ) A 病例组暴露比例与对照组暴露比例之比 B 病例组暴露比例与对照组暴露比例之差 C 暴露组的发病率或死亡率与对照组相应率之比 D 暴露组的发病率或死亡率与对照组相应率之差 4以下是队列研究的优点，除了( A ) A．较适用于少见病 B. 由“因”至“果”观察 C．能了解人群疾病的自然史 D．能直接估计暴露因素与发病的关联强度 E．暴露因素的作用可分等级计算“剂量—反应关系” 5在队列研究中，估计某因素与某疾病关联强度的指标是( B )
A．OR B．RR C. 总人群中该病的发病率 D．暴露人群中该病的发病率 E．总人群中可疑危险因素的暴露率 6 下列哪种研究方法可以研究人群某疾病的自然史( C ) A 现况研究 B 实验研究 C 队列研究 D 病例对照研究 E 以上都不是 7队列研究是( A ) A．由“因”推“果” B．由“果”推“因” C．描述“因”和“果”在某一时点的分布 D．由“果”推“因”后再由“因”推“果” 8最不适合作为队列研究的人群是( A ) A 志愿者 B 随访观察方便的人群 C 有某种暴露的职业人群 D 某地区某年龄组的全部人口 E 以上都不是 9 对于队列研究的错误观点是( D ) A 人力、物力花费较大 B 通常要考虑失访和混杂偏倚的影响 C 可以直接计算暴露与疾病的关联强度 D 若疾病罕见而暴露因素常见，则适宜进行队列研究 E 若疾病常见且暴露因素常见，则适宜进行队列研究
队列研究的原理及类型 教 学 设 计 课程名称：流行病学 课程性质：专业课（必修） 主讲教师：徐学琴 单位：河南中医学院 所属学科：医学（公共卫生与预防医学） 所属专业：预防医学 授课对象：预防医学本科专业五年级学生 2015年4月
一、教学背景 本节课程所讲授的内容是《流行病学》课程中“队列研究”中的“队列研究的基本原理及类型”部分的内容。 队列研究是分析流行病学研究中非常重要的一种方法。它通过直接观察暴露于某因素不同状况人群的结局来探讨该因素与所观察结局的因果关联及关联的大小。该方法因其检验病因假设的能力很强而在流行病学病因研究中被广泛应用。掌握队列研究的基本原理是学习该方法的基础，有利于学生理解队列研究的性质、特点、整体设计及研究过程，等。通过队列研究三种类型的讲解使学生对基本原理有更深刻的理解。 在学习本节内容之前，学生已经学习了流行病学的基础知识，也系统学习过卫生统计学的内容，为本节内容的学习奠定了基础。 二、教学目标 通过本节内容的学习，学生应对“队列研究的基本原理及类型”有清晰地认识和深刻地理解，应对基本原理的重要性有较为深入的了解。 具体教学目标如下： 1. 掌握队列研究的基本原理； 2. 熟悉队列研究的整体设计及研究过程； 3. 熟悉三种不同的队列研究类型的设计特点及优缺点； 4. 了解历史性队列研究和回顾性研究的区别。 5. 了解队列研究检验病因假设的能力非常强的主要原因。 三、教学内容 1. 队列研究的基本原理 采用图示进行详细讲解。在讲解过程中，将队列研究的整个设计及研究过程通过图示分解展示。并对研究过程中需注意的重点详细讲解。最后，总结队列研究的研究方向是从因到果的方向，符合疾病因果顺序，因此，队列研究的因果论证强度是非常强的。
队列研究设计要点 研究对象：暴露组与对照组人群，选择时要考虑除了暴露因素以外，其他因素要尽量均衡。研究因素：除了暴露因素以外，还会有混杂因素，注意必须设计进去加以分析。所研究的因素，可以是分类资料，也可以是计量资料。 效应指标：结局的发生，结局可以是一因多果的。有一类特殊的效应指标，包括结局和到达结局所经历的时间两维信息，要采用生存分析和COX回归的方法。 科学性原则：对照、均衡（依靠三大标准） 病例对照研究设计要点 研究对象：病例组一般采用确诊的新发病例。对照对象必须来自于产生病例的总体。 研究因素：怀疑与所研究疾病有可能发生联系的因素。多数情况下是多因素，可以是分类资料，也可以是计量资料。 效应指标：分组依据，病例的概念是广义的，病例要有明确可靠诊断。明确纳入、排除标准。科学性原则：对照、均衡（依靠三大标准） 诊断性研究设计要点 确定金标准：确定有可靠的金标准 选择研究对象：包括病例、需要鉴别的人群 盲法、独立和同步比较诊断试验和“金标准”结果 ROC分析：评价诊断价值，寻找诊断临界点。 随机对照试验设计要点 研究对象：随机分组，诊断标准、纳入标准、排除标准是保证研究对象同质性的重要手段。研究因素：不同的干预方法，应详细介绍干预方法和对照方法的具体细节。 效应指标：效应指标可以有多种选择，需根据专业目的灵活恰当采用。近期、远期；计量资料、计数资料。 科学性原则：如何实现这些原则（随机、对照、盲法、均衡评价），具体如何操作，应要重点进行设计。 预后研究设计关键点 研究对象：分组，诊断标准、纳入标准、排除标准是保证研究对象同质性的重要手段。 研究因素：不同的影响预后的因素（包括自然形成的干预方法）。 效应指标：效应指标可以有多种选择，需根据专业目的灵活恰当采用。重点关注失访、与时间相结合的结局指标。 科学性原则：对照、均衡（依靠三大标准）。 定性研究设计要点 常用德尔菲专家法：有数据、有过程。在医学研究中，一般不单独使用，常作为一个研究项目的组成部分出现。 关注研究过程，重点理解好定性研究的报告规范 卫生经济评价的设计要点 在临床研究中，不要套用管理领域的卫生经济学评价方法，需要与临床作用结合起来评价。临床研究领域常用成本效果和成本效用分析。 成本的计算有很多停留于理论阶段，实际处理有难度时，可以采用组间均衡的原则进行处理。研究对象的可比性是直接关系到临床研究中卫生经济学评价结果好坏的关键。
队列研究相关指标 RR、AR、OR、HR 一、相对危险度（relative risk , RR）——队列研究中分析暴露因素与发病的关联程度 相对危险度RR（Relative Risk）是前瞻性研究（队列研究）中常用的指标，它是暴露组的发病率与非暴露组的发病率之比，用于说明前者是后者的多少倍，是用来表示暴露与疾病联系强度的指标。RR也叫危险比（risk ratio）或率比（rate ratio），适用于队列研究或随机对照试验。 RR值越大，表明暴露的效应越大，暴露与结局关联的强度越大。即暴露组发病率或死亡率与非暴露组发病率或死亡率之比。当它有统计学意义时： RR=1，说明暴露因素与疾病之间无关联。 RR＞1，说明暴露因素是疾病的危险因素（正相关）。认为暴露与疾病呈"正"关联，即暴露因素是疾病的危险因素。 RR＜1，说明暴露因素是疾病的保护因素（负相关）。认为暴露与疾病呈"负"关联，即暴露因素是保护因素。 临床研究文献中，相对危险度应该是指治疗组发生不良反应（adverse outcome）的危险度除以对照组的危险度（治疗组发生该不良反应是对照组的多少倍）。 二、归因危险度（attributable risk , AR） 归因危险度（AR）是暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值。又叫特异危险度、率差（rate difference, RD）和超额危险度（excess risk），是暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值，它表示危险特异地归因于暴露因素的程度，即由于暴露因素的存在使暴露组人
群发病率增加或减少的部分。 与RR的区别： RR与AR都是表示关联强度的指标，但其流行病学意义不同。RR说明暴露者与非暴露者比较相应疾病的危险增加的倍数；AR则是暴露人群与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量，如果暴露因素消除，就可减少这个数量的疾病发生。前者具有病因学意义，后者具有疾病预防和公共卫生学上的意义。 三、比值比（odds ratio , OR）——病例对照研究中暴露因素与疾病的关联强度 比值比（OR）也称优势比、比数比、交叉乘积比，是病例对照研究中表示暴露与疾病之间关联强度的指标，比值（odds）是指某事物发生的概率与不发生的概率之比。比值比指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值。 与RR的区别和联系： 在回顾性研究（病例对照研究）中，由于无法计算发病率、死亡率等指标，也就无法计算RR。但是可计算病例组的暴露率和非暴露率之比，当所研究疾病的发病率较低时OR近似于RR，故在回顾性研究中可用OR估计RR。OR值的解释与RR相同，指暴露组的疾病危险度为非暴露组的多少倍。当OR>1时，说明暴露使疾病的危险度增加，是疾病的危险因素，叫做“正关联”；当OR<1时，说明暴露使疾病的危险度减少，叫做“负关联”，暴露因素对疾病有保护作用；当OR=1时，表示暴露与疾病无关联。 四、风险比（hazard ratio , HR） HR风险比/危害比,［HR=暴露组的风险函数h1(t)/非暴露组的风险函数h2(t),t指在相同的时间点上］。而风险函数指危险率函数、条件死亡率、瞬时死亡率。Cox比例风险模型可以得到HR。资料的类型通常是临床治疗性研究，也可以是流行病学的队列观察性研究。与RR之间的区别和联系：
第五章队列研究 名词解释 1．队列研究 2．前瞻性队列研究 3．历史性队列研究 4．累积发病率 5．发病密度 6．相对危险度 7．归因危险度 8．标化死亡比 9．失访偏倚 10．失访偏倚 11．观察的终止时间 单选题 1．队列研究最大的优点是 A．对较多的人进行较长时间的随访 B．发生偏倚的机会多 C．较直接地验证病因与疾病的因果关系 D．控制混杂因子的作用易实现 E．研究的结果常能代表全人群 2．队列研究的主要目的是 A．描述疾病分布特征，寻找病因线索 B．观察并比较暴露组与非暴露组的发病情况及其差别，检验病因假说 C．探讨干预措施在干预组与非干预组的效果及差别，评价干预效果 D．探讨病例组与对照组之间某些因素暴露的差别，检验病因假说 E．描述疾病组与对照组的分布特征，进行临床比较 3．分层分析可减少 A．选择偏倚 B．信息偏倚 C．混杂偏倚 D．Berkson's偏倚 E．存活病例偏倚 4．队列研究时，当研究对象多且变化较大、随访时间较长时，应采用以下哪项指标测A．发病率 B．发病密度 C．累积发病率 D．SMR E．患病率 5．下列哪项论述不正确 A．队列研究不易发生偏倚 B．队列研究可直接计算发病率 C．病例对照研究的优点是材料易于收集 D．队列研究常用于探索罕见疾病的各种因素 E．病例对照研究可在较短时间内获得结果 6．流行病学研究的观察法与实验法的根本区别点在于 A．设立对照组 B．不设立对照组 C．是否人为控制研究的条件 D．盲法 E．统计学检验
7．某研究者进行了一项关于脂肪摄入与男性前列腺癌关系的队列研究，选择高脂肪和低脂肪摄入者各100名，从65岁对他们随访10年。在随访期间，高脂肪摄入组中有10人、低脂肪摄入组中有5人被诊断患有前列腺癌。请问患前列腺癌的危险比（高脂摄入组比低脂摄入组）是 A．0.05 B．0.75 C．1.0 D．1.5 E．2.0 8．上题中危险比的点估计值提示高脂摄入会导致前列腺癌患病危险性 A．降低 B．升高 C．没有影响 D．不能确定 E．需具体问题具体分析 9．危险比的95％可信区间是0.95～3.5，假设。水平是0.05，那么，下列推论正确的是A．高脂肪摄入与前列腺癌发病率升高之间的关联有统计学意义 B．高脂肪摄入与前列腺癌发病率降低之间的关联有统计学意义 C．可以在95％的可信度上认为高脂摄入降低患前列腺癌的危险 D．可以在95％的可信度上认为高脂摄入升高患前列腺癌的危险 E．尚不能认为前列腺癌的发病率与脂肪摄入水平之间关联有统计学意义 10．队列研究中调查对象应 A．在有病者中，选择有、无某种暴露因素的两个组 B．在有病者中，选择有某种暴露因素的为一组，在无该病者中选择无某种暴露的两个组 C．在无该病者中选择有某种暴露因素的为一组，在有该病者中选择无某种暴露因素的为另一组 D．在无该病者中，选择有、无某种暴露因素的两组 E．任选有无暴露的两个组 11．对某病进行前瞻性研究时，最初选择的队列应由下列人员组成 A．发现患该病的人 B．未患该病的人 C．具有欲研究因素的人 D．不具有欲研究因素的人 E．具有该病家族史的人 简答题 1．简述队列研究中常见的偏倚。 2．如何防止和处理队列研究中的失访问题? 3．分析队列研究资料时，可采用哪些率的指标? 4．试述队列研究的基本设计原理。 5．简述队列研究的优缺点。 6．队列研究中失访偏倚难以避免，特别是较大型及较长时间的研究。为了将失访偏倚的影响减到最低，应当采取哪些措施? 论述题 1．某医师认为成年早期摄入大量的糖可能导致成年男性易于疲劳和性功能减退。该医师决定检验该假设。他询问30岁健康男性的糖摄入量，然后将研究对象分为糖摄入量多和摄入量少两组。10年后，他在一个月的时间里访视了糖摄入量多的一组人，询问他们的精力、体力和性功能。随后一个月，他又对糖摄入量少的一组人进行了同样的调查。发现糖摄入量多的人中阳痿和疲乏劳累的相对频率较高。请你分析一下该队列研究有何不足之处。 2．某吸烟与肺癌的队列研究获得以下资料，吸烟者肺癌年死亡率为I e＝0.96‰，非吸烟组肺癌年死亡率为I0＝0.07‰，全人群中肺癌年死亡率为I t＝0.56‰试计算RR值、AR值、
第十七章队列研究的设计与分析 [教学要求] 了解：队列研究的设计及需注意的问题；队列研究的样本含量估计。熟悉：熟悉相对危险度的假设检验方法；M-H分层分析方法及其趋势检验方法; 熟悉暴露人年的计算。 掌握：掌握相对危险度和归因危险度的意义、计算及置信区间的估计方法；掌握人时发病率、发病概率和累计发病概率的意义、区别与估计方法。 [重点难点] 第一节队列研究的基本概念 一、基本概念 队列研究是对不同暴露水平的对象进行追踪观察，确定其疾病发生情况, 从而分析暴露因素与疾病发生之间的因果联系。 相对危险度是暴露人群发病率与非暴露人群发病率的比值，表示暴露于某危险因素的人群中，发病风险是非暴露人群发病风险的多少倍，它反映了危险因素对疾病发生风险的作用程度。 归因危险度表示暴露于某危险因素的人群中发病风险与非暴露人群发病风险相比较的绝对差值，反映暴露危险因素造成发病增加的绝对量。 二、队列研究有以下几种类型：
1.前瞻性队列研究 2.历史前瞻性队列研究 3.临床病例的随访研究 三、计算 相对危险度：0 1 P P RR = ∧ 归因危险度： 01P P AR ?=∧ 四、应用 相对危险度主要具有流行病学和病因学方面的意义，说明暴露因素与疾病发生的病因关联。 归因危险度具有更多的疾病控制和公共卫生方面的意义，它提示如果疾病控制部门消除了该危险因素，发病率下降的比率会是多少。 五、队列研究设计的注意问题： 1.暴露人群的选择 2.对照人群的选择 3.终结指标的选择 4.样本含量的估计 第二节 疾病发生指标的估计 一、基本概念 暴露人年：随访1个研究对象满1年则为1个暴露人年，是估计发病率基数的计量单位。
队列研究 ——队列研究结果的分析与评价（二） 公共卫生学院
公共卫生学院随访 研究人群 暴露组 非暴露组 出现某种结局 未出现某 种结局出现某种结局 未出现某种结局 VS 暴露组发病率（或发病密度） 非暴露组发病率（或发病密度）
公共卫生学院比较两组结局发生率： 暴露组发病率或发病密度I e 、非暴露组发病率或发病密度I 0 统计学检验：U 检验、卡方检验等 判断实际人群中两组率是否有差别
公共卫生学院 比较两组结局发生率： 暴露组发病率或发病密度I e 、非暴露组发病率或发病密度I 0相对危险度(risk ratio, RR)RR =I e I 归因危险度百分比(AR%, 又称病因分值EF) AR%=I e ?I 0 I e 归因危险度(attributable risk, AR)AR =I e ?I 0
公共卫生学院例，吸烟和肺癌研究结果： 吸烟组肺癌死亡率I e =0.90/千人年，不吸烟组肺癌死亡率I 0=0.07/千人年 相对危险度RR = I e I 0 = 0.900.07 =12.9 解释：暴露组发病或死亡的危险是对照组的多少倍 吸烟组因肺癌死亡的危险是对照组的12.9倍 Doll R & Hill A B. Lung cancer and other causes of death in relation to smoking. Brit Med J 1964
公共卫生学院RR ：暴露组发病或死亡的危险是对照组的多少倍 RR=1 两组的发病率或死亡率没有差别 RR>1 暴露组的发病率或死亡率高于非暴露组， 暴露因素为危险因素 RR<1 暴露组的发病率或死亡率低于非暴露组， 暴露因素为保护因素
5．1．1队列研究的评价方法 5．1．1．1研究对象的选择 (1)暴露组的代表性：真正代表人群中暴露组的特征或者一定程度上代表了人 群中暴露组的特征，给1分；选择某类人群如护士、自愿者，或未描述暴露组 的来源情况，不给分。 (2)非暴露组的代表性：与暴露组来自同一人群给1分；来自不同人群或者未 14描述非暴露组的来源情况，不给分。 (3)暴露因素确定：有固定的档案记录或者采用结构式访谈，给1分；研究对 象自己写的报告或者未描述暴露因素的确定方法，不给分。 (4)肯定研究起始时尚无要观察的结局指标，给1分；_如不肯定，不给分。 5．1．1．2组间可比性 设计和统计分析时考虑暴露组和未暴露组的可比性。 (1)研究控制了最重要的混杂因素，给1分。 (2)研究控制了任何其他的混杂因素，给1分。 5．1．1．3结果测量 (1)结局指标的评价：盲法独立评价，给1分；有档案记录，给1分；自己报 告结果，不给分；未描述结局指标的评价方法，不给分。 (2)随访时间：随访时间足够长，符合评价前规定的恰当的随访时间，给1分； 随访时间不够长，不给分。 (3)暴露组和非暴露组随访的完整性：随访完整，给1分；有少量研究对象失 访但不至于引入偏倚，未超过原定失访率，且描述失访情况，给1分；有失访， 且超过原定失访率，不给分；未描述随访是否完整，不给分。 质量评价方法”Newcastle．Ottawa scale NOS”， 本次研究对纳入文献方法学的质量评价使用的是Cochrane协作网推荐的针对非随机对照试验的质量评价方法”Newcastle．Ottawa scale NOS”，这种使用条 目给各文献打分的评价方法，存在一定的缺陷，并不能全面细致地评价各个研 究的质量。因此即便纳入的6项研究NOS得分都较高，质量较好，但是观察性 研究自身存在的选择性偏倚、回忆偏倚、测量偏倚和混杂因素的影响，降低了 各研究的质量。
(习题)-队列研究
队列研究习题 1.确定某因素与某种疾病的关联强度的指标是( A ) A 相对危险度 B 统计学检验的x2值C某人群某病的患病率 D 某人群某病的发病率 E 某人群某病的死亡率 2相对危险度是( C ) A 病例组暴露比例与对照组暴露比例之比 B 病例组暴露比例与对照组暴露比例之差 C 暴露组的发病率或死亡率与对照组相应率之比 D 暴露组的发病率或死亡率与对照组相应率之差 3特异危险度是( D ) A 病例组暴露比例与对照组暴露比例之比 B 病例组暴露比例与对照组暴露比例之差 C 暴露组的发病率或死亡率与对照组相应率之比 D 暴露组的发病率或死亡率与对照组相应率之差 4以下是队列研究的优点，除了( A ) A．较适用于少见病 B. 由“因”至“果”观察 C．能了解人群疾病的自然史 D．能直接估计暴露因素与发病的关联强度 E．暴露因素的作用可分等级计算“剂量—反应关系” 5在队列研究中，估计某因素与某疾病关联强度的指标是( B ) A．OR B．RR C. 总人群中该病的发病率 D．暴露人群中该病的发病率 E．总人群中可疑危险因素的暴露率
6 下列哪种研究方法可以研究人群某疾病的自然史( C ) A 现况研究 B 实验研究 C 队列研究 D 病例对照研究 E 以上都不是 7队列研究是( A ) A．由“因”推“果” B．由“果”推“因” C．描述“因”和“果”在某一时点的分布 D．由“果”推“因”后再由“因”推“果” 8最不适合作为队列研究的人群是( A ) A 志愿者 B 随访观察方便的人群 C 有某种暴露的职业人群 D 某地区某年龄组的全部人口 E 以上都不是 9 对于队列研究的错误观点是( D ) A 人力、物力花费较大 B 通常要考虑失访和混杂偏倚的影响 C 可以直接计算暴露与疾病的关联强度 D 若疾病罕见而暴露因素常见，则适宜进行队列研究 E 若疾病常见且暴露因素常见，则适宜进行队列研究 10 在一项队列研究中，计算出某暴露因素的RR的95％可信限为0.2～3.8，说明( E ) A 该暴露因素是无关因素 B该暴露因素是危险因素 C该暴露因素是保护因素 D 该暴露因素是混杂因素 11在一次队列研究中，暴露组和非暴露组各5000人，暴露组40人发病，非暴露组20人发病，则相对危险度为( B )