J NK 信号转导通路与2型糖尿病
王慧敏 综述; 都 健 审校
摘要:
J N K 作为丝裂原激活蛋白激酶家族成员,能使某些蛋白结构中丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化,使其
活化或改变其原有活性而产生异常效应。目前认为,J NK 参与肥胖、胰岛素抵抗和炎症等代谢过程,阻断J NK 通路可改善胰岛B 细胞功能和胰岛素抵抗,诱导活化J NK 通路可导致2型糖尿病(T2D M )的发生发展,本文总结近年关于J N K 的研究状况,旨在说明其已经成为糖尿病研究方面一个新的关注点,阻断J NK 信号转导通路可能成为糖尿病新的治疗途径。关键词:信号转导; J NK ; 糖尿病,2型
中图分类号:R 58711 文献标识码:A 文章编号:100422369(2009)0320128204
The JNK si gna li ng tran sduction pa thway a nd typ e 2d i ab ete s WANG H ui 2m i n ,DU Ji an 1The F irstC li n i 2ca lH osp ital of Chi na M edical University ,Shenyang 110001,Ch i na
Abstr ac t :C 2J un N 2ter m i na l kinase (J NK ),as a m it ogen 2acti va ted protein k i nase phospha tases ,can make so m e prote i n serine /threon i ne be phosphorylated ,acti vated or changed to i nduce abnor m a l effect 1The J NK si g 2nali ng transducti on pa t hway plays an i m portant rol e i n t he m etabolic process of obesity ,i nsuli n resistance ,type 2diabetes(T2D M )and infl amm ati on 1Induc tio n and activati on of J NK si gnali ng pa t hway m ay lead to the de 2ve l op m ent of T2D M,and inh i bitio n of t he J NK pa t hway may ame li orate t he functio n of B cell of islet and i nsu 2li n resistance 1J NK sig na ling path way m ay beco m e a ne w targe t for d i abe tes t herapy 1K ey word s :S i gna l transducti on ;J NK ;Ty pe 2d i abetes
(Int J Intern M ed ,2009,36:1282131)
收稿日期:2008207218;修回日期:2008212217
作者单位:中国医科大学附属一院内分泌科,辽宁 沈阳 110001
近年来的研究发现:2型糖尿病(T2D M )的机体往往处于炎症或氧化应激状态,伴有炎症因子、急性期反应物及其它应激分子水平升高,从而激活相应的应激信号通路,包括c 2Jun 氨基端激酶(J NK ),核因子(NF)2J B 、p38MAPK 和己糖胺(H exosa m i n e)通路等,间接干扰胰岛素的信号转导。其中J NK 广泛参与胚胎发育、细胞分化和凋亡、免疫反应以及胰岛素抵抗(Insulin resistance ,I R )等多种生理病理过程。进一步的研究还表明选择性抑制J NK 的活化将可能为糖尿病的治疗提供一个新途径。结合近年来相关文献,本文就J NK 与T2D M 关系的研究进展进行简要综述。
1 JNK 概述
J NK 是丝裂原激活蛋白激酶(M itogen 2acti v ated protein kinase ,MAPK )家族成员。哺乳动物的J NK 蛋白最初是在对外界环境应激反应中被发现的,又称为/应激激活的蛋白激酶(Stress 2acti v ated protein
ki n ase ,S APK)0[1]
。它共有3个J N K 基因,J NK1~
3。在人类分别位于染色体10qll 1121112,5q3513和4q212q2211,通过剪接产生异构体J NK1~3。J NK3的蛋白表达比较局限于脑、心脏、睾丸、胰岛,J N K l
和J NK2的表达并无明显的组织限制性。已发现在真核细胞中存在4条MAPK 信号转导通路,即ERK 通路、J NK 通路、P38通路和ERK5通路。不同的胞外刺激活化不同的M APK 通路,作用于不同的底物,引起特定的细胞生理反应。细胞应激如紫外线照射、渗透压应激、热休克及细胞炎症因子主要激活J N K ,P38通路[224]
。
J N K 通路的关键激酶包括MAPK K 类的MKK4(SE K I),MKK7和MAPK KK 类的MEK K I /2/3/4。在静止细胞中,J NK 定位于细胞浆与细胞核,MKK4,MKK7通过对J NK ?区Thr 2183,Tyr 2185双位点磷酸化而激活J NK 。J NK 的活性部位是T 环处的三肽模序苏2脯2酪,可被M APKK 家族的双重底物特异性激酶MKK4和MK K7在苏氨酸和酪氨酸处双磷酸化而激活,该反应在细胞核内和胞浆中均可进行。一
旦被激活,胞浆中的J NK移位到细胞核。活化的J NK可与转录因子ATF2及c2Jun的氨基末端区域结合,使转录因子的活性区域发生磷酸化,促进基因的表达和蛋白质的合成。环境应激或细胞因子均可以激活J NK家族,使细胞对刺激信号作出相应的反应。MKK4和MKK7是作用在J N K上游的两个激酶,与MKK4不同的是MKK7对P38没有激活作用,因此被认为是J N K上游特异性激酶。高渗、热休克、紫外线照射、肿瘤坏死因子(TNF)2A等均可激活MKK7,小分子量G蛋白Ras,Rac,Cdc42也可激活MKK7,提示MK K7可能是它们的下游激酶[5]1 MKK7在人体多个组织广泛表达,其中骨骼肌表达水平最高。MKK7和M KK4在不同组织中表达水平不同,有可能整合不同的信号通路活化J NK。J NK 的失活可由酪氨酸蛋白磷酸酶和苏氨酸/酪氨酸双特异性蛋白磷酸酶等调节[6]。
最近发现某些核内转录因子是c2j u n激酶的下游底物,如E lk21,ATF2,DPC4,NFAT4以及ets22等,一些研究显示胞浆中的某些成分(如细胞骨架蛋白)可能也是其作用的底物。H e等[7]发现体内外J NK都能磷酸化角蛋白8分子上第73位丝氨酸残基,而MAPK s家族中的P38和ERK s蛋白激酶都不具有这种活性。角蛋白8及角蛋白18分子上均含有c2Jun1因此它是一个新的J NK胞浆靶分子。由于角蛋白特定位点的磷酸化会影响其分子结构、组装动力学以及与细胞内信号转导分子间的相互作用。因此J NK对角蛋白磷酸化的功能意义可能在于调节J NK信号转导通路和(或)调节角蛋白动力学。总之,此类J NK胞浆底物的发现具有重要的病理生理意义,因为它表明J NK信号通路的激活不仅具有调节核内基因表达的作用,还可能通过影响胞浆底物分子的结构与功能而直接、迅速地发挥其生物学效应。
J NK对底物的磷酸化和去磷酸化可作为一种分子开关,调节底物蛋白的活性[8]。目前发现的J NK 的底物有转录因子c2j u n,ATF22及P53等。其中c2 j u n是激活蛋白AP021转录复合物的主要组成成分,对基因的表达起重要的调节作用。J NK可引起c2jun的丝氨酸63和丝氨酸73的磷酸化,抑制其降解,增加c2j u n同二聚体或c2j u n/ATF22异二聚体的形成,从而增加其调节的靶基因的活性。J NK在传导胞外信号至核转录因子时起着重要作用,可以提高转录能力。J N K信号途径存在于多种生命过程中,如细胞生长、癌基因转化、细胞分化和细胞死亡。有多种刺激信号都可介导J NK的活化,如生长因子、细胞因子和环境应激。J NK与多种疾病发生机制有关,从而使J NK在临床上可做为一个潜在的分子治疗靶点。
2JNK与胰岛素抵抗(I R)
I R是机体对一定量的胰岛素产生的生物学效应低于实际应有水平,即组织的胰岛素敏感性降低。胰岛素的作用涉及葡萄糖在体内的转运,糖类、脂类及蛋白质的代谢,它的靶器官主要是肝、肌肉和脂肪细胞。
胰岛素受体底物(I nsu li n receptor substrate, I R S)2磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidyli n ositol32kina2 ses,PI23K)途径的异常在葡萄糖转运中起到关键作用,而J NK是该途径中重要的信号分子[9],是产生I R的重要途径。
目前研究较多的是导致I R的三条途径,即I J K/核因子(NF)2J B、J NK、细胞因子信号抑制物(S OCS)23。尤其是J NK和I K K,能被众多应激所激活,控制了诸多炎症途径,还介导了Toll样受体引起的免疫应答[10]。
大量动物实验发现,不管在高脂饮食诱导的还是基因敲除(ob/ob)的肥胖鼠中,其胰岛素作用的靶器官肝脏、骨骼肌、脂肪组织中J NK活性均明显增高,而激活J NK使其磷酸化活性形式的表达也明显升高。特异性敲除J NK1基因能减轻体重增量,增加胰岛素敏感性,改善肥胖、高血糖和高胰岛素血症[11];长期高胰岛素血症也能诱导产生I R。
体外实验已发现至少有8种激酶使I R S的丝氨酸磷酸化,其中6种激酶可被T NF2A激活,包括I J K、J NK、蛋白激酶B(Akt)、雷帕霉素靶蛋白(mT OR)、细胞外调节蛋白酶(E r K)、蛋白激酶C (PKC)。许多炎症和应激性刺激都能激活这些激酶,因此又称炎性激酶[12]。多种细胞外刺激,如紫外光照射、T NF、渗透应激压力、胰岛素、胰岛素样生长因子等都能激活细胞内信号通路中J NK。其机制是通过增加I RS21和I R S22的丝氨酸/苏氨酸磷酸化水平来抑制它们的活性,改善胰岛素信号传导和胰岛素敏感性。
目前研究已经证实:肥胖个体中T NF2A、FFA水平明显升高,在FFAs介导的作用中,J NK是FFA作用的中心介质,T NF2A是J NK的一种下游效应器。即FFA s激活的J NK是T NF2A作用上游物质,J NK 在T NF2A非依赖性I R中介导产生作用[13]。在T NF2A、FFA刺激的细胞中,以及肥胖和I R的动物
和人体模型中,I RS21酪氨酸磷酸化的正常过程被阻断,同时其丝氨酸残基异常磷酸化。其中T NF2A 是肥胖者产生I R的一个重要的细胞因子,它先通过激活J N K、mTO R、I K K等对I R S21磷酸化而降低I R S21活性,通过诱导脂肪细胞I R S21的丝氨酸磷酸化,抑制其正常的酪氨酸磷酸化,从而导致I R。
最近亦发现J NK能将过多营养物质、代谢因素对内质网(Endoplas m ic reticul u m,ER)形成的应激压力转换成炎症效应,影响胰岛素敏感性而导致I R[14],进一步支持炎症在肥胖、T2D M等代谢紊乱导致的I R中的作用。
3JNK与胰岛B细胞
现已证明,胰岛B细胞衰竭是糖尿病致病机制的核心。I RS21和I RS22是I RS的底物,前者主要调控细胞吸收葡萄糖,后者主要调控细胞生长。一项基因敲除小鼠模型研究显示,当把I RS21基因敲除后,小鼠只有轻微I R,解剖发现该小鼠胰岛增大且功能接近正常;但I RS22基因敲除的小鼠死于糖尿病,解剖证明其胰岛严重缩小。另来自对人的胰岛研究:研究人员从124例尸体解剖中发现,不论是肥胖还是消瘦的T2D M患者,胰岛B细胞数量均减少了约50%。更进一步的研究发现,胰岛B细胞数量的减少是由细胞凋亡所致。从而,这项胰岛B细胞衰竭是糖尿病致病的核心理论在人体中已经得到证明。
无论T1D M或T2D M,胰岛细胞B衰竭,从而导致胰岛素的分泌不足是血糖控制欠佳的主要原因,揭示胰岛B细胞衰竭的机制是治愈T2D M的关键。从遗传学角度讲,在这20%~30%的I R个体中,他们的胰岛B细胞易受损伤、倾向于患糖尿病。虽然存在个体差异,但活性氧簇(ROS)增多、线粒体损伤、脂毒性、炎症因子水平增高、糖毒性以及细胞内质网负载过重可能是造成胰岛B细胞衰竭的原因和机制。
新近的研究发现,J NK在胰岛素信号转导通路, B细胞的凋亡以及氧化应激引起的胰岛素基因表达障碍中有重要作用[15216]。J NK能多方面调节胰岛B 细胞的功能和B细胞存活。这一机制主要包括: J NK介导了细胞因子导致的胰岛B细胞炎症和死亡,J NK信号通路可被白细胞介素(I L)21B特异性激活[17],I L21B是导致T1D M和T2D M B细胞损伤的重要前炎症细胞因子。从而导致B细胞功能障碍和胰岛素的分泌缺陷。I B1/I B2和JI P21是J NK信号途径中的支架蛋白,可将J NK及MKK7类激酶组装成特定的多蛋白复合物抑制J NK活性,I B21B在人胰岛B细胞中呈高水平表达,I L21B亦可下调其表达而J NK激活。过度表达I Bs或JI P21的B细胞可通过抑制J N K调节激活的转录因子c2j u n,ATF、E2I K1及ccaspase23的作用而逃避I L21B)))J NK诱导的细胞凋亡[18]。I L21B对B细胞作用是多效性的,I L21B可通过NF2J B,J NK和细胞因子7释放抑制物(S OCS)23等途径损害B细胞的功能并使其凋亡。I L21B可激活人及鼠B细胞的J NK,引起B细胞凋亡。J N K的激活是Ca2+依赖性的。I L21B可使钾通道关闭,细胞膜去极化,L型VGCC开放,Ca2+内流及通过抑制内质网Ca2+吸收等途径使细胞内Ca2+升高,进而激活Ca MK?,活化的Ca MK?激活J N K,使其介导的c2j u n,ATF和E2I K1磷酸化增加, Caspase23激活,细胞凋亡增加[19]。
另外,c2j u n也参与细胞应激,尤其是与凋亡有关。J N K通路的激活与细胞凋亡有密切关系,J NK 通路既可以促进细胞的凋亡,又可以促进细胞的分化,这种效应的不同,除与刺激信号有关外,还与细胞的类型及不同的发育阶段有关。J NK还参与了肥胖和I R相伴的炎症和氧化应激反应。在T2D M中,病变的胰岛B细胞受到氧化应激的作用能激活J N K,使PD X21,一个胰岛素基因重要的转录因子,从胞核转移到胞浆,从而抑制胰岛素基因的表达。
V inayaga moorth i等[20]在研究中发现:高脂饮食破坏了机体氧化还原反应的平衡,激活了J NK活性。而抗氧化剂可以抑制其活性,抑制J NK途径和丝氨酸磷酸化,改善胰岛素信号传导和胰岛素敏感性。在肥胖和糖尿病并存的db/db鼠中,用J NK抑制剂SP600125能改善葡萄糖刺激下胰岛细胞分泌胰岛素功能。SP600125干预后大鼠肝脏J NK表达降低。J NK基因敲除的大鼠能减轻体重,改善肥胖,高血糖和高胰岛素血症[21]。这些研究表明,抑制J NK通路可以改善I R和胰岛B细胞的功能,改善糖耐量[22]。J NK在肥胖这种低度炎症状态中起着重要作用。
4展望
目前认为,在患糖尿病的机体里的各种组织中, J N K含量是增高的,J NK途径是被多种炎性激酶激活的。而该途径的激活参与了机体内一系列氧化应激和细胞凋亡反应,其丝氨酸途径的异常磷酸化,干扰了胰岛素的生物合成,导致I R的发生。I L21B通过介导J NK途径诱导了胰岛B细胞的衰竭,从而引发糖尿病。通过抑制J NK途径,可以有效地改善I R
和胰岛B细胞功能,降低炎性因子的表达,从而改善葡萄糖耐量的异常。总之,J N K抑制剂的研究很有可能成为治疗肥胖和T2D M的潜在的治疗靶点。由此,可以相信,J NK信号通路是肥胖和I R等代谢紊乱及相关炎症状态的关注点,是改善和治疗这些代谢紊乱状态的重要作用位点。
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(编辑:朱小玉)
2 型糖尿病胰岛素信号传导途径 【摘要】胰岛素与其受体结合, 通过一系列细胞内信号分子的作用, 引起细胞内信号转导, 激活两条信号途径，最终到达效应器，产生各种生理效应。胰岛素信号转导在胰岛素生理作用发挥中起着重要的作用。胰岛素信号转导障碍, 使胰岛素生理作用减弱, 导致胰岛素抵抗和2型糖尿病。 【关键词】2型糖尿病；胰岛素；信号转导 基金项目:天津市卫生局课题(编号：2005063) 2型糖尿病(type 2 diabetes Mellitus,T2DM)，其主要病理生理改变为靶组织(主要为肝脏、肌肉)的胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足。其中, 胰岛素信号转导障碍在发病机制中起着重要作用。因此，研究2型糖尿病的胰岛素信号转导［1］具有重要意义。 1 胰岛素受体(IR)与胰岛素受体底物蛋白(IRS) 1.1 胰岛素受体(IR) 与细胞膜上的胰岛素受体结合是信号传导的第一步。胰岛素受体是一种跨膜糖蛋白, 为受体酪氨酸激酶家族的成员, 是由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键结合的异四聚体。α亚基对β亚基有调控作用，胰岛素一旦与α亚基特异性结合，后者抑制β亚基的作用即解除，酪氨酸激酶被活化［2］。 1.2 胰岛素受体底物蛋白(IRS) IRS分子是胰岛素信号系统关键的介导者［3］。研究表明, IRS家族包括4种异构体蛋白, IRS1～IRS4。IRS蛋白的激活可募集和活化多种信号传导蛋白,介导IRS和IGF I等多向性细胞信号传导效应［4］,避免了由多种受体直接招募SH2类蛋白到它的自身磷酸化位点,是一种经济而有效的细胞信号传导方式。通过多种受体分享使用IRS蛋白,是胰岛素和其他激素、细胞因子之间进行着重要的联系和功能调节［5］。 1.2.1 IRS 1 IRS1是一种分子量为185kDa的亲水性蛋白,主要分布在骨骼肌。IRS1的N端具有普列克底物蛋白同源(plechkstin homology,PH)结构域，后者能特异结合磷脂及细胞内其它信号蛋白。此外IRS1还含有与磷酸酪氨酸残基结合(PTB)的结构域，后者可与酪氨酸磷酸化的IR结合,传递胰岛素的信号［6］。IRS1介导的胰岛素信号传导障碍,可使骨骼肌、肝脏、脂肪3个胰岛素作用的外周靶组织均发生胰岛素抵抗,引起T2DM ［7］。 1.2.2 IRS 2 IRS2是一种190kDa的蛋白质,在肝脏和胰腺β细胞大量表达,在肝的胰岛素信号传导和胰腺发育中起关键作用。胰岛素与IR结合后, IR的β亚基近膜区Tyr 自身磷酸化并与IRS2结合,IR上激活的PTK催化IRS2上多个Tyr磷酸化,为下游含SH2区的蛋白提供位点,形成信号蛋白复合物,介导进一步的信号传导。IRS2还可以将IGF I、白介素(ILs)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNFα)等细胞因子的受体和信号通路连接起来,此信号通路中介INS/IGF I刺激的葡萄糖转运、基因表达调节和细胞分裂,从而控制细胞生长分化和新陈代谢。IRS2缺陷诱发的胰岛素抵抗主要发生部位是肝脏。 1.2.3 IRS 3 和IRS 4 IRS3的分子量较小，仅为60kDa，只分布于脂肪细胞中。IRS4的分子量较大，为160kDa，分布于垂体、脑组织细胞中。目前普遍研究认为，IRS3、IRS4可以结合在胰岛素受体上，对IRS1、IRS2起负性调节作用。 2 胰岛素信号转导途径 2.1 PI3K信号转导途径胰岛素的代谢功能主要通过这条途径。PI3K是一种脂质激酶,在介导胰岛素的代谢效应中起关键性作用［8］。PI3K由一个分子量为85kDa的调节亚基(P85)和一个110kDa的催化亚基(P110)组成,前者与IRS结合,后者催化细胞膜上磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化。静息状态时P85对P110起抑制作用,在胰岛素刺激下,IRS与P85相结合,其抑制作用解除,P110即活化。
1JAK-STAT信号通路 1)JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。(1)酪氨酸激酶相关受体（tyrosinekinaseassociatedreceptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生 长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF（血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2)酪氨酸激酶JAK（Januskinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosinekinase,RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Januskinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸、JAK1个成员：4蛋白家族共包括JAK结构域的信号分子。SH2化多个含特定
JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAKhomologydomain,JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3)转录因子STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2)JAK-STAT信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传 递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（dockingsite），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK 催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二 聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。值得一提的是，一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12 。STAT4却特异性激活
1 PPAR信号通路：过氧化物酶体增殖物激活受体( PPARs) 是与维甲酸、类固醇 和甲状腺激素受体相关的配体激活转录因子超家族核激素受体成员。它们作为脂 肪传感器调节脂肪代谢酶的转录。PPARs由PPARα、PPARβ和PPARγ 3种亚型组成。PPARα主要在脂肪酸代谢水平高的组织，如：肝、棕色脂肪、心、肾和骨骼肌表达。他通过调控靶基因的表达而调节机体许多生理功能包括能量代谢、生 长发育等。另外，他还通过调节脂质代谢的生物感受器而调节细胞生长、分化与 凋亡。PPARa同时也是一种磷酸化蛋白，他受多种磷酸化酶的调节包括丝裂原激活蛋白激酶( ERK-和p38．M APK) ，蛋白激酶A和C( PKA，PKC) ，AM PK和糖原合成酶一3( G SK3) 等调控。调控PPARa生长信号的酶报道有M APK、PKA和G SK3。PPARβ广泛表达于各种组织，而PPAR γ主要局限表达在血和棕色脂肪，其他组织如骨骼肌和心肌有少量表达。PPAR-γ在诸如炎症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和糖代谢调节，以及肿瘤和肥胖等方面均有着举足轻重的作用， 而其众多生物学效应则是通过启动或参与的复杂信号通路予以实现。鉴于目前人 们对PPAR—γ信号通路尚不甚清，PPARs通常是通过与9-cis维甲酸受体( RXR)结合实现其转录活性的。 2 MAPK信号通路:mapk简介:丝裂原激活蛋白激酶（mitogen—activated protein kinase，MAPK）是广泛存在于动植物细胞中的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。作用主要是将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞的生物化学反应（增殖、分化、凋亡、应激等）。 MAPKs家族的亚族 :ERKs（extracellular signal regulated kinase)：包括ERK1、ERK2。生长因子、细胞因子或激素激活此通路，介导细胞增殖、分化。 JNKs(c-Jun N-terminal kinase)包括JNK1、JNK2、JNK3。此亚族成员能使 Jun转录因子N末端的两个氨基酸磷酸化而失活，因此称为Jun N末端激酶(JNKs)。物理、化学的因素引起的细胞外环境变化以及致炎细胞因子调节此通路。P38 MAPKs：丝氨酸/络氨酸激酶，包括p38 α、p38β、p38γ、p38δ。p38 MAP K参与多种细胞内信息传递过程 ,能对多种细胞外刺激发生反应,可磷酸化其它细胞质蛋白,并能从胞浆移位至细胞核而调节转录因子的活性来改变基因的表达水平 ,从而介导细胞生长、发育、分化及死亡的全过程。 ERK5:是一种非典型的MAPK通路，也叫大MAPK通路，只有一个成员。它可被各种刺激因素激活。不仅可以通过磷酸化作用使底物活化，并且通过C端的物理性结合作用激活底物。 3 ERBB信号途径:ErbB 蛋白属于跨膜酪氨酸激酶的 EGF 受体家族成员。ErbB 的命名来源于在禽红白血病 B( v-Erb-B) 发现的 EGF 受体的突变体,因而 EGF 受体 亦称为“ ErbB1”。人源 ErbB2 称为HER2, 特指人的 EGF 受体。ErbB 家族的
干货细胞信号通路图解之MAPK通路【值得珍藏】 科研小助手原创，转载请注明来源。公众号内回复“Cell Signaling Pathway”获取全套信号通路图本文由百度贴吧nosce吧吧主黄杰投稿一、MAPK信号通路： （1）有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是一族在真核生物中非常保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，在许多细胞活动中起作用，如生长增殖，细胞分化，细胞运动或死亡。MAPK级联信号传导由3 个不同层次的分子所组成。MAPK被MAPK的激 酶( MAPKK)磷酸化后激活，MAPKK被MAPKK的激酶(MAPKKK )磷酸化而激活。而MAPKKK通过与小GTPase 和/或其他蛋白酶相互作用而被激活，从而将MAPK和细胞 表面的受体以及胞外的信号联系在一起。 （2）许多参与生长和分化的受体都能够激活MAPK/ERK信号通路，比如说受体酪氨酸激酶(RTK)，整合素，和离子通道。响应特定信号所涉及到的具体分子会相差很大，但通路的结构是一致的，那就是接头分子(adaptor，如Shc, GRB2, Crk等)将鸟苷酸交换因子(SOS, C3G 等)和受体连接在一起，然后把信号向小GTP 结合蛋白(Ras, Rap1)传递，后者又激活核心的级联反应，这是由一个MAPKKK( Raf) ，一个MAPKK( MEK1/2)和MAPK( Erk)所构成的。活化的ERK 二聚体能调节胞浆中的目标分子，也可以转移到细胞核中，然
后对一系列转录因子进行磷酸化以调节基因表达。SciRes（3）很多外部的刺激都能够激活G蛋白偶联受体(GPCR)。在受体活化以后，G 蛋白将GDP 转换成GTP ，然后结合了GTP的α和β/γ亚基从受体脱离开，启动信号向胞内的传导。与不同亚型的异质三聚体G 蛋白结合的受体可以采取不同 的手段激活小G 蛋白/MAPK级联反应，至少有三个不同家族的酪氨酸激酶参与其中。Src家族激酶响应活化的PI3Kγ，而后者被β/γ亚基激活。它们还能够响应受体的内化，受体酪氨酸激酶的交叉活化，以及有Pyk2 和/或FAK参与的整 合素途径信号。GPCRs同样可以通过PLCβ去激活PKC 和CaMKII ，对下游的MAPK通路可以有激活或抑制的影响。SciRes（4）压力激活的蛋白激酶(Stress-activated protein kinase, SAPK)或称Jun氨基端激酶(Jun amino-terminal kinase, JNK) 是MAPK的家族成员，能被一系列的环境压力，炎症细胞因子，生长因子和GPCR激动剂所激活。压力信号通过Rho家族的小GTP 酶(small GTPase)向这条级联通路传导，这些小GTP酶包括(Rac, Rho, cdc42) 。和其他的MAPK情况一样，靠近膜的激酶是一个MAPKKK，一般 是MEKK1-4 ，或者是一个混合激酶去磷酸化并激活 MKK4(SEK)或MKK7，它们是SAPK/JNK的激酶。另外，MKK4/7也可以被生发中心激酶(germinal center kinase, GCK)以一种GTPase 依赖的方式激活。活化后的
ERK信号转导通路 在MAPK家族中，ERK是最先被发现并被了解最多的成员。ERK包括了两种异构体ERKl 和ERK2(分别为P44和P42)。两个磷酸化受体位点即酪氨酸和苏氨酸被谷氨酸残基分隔开来，故其磷酸化位点基序是TEY。目前认为，P38和JNK属于“应激诱导”的MAPK，而ERK被认为是与细胞增殖、转化和分化相关的MAPK。 ERK级联反应包括典型的3个层次MAPKs的序贯激活过程。Raf蛋白(MAPKKK)的激活能磷酸化MEKl／2(MAPKK)，并使后者激活，从而使随后的ERKl／2(MAPK)发生双重磷酸化而被缉获。ERK的激活对于Ras诱导的细胞反应、转录因子(如Elkl、cEtsl和c—Ets2)的激活以及激酶(如P90rskl、MNKl和MNK2)的激活是至关重要的。 ERK通路的激活包括了以下3种方式：酪氨酸激酶受体对Ras的激活、Ca2+对Ras的激活以及PKC对ERK通路的激活。生长因子与细胞表面的受体酪氨酸激酶(RTK)结合，诱发生长因子受体胞质中的酪氨酸残基自身磷酸化，导致受体二聚体化与活化。细胞表面的生长因子受体具有募集Grb2和SOS复合物的能力。SOS在与生长因子受体结合的过程中移位至胞质，并与Ras相互作用，促进Ras与GTP结合，使Ras活化。此外，Ca2+可通过不同的作用机制激活Ras蛋白：①通过l型电压依赖性的钙离子通道流人细胞内，经由Src家族蛋白激酶的介导，导致表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸磷酸化，进而通过Shc—Grb2—SOS复合物激活Ras；②通过Ca2+敏感性的Ras鸟嘌呤核苷酸释放因子(Ras—GRF)和Ca2+—钙调蛋白复合物与Ras—GRF结合，通过诱导Ras进行GTP交换而激活Ras；③在大鼠嗜铬细胞瘤PCI2细胞中，胞质Ca2+的升高，可诱发酪氨酸磷酸化，激活蛋白酪氨酸激酶(PYK2)。PYK2与Grb2和SOS形成复合物，同时伴随着Shc的激活。活化的PYK2通过直接募集Srb2—SOS复合物，或间接通过Shc而激活Ras。Ras是一种G蛋白，可通过与Grb2—SOS复合物发生相互作用而被激活。在这一过程中，SOS催化鸟嘌吟二磷酸盐发生转位，从而形成Ras—GTP复合体，使Ras激活，成为具有功能活性的Ras蛋白。Ras被激活后将Raf募集于细胞膜，随后Raf 发生磷酸化作用和寡聚化作用。PKC的同工酶也可以磷酸化并激活Raf—1蛋白激酶，使Raf —1发生自身磷酸化。 Raf家族属于MAPKKK，是高度保守的丝氨酸—苏氨酸激酶，通过与Ras蛋白的相互作用而被缉获。Raf家族成员包括A—Raf、B—Raf和Raf—1(即c—Raf或c—Raf—1)。每一异构体包括3个保守区域，称为CRl、CR2和CR3。前面的两个保守区域位于氨基末端，并含有调节Raf催化区域的部分，其激酶区域位于CR3。Raf被激活后使MEKl／2磷酸化，最终使ERKl／2发生磷酸化而被激活。激活的ERKl／2转位至核内，通过使P90RSK、MSK以及转录因子ELK—1、Stat3磷酸化而激活转录，引起细胞生长、增殖与分化。
参与细胞信号转导通路的蛋白简写及全拼 4E-BP eIF4E binding protein Abl Ableson protein tyrosine kinase ACTR A histone acetyltransferase AIF Programmed cell death protein 8 ANT Adenine nucleotide translocation channel Apaf-1 Apoptotic protease activating factor 1 APP beta-Amyloid precursor protein APPs Acute phase proteins ASIP Agouti switch protein ASK Apoptosis signal-regulating kinase (e.g., ASK1) ATF-2 Activating transcription factor 2 ATM Ataxia telangiectasia?mutated protein kinase ATR ATM and Rad3?related protein kinase Bam32 B-cell adaptor molecule 32 kDa BCAP B-cell adaptor for PI3K Bcl-10 B-cell leukemia 10 protein Bfl-1 Bcl-2-related protein A1 Bid A BH3 domain?only death agonist protein Bimp1 B-lymphocyte-induced maturation protein 1 BLNK B-cell linker protein BRCA Breast cancer growth suppressor protein Btk Brutonís tyrosine kinase C3G Guanine nucleotide?releasing factor 2 CAD Caspase-activated deoxyribonuclease Cam Calmodulin CaMK Calcium/calmodulin-dependent kinase CAP c-Cbl-associated protein Cas p130CAS, Crk-associated substrate Caspase Cysteine proteases with aspartate specificity CBL Cellular homologue of the v-Cbl oncogene CBP CREB binding protein CD19 B-lymphocyte antigen CD19 CD22 B-cell receptor CD22 CD40 B-cell surface antigen CD40 CD45 Leukocyte common antigen, a phospho-tyrosine phosphatase CD5 Lymphocyte antigen CD5 cdc2 Cell division cycle protein 2, CDK1 cdc34 Cell division cycle protein 34, a ubiquitin conjugating (E2) enzyme cdc42 Cell division cycle protein 42, a G-protein CDK Cyclin-dependent kinase Chk Checkpoint kinase CHOP C/EBP homologous protein 10
1 JAK-STAT 信号通路 1) JAK 与STAT 蛋白 JAK-STAT 信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体( tyrosine kinase associated receptor ) 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT 信号通路来传导信号，这包括白介素2?7 (IL-2?7 )、GM-CSF (粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH (生长激素)、EGF (表皮生长因子)、PDGF (血小板衍生因子)以及IFN (干扰素)等等。这些细胞 因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK 的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK ( Janus kinase ) 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体( receptor tyrosine kinase, RTK )，而JAK 却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK 是英文Janus kinase 的缩写，Janus 在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定 SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain, JH )，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT ( signal transducer and activator of transcription ) STAT 被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性 的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具 有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“ GTFLLRFSS ”。 2) JAK-STAT 信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT 信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残 基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位
第九章细胞信号转导 细胞通讯：一个信号产生细胞发出的信息通过介质（又称配体）传递到另一个靶细胞并与其相应的受体相互作用，然后通过信号转导产生靶细胞内一系列的生理生化变化，最终表现为靶细胞整体的生物学效应。 信号传导：是指信号分子从合成的细胞中释放出来，然后进行传递。信号传导强调信号的产生、分泌与传送。 信号转导：是指信号的识别、转移与转换，包括配体与受体的结合、第二信使的产生及其后的级联反应等。信号转导强调信号的接收与接收后信号转换的方式与结果。 受体：是一类能够结合细胞外特异性信号分子并启动细胞反应的蛋白质。 第二信使：细胞外信号分子不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，经信号转导，在细胞内产生非蛋白类小分子，这种细胞内信号分子称为第二信使。 分子开关：细胞信号传递级联中，具有关闭和开启信号传递功能的分子。 信号通路：细胞接受外界信号，通过一整套特定机制，将胞外信号转化为胞内信号，最终调节特定基因表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称为细胞信号通路。 G蛋白偶联受体：指配体-受体复合物与靶细胞的作用是要通过与G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将细胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞行为的受体。 cAMP信号通路：细胞外信号与细胞相应受体结合，导致细胞内第二信使cAMP 水平的变化而引起细胞反应的信号通路。 （磷脂酰肌醇信号通路）双信使系统：胞外信号分子与细胞表面G蛋白偶联受体结合，激活膜上的磷脂激酶C，使质膜上的PIP2分解成IP3和DAG两个第二信使，将胞外信号转导为胞内信号，两个第二信使分别激活两种不同的信号通路，即IP3-Ca2+和DAG-PKC途径，实现对胞外信号的应答，因此将这种信号通路称为“双信使系统”。 钙调蛋白：真核细胞中普遍存在的Ca2+应答蛋白。 Ras蛋白：Ras基因的产物，分布于质膜胞质侧，结合GTP时为活化状态，结合GDP时失活状态，因此Ras蛋白属于GTP结合蛋白，具有GTP酶活性，具有分子开关的作用。
肝细胞胰岛素信号传导通路与胰岛素抵抗 【摘要】肝脏在人体的葡萄糖代谢中有着重要作用，从胰岛素与其受体(InsR)结合开始，肝脏糖代谢构成了一个复杂的传导通路，起到稳定血糖的生理作用。对这一信号通路的深入研究将有利于进一步阐明糖尿病的发病机制并为糖尿病的治疗提供思路。基于此原因，本文综述了肝细胞胰岛素信号传导通路的传导机制及其意义。 【关键词】胰岛素信号传导；磷脂酰肌醇-3激酶；促分裂原活化蛋白激酶；2型糖尿病；胃转流手术 据世界卫生组织预计，未来50年内，2型糖尿病(T2DM)仍将是一个严重的全球公共卫生问题。但目前，其发病机制尚不完全清楚，胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)在T2DM发生发展中的作用已成为糖尿病发病机制研究中的一个热点课题。考虑到肝脏在葡萄糖代谢中的独特作用，本文就IR与肝细胞胰岛素信号传导通路的关系作一综述。 1IR的概念 IR是机体对胰岛素的反应减退，是指正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，即胰岛素敏感细胞（主要为肝细胞、肌细胞、脂肪细胞）对胰岛素介导的葡萄糖摄取及代谢的抵抗。T2DM患者均表现为不同程度的IR。 1.1IR的细胞水平机制IR的细胞水平机制主要表现为肝细胞、肌细胞、脂肪细胞的糖代谢缺陷。肝细胞糖代谢缺陷主要表现为葡萄糖的转化利用及糖原合成减少，产生及输出增加，造成空腹高血糖症，同时肝糖产生及输出增多也是餐后血糖升高的原因之一。 1.2IR的分子水平机制①受体前缺陷:包括胰岛素抗体形成——多为注射动物胰岛素所致；胰岛素基因突变引起胰岛素分子结构异常；胰岛素降解加速；胰岛素拮抗激素的作用致胰岛素抵抗；②受体缺陷：胰岛素受体为含2个α亚单位及2个β亚单位的异四聚体，为一跨膜糖蛋白。胰岛素受体缺陷表现为受体数目及亲和力降低，呈现出胰岛素生物效应的降低；③受体后缺陷:指胰岛素与受体结合后信号传导到细胞内引起的一系列代谢过程受到阻碍。 目前的研究表明，受体后缺陷--胰岛素与受体结合后信号传导过程障碍，是绝大多数胰岛素抵抗的发生机制。信号通路的任何环节受到干扰，均会影响胰岛素的信号传导。从这个角度上胰岛素抵抗可以定义为胰岛素信号传导的缺陷[2]。 2肝细胞胰岛素信号传导途径 胰岛素是蛋白质类含氮激素，其主要作用为促进合成代谢、稳定机体的血糖水平，作用机制属Sutherland研究组提出的“第二信使学说”[3]。
1 JAK-STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3
胰岛素信号转导以及葡萄糖和脂类代谢的调控 2型糖尿病的流行和被削弱的葡萄糖耐受力是世界上发病率和死亡率的主要原因。在两种病症中，一些组织（例如肌肉，脂肪和肝脏）对胰岛素变得不敏感或者抵抗。这个状态也和其他常见的健康问题有关联，例如肥胖，多囊性卵巢疾病，高脂血压，高血压和动脉粥样硬化。胰岛素抵抗的病理生理学包括一个复杂的、受胰岛素受体激活的信号通路网络，它能够立即调控细胞内的新陈代谢及其组织。但是最近的研究显示，许多其他激素和信号事件削弱胰岛素的作用，这些对于2型糖尿病是很重要的。 不管是进食还是禁食期间，正常人体的血糖总是维持在一个介于4-7mM的狭窄范围内。这个严格的控制来自于葡萄糖在肠道处的吸收，肝脏的产生和周边组织吸收和代谢之间的平衡管理。胰岛素提高肌肉和脂肪中葡萄糖的吸收（见Ｂox１）,并且抑制肝葡萄糖的产生，所以担任血糖浓度的主要监管机制。胰岛素也刺激细胞生长和分化，并且通过刺激脂肪生成、糖原和蛋白质合成及抑制脂肪、糖原和蛋白质分解，而提高脂肪、肝脏和肌肉中酶作用物的储存（Fig. 1）。胰岛素抵抗或者缺乏在这些过程中导致深远的调节异常，并在禁食和餐后的葡萄糖和脂类水平中产生高峰。 胰岛素通过促进葡萄糖转运蛋白GLU4从细胞内位点转运至细胞表面而提高细胞内葡萄糖的吸收（见Ｂox１）。多达75%的胰岛素依赖性葡萄糖消耗发生在骨骼肌，脂肪组织只占其中的一小部分。尽管如此，肌肉中胰岛素受体被敲除的的老鼠拥有正常的葡萄糖耐受量，然而那些被敲除了脂肪中胰岛素敏感的葡萄糖转运蛋白的老鼠却显示受损的葡萄糖耐受量，这显然是由于胰岛素抵抗是在肌肉和肝脏中引发的。肥胖症和脂肪萎缩都会引起胰岛素抵抗和容易感染2型糖尿病，这证明了脂肪组织在在超出它吸收葡萄糖能力的新陈代谢的调节过程中是至关重要的。尽管胰岛素不促进葡萄糖在肝脏内的吸收，但它阻碍肝糖原分解和糖异生，从而调节人的空腹血糖水平。组织中的胰岛素作用并不通常被认为是对胰岛素敏感，包括大脑和胰β细胞，也许也对于葡萄糖内稳态起重要作用。（见下） 近端胰岛素信号通路 胰岛素受体 胰岛素受体属于受体酪氨酸激酶的一个亚科，受体酪氨酸激酶包括胰岛素样生长因子（IGF）-Ⅰ受体和胰岛素受体相关受体（IRR）。这些受体是由作为变构酶的两个α-亚基和两个β-亚基组成的四聚体蛋白，在这些变构酶中α-亚基抑制β-亚基的酪氨酸激酶的活性。胰岛素与α-亚基结合导致β-亚基中激酶活性的脱抑制作用，其后为β-亚基的转磷酸作用和一个进一步提高激酶活性的构象变化。胰岛素，IGF-Ⅰ和IRR可以形成功能型混合物；所以，一个受体中的抑制突变可以抑制其他受体的活性。 胰岛素/ IGF-Ⅰ受体的同源物已经在果蝇、秀丽隐杆线虫和后生动物海绵中鉴定出来。这些低级生物使用一些和哺乳动物细胞同样的关键调控的下游信号，包括磷脂酰基醇-3-OH（PI(3)K）,苏氨酸激酶和叉头转录因子。C.线虫中胰岛素/IGF系统的抑制突变体比在其他正常动物中存活的更久，从而引发了许多关于高胰岛素血症/胰岛素抵抗和缩短寿命的环境（如肥胖、糖尿病和加速动脉粥样硬化）之间的联系的有趣的问题。胰岛素受体底物 至少有九种细胞间的胰岛素/IGF-Ⅰ受体激酶的底物已经被鉴定出来（Fig. 2）。其
1PPAR信号通路：过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是与维甲酸、类固醇和甲状腺激素受 体相关的配体激活转录因子超家族核激素受体成员。它们作 为脂肪传感器调节脂肪代谢酶的转录。PPARs由PPARα、PPARβ和PPARγ3种亚型组成。PPARα主要在脂肪酸代谢水平高的组织，如：肝、棕色脂肪、心、肾和骨骼肌表达。他通过 调控靶基因的表达而调节机体许多生理功能包括能量 代谢、生长发育等。另外，他还通过调节脂质代谢的生物感受器而调节细胞生长、分化与凋亡。PPARa同时也是一种磷酸化蛋白，他受多种磷酸化酶的调节包括丝裂原激活蛋白激酶(ERK-和 p38．MAPK)，蛋白激酶A和C(PKA，PKC)，AMPK和糖原合成酶一3(GSK3)等调控。调控PPARa 生长信号的酶报道有MAPK、PKA和GSK3。PPARβ广泛表达于各种组织，而PPARγ主 要局限表达在血和棕色脂肪，其他组织如骨骼肌和心肌有少量表达。PPAR-γ在诸如炎症、动 脉粥样硬化、胰岛素抵抗和糖代谢调节，以及肿瘤和肥胖等方面 均有着举足轻重的作用，而其众多生物学效应则是通过启动或参与的复杂信号 通路予以实现。鉴于目前人们对PPAR—γ信号通路尚不甚清，PPARs通常是通过与9-cis维 甲酸受体(RXR)结合实现其转录活性的。 2MAPK信号通路:mapk简介:丝裂原激活蛋白激酶（mitogen—activatedproteinkinase，MAPK）是广泛存在于动植物细胞中的一类丝氨酸/苏氨酸蛋 白激酶。作用主要是将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞的生物化学反 应（增殖、分化、凋亡、应激等）。 MAPKs家族的亚族:ERKs（extracellularsignalregulatedkinase) ：包括 ERK1、ERK2。生长因子、细胞因子或激素激活此通路，介导细胞增殖、分化。 JNKs(c-JunN-terminalkinase)包括JNK1、JNK2、JNK3。此亚族成员能使Jun转录因子N末 端的两个氨基酸磷酸化而失活，因此称为JunN末端激酶(JNKs)。物理、化学的因素引起的 细胞外环境变化以及致炎细胞因子调节此通 路。 P38MAPKs：丝氨酸/络氨酸激酶，包括p38α、p38β、p38γ、p38δ。p38MAPK参与多种细胞内信息传递过程,能对多种细胞外刺激发生反应,可磷酸化 其它细胞质蛋白,并能从胞浆移位至细胞核而调节转录因子的活性来改变基因的表达水平,从而 介导细胞生长、发育、分化及死亡的全过程。 ERK5:是一种非典型的MAPK通路，也叫大MAPK通路，只有一个成员。它可 被各种刺激因素激活。不仅可以通过磷酸化作用使底物活化，并且通过C端的物理性结合作用 激活底物。 3ERBB信号途径:ErbB蛋白属于跨膜酪氨酸激酶的EGF受体家族成员。ErbB的命名来源于在禽 红白血病B(v-Erb-B)发现的EGF受体的突变体,因而EGF
细胞信号传导通路 1. 信息传导通路的基本组成 人体细胞之间的信息转导可通过相邻细胞的直接接触来实现，但更重要的也是更为普遍的则是通过细胞分泌各种化学物质来调节自身和其他细胞的代谢和功能，因此在人体中，信息传导通路通常是由分泌释放信息物质的特定细胞、信息物质（包含细胞间与细胞内的信息物质和运载体、运输路径等）以及靶细胞 （包含特异受体等）等构成。 信号转导通常包括以下步骤： 释放信息物质→信息物质经扩散或血循 环到达靶细胞→与靶细胞的受体特异性 结合→受体对信号进行转换并启动细胞 内信使系统→靶细胞产生生物学效应 【1】。通过这一系列的过程，生物体对外界刺激作出反应。 3. 信息物质及其分类 信息物质可分为细胞间信息物质与细胞内信息分子。 凡由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质统称为细胞间信息物质，即第一信使，按照细胞分泌信息物质的方式又可将细胞间信息物质分为神经递质、内分泌激素、局部化学介质和气体信号分子。在细胞内传递细胞调控信号的化学物质称为细胞内信息物质，其组成多样化。通常将Ca2+、cAMP、cGMP、DAG、IP3、Cer、花生四烯酸及其代谢物等这类在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使。责细胞核内外信息传递的物质称为第三信使，能与靶基因特异序列结合，发挥着转录因子或转录调节因子的作用。 研究发现一些信息物质能与位于分泌细胞自身的受体结合而起调节作用，称为自分泌信号。如肝癌细胞能分泌多种血管生成因子，其中VEGF是目前发现的刺激肿瘤血管形成最重要的促进因子，研究表示，肿瘤细胞分泌的VEGF除选择性作用于肿瘤血管内皮细胞上的特异性VEGF受体（Flt-1和KDR），通过酪氨酸激酶介导的信号转导，调控内皮细胞分化和血管形成外，肿瘤细胞自身也有VEGF受体的表达，而且针对VEGF及其受体的干预措施可以改变这些肿瘤细胞的体外增殖活性和其他生物学特征，这些研究表示肿瘤中存在VEGF的自分泌机制【2】。自分泌所产生的信息物质也具有其独特而重要的生理功能。4. 受体分类及与受体相关的信息转导途径 受体是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结合的成分，他能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应。存在于细胞质膜上的受体称为膜受体，化学本质绝大部分是糖镶嵌蛋白；位于胞液和细胞核中的受体称为胞内受体，它们
细胞信号转导 第一套 一、选择题（共10题，每题1分） 1、Ca2+在细胞信号通路中是（） A. 胞外信号分子 C. 第二信使 B. 第一信使 D. 第三信使 2、动员细胞内源性Ca2+释放的第二信使分子是（）。 A. cAMP C. IP3 B. DAG D. cGMP 3、细胞通讯是通过（）进行的。 A. 分泌化学信号分子 C. 间隙连接或胞间连丝 B. 与质膜相结合的信号分子 D. 三种都包括在内 4、Ras蛋白由活化态转变为失活态需要( )的帮助。 A. GTP酶活化蛋白（GAP） C. 生长因子受体结合蛋白2（GRB2） B. 鸟苷酸交换因子（GEF） D. 磷脂酶C-γ(PLCγ) 5、PKC在没有被激活时，游离于细胞质中，一旦被激活就成为膜结合蛋白，这种变化依赖于（）。 A. 磷脂和Ca2+ C. DAG和 Ca2+ B. IP3和 Ca2+ D. DAG和磷脂 6、鸟苷酸交换因子（GEF）的作用是（）。 A. 抑制Ras蛋白 C. 抑制G蛋白 B. 激活Ras蛋白 D. 激活G蛋白 7、cAMP依赖的蛋白激酶是（）。 A. 蛋白激酶G（PKG） C. 蛋白激酶C（PKC） B. 蛋白激酶A（PKA） D. MAPK 8、NO信号分子进行的信号转导通路中的第二信使分子是（）。 A. cAMP C. IP3 B. DAG D. cGMP 9、在下列蛋白激酶中，受第二信使DAG激活的是（）。 A. PKA C. MAPK B. PKC D. 受体酪氨酸激酶 10、在RTK－Ras蛋白信号通路中，磷酸化的（）残基可被细胞内的含有SH2结构域的信号蛋 白所识别并与之结合。 A. Tyr C. Ser B. Thr D. Pro 二、判断题（共10题，每题1分） 11、生成NO的细胞是血管平滑肌细胞。（） 12、上皮生长因子（EGF）受体分子具酪氨酸激酶活性位点。（） 13、Ras蛋白在cAMP信号通路中起着分子开关的作用。（）
PI3K/AKT信号通路
介绍 1987年，Staal等发现小鼠的白血病病毒Akt8可以引起水貂上皮细胞系CCL264出现恶性转化灶，随后在这个反转录病毒中找到了一个癌基因，并命名为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)。1991年，3个独立的研究小组分别宣布找到了Akt基因，因其与蛋白激酶A(PKA)及蛋白激酶C(PKC)在结构上相似，因此又被命名为蛋白激酶B(PKB)。1995年，Akt作为磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K，phosphatidylinositol-3-kinase）经多种生长因子活化后的下游靶点被发现，同时第一个Akt底物糖原合成激酶3(glycogen synthesis kinase-3，GSK-3)被确认，分别揭示了PI3K/Akt通路在调控细胞新陈代谢中的重要作用。查看更多 在该信号转导通路中往往会涉及以下信号分子： ntegrin，FAK，Paxillin，ILK，PIP3，S6，p70S6K，RTK，Gab1， Gab2，IRS-1，PI3K，PTEN，AKT，PDK1，CytokineReceptor，Jak1，CD19，BCR，Ag，BCAP，Syk，Lyn，GPCR，TSC1，TSC2，Gβγ， GαGTP，PP2A，PHLPP，CTMP，PDCD4，4E-BP1，ATG13， mTORC1，TSC1，TSC2，PRAS40，XIAP，FoxO1，Bim，Bcl-2，Bax，MDM2，p53，Bax，Bad，14-3-3，Wee1，Myt1，p27Kip1， p21Waf1/Cip1，CyclinD1，GSK-3，GS，Bcl-2，mTORC2，LaminA， Tpl2，IKKα，eNOS，GABAAR，Huntingtin，Ataxin-1，PFKFB2，PIP5K，AS160
第三节主要的信号转导途径 一、膜受体介导的信号传导 （一）cAMP-蛋白激酶A途径 述：该途径以靶细胞内cAMP浓度改变和激活蛋白激酶A（PKA）为主要特征，是激素调节物质代谢的主要途径。 1．cAMP的合成与分解 ⑴引起cAMP水平增高的胞外信号分子：胰高血糖素、肾上腺素、 促肾上腺皮质激素、促甲状腺素、甲状旁腺素和加压素等。 α-GDP-βγ（Gs蛋白）激素+受体→激素-受体→↓ α-GTP + βγ ↓ AC激活 ↓ ATP →cAMP 述：当信号分子（胰高血糖素、肾上腺素和促肾上腺皮质激素）与靶细胞质膜上的特异性受体结合，形成激素一受体复合物 而激活受体。活化的受体可催化Gs的GDP与GTP交换，导 致Gs的α亚基与βγ解离，蛋白释放出αs-GTP。αs-GTP能激 活腺苷酸环化酶，催化ATP转化成cAMP，使细胞内cAMP 浓度增高。过去认为G蛋白中只有α亚基发挥作用，现知βγ 复合体也可独立地作用于相应的效应物，与α亚基拮抗。 腺苷酸环化酶分布广泛，除成熟红细胞外，几乎存在于所有组织的细胞质膜上。cAMP经磷酸二酯酶（PDE）降解成 5'－AMP而失活。cAMP是分布广泛而重要的第二信使。
⑵AC活性的抑制与cAMP浓度降低 ◇Gα-GTP结合AC并使之激活后，同时激活自身的GTP酶活性，Gα-GTP→Gα-GDP，Gs、AC均失活。从而在细胞对cAMP浓度升高作出应答后AC活性迅速逆转。 ⑶少数激素，如生长激素抑制素、胰岛素和抗血管紧张素II 等，它们活化受体后可催化抑制性G蛋白解离，导致细胞内AC活性下降，从而降低细胞内cAMP水平。 ⑷正常细胞内cAMP的平均浓度为10－6mol/L。cAMP在细 胞中的浓度除与腺苷酸环化酶活性有关外，还与磷酸二酯酶的活性有关。举例如下： ①一些激素如胰岛素，能激活磷酸二酯酶，加速cAMP降解； ②某些药物如茶碱，则抑制磷酸二酯酶，促使细胞内cAMP 浓度升高。 2．cAMP的作用机制――cAMP激活PKA（幻灯64） ⑴cAMP对细胞的调节作用是通过激活cAMP依赖性蛋白激酶 或称蛋白激酶A （PKA）系统来实现的。 ⑵PKA的结构 2C（催化亚基）：蛋白丝/苏氨酸磷酸化酶活性四聚体蛋白 变构酶 2R（调节亚基）：各有2个cAMP结合位点述：催化亚基有催化底物蛋白质某些特定丝／苏氨酸残基磷酸化的功能。调节亚基与催化亚基相结合时，PKA呈无活性状态。当4分子cAMP与2个调节亚基结合后，调节亚基脱落，游离的催化亚基具有蛋白激酶活性。PKA的激活过程需要Mg2+。