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国产非诺贝特片与进口非诺贝特胶囊人体生物等效性研究_贾艳艳

总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告(2016

总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告（2016 年第87号） 2016年05月19日发布为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《人体生物等效性试验豁免指导原则》，现予发布。特此通告。附件：人体生物等效性试验豁免指导原则食品药品监管总局 2016年5月18日附件人体生物等效性试验豁免指导原则本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS）起草。

一、药物BCS分类 BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。（一）溶解性溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml（或更少）、pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。（二）渗透性渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关（指吸收剂量的分数，而不是全身的生物利用度），与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关，或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统（如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法）对渗透性进行分类。当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好），则可说明该药物具有高渗透性。（三）溶出度

生物等效性试验备案的流程

为了避免大家在生物等效性试验备案的过程中少走弯路，帮助大家更顺利的通过，今天就为大家详细的讲解一下生物等效性试验备案的流程吧：（一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BE试验研究合同。（二）注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资料。提前30天申请，但未明确说30天未收到异议即可开展BE研究，这点很重大！（三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。此条对讨论稿中的“合法原料”做了终版解释，无“合法原料”说法，所以可解读为新3+5，老3+6都是可以备案的啦。（四）注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开。（五）注册申请人在获得备案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公示；1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。（六）注册申请人应严格执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP），按照试验方案开展BE试验。BE试验过程中，参比制剂、原料药、制剂处方、工艺等发生变更，注册申请人应停止试验，通过备案平台提交试验中止的申请，国家食品药品监督管理总局将公示其中止试验。注册申请人根据变更情况，向国家食品药品监督管理总局提交备案变更资料，生成新的备案号后重新开展BE试验。这条写的很好，BE试验过程中的终止与变更必须引起大家的关注，BE试验在国外的一次性通过几率有多少？偷偷做人体预试验这个事儿，靠谱不？（七）注册申请人应当在BE试验完成或因故终止一年内，在备案平台提交BE试验的总结报告或情况说明。（八）注册申请人完成BE试验后，应将试验数据申报资料、备案信息及变更情况提交国家食品药品监督管理总局，在此基础上提出相应药品注册申请。注册申请人要承诺其注册申请资料及数据的真实、完整、规范。 BE结束后，才是正式的“药品注册申请”啦，在此之前都是企业自行验证药品质量的过程。而真实性的关注将化作永恒。（九）未按本公告规定备案而开展的BE试验，国家食品药品监督管理总局不受理其注册申请。

人体生物节律

人体生物节律人体生物节律求助编辑百科名片人体生物节律是指体力节律、情绪节律和智力节律。由于它具有准确的时间性，因此，也称之为人体生物钟。在我们日常生活中，有人会觉得自己的体力、情绪或智力一时很好，一时又很环，人从他诞生之日起，直至生命终结，其自身的体力、情绪和智力都存在着由强至弱、由弱至强的周期性起伏变化。人们把这种现象称作生物节律，或生物节奏、生命节律等。产生这种现象的原因是生物体内存在着生物钟，它自动地调节和控制着人的行为和活动。目录发现周期 1. 周期日 2. 高潮期 3. 临界日 4. 低潮期因素意义测算

1. 公式 2. 说明 3. 代入公式区别调整生产利用 1. 如何合理应用生物节律 2. 工作学习的应用 3. 体育训练的应用 4. 婚姻家庭的应用 5. 医学的应用展开发现周期 1. 周期日 2. 高潮期 3. 临界日 4. 低潮期因素意义测算 1. 公式 2. 说明

3. 代入公式区别调整生产利用 1. 如何合理应用生物节律 2. 工作学习的应用 3. 体育训练的应用 4. 婚姻家庭的应用 5. 医学的应用展开简介人体生物节律一词，代表人体内的生理——生物循环。人体生物节律，是指人的体力、情绪和智力的周期循环。科学家对人体研究结果表明，人的体力循环周期为 23天，情绪循环周期为28天，智力循环周期为33天。这三个近似月周期的循环，统称为生物节律，在每一周期内有高潮期、低潮期、临界日和临界期。人体生物节律理论认为，这些循环从人出生的那时刻开始，就分别按各自的周期循环变化，首先进入高潮期，然后经过临界日变换为低潮期，按正弦曲线的规律持续不断地变化，一直到生命结束为止。当这些循环处于高潮期，人们的行为处于最佳状态，体力旺盛，情绪高昂、智力开阔;当循环处于低潮期，体力衰减，耐力下降，情绪低落、心神不宁，反应迟钝，智力抑制，工作效率低。特别是临界期，体内生理变化剧烈，各器官协调机能下降，容易发生错误行为。编辑本段发现

人体生物等效性研究技术经验指导原则

精心整理附件3 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸

收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标C max和AUC 进行评价。如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。药效动力学研究： 2）两每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。对于半衰期较长的药物，可选择第2种试验设计，即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验。第3种试验设计（重复试验设计）是前两种的备选方案，是指将同一制剂重复给予同一受试者，可设计为部分重复（单制剂重复，即三周期）或完全重复（两制剂均重复，即四周期）。重复试验设

计适用于部分高变异药物（个体内变异≥30%），优势在于可以入选较少数量的受试者进行试验。对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但调整应有充分的依据。（二）受试者选择 18 60岁通常推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性，因为单次给药在评价药物释放的速度和程度方面比多次给药稳态药代研究的方法更敏感，更易发现制剂释药行为的差异。（五）稳态研究若出于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗，且治疗不可间断的患

者时，可在多次给药达稳态后进行生物等效性研究。（六）餐后生物等效性研究食物与药物同服，可能影响药物的生物利用度，因此通常需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异。 2小推荐采用实测药物峰浓度C max评价吸收速度。药物浓度达峰时间T max 也是评价吸收速度的重要参考信息。 2.吸收程度/总暴露量对于单次给药研究，建议采用如下两个参数评价吸收程度：（1）从0时到最后一个浓度可准确测定的样品采集时间t的药物浓

人体生物等效性研究技术指导原则

附件3 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等

效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。对于一般药物，推荐选用第1种试验设计，纳入健康志愿者参与研究，每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。对于

生物等效性实验生物样品处理注意事项(严)知识讲解

生物等效性实验生物样品处理注意事项(严)

生物等效性实验生物样品处理注意事项一、样品采集后的的处理和贮存鉴于生物样本的特点，为了避免样品中被测药物发生分解或产生其他化学变化，取样后最好立即进行分析测定，但实际工作中几乎无法做到，常需将收集到的样品冷藏、冰冻，临用前再融化并放至室温后使用。在样本冷冻贮藏前，需及时进行处理。 1.1血液样本处理注意事项 1.1.1. 在肌肉注射或静脉输含有葡萄糖或电解质(含钾、钠、氯离子)的液体时，建议3小时以后采集静脉血样本进行这些项目的检验，以防止上述检验项目因输液引起的假性升高。 1.1.2保定非麻醉状态的动物时应尽量避免用力挤压动物头颈和胸腹，以免引起血液淤滞，局部组织缺氧，造成血液某些成分的改变，特别是测定乳酸，血液含氧量等指标时。 1.1.3血液中红细胞内外成分有很大差异，溶血可造成红细胞内的物质向细胞外转移，如K+、Mg2＋和某些酶类(LD、AST、ALT、ACP)；另外，溶血还可干扰某些化学项目(TBil、DBil、TC等)的测定，严重影响结果的准确性，血样本应防止溶血。引起溶血的原因有：注射器采血时抽吸力太大；血液与抗凝剂比例失调；混匀样本时过度振荡；注射器或采血容器带水或容器污染；全血放置时间长或突然受冷或受热；注射器中的血沫注入采血容器；真空采血时如未

采满至相应刻度，残存负压造成红细胞破裂；不拔针头直接注入采血容器；样本离心时离心力过大等。为避免溶血，取血时应注意： ①、抽拉注射器时应尽量避免注射器内产生大量真空； ②、添加抗凝剂后的容器在除必要干燥流程后应及时密封； ③、混匀样本时避免用力过度，切勿产生泡沫； ④、避免重复使用注射器、针头、采血管、毛细玻璃管等一次性用品，手术刀片和剪刀等器材取材时尽量洗去残留血液； ⑤、采血时的室温应控制在22℃至25℃，采取的血液容器在需要放入冰盒时，切勿紧贴冰袋，冰水； ⑥、当注射器内因吸入空气产生血沫时，注意弃掉血沫，在将血液注入采血容器时勿将血沫一并注入； ⑦、使用真空采血管需抽取负压时切勿过量； ⑧、将血液注入采血容器时要除去针头，轻柔推入； ⑨、离心带有血细胞的血样时，按照规格设定离心参数； 1.1.4. 正确选择采集管。通常情况下多采用血清为样本(不抗凝)，部分检测项目需注意样本属性为血清或血浆，两者不可替代。一些特殊检验项目需要使用抗凝剂时，应注意选择合适的抗凝剂并注意抗凝剂与血液的比例，以防止样本凝血或红细胞形态的改变；抗凝血样本采集后立即轻轻摇匀至少上下颠倒8次，以防凝血发生。 1.1.5. 多项化验采血顺序：血培养瓶(厌氧瓶优先)→蓝帽管→黑帽管→红/黄帽管→绿帽管→紫帽管→灰帽管→其他。

[高等教育]人体生物节律对学习的影响及其调整

人体生物节律对学习的影响及其调整一、认识生物节律人们发现，每隔一段时间，自己容易烦闷、急躁，再过几天，又能够回过头心平气和地想问题。在二十世纪初，随着斯沃博达的《从心理学和生物学意义上谈人类生命的周期》、《人的临界日》、费里斯的有关论文、佩尔纳的《节律、生命和创造》、泰尔其尔的学生成绩分析等论著的相继发表，体力、情绪、智力三节律逐渐被人们所认识、接受，在许多国家得到重视和推广运用，和生物钟理论结合成重要的生理周期课题。研究分析生理周期的目的，是为了控制合协调自身，加强心理调整，小心警惕，提前有思想和精神准备，稳定身心，积极地对待内外环境，发挥出潜力。或预先让其他人稍加提醒，防止发生意外和差错。二、生物节律的周期性二十世纪初，德国医生弗利斯和奥地利心理学家瓦斯波达通过长期观察，揭开了其中的奥

秘。原来人体内存在着一个23天为周期的体力盛衰期以及28天为周期的情绪波动期。以后奥地利的泰尔其尔教授在研究了数百名高中和大学学生的成绩后，发现人类智力的波动周期为33天。这些就是人体的生物节律！人体生物节律是指体力节律、情绪节律和智力节律。由于它具有准确的时间性，因此，也称之为人体生物钟。生物钟是生物体随时间（昼夜、四季等）作周期性变化的生理现象，它们由环境作用于生物种族，在亿万年的进化过程中逐步形成，受中枢神经制约。人的这三种生物钟是互相影响密切关联的。生物钟的每个周期，首先由周期日开始，进入高潮期，高潮期结束，进入临界日，经过临界日，进入低潮期，低潮期结束，再由周期日开始，进行往复式的循环。 1、周期日是每个周期的开始日，为期一天。周期日时，人体正处在转换之中，新思想、新行动易在此时产生。虽思维活跃，但辨别力差，身心起伏不定，盲目易动。

人体生物节律曲线图

人体生物节律曲线图人体生物节律曲线图人体生物节律查询生理钟又称生物钟。它是生物体内的一种无形的“时钟”,实际上是生物体生命活动的内在节律性,它是由生物体内的时间结构序所决定。通过研究生物钟,目前已产生了时辰生物学、时辰药理学和时辰治疗学等新学科。能够在生命体内控制时间、空间发生发展的质和量叫生物钟。人体生物节律查询主要应用于优生，事实证明，夫妇双方曲线都处高潮期时所孕小孩多健康聪明。在日常生活中，几乎每个人都有这么一种感觉：有时体力充沛，情绪饱满，精神焕发；而有时却又感到浑身疲乏，情绪低落，精神萎靡。迥然不同的两种情况是怎么在同一个人身上发生的呢？科学家们经过长期研究表明：对人的自我感觉影响最大的三个因素是——体力、情绪和智力，而且体力、情绪和智力的变化是有规律的，一个人从出生之日起，到离开世界为止，这个规律自始至终不会有丝毫变化，不受任何后天影响，这个规律就是人的“生物节律”，又称为的 “生物三节律”，即：“体力节律、情绪节律、智力节律”。生物节律高潮期

生物节律临界日生物节律低潮期体力节律体力充沛，身体灵活，动作敏捷，耐力和爆发力强，充满活力，能担负较大负荷的体力劳动，劳累后恢复得快；此时身体抗病能力强，不易感染疾病，治疗疾病效果明显。抵抗力低，免疫功能差，身体软弱无力，极易疲劳。易受外来各种不良因素的侵袭。有时表现的动作失常。运动员进行大运动量训练易受伤。慢性病极易复发或病情加重，是危重病人或老人的危险点。多数人往往死于临界日。身体乏力、懒散，耐力和爆发力较差，劳动时常感到力不从心，易疲劳。比较容易感染疾病，特别是哮喘病极易发作。低潮期治病的效果一般不明显。情绪节律心情愉快，舒畅乐观，精力充沛，意志坚强，办事有信心，创造力、艺术感染力强。是创作的最好时期。思路灵活、敏捷，是解决矛盾，处理疑难问题的好时候。对待问题的态度积极且富建设性。能与人融洽相处。经商贸易一般不易出错，

人体生物利用度及生物等效性研究2012

人体生物利用度及生物等效性研究
药物代谢与药动学实验室 2012.11.2 王雪丁

生物利用度（BIOAVAILABILITY ）
| 概念：指药物从某制剂吸收进入全身血循环
的速度和程度
| 意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是
选择给药途径的依据之一
| 分类
绝对生物利用度（F）相对生物利用度（相对物利用度 Fr)
2

绝对生物利用度（F）
| 指血管外给药后，吸收进入血循环的药物量
占所给予的药物总量（静脉给药的药物暴露量的例其表示为量）的比例，其表示为：
绝对生物利用度（F） = AUC血管外 AUC静脉注射
3

相对生物利用度（FR)
| 指血管外途径给予的两种制剂按剂量校正后
（等剂量使用？）二者吸收进入血循环的（等剂量使用？），二者吸收进入血循环的药物量之药物量之比
受试制剂的AUC 相对生物利用度（Fr） = 参比制剂的AUC
4

二、生物利用度试验需具备的条件
生物利用度试验是在人体进行的，因此，根据我国药品GCP的精神和规定的人体临床试验要求进行。
5

三、生物利用度试验与临床研究的相关性
（一）生物利用度与生物等效性物利用度与物等效性
| 生物利用度：以药物的血药浓度及药时曲线下面
积为基础，它反映了药物吸收的程度与速度，许多药物的疗效与毒性往往与血药浓度有关。
6

人体生物三节律

人体生物三节律一、生物节律的发现人们早就发现，一个人有时体力充沛，精神焕发、情绪高潮、才思敏捷、记忆力强，有时却浑身困乏、情绪消沉、思维迟钝，记忆力下降，这是什么原因呢？二十世纪初，德国医生弗利斯和奥地利心理学家瓦斯波达通过长期观察，揭开了其中的奥秘。原来人体内存在着一个23天为周期的体力盛衰期以及28天为周期的情绪波动期。以后奥地利的泰尔其尔教授在研究了数百名高中和大学学生的成绩后，发现以33天为周期的智力强弱周期。他们的发现揭开了人的体力、情绪和智力存在着周期性变化的秘密。后来，人们把这三位科学家发现的三个生物节奏总结为“人体生物三节律”，因为这三个节律象钟表一样循环往复，又被人们称作“人体生物钟”，外国人叫做“PSI周期”。注：PSI是英文Physical （体力）、Sensitive（情绪）、Intellectual（智力）的缩写。二、认识人体生物节律体力生物钟一周期是23天，它影响着人们的体力状况,包括对疾病的抵抗能力、肌肉收缩能力,身体各部份的协调工作能力、动作速度、生理变化适应能力，以及其他一些基本的身体功能和健康状况等。情绪钟一周期是28天，它影响着人们的创造力，对事物的敏感性和理解力，情感与精神及心理方面的一些机能等。智力钟一周期是33天，它影响着人们的记忆力、敏捷性以及对事物的接受能力、逻辑思维和分析能力等。人的体力、情绪和智力的周期性变化，从出生日算开始，都呈正弦曲线变化。人体生物钟从0开始，进入高潮期，经过1/4周期时为高峰日，高峰日前后2－3天为“最高峰区”。高峰日后开始向低潮期过渡，到达1/2周期时，正是高潮期向低潮期过渡交替的日子，称为“下降临界日”。此后便进入低潮期，到达3/4周期时为低谷日，低谷日前后2－3天为“最低潮区”。低谷日过后开始上升，向高潮期过渡，到达整周期（0周期）时，称为“上升临界日”，生物钟完成一个周期的运行，进入另一个周期运行。临界日前后1－2天称为临界期（“危险期”）。三、高潮期和低潮期 1、周期日——周期日是每个周期的开始日，为期一天。周期日时，人体正处在转换之中，新思想、新行动易在此时产生。虽思维活跃，但辨别力差，身心起伏不定，盲目易动。 2、高潮期——高潮期是能量释放阶段。在体力高潮期，人的精力旺盛，体力充沛；在情绪高潮期，人的心情舒畅、情绪高昂；在智力高潮期，人的头脑灵敏记忆力强。 3、低潮期——低潮期是能量蓄积补充阶段。在体力低潮期，则疲劳乏力、无精打采；在情绪低潮期，人总是心情烦燥、情绪低落；在智力低潮期，则迟钝健忘、理解力差。四、临界日

人体三大生物节律

人体三大生物节律点击右下角阅读原文进入网站进行三大节律测试。本世纪初，一位德国内科医生威尔赫姆·弗里斯和一位奥地利心理学家赫尔曼·斯瓦波达，通过长期的临床观察，发现在病人的病症、情感以及行为的起伏中，存在着一个以23天为周期的体力盛衰以及以28天为周期的情绪波动。大约过了20年，奥地利因斯布鲁大学的阿尔弗累特·泰尔其尔教，在研究了数百名高中和大学学生的考试成绩后，发现人的智力是以33天为波动周期的。从此体力、情绪与智力盛衰起伏的周期性节奏，便开始被揭示出来。体力、情绪和智力的变化，组成了一首协调、优美而又神秘的三重奏。科学家将这三重奏的“曲子”谱写在同一个座标谱系内，绘制出了一幅优美的三条波浪形的曲线图。曲线处于中线以上的日子，称为生物节奏的“高潮期”。体力周期曲线处在“高潮期”，就会感到体力充沛，生机勃勃；情绪周期曲线处在“高潮期”，就会表现出强烈的创造力，丰富的艺术感染力，心情愉快、达观；当智力周期曲线处在“高潮期”，那时人的头脑灵敏，思维敏捷，记忆力强，更具有逻辑性和解决复杂问题的能力。相反，处于中线以下的那段日子，称为生物节奏的“低潮期”。在这些日子里，体力容易疲劳，做事拖拉，畏却；在情绪方面往往表现为喜怒无常，烦躁，意志沮丧；在智力方

面则出现注意力不易集中，健忘，判断率降低等。在跨越中线的那段日子，称为“临界期”，这是一个极不稳定的时期，身体正处于频繁的变化之中，或者说是处在过渡状态。在这段临界期中，极易出现差错，粗枝大叶，容易感染疾病，机体各方面的协调性能较差，容易发生事故等等。在二十世纪初，随着斯沃博达的《从心理学和生物学意义上谈人类生命的周期》、《人的临界日》、费里斯的有关论文、佩尔纳的《节律、生命和创造》、泰尔其尔的学生成绩分析等论著的相继发表，体力、情绪、智力三节律逐渐被人们所认识、接受，在许多国家得到重视和推广运用，和生物钟理论结合成重要的生理周期课题。人体生物节律,人体生物钟可分为高潮期、低潮期和临界日。高潮期是能量释放阶段，低潮期是能量蓄积补充阶段。在每一个运转周期中，总是由高潮转向低潮，再由低潮转向高潮。高潮期、低潮期相互过渡的交替日子，被称为临界日。经过大量的反复试验研究和统计资料分析，科学家们发现：人自出生日起，体力、情绪智力三种节律就开始按照正弦律变化。体力节律23天一周期，情绪节律28天一周期，智力节律33天一周期。人出生时三种节律都从临界点开始。临界日又叫危险日，是研究人体生物节律中最关键的日子。虽然三种节律临界日只占总时间的20%，却发生60%的交通事故，70%的工伤和航空飞行事故。临界日前后的各一天被称为近临界日，死亡于

仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则

附件3 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。生物利用度 (Bioavailability,BA )是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度- 时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性 ( Bioequivalence, BE)。

BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。二、BA和BE基本概念及应用 1. 生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。 2. 生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。了解以下几个概念将有助于理解BA和BE 原研药（Innovator Product ）：是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品。药学等效性(Pharmaceutical

药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则word版本

药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则

附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制定本指导原则。何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。一、生物样品分析方法的基本要求生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS联用技术，一般应采用内标法定量。必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。

由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。 1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。对于LC-MS和LC-MS-MS方法，应着重考察基质效应。 2．标准曲线与线性范围根据所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法获得标准曲线。标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。必须用至少6个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同的生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度。标准曲线不包括零点。 3．精密度与准确度要求选择3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察。低浓度选择接近定量下限（LLOQ），在LLOQ的3倍以内；高浓度接近于标准曲线的上限；中间选一个浓度。每一浓度至少测定5个样品。精密度用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）表示，RSD一般应小于15%，在LLOQ附近RSD应小于20%。准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，一般应在85%～115%范围内，在LLOQ附近应在80%～120%范围内。

人体生物等效性临床试验

*********人体生物等效性临床试验知情同意书一、研究概况：*******是由********研制生产的化学药品*类，本项目由*******申办，现根据国家食品药品监督管理局*****号药物临床研究批件进行本项研究。*****化学名：******* 药理作用：**************。不良反应：*****************。二、研究目的：本试验的目的是****************提供的************为受试制剂，按有关生物等效性试验的规定，与国内上市*********有限公司生产的*******（商品名：****，参比制剂）进行人体生物利用度与生物等效性试验，计算受试制剂的相对生物利用度，比较两种制剂的生物等效性（临床批件号：*******）。三、入选标准：1健康志愿受试者，年龄18～40周岁，同一批受试者年龄不应相差10岁以上；2体重指数（BMI）应在19～24[BMI=体重（kg）/身高2（m2）]范围内，同一批受试者体重应相近；3无心、肝、肺、肾等重要脏器等疾病，无消化系统、呼吸系统、神经系统以及精神异常；4无循环系统、血液系统及内分泌系统异常；5经体格检查血压、心电图、呼吸状况及肝、肾功能、血尿常规均无异常（或经临床医师判断无临床意义）；6试验开始前两周内未服过任何其他药物；7无体位性低血压史；8自愿签署知情同意书；9无吸毒史。如果您不符合任意上述条件，您将不能作为受试者入选。四、排除标准：如果您有以下任何一种情况，您将不能参加此项临床研究：1在过去的一年中，有酗酒史、嗜烟或药物滥用史；2入选前三个月内，参加过另一药物研究；3试验前三个月内使用过本试验药物；4临床上有显著的变态反应史，特别是药物过敏史，尤其任何对盐酸氨溴索及辅料中任何成分过敏者；5在研究前三个月内献过血，或打算在研究期间或研究结束后三个月内献血或血液成分。五、试验方法：如果您同意参加这项试验，您需要在参加之前进行血常规、尿常规、血生化，心电图检查，胸透检查以及全面的体格检查，检验的目的是为了确定您是否符合本试验入选标准。如您符合试验要求，请于试验前一天晚7时进入**********医院I期病房，应保证试验前禁食10小时以上。本试验采用自身交叉对照的方法设计，男性受试者18～24人，随机分为两组（A组，B组）在不同试验周期分别按以下方式服用受试制剂***（药物总剂量** mg）或参比制剂***（药物总剂量** m g）。您将按下表参与试验：试验前1-7天全面体格检查试验前1天报到入住I期临床试验病房第1天空腹服药，分别于给药前及给药后***********************采集静脉血5 ml（普通避光）服药后2小时可饮水，4小时、10 小时统一进餐第2天于给药后*******小时取静脉血5 ml（普通避光）第一周期服药后的一周为清洗期。清洗期后交叉给药。第二周期给药、采血方式同第一周期。给药2小时后可饮水，4小时、10小时后统一进食清淡餐。您在服药后应避免剧烈活动，亦不得长时间卧床。在试验期间，您的饮食和作息时间统一安排。禁服任何含酒精和黄嘌呤的食品和饮料：巧克力、茶、咖啡及可乐等，并禁止吸烟，禁止饮用西柚汁。您应遵守试验方案，不服用任何药物。除非在治疗突发疾病时必须用药。并应及时告知研究者。您需在试验结束后进行血常规、尿常规、血生化，心电图检查。以保证您的安全。六、受试者的受益和风险：任何药物都有可能带来不适，临床应用中曾观察到的不良反应有：************。研究过程中医护人员将对您进行相关检查，对发生的任何不良反应采取及时、合理、必要的治疗措施，以确保您的安全。您将免费接受试验药物及全面的体格检查，并在试验结束时获得一定的补偿。七、试验安全性及保障：本项试验研究已获得国家食品药品监督管理局批准，并通过*********************医院医学伦理委员会的审查，符合人体试验伦理标准。试验期间，您将由经验丰富且经药物临床试验机构（GCP）培训的临床医生、护士全程监护，试验病房内备有相应的应急设备和抢救措施。

《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》

以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1) 二、基本要求 (2) （一）研究总体设计 (2) （二）受试者选择 (3) （三）参比制剂的选择 (3) （四）给药方法 (3) （五）餐后生物等效性研究 (4) （六）生物样品分析 (4) （七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5) （八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6) 三、常见剂型的生物等效性研究 (6) （一）口服溶液 (6) （二）常释制剂：胶囊和片剂 (6) （三）混悬液 (7) （四）调释制剂 (7) （五）咀嚼片 (8) 四、特殊问题考虑要点 (8) （一）检测物质 (8) （二）长半衰期药物 (9) （三）Cmax出现在首个样品的情况 (10) （四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10) （五）内源性化合物 (10) （六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)

以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。生物等效性（bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映

USP体内生物等效性试验指南(第一部分)

USP<1090>体内生物等效性试验指南第一部分背景该章节提出进行药物制剂性能体内及体外评估的有关建议。该章节提供指导目的是为科学家或医师欲通过找到可以替代与人体临床试验相关或临床试验前研究的方法，用于评估药物制剂性能。USP-NF提供原料药、辅料以及成品的质量标准。法定物质或制剂的USP-NF中每一个品种正文均对应一个官方批准的原料药或制剂。品种正文包括产品定义；包装，储存条件；以及质量标准内容。质量标准包括一系列通用的检查（性状、鉴别、杂质、含量测定）以及特定的检查项目，每个检查具有一个或多个分析方法以及限度要求。质量标准是药物制剂不可或缺的重要属性。满足USP-NF的标准，在全球范围内均可作为高质量药物制剂的保障，并且是生物等效性（BE）、可替代的多来源药物制剂获批的必要要求。多来源药物制剂（Multisource drugproducts）必须达到体内及/或体外试验特性标准，以确认具有治疗等效性及可替代性。在不同的国家，可替代的多来源药物制剂的法规获批情况是不同的（参考即将颁布的章节《药物制剂选择的要点Essentials for DrugProduct Selection》（1096）仍在议）。药物制剂（drug performance）可被定义为活性成分（API）从药物制剂中的释放，产生API的体内利用度可以获得理想的疗效。该章节讨论了决定药物制剂特性的体内及体外方法，重点讨论口服固体制剂方面。该章节参考了FDA指导原则，《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidance forIndustry—Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations（2003）》(https://www.doczj.com/doc/dd1254396.html,/;请以文件名检索)，以及WHO文件，《附录7 多来源（仿制）药物制剂：建立可替代性注册要求的指导原则Annex7 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on RegistrationRequirements to Establish Interchangeability（2006）》(http://who.int/en/;请以文件名检索)。FDA 的指导原则主要适合于在美国境内使用；各国家/地区药物制剂监督机构可以使用WHO、FDA和其他由国家/地区的指南。一旦获得批准，药物制剂质量控制可以在一定程度上由内部或公开标准进行，包括性能检查。USP提供了以下通则，描述了这些检查及实施步骤：《崩解度》<701>、《溶出度》<711>、《药物释放》<724>，《药物制剂的体内及体外评价》<1088>以及《溶出度实验方法的建立和验证》（1092）。该章节提供了生物等效性（BE）研究以及溶出曲线对比实施的通用信息，BE研究作为体内药物制剂特性检查的替代方法，溶出曲线对比作为体外药物制剂特性检查的方法。该章节还讨论了针对特定药物制剂的体内BE豁免条件，并且叙述了如何应用生物药剂学分类系统（BCS）进行药物制剂性能的预测。该章节的附件定义了关键科学术语，并提供了FDA及WHO药物制剂释义评估的对比。生物利用度，生物等效性以及溶出度生物利用度（BA）研究主要是测定药物从口服制剂中释放并到达作用部位的过程及速度（参见FDA指导原则《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidancefor Industry—Bioavailability and

好好利用人体生物钟的四种功能

好好利用人体生物钟得四种功能学习了人体生物钟的秘密，觉得收获颇丰，实践性极强，可以在日常生活中使自己极大地获益，而生物钟得四种功能，正是获益的起点。第一种功能：提示时间是指你在特定的时间必须做某事，到了这个时间，你自动会想起这个事情来。好像很多同学在平时养成的睡午觉习惯，即使周末赖床，起得很晚，到了平时睡午觉的时间还是会有睡觉的想法。而在日常生活中，有许多事物都是时间提示起作用的，例如几点就餐、赶几点的车，某节课什么时候从寝室动身。所以我们需要做的就是养成利于我们成长、健康的日常习惯，逐渐形成生命活动的内在节律，即形成生物钟。如此，我们的生活将变得有规律，到了该做某事的时候，人体生理也调节掉了最好的状态，使你事半功倍，同时也不容易忘记时间和事情。第二钟功能：提示事件是指当你遇到某事时，生物钟可以自动提示另外一个事件的出现。比如有人拜托你将一件东西给某人，当你遇到那人时，生物钟这一功能就会自动起作用，使你马上想到这个托付的东西来。用得最多的是看到某事时，在你的大脑里所依次产生的那些“忆块”，比如看到熊猫，你就会想到：它是国宝、它喜欢吃竹子、它是珍惜动物等。正因为生物钟有这个功能，所以很多同学回到寝室看到电脑的第一反应就是玩游戏，几乎忘了它还是学习的伙伴，因为他们的生物钟已经形成了电脑-游戏的提示事件模块了。因此，我建议各位同学可以在刚开始忍耐下，打开电脑，先看看课件，即使只有十几二十分钟也好。过一段时日，各位估计就不会再像当初一样痛苦了，说不定还会很自觉地开电脑学习，戒除游戏瘾。随着时间发展，电脑-游戏转变成电脑-课件，曾经的学习杀手就可以化身成学习助手了。同样的，同学们不能一见到电脑就想到：它可以玩游戏，它可以上网，它可以看电影。而应该往这上面靠近：它可以查阅课件，它可以联网咨询不懂的问题，它可以和教师同学在群里交流学习。相信这些改变刚开始都是不好受的，需要毅力的，但抗过开始阶段，获益就是一辈子。第三种功能：维持状态是指人们在作某一事时，能够使人一直做下去的力量。有很多同学会好奇，为什么有些同学可以连续上那么久的课而不走神，而自己才定下心20分钟，又情不自禁地掏出手机找娱乐。这就是凭借生物钟的第三种功能：维持状态。所以，你想要认真听完一节课，不可能一蹴而就，昨天刚立志学习，今天就连续2个小时不分神，因为这

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