乳腺癌分子分型及治疗
选择
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乳腺癌分子分型及治疗选择
传统的解剖病理分期 (如TNM分期，包括大小、淋巴结转移数目、远处转移情况)对于预测的复发转移价值不可低估，是临床上较成熟的风险评估指标。但由于是一种异质性，其在组织形态、免疫表型、生物学行为及治疗反应上存在着极大的差异，传统病理TNM分期相同的患者对临床治疗的反应及预后可能会有很大差别。近年来，基于DNA微阵列技术和多基因RT-PCR定量检测的方法对进行的分子分型来预测的复发转移风险及其对治疗的反应，目前常将基因芯片技术的分子亚型和免疫组织化学结合起来，临床上通常应用ER、PR、HER-2 及
Ki-67可将划分为4类分子亚型（见附表）。由于不同分子亚型的临床治疗反应和生存截然不同，研究分子标志及分子分型对于指导临床治疗与判断预后有重要意义。比如临床上比较棘手处理的“三阴”（指ER、PR及HER-2均阴性；Triple-negative breast cancer）的，相当于分子分型的Basal-like型分子表达（特征为基底上皮分子标志物高表达（CK5/6或17，EGFR）以及ER或ER 相关基因及HER-2或HER-2相关基因低表达），约占全部的10%～15%。三阴5年生存率不到15%，临床上往往作为一种预后差的类型代表。三阴多见于绝经前年轻患者，内脏转移、脑转移几率较高，病理组织学分级较差，多为3级，细胞增殖比例较高，且多伴p53突变，p53、EGFR表达多为阳性，基底细胞标志物CK5/6、CK17也多为阳性。三阴预后与大小和淋巴结状况关系不大，复发迅速，1-3年是复发高峰，5年内是死亡高峰，脑转移发生率高，迅速出现远处转移而导致死亡。“三阴”内分泌治疗和曲妥珠单抗（Herceptin）靶向治疗无效，治疗上依靠为主，敏感性差并容易产生耐药。
表：分子亚型的定义和治疗推荐（2011年共识）
分子亚型定义治疗类型注释
Luminal（管腔或激
素受体阳性）A型ER和（或）PR阳性
HER-2阴性
Ki-67低表达（小
于14%）单纯内分泌治疗Ki-67染色的质量
控制非常重要。
这一亚型几乎不需
要，但要结合临床
淋巴结状况及其他
危险因素综合而
定。
Luminal（管腔或激
素受体阳性）B型Luminal B（HER-2
阴性）：
ER和（或）PR阳性
HER-2阴性内分泌治疗
±细胞毒性治疗
?
多基因序列分析显
示，高增殖基因可
预测患者预后较
差。
如果不能进行可靠
的Ki-67评估，可
Ki-67高表达（大于等于14%）
?
?
?
Luminal B (HER-2阳性)：
ER和（或）PR阳性
HER-2过表达或增殖
Ki-67任何水平?
?
?
?
?
?
细胞毒性治疗
+抗HER-2治疗
+内分泌治疗
以考虑一些替代性
的增殖平谷指标，
如分级。
这些替代指标也可
用语区分luminal
A型和luminal B
（HER-2阴性）
型，而对后者是否
选用及具体方案的
选择可能取决于内
分泌受体水平表
达、危险度及患者
志愿。对于
luminal B（HER-2
阳性）型的治疗，
目前并没有证据表
明可以去除细胞毒
性治疗。
Erb-B2 (HER-2)过
表达型HER-2阳性（非
luminal）
ER和PR缺失
HER-2过表达或增
殖细胞毒性治疗
+抗HER-2治疗
对非常低危（如
pT1a和淋巴结阴
性）患者可能考虑
不加用全身辅助治
疗。
Basal-like (基底
样)型三阴性（导管）
ER和PR缺失
HER-2阴性
细胞毒性治疗“三阴性”患者和
“基底样”患者有
近80%的重合，但
前者还包含一些特
殊组织学类型，如
低危（典型）髓样
癌及腺样囊性癌。
基底角蛋白染色有
助于判定真正的
“基底样”。
?
?
危险等级及内容
低危患者：淋巴结阴性且符合以下标准：1，肿瘤直径小于等于2cm。2，肿瘤组织学分级Ⅰ级。3，无脉管瘤栓。4，HER-2无表达或扩增。5，患者年龄大于35岁
中危患者：一，淋巴结阴性且符合以下标准：1，肿瘤直径大于2cm。2，肿瘤组织学分级Ⅱ，Ⅲ级。3，脉管瘤栓。4，HER-2表达或扩增。5，患者年龄小于35岁。
二，腋淋巴结阳性（1-3个淋巴结转移）且HER-2无表达或扩增。
高危患者：1，腋淋巴结阳性（1-3个淋巴结转移）且HER-2表达或扩增。
2，腋淋巴结阳性（≥4个淋巴结转移）
乳腺癌的分子分型与乳腺癌的疾病转归，患者的预后和治疗反应密切相关。不同亚型的乳腺癌在总生存期和无复发生存期上存在显着差异，其中LuminalA型的预后较好，而基地样乳腺癌预后较差。三阴性乳腺癌患者的总生存期劣于非三阴性乳腺癌的患者，三阴性乳腺癌患者无论淋巴结状态如何，均更易出现早期复发。三阴性乳腺癌患者复发高峰出现于最初3年，并且尽管三阴性乳腺癌患者有更多患者接受了化疗，无论是入组到随访阶段，还是随访的最初5年内其远处转移、死亡、乳腺癌特异死亡风险都显着高于非三阴性乳腺癌的患者，但在5年后差异不明显。基地样乳腺癌（三阴性居多）相对于其他亚型，对含蒽环类的AC方案的近期疗效较好。
分子分型对辅助治疗的影响
最新公布的St Gallen共识将辅助化疗的适应症定义为：高Ki67指数、三阴性乳腺癌、激素受体阴性、Her-2阳性、组织学分级为3级。各分子分型应采取不同的疗辅助治策略。通常，Luminal A型乳腺癌应采取辅助内分泌治疗，而不宜积极化疗； LuminalB型中Her-2阴性，Ki67指数高者选用辅助内分泌治疗±细胞毒性治疗，而Her-2阳性（不论Ki67指数如何）患者选用细胞毒治疗+内分泌治疗+抗Her-2治疗；Her-2阳性者采用细胞毒治疗+抗Her-2治疗；基地样乳腺癌采用细胞毒治疗。对三阴性乳腺癌患者可考虑剂量密集型化疗，化疗方案应包括含蒽环类和紫杉类药物已成共识，环磷酰胺也被公认有效，目前不支持推荐使用铂类药物和抗血管生成药物。
辅助化疗方案的选择
既往的研究并不是根据分子分型设计的，因而难以根据分子分型进行个体化选择化疗方案，这有待进一步研究。NCCN指南推荐，高危患者可选择AC×4→T ×4 (具体：ADM60mg/m2d1，CTX600mg/ m2d1，21天1个周期，共4个周期；序贯TXT100 mg/m2d1，21天1个周期，共4个周期。)，FEC×3→T×3（具体：5-Fu500mg/m2d1，EPI100 mg/m2d1，CTX500 mg/m2d1,21天1个周期，共3个周期；序贯TXT100 mg/m2d1，21天1个周期，共3个周期。）TAC×6(具体：TXT75 mg/m2d1,ADM50 mg/m2d1,CTX500 mg/m2d1,21天为1个周期，共6个周期，所有周期均需G-CSF支持。)，密集化疗AC-P(2W)(具体:
ADM60mg/m2d1,CTX600 mg/m2d1 ,14天为1个周期，共4个周期；序贯
TAX175mg/m2d1,14天为1个周期，共4个周期，需G-CSF支持。)等方案；中危患者可以选择CAF×6、CEF×6、TC×4等方案；低危患者可以应用CMF×6、AC×4-6、EC×4-6,或根据患者的具体情况不使用化疗，单纯使用内分泌治疗等。
总之，乳腺癌的基因分子分型与乳腺癌的临床病理特征、疾病的转归、患者预后和治疗反应密切相关。但目前临床上免疫组化检测没有统一的检测和评估规范，很难确切地进行分子分型。且既往的临床研究大多不是根据分子分型设计的，相关的研究需要进一步探索。目前临床根据术后复发风险因素同时结合分
子分型来选择乳腺癌的治疗及治疗方案。早期乳腺癌的术后辅助治疗不同于局部晚期乳腺癌的新辅助治疗和转移性乳腺癌的解救治疗，因其在治疗过程中不存在可评估疗效的病灶，所以在对此类患者制定治疗方案的过程中，更应遵照循证医学证据，以使患者的治疗获益实现最大化。
乳腺癌分子分型及治疗选择 令狐采学 传统的肿瘤解剖病理分期 (如TNM分期，包括肿瘤大小、淋巴结转移数目、远处转移情况)对于预测肿瘤的复发转移价值不可低估，是临床上较成熟的风险评估指标。但由于乳腺癌是一种异质性肿瘤，其在组织形态、免疫表型、生物学行为及治疗反应上存在着极大的差异，传统病理TNM分期相同的患者对临床治疗的反应及预后可能会有很大差别。近年来，基于DNA微阵列技术和多基因RT-PCR定量检测的方法对乳腺癌进行的分子分型来预测乳腺癌的复发转移风险及其对治疗的反应，目前常将基因芯片技术的分子亚型和免疫组织化学结合起来，临床上通常应用ER、PR、HER-2 及Ki-67可将乳腺癌划分为4类分子亚型（见附表）。由于不同分子亚型乳腺癌的临床治疗反应和生存截然不同，研究乳腺癌分子标志及分子分型对于指导临床治疗与判断预后有重要意义。比如临床上比较棘手处理的“三阴乳腺癌”（指ER、PR及HER-2均阴性；Triple-negative breast cancer）的乳腺癌，相当于分子分型的Basal-like型分子表达（特征为基底上皮分子标志物高表达（CK5/6或17，EGFR）以及ER或ER相关基因及HER-2或HER-2相关基因低表达），约占全部乳腺癌的10%～15%。三阴乳腺癌5年生存率不到15%，临床上往往
作为一种预后差的乳腺癌类型代表。三阴乳腺癌多见于绝经前年轻患者，内脏转移、脑转移几率较高，病理组织学分级较差，多为3级，细胞增殖比例较高，且多伴p53突变， p53、EGFR表达多为阳性，基底细胞标志物CK5/6、 CK17也多为阳性。三阴乳腺癌预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大，复发迅速，1-3年是复发高峰，5年内是死亡高峰，脑转移发生率高，迅速出现远处转移而导致死亡。“三阴乳腺癌”内分泌治疗和曲妥珠单抗（Herceptin）靶向治疗无效，治疗上依靠化疗为主，化疗敏感性差并容易产生耐药。表：乳腺癌分子亚型的定义和治疗推荐（2011年St.Gallen 共识） 分子亚型定义治疗类型注释 Luminal （管腔或激素受体阳性）A 型ER和（或）PR阳性 HER-2阴性 Ki-67低表达（小 于14%） 单纯内分泌治疗Ki-67染色的质量 控制非常重要。 这一亚型几乎不需 要化疗，但要结合 临床淋巴结状况及 其他危险因素综合 而定。 Luminal （管腔或激素受体阳性）B 型Luminal B（HER-2 阴性）： ER和（或）PR阳性 HER-2阴性 Ki-67高表达（大 于等于14%） 内分泌治疗 ±细胞毒性治疗 多基因序列分析显 示，高增殖基因可 预测患者预后较 差。 如果不能进行可靠 的Ki-67评估，可 以考虑一些替代性 的肿瘤增殖平谷指 标，如分级。 这些替代指标也可 用语区分luminal A型和luminal B （HER-2阴性） 型，而对后者是否
乳腺癌分子分型及治疗选择 传统地肿瘤解剖病理分期 (如分期，包括肿瘤大小、淋巴结转移数目、远处转移情况)对于预测肿瘤地复发转移价值不可低估，是临床上较成熟地风险评估指标.但由于乳腺癌是一种异质性肿瘤，其在组织形态、免疫表型、生物学行为及治疗反应上存在着极大地差异，传统病理分期相同地患者对临床治疗地反应及预后可能会有很大差别.近年来，基于微阵列技术和多基因定量检测地方法对乳腺癌进行地分子分型来预测乳腺癌地复发转移风险及其对治疗地反应，目前常将基因芯片技术地分子亚型和免疫组织化学结合起来，临床上通常应用、、 及可将乳腺癌划分为类分子亚型（见附表）.由于不同分子亚型乳腺癌地临床治疗反应和生存截然不同，研究乳腺癌分子标志及分子分型对于指导临床治疗与判断预后有重要意义.比如临床上比较棘手处理地“三阴乳腺癌”（指、及均阴性； ）地乳腺癌，相当于分子分型地型分子表达（特征为基底上皮分子标志物高表达（或，）以及或相关基因及或相关基因低表达），约占全部乳腺癌地～.三阴乳腺癌年生存率不到，临床上往往作为一种预后差地乳腺癌类型代表.三阴乳腺癌多见于绝经前年轻患者，内脏转移、脑转移几率较高，病理组织学分级较差，多为级，细胞增殖比例较高，且多伴突变，、表达多为阳性，基底细胞标志物、也多为阳性.三阴乳腺癌预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大，复发迅速，年是复发高峰，年内是死亡高峰，脑转移发生率高，迅速出现远处转移而导致死亡.“三阴乳腺癌”内分泌治疗和曲妥珠单抗（）靶向治疗无效，治疗上依靠化疗为主，化疗敏感性差并容易产生耐药. 表：乳腺癌分子亚型地定义和治疗推荐（年共识） 分子亚型 定义 治疗类型 注释 （管腔或激素受体 阳性）型 和（或）阳性 阴性 低表达（小于） 单纯内分泌治疗 染色地质量控制非常重要. 这一亚型几乎不需 要化疗，但要结合临 床淋巴结状况及其他危险因素综合而定. （管腔或激素受体 阳性）型 （阴性）： 和（或）阳性 阴性 高表达（大于等于） 内分泌治疗 ±细胞毒性治疗 多基因序列分析显示，高增殖基因可预 测患者预后较差. 如果不能进行可靠 地评估，可以考虑一些替代性地肿瘤增殖平谷指标，如分 级. 这些替代指标也可 用语区分 型和 （阴性）型，而对后者是
乳腺癌分子分型 乳腺癌是常见恶性肿瘤，严重威胁女性健康，居女性恶性肿瘤之首。乳腺癌是一类分子水平上具有高度异质性的疾病，不同乳腺癌患者在临床、病理、还有复发转移特征上都不同，应采取的治疗手段也不尽相同。 乳腺癌的发生、发展、转移和预后与多种因素有关，肿瘤大小、淋巴结转移情况、组织学分级、临床分期等是传统上判断乳腺癌预后的常用指标。除了根据手术切除的组织在肉眼和显微镜下形态给出的病理诊断，医生也需要根据免疫组化（ICH）报告上的肿瘤组织各分子的表达情况，对乳腺癌进行分型，这也是后续临床治疗的重要依据。 乳腺癌分子分型的研究已从高分子水平深入到基因水平，其相关因子包括ER、PR、HER-2基因、Ki-67蛋白表达等，这些生物学指标不但与肿瘤的生长、浸润、转移、复发等密切相关。目前，临床及病理医生可以根据肿瘤细胞的某些分子改变将肿瘤分成若干个亚型，一方面可以对患者的临床转归做出预判，另一方面根据不同分子亚型采用不同的后续治疗。[1] 1雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR） ER、PR是乳腺癌内分泌治疗和预后评估的重要指征。
乳腺是性激素的靶器官，正常情况下组织存在雌激素和孕激素两类受体。当乳腺上皮癌变时，雌、孕激素受体会部分或全部丢失，如果乳腺肿瘤组织中仍能检测出这两类受体，表明该肿瘤受内分泌调节，可应用内分泌治疗，且疗效和预后均普遍较好。 NCCN将ER、PR的表达作为乳腺癌治疗选择的首要指标，并列入乳腺癌复发风险度评估参数。 ER（Estrogen Receptor）是存在于乳腺上皮细胞中的一种蛋白质，能够与雌激素特异性结合，形成激素-受体复合物，进入细胞核后发挥生物学效应。 PR（Progesterone Receptor)是ER作用于染色体后，新合成的另一种蛋白质，可以调节乳腺上皮细胞的生长，而PR的合成受ER的调控，ER阳性者PR一般也为阳性。[2] 2Ki-67 Ki-67是一种在增殖细胞中表达的核抗原，能反映细胞增殖状态的核抗原，了解恶性肿瘤的细胞增殖活性。 Ki-67已成为目前应用较广的检测恶性肿瘤增殖活性的分子标志之一。Ki-67的表达不仅与乳腺癌分子分型密切相关，对乳腺癌术后局部复发的预测也是密不可分。[3] Ki-67可以预测乳腺癌患者新辅助化疗后的病理缓解率，临床研究发现Ki-67表达水平升高，化疗后临床完全缓解率较高。
乳腺癌分子分型及治疗选择 传统的肿瘤解剖病理分期(如TNM分期，包括肿瘤大小、淋巴结转移数目、远处转移情况)对于预测肿瘤的复发转移价值不可低估，是临床上较成熟的风险评估指标。但由于乳腺癌是一种异质性肿瘤，其在组织形态、免疫表型、生物学行为及治疗反应上存在着极大的差异，传统病理TNM分期相同的患者对临床治疗的反应及预后可能会有很大差别。近年来，基于DNA微阵列技术和多基因RT-PCR定量检测的方法对乳腺癌进行的分子分型来预测乳腺癌的复发转移风险及其对治疗的反应，目前常将基因芯片技术的分子亚型和免疫组织化学结合起来，临床上通常应用ER、PR、HER-2 及Ki-67可将乳腺癌划分为4类分子亚型（见附表）。由于不同分子亚型乳腺癌的临床治疗反应和生存截然不同，研究乳腺癌分子标志及分子分型对于指导临床治疗与判断预后有重要意义。比如临床上比较棘手处理的“三阴乳腺癌”（指ER、PR及HER-2均阴性；Triple-negative breast cancer）的乳腺癌，相当于分子分型的Basal-like型分子表达（特征为基底上皮分子标志物高表达（CK5/6或17，EGFR）以及ER或ER相关基因及HER-2或HER-2相关基因低表达），约占全部乳腺癌的10%～15%。三阴乳腺癌5年生存率不到15%，临床上往往作为一种预后差的乳腺癌类型代表。三阴乳腺癌多见于绝经前年轻患者，内脏转移、脑转移几率较高，病理组织学分级较差，多为3级，细胞增殖比例较高，且多伴p53突变，p53、EGFR表达多为阳性，基底细胞标志物CK5/6、CK17也多为阳性。三阴乳腺癌预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大，复发迅速，1-3年是复发高峰，5年内是死亡高峰，脑转移发生率高，迅速出现远处转移而导致死亡。“三阴乳腺癌”内分泌治疗和曲妥珠单抗（Herceptin）靶向治疗无效，治疗上依靠化疗为主，化疗敏感性差并容易产生耐药。 表：乳腺癌分子亚型的定义和治疗推荐（2011年St.Gallen共识） 分子亚型定义治疗类型注释 Luminal （管腔或 激素受体阳性）A型ER和（或）PR阳性 HER-2阴性 Ki-67低表达（小于 14%）单纯内分泌治疗Ki-67染色的质量 控制非常重要。 这一亚型几乎不需 要化疗，但要结合临 床淋巴结状况及其 他危险因素综合而 定。 Luminal （管腔或 激素受体阳性）B型Luminal B（HER-2 阴性）： ER和（或）PR阳性 HER-2阴性 Ki-67高表达（大于内分泌治疗 ±细胞毒性治疗 多基因序列分析显 示，高增殖基因可预 测患者预后较差。 如果不能进行可靠 的Ki-67评估，可以 考虑一些替代性的 肿瘤增殖平谷指标，
乳腺癌的分子分型 发布时间：2012/07/26 15:12 来源：飞华健康网编辑：kangdongxu 我 要评论 乳腺癌是一种常见的女性肿瘤，随着分子生物学技术的应用和医疗水平的不断提高，乳腺癌的治疗已经取得了较大的进展，对乳腺癌进行分型，有助于正确诊断乳腺癌并对选择治疗方法和疾病的预后起指导作用，《Annals of Oncology》杂志上公布的《St. Gallen共识》中，专家组将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、H型、三阴性四种亚型。 1）Luminal A型：Luminal A型乳腺癌对内分泌治疗敏感，对化疗不敏感，一般不需要进行靶向治疗，雌激素受体(ER)和/或孕激素受体(PR)阳性，且Ki67 <14%，人表皮生长因子受体（HER2）阴性。 2）Luminal B型：Luminal B型乳腺癌对化疗的反应性较Luminal A型好，但对内分泌治疗的敏感度相对较差，其中HER2阳性的患者还应该考虑抗HER2的靶向治疗，ER和/或PR 阳性，且Ki67>14%或HER2阳性。 3）H型：H型乳腺癌患者ER和PR均为阴性，同时HER2表达为阳性，一般需要考虑化疗和靶向治疗。 4）三阴性：三阴性乳腺癌患者ER、PR及HER2表达均为阴性，此类患者只有化疗是有效的全身治疗手段。 Tips: Ki67 Ki67是一种增殖细胞相关的核抗原，其功能与有丝分裂密切相关，在细胞增殖中不可缺少，但其确切机制尚不清楚。Ki67常作为标记细胞增殖状态的抗原，阳性说明癌细胞增殖活跃。 乳腺癌的组织分型 发布时间：2012/06/05 09:49 来源：飞华健康网编辑：kangdongxu 我 要评论 乳腺癌是一种严重影响女性身心健康甚至危及生命的疾病，发生于乳腺上皮组织，近年来，男性乳腺癌的发生率也在慢慢增多。 根据其组织形态，国内将乳腺癌分为非浸润性癌、早期浸润性癌和浸润性癌三大类。 1.非浸润性癌又称原位癌，指癌细胞局限在导管基底膜内的肿瘤。按其组织来源，又可分为小叶原位癌和导管内癌两类。 2.早期浸润性癌癌组织开始突破基底膜，刚向间质浸润的时期，即不同于原位癌，又不同于一般浸润癌。根据形态不同分为早期浸润性小叶癌和早期浸润性导管癌两类。 3.浸润癌癌组织向间质内广泛浸润，形成各种结构的癌组织和间质相混杂的图像。国内将具有特殊组织结构的浸润癌归为特殊型癌，其余为非特殊型和罕见型癌。非特殊型癌包括浸润性小叶癌、浸润导管癌、单纯癌、髓样癌、硬癌和腺癌。罕见型癌有大汗腺癌、鳞形细胞癌、粘液表皮样癌、类癌、未分化癌及分泌型癌等。
《中国普外基础与临床杂志》 2014年05期525-530 出版日期： 2014-05-25 ISSN:1007-9424 CN:51-1505/R 乳腺癌分子分型与治疗 随着乳腺癌早期诊断及综合治疗水平的提高，乳腺癌发病率日趋升高，其死亡率虽有所下降，但仍是女性最高的致死性疾病之一。相同病理类型及相同临床分期的乳腺癌，即使经历相同的治疗过程但预后仍然有较大差异，表明其存在高度的异质性。随着分子生物学的进展，医学研究开始进入分子水平时代，传统的病理组织学分类已不能满足当今肿瘤研究及诊治的需求，对乳腺癌的发病机制、治疗及预后判断从分子水平上进行研究正成为当前的研究热点。以基因谱和分子生物学特征为基础的乳腺癌分子分型是对传统以病理学为基础进行乳腺癌分类的必要补充。 1 乳腺癌基因分型与免疫组织化学分型 随着分子生物学的进展，基因表达谱及基因芯片技术在乳腺癌研究中广泛应用，乳腺癌被认为是一种有多种亚型的单一疾病。不同分子分型的乳腺癌的流行病学危险因素、疾病自然进程及全身或局部治疗的反应都不尽相同，这些高度的异质性提示对不同分子分型的乳腺癌进行个体化治疗的必要性。2000年，Perou 等［1］依据8 102种人类基因和相应克隆的cDNA微阵列与乳腺对照组织基因表型比较，根据基因表达谱不同，将乳腺癌分为4种分子亚型：①luminal型（激素受体阳性型）：乳腺癌基因表达谱与正常乳腺导管腔上皮细胞相似，称腔内上皮型，该型普遍雌激素受体（ER）表达阳性。luminal型根据表达谱的差异又分为两个亚型——luminal A型和luminal B型。②HER-2阳性型（HER-2过表达型）：基因谱中HER-2呈过表达，luminal B型也有HER-2过表达，但肿瘤浸润性却远远低于HER-2阳性型。③基底细胞样（basal-like）型：基因表达谱与乳腺基底细胞类似，不表达luminal/ER。④正常乳腺样（normal-like）型：基因表达与正常乳腺组织或乳腺纤维腺瘤相似，免疫表型为ER （-）、PR （-）和HER-2 （-）；同时基底上皮分子标志物CK5/6、CK17、表皮生长因素受体（EGFR）等阴性表达，normal-like型对化疗最不敏感。 由于基因芯片分型价格昂贵，2011年St.Gallen国际乳腺癌大会上多数专家形成共识［2］，可以根据免疫组织化学方法检测的ER、PR、HER-2及Ki-67结果进行分型来替代基因芯片分型，主要分为4个亚型：luminal A、luminal B、HER-2阳性及三阴型，见表1。 表1 乳腺癌免疫组织化学分型及意义 分子亚型免疫表型特征及治疗 Luminal A型ER和（或）PR （＋），HER-2 （－），Ki-67阳性细胞数＜14%。该型化疗效果差，以内分泌治疗为主 Luminal ① ER和（或）PR （＋），HER-2 （－），Ki-67阳性细胞数≥14%；
St Gallen 2013 Luminal A ER/PR阳性，Ki低（<14%），her2阴性. Luminal B 分为her2 阴性（her2阴性，Ki67高），及her2 阳性（无论Ki67表达程度）两种 乳腺癌病理分析依据4个指标ER，PR，Ki67及her2 (免疫组化) 冯文英：ER/PR阳性，her2阴性，Ki67 高Luminal A型 luminal b型的三苯氧胺耐药，目前无明确的临床证据，各大临床诊疗规范及指南亦无推荐，选择三苯氧胺与否，还是应依据患者激素受体的状态，绝经情况而定。her2阳性乳腺癌对内分泌治疗的存在相对的抵抗，但内分泌治疗依然有获益可能，因此，标准治疗仍需包括内分泌治疗。 多数主流研究报告并没有细化ki67在分型中的作用，各类临床统计和实验的报告也都是以her2作为a型和b型的分类依据，进而得出的5年dfs以及各类用药方案，现在b型中又细化出两个亚型。 目前分子分型已被St Gallen共识在2011年接受，并作为选择辅助治疗的依据, 这应该是国际上早期乳腺癌最权威的共识之一了。 从临床研究角度，可能直接用Ki67选择病人或分层的比较少，但近来我看到的一些辅助治疗的研究的分析也多包括了Ki67亚组分析或根据分子分型的亚组分析。当然，有些是在secondary的report里。 专家组认为区分luminal A型（内分泌治疗较敏感、惰性、预后较好）与luminal B型（内分泌治疗较差、侵袭性较强、预后较差）的主要目的是区分这两种人群之间辅助细胞毒性化疗有效还是无效。有证据显示PR强阳性（＞20%--译者注）有助于提高区分luminal A型与uminal B型乳腺癌的准确性。由于增加了这一条件，必将会使分类为luminal A型乳腺癌的患者数减少，进而使得推荐给予化疗的人数增加。 利用分子生物学技术鉴别原生亚型最精确。如果不具备该项技术，运用IHC法检测ER、PR、Ki67以及HER2或用原位杂交法检测HER2，来进行亚型的替代定义也是可行的。已经有人提出PR中度或强表达作为替代分类法中“Luminal
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乳腺癌分子分型及治疗选择 传统的解剖病理分期 (如TNM分期，包括大小、淋巴结转移数目、远处转移情况)对于预测的复发转移价值不可低估，是临床上较成熟的风险评估指标。但由于是一种异质性，其在组织形态、免疫表型、生物学行为及治疗反应上存在着极大的差异，传统病理TNM分期相同的患者对临床治疗的反应及预后可能会有很大差别。近年来，基于DNA微阵列技术和多基因RT-PCR定量检测的方法对进行的分子分型来预测的复发转移风险及其对治疗的反应，目前常将基因芯片技术的分子亚型和免疫组织化学结合起来，临床上通常应用ER、PR、HER-2 及 Ki-67可将划分为4类分子亚型（见附表）。由于不同分子亚型的临床治疗反应和生存截然不同，研究分子标志及分子分型对于指导临床治疗与判断预后有重要意义。比如临床上比较棘手处理的“三阴”（指ER、PR及HER-2均阴性；Triple-negative breast cancer）的，相当于分子分型的Basal-like型分子表达（特征为基底上皮分子标志物高表达（CK5/6或17，EGFR）以及ER或ER 相关基因及HER-2或HER-2相关基因低表达），约占全部的10%～15%。三阴5年生存率不到15%，临床上往往作为一种预后差的类型代表。三阴多见于绝经前年轻患者，内脏转移、脑转移几率较高，病理组织学分级较差，多为3级，细胞增殖比例较高，且多伴p53突变，p53、EGFR表达多为阳性，基底细胞标志物CK5/6、CK17也多为阳性。三阴预后与大小和淋巴结状况关系不大，复发迅速，1-3年是复发高峰，5年内是死亡高峰，脑转移发生率高，迅速出现远处转移而导致死亡。“三阴”内分泌治疗和曲妥珠单抗（Herceptin）靶向治疗无效，治疗上依靠为主，敏感性差并容易产生耐药。 表：分子亚型的定义和治疗推荐（2011年共识） 分子亚型定义治疗类型注释 Luminal（管腔或激 素受体阳性）A型ER和（或）PR阳性 HER-2阴性 Ki-67低表达（小 于14%）单纯内分泌治疗Ki-67染色的质量 控制非常重要。 这一亚型几乎不需 要，但要结合临床 淋巴结状况及其他 危险因素综合而 定。 Luminal（管腔或激 素受体阳性）B型Luminal B（HER-2 阴性）： ER和（或）PR阳性 HER-2阴性内分泌治疗 ±细胞毒性治疗 ? 多基因序列分析显 示，高增殖基因可 预测患者预后较 差。 如果不能进行可靠 的Ki-67评估，可