2019.16科学技术创新本文介绍了生物蛋白衬底的性质及制备方法，采用射频磁控溅射方法在低温下基于生物蛋白质衬底成功实现了氧化物
半导体ZnO 薄膜材料，
并利用XRD 和SEM 表征了薄膜的性质。项目支持情况：吉林省大学生创新创业训练计划项目2018S1108，吉林省科技厅科技项目20170101111JC ，吉林省教育厅科技项目JJKH20170243KJ
。
图2玉米蛋白基ZnO 薄膜的SEM 图
1概述
药品中的残留溶剂指的是在制作药品以及原料药、辅料和制剂生产过程中使用的有机化合物，在生产工艺中没能完全去除、剩余在药品内的部分。如果药品内部的残留溶剂高于安全值，对人类身体和周围的环境都会造成一定的危害，因此现阶段药品中残留溶剂的含量以及有效测量控制手段已经越来越受到人们的重视。1997年7月国际人用药品注册技术协调会将药品生产过程中的常见的有机溶剂按照对人体、环境影响程度的大小，分为了四类，并细致的规定了每种溶剂的残留安全值。这四类溶剂的划分原则为：第一类为严禁使用的有机溶剂，它们会诱发人类内部癌细胞的发展，被称为人体致癌物，或者会对环境造成严重不可逆的污染。第二类溶剂是应限制使用的有机溶剂，是指能够导致生物体内发生不可逆毒性反应的试剂。第三类有机试剂是毒性相对较低的试剂，通常情况下如果药品内存在少量的此类试剂不会对人体造成危害影响。第四类是尚缺少相关毒性资料的试剂。随着科学技术水平的不断发展，人们对试剂的划分已经进行了数次分类修改，当前药品残留溶剂的控制已成为药品质量控制的重要组成部分，本人将以药品残
留溶剂控制的难点作为切入点，对药品残留溶剂的检测理念和
方法进行必要的分析。
2药品残留溶剂控制的难点
一般来说同一品种的药品中含有的残留溶剂具有很大的不确定性，这种不确定性是药品残留溶剂控制和检测的难点之一。由于药品中残留溶剂是根据药品生产中使用的有机溶剂确定的，因此即便同一种药，在不同等生产厂家生产，其中残留的溶剂也存在差异，因此对于这种情况，无法对某一种药品规定出统一的检测方法和安全范围，给检测工作带来了一定的难度。针对这一情况，各国药典都制定了相应全面的筛查方法对药品中的残留溶剂进行控制。例如，美国药典提出：第一，由于不同的药厂使用的有机溶剂可能存在差异，因此没有在各论中不进行残留溶剂的检查，但最终药品中的残留溶剂应该符合国际人用药品注册技术协调会的限度规定。第二，药品生产企业仅检测药品中用到过的溶剂含量即可。第三，如果药品生产厂家使用的试剂不在国际人用药品注册技术协调会规定列表内，企业应该主动向美国药典提供该种溶剂的检测方法和安全限度。第
四，如果药品使用的有机溶剂存在不确定信息时，则药品中残留溶剂的测定及控制
张敏
徐浩
（浙江乐普药业股份有限公司，浙江台州318000）
摘要：通常来说药品中残留溶剂的含量需要控制在一定的安全范围内，如果药品中残留溶剂的水平高于规定的安全值时
无疑会对人体和周围环境产生负面的影响，因此近年来药品中残留溶剂的测定及控制工作已经受到越来越多人们的广泛关注，在此背景下，本文详细介绍了药品残留溶剂控制的要点和统计检测方法，并对近年来药品残留溶剂检测过程中常见的问题进行了分析，最后作者总结了本课题的相关研究结果对制定药品溶剂残留量标准时应注意的问题进行了归纳。
关键词：药品；残留溶剂；测定；控制中图分类号：T917文献标识码：A 文章编号：2096-4390（2019）16-0037-02（转下页）37--
残留溶剂测定法
残留溶剂测定法 1 简述 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。本法照气相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0521测定。 本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。 2 仪器和用具 2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。 2.2 计算机，安装工作站软件。 2.3 色谱柱 2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。 2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 3 供试品溶液和对照品溶液的制备 3.1 供试品溶液的制备 3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；
验证性实验 实验二十五 气相色谱法测定药物中有机溶剂残留量 一、目的要求 1.掌握内标法、外标法计算杂质含量。 2.熟悉气相色谱-氢火焰离子化检测器法（GC-FID ）测定原料药中残留有机溶剂的方法。 3.熟悉气相色谱仪的工作原理和操作方法。 4.了解顶空气相色谱仪的作用原理。 二、仪器与试药 气相色谱仪（弱极性或中等极性气相色谱柱，1～5μL 微量注射器） 甲醇 乙腈 二 氯甲烷 三氯甲烷 丙酮 正丙醇 地塞米松磷酸钠原料药 三、实验方法 1.地塞米松磷酸钠（Dexamethasone Sodium Phosphate ）中甲醇和丙酮的检查 （1）色谱条件 色谱柱：3% OV-17 玻璃柱，柱长 2m ，内径 3mm ；检测器：FID ；柱温：50℃；气化室温度：120℃；检测器温度：140 ℃；载气：N 2；流速：30mL/min ；空气：0.5 kg/cm ；灵敏度：102；进样量：2μL 。 （2）溶液制备与测定 精密量取甲醇 10μL （相当于 7.9mg ）与丙酮 100μL （相当于 79mg ）， 置 100mL 量瓶中，精密加 0.1%（mL/mL ）正丙醇（内标物质）溶液 20mL ，加水稀释至 刻度，摇匀，作为对照溶液；另取本品约 0.16g ，精密称定，置10mL 量瓶中，精密加入上述内标溶液 2mL ，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取上述溶液，照气相色谱法，按正丙醇计算的理论板数应大于700。含丙酮不得过 5.0%（g/g ）， 并不得出现甲醇峰。 （3）计算 按下式计算定量校正因子（f ）和检品中丙酮的含量（g/g ）： A /A /C f C 正丙醇正丙醇甲醇甲醇 校正因子（）＝ 2.顶空气相色谱法测定有机溶剂甲醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷 （1）色谱条件 色谱柱：HP-5 毛细管柱（5% phenyl methyl siloxane, 30m×0.25mm ）；柱温：45℃；气化室温度：180℃；检测室温度：200℃ (FID)；氢气流速：40 mL·min －1；空气：450 mL· min －1，氮气：1mL·min －1；分流比：31?；样品液：90℃，加热10min ，（自动）顶空进样。 （2）溶液制备 （ⅰ）取甲醇100μL ，乙腈30μL ，二氯甲烷10μL ，三氯甲烷10μL ，分别加无有机物的水至 100mL ，作为定位溶液。 （ⅱ）另取上述同样量有机溶剂，混合，加无有机物的水至 100.0mL ，作为有机残留溶剂的限度试验对照溶液。取1mL 对照溶液，加水至 100.0 mL ，测定有机溶剂的检测限。 （ⅲ）取某药物约 0.3g ，精密称定，加 3.0mL 无有机物的水使溶解[如果样品在水中不溶，可用适当浓度的二甲基甲酰胺（DMF ）水溶液溶解样品]，作为供试品溶液。 （3）分离度与系统适用性试验 取定位溶液在上述色谱条件下测定，记录色谱图和保留时间。取对照溶液重复进样，计算各成分峰的分离度、柱效及色谱峰面积的相对标准差。另取对照溶液的稀释溶液进样，计算药物中各有机溶剂的检测限。参照下列表格式记录各色谱参数：
1. 目的：建立残留溶剂测定法(二部)检验标准操作规程，并按规程进行检验，保证检验操作规范化。 2. 依据： 2.1. 《中华人民共和国药典》2010年版二部。 3.范围：适用于所有用残留溶剂测定法(二部)测定的供试品。 4. 责任：检验员、质量控制科主任、质量管理部经理对本规程负责。 5.正文： 5.1. 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。 5.2. 本法照气相色谱法（附录ⅤＥ）测定。 5.3. 色谱柱 5.3.1. 毛细管柱：除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。 5.3.1.1. 非极性色谱柱：固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 5.3.1.2. 极性色谱柱：固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。
5.3.1.3. 中性色谱柱：固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。 5.3.1.4. 弱极性色谱：柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷的毛细管柱等。 5.3.2. 填充柱：以直径为0.18～0.25mm 的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 5.4. 系统适用性试验。 5.4.1. 用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。 5.4.2. 色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。 5.4.3. 以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）不大于5％；若以外标法测定,所得待测物峰面积的RSD 应不大于10％。 5.5. 供试品溶液的制备。 5.5.1. 顶空进样：除另有规定外，精密称取供试品0.1～1g，通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品
残留溶剂测定法 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一，第二，第三类溶剂的残留限度应符合附表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范，药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。 本法照气相色谱法（通则0521）测定。 色谱柱 1，毛细管柱 除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。 （1）非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 （2）极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。 （3）中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。 （4）弱极性色谱柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基聚硅氧烷共聚物的毛细管柱等。 2,填充柱 以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 系统适用性试验 （1）用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000,；填充柱的理论板数一般不低于1000。 （2）色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。 （3）以内标法测定时，对作品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD应不大于10%。 供试品溶液的制备 1，顶空进样 除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g;通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。根据各品种项下残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。 2，溶液直接进样 精密称取供试品适量，用水或合适的有机溶剂使溶解；根据各品种项下残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。 对照品溶液的制备 精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采用与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液；如用水作溶剂，应先将待测有机溶剂溶解在50%二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再用水逐步稀释。若为限度检查，根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度；若为定量测定，为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对
发布日期20050429 栏目化药药物评价>>化药质量控制 标题有机残留溶剂检查方法合理性评价的几点考虑 作者邓海星 部门 正文内容 审评三部邓海星 摘要：残留溶剂是药品质量控制中一个重要的内容。残留溶剂检查方法选择是否合 理直接关系到结果的准确性。本文拟对残留溶剂检查方法评价中应重点关注的问题进 行分析和讨论。 原料药或制剂中有机溶剂的残留量一般要求控制在几个至几千个ppm之间，属于微量或痕量测定，与常量测定有着不同的特点。残留溶剂检查方法的选择对测定结果有 着重要的影响，有时采用不同的方法测定同一个样品会得到截然不同的结果。通过对 最近一段申报资料的审评，经常发现在残留溶剂的检查方法尚不合理的情况下，若样 品的色谱图中未出现溶剂峰，也未经其它系统验证，研究者就简单地作出样品无该溶 剂残留的结论，进而不将其残留定入质量标准，药检所也不再进行复核。针对这种情况，从审评的角度出发，就如何评价残留溶剂检查方法的合理性谈自己的一些认识， 与各位业内同仁交流。 有机残留溶剂检查一般采用气相色谱法，评价色谱系统的适用性和方法学验证资料 遵循与液相色谱方法评价相同的原则，不再赘述。与液相方法不同的是，气相色谱有 多种进样方式，残留溶剂检查常用直接进样法或顶空进样法。针对这两种进样方法不 同的特点，评价方法合理性的要点应有所不同。 对于直接进样法，应着重评价方法的灵敏度和重复性。目前已普遍用毛细管柱取代 填充柱，因为毛细管柱的柱效高，其灵敏度也较填充柱大为提高。但由于毛细管柱直 接进样的体积小，一般仅几微升，即使提高供试溶液的浓度，对于测定限量极低的溶 剂（如：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等）及对FID检测器响应低的溶剂（如：含氯的溶剂），其检测限一般接近或高于限量，灵敏度难以满足测定的需要。测定此类溶 剂最好采用顶空进样法，对含卤素的溶剂可改用电子捕获检测器（ECD）。进样量小 也易造成进样重复性差，采用内标法较外标法的结果更为准确。 顶空进样法是将大量样品中的残留溶剂富集在顶空瓶上层的气体中，对绝大多数有 机溶剂而言，灵敏度较直接进样法大为提高，但顶空进样系统中存在气液两相的平衡 问题，对结果准确性的影响因素增多。评价方法是否合理，应着重关注以下三个方面：（1）顶空条件：顶空瓶的平衡温度和时间是最重要的参数，根据溶解样品的溶剂和待测溶剂的不同性质，达到气液平衡所需的温度和时间可能不同，应有试验数据作为选
阿莫西林残留溶剂分析方法验证方案文件编号： VP-01-06-00-041 方案起草 方案审核 方案批准
生效日期：年月日 1、概述 在阿莫西林制备工艺中，使用了甲醇与丙酮两种对人体具有危害的二类溶剂，我公司为了确保阿莫西林原料中甲醇与丙酮的残留在国家要求范围内，开发了阿莫西林胶囊中甲醇与丙酮残留的检测方法，按照《中国药典》2015年版的要求对此检测方法进行方法学验证。 2、验证目的 证明本方法能满足阿莫西林原料中甲醇与丙酮的残留溶剂测定，确保阿莫西林原料中甲醇与丙酮的残留溶剂检测方法准确、重现并耐用，检测结果数据真实可靠。 3、验证范围 本验证方案适用于阿莫西林中甲醇与丙酮的残留溶剂检验方法验证。 4、确认小组成员及职责 5、验证前的风险评估
5.1验证小组人员按照《质量风险管理规程》，对分析方法进行了风险评估，确定了需进行方法确认的项目。 5.1.1严重性（S）：危害可能产生后果的程度。严重程度分为五个等级。 5.1.2可能性（P）：影响检测结果的事件发生的可能性频率或概率，建立以下五个等级： 5.1.3可检测性（D）：检测到异常情况存在的能力的程度，定义如下：
5.2风险优先数量等级判定（RPN） 5.2.1风险等级判定标准的确定 RPN是事件发生的严重程度、可能性和可探测性三者乘积，用来衡量可能的仪器缺陷，以便采取可能的预防措施。 RPN = Severity(严重程度)×Possibility(发生的可能性)×Detection(可探测性) 5.2.2风险评价和处理 注：当RPN≤8，但严重性S为5时，仍需按中等以上风险进行后续控制。
杂质：残留溶剂的指导原则
杂质：残留溶剂的指导原则
1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的 可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理 学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以 及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物， 它们在工艺中 不能完全除尽。 在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药 物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常 关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂， 也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作 出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以 符合产品规范、GMP 或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的 水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类， 表 1） ，除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免 使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表 2）应限制使用，以防止病 人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表 3）较为理想。附录 1 中列出了指导原则中的全部溶剂。
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杂质：残留溶剂的指导原则
表中所列溶剂并非详尽无遗， 其他可能使用的溶剂有待日后补充 列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性 资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资 料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质） 或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者 符合上述三者。 2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、 赋形剂或制剂中所含残留溶剂． 因此， 当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也 只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性 地测定制剂， 但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制 剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制 剂可考虑不检查残留溶剂， 但如果计算结果高于建议水平则应进行检 测， 以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水 平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。 本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、 准赋形剂和准 制剂。也不适用于已上市的药品。 本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如 30 天或更短） 使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同 的情况评判这些溶剂水平。 有关残留溶剂的背景附加说明见附录 2。
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世界各国药典对药物残留溶剂测定法的比较研究 发表时间：2012-01-10T11:20:29.600Z 来源：《医药前沿》2011年第22期供稿作者：李明[导读] 为药物残留溶剂提供了不同药典测定的思路。 李明（江西省赣州卫生学校药学医技系江西赣州 341000）【中图分类号】R921.3/.7【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2011）22-0213-02 【摘要】目的比较世界各国药典对药物残留溶剂测定方法，为残留溶剂提供不同药典的测定思路。方法对ChP2010、USP34、BP2011、EP7.0、JP15收载的残留溶剂种类、限度、色谱检测方法和系统适用性要求，对照品及供试品的配制要求作了详细介绍。结论因为某一具体品种各生产企业引入的溶剂亦有不同而难于统一规定，国外药典通过混合对照品法对残留溶剂的测定控制较为严格，中国药典2010也逐步认识到残留溶剂测定的重要性。 【关键词】世界各国药典残留溶剂测定法药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要，美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的用药安全，控制产品质量，需要进行有机溶剂残留量的研究和控制。目前虽有陈立亚[1]和陈苏伟[2]等人发表了相关文章，但均未对各国药典中的残留溶剂测定法做系统的比较分析，本文通过对ChP2010、USP34、BP2011、EP7.0、JP15收载的残留溶剂种类、限度、色谱检测方法和系统适用性，对照品及供试品的配制要求作详细介绍。为药物残留溶剂提供了不同药典测定的思路。 1 各国药典收载的残留溶剂种类及限度目前ChP2010、USP34、BP2005、EP5.0、JP15 等残留溶剂的种类和限度的规定均参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical Use, ICH）颁布的指导原则。ICH于1996年11月6日颁布了残留溶剂测定指导原则征求意见稿，并对外公布，以便获取公众对指导原则的建议。该指导原则于1997年 7 月 17 日被ICH指导委员会采用，正式实施。 ICH 根据危害程度对残留溶剂进行了系统分类，“允许的日接触量”（permitted daily exposure ,PDE）的定义是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天。依据毒性的不同，将69种残留溶剂分成了四类。（见表1）表 1 69种残留溶剂的分类 类别毒性 PDE（mg/天）第一类溶剂人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物 0.1以下(1,1,1)三氯乙烷除外（15.0）第二类溶剂有非遗传致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他严重的可逆毒性 0.5-50 第三类溶剂对人体低毒 50 以上 第四类溶剂尚无足够毒理学资料 PDE也一直是一个动态的修订过程，鉴于新的毒理学数据的获得，ICH 分别于2002年12月12日和10月28日修订了四氢呋喃（THF）和N-甲基吡咯烷酮（NMP）的PDE，将四氢呋喃（THF）由三类溶剂改为二类有机溶剂。ICH根据不同残留溶剂的的PDE值，制定了不同残留溶剂的限度。其中USP30版本之前对“残留溶剂”一直称为“有机挥发性杂质”（organic volatile impurities<467>,2008年7月1日美国药典统一改为了 “残留溶剂” （residual solvents <467>）。其中BP2011将环氧乙烷和二氧六环不再作为残留溶剂项下，而是另外作为一测定项单独列出。即各国药典收载的残留溶剂种类和限度是一致的，目前均遵守ICH 指导原则。 2 世界各国药典对残留溶剂色谱检测方法的比较世界各国药典均首选气相色谱法测定有机残留溶剂，但是具体在测定方法、色谱条件、供试品和对照品的制备、系统适用性方面有差别，下面分别予以比较。 2.1 ChP2010 的相关规定（表2）[3] 表2 ChP2010中残留溶剂的测定方法
溶剂残留量检测方法 气相色谱仪检测器(氢火焰离子检测器) 色谱柱:25%PEG-1500，301有机担体，柱长2m,内径2mm(也可以采用专业的毛细管柱) 条件:柱室温度90℃检测器温度：150℃气化室温度：150℃ 1.包装材料溶剂残留量的检测 采用气相色谱仪或等同原理的仪器，按生产实际使用溶剂的种类配制标准溶剂样品，用微升注射器取0.5μl、1μl、2μl、 3μl和4μl样品，换算成质量。将样品分别注入用硅橡胶密封好的清洁干燥的500ml三角瓶中，送入80±2℃恒温烘箱中放置30 分钟后，用5ml注射器从瓶中取1ml气体，迅速注入色谱仪中测定。以其出峰总面积值分别与对应的样品质量做出标准曲线。 裁取0.2m2样品，将样品迅速裁成10mm×30mm碎片，放入清洁的、在80℃条件下预热的500ml 三角瓶中，用硅胶塞密封，送入80±2℃恒温烘箱中加热30分钟后，用5ml注射器取1ml瓶中气体注入色谱仪中测定。以出峰总面积值在标准曲线上查出对应的溶剂残留量，试验结果以mg/m2表示。 2.油墨溶剂残留量的检测 采用气相色谱仪或等同原理的仪器，按产品标准要求的溶剂种类配制标准溶剂，将每种溶剂用10μl进样器通过密封胶塞向300ml输液瓶中注入1μl标准溶剂，放入80±1℃恒温烘箱中20分钟后取出，隔日再放入50±1℃恒温烘箱中20小时以上，取出后用1ml注射器分别从瓶中抽取0.2、0.6、0.8、1.0ml的气体进行测试，做出标准曲线。 将油墨在双向拉伸聚丙烯薄膜上制成印样，悬空放置2小时，将试样裁切成4条，规格为5cm ×10cm，总面积为200cm2，立即置于300ml输液瓶中塞紧瓶口，置于80±1℃恒温烘箱中30分钟，取出后用1ml注射器抽取气体，注入色谱仪测定，以出峰总面积值在标准曲线上查出对应的溶剂残留量，试验结果以mg/m2表示。 中心以化工行业技术需求和科技进步为导向，以资源整合、技术共享为基础，分析测试、技术咨询为载体，致力于搭建产研结合的桥梁。以“专心、专业、专注“为宗旨，致力于实现研究和应用的对接，从而推动化工行业的发展。 科标化工分析检测中心致力于推动化工产业发展，欢迎各行同仁前来洽谈、合作。
残留溶剂测定法 1 简述 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。本法照气相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0521测定。 本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。 2 仪器和用具 2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。 2.2 计算机，安装工作站软件。 2.3 色谱柱 2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。 2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。 2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 3 供试品溶液和对照品溶液的制备 3.1 供试品溶液的制备 3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根
附录ⅧP 残留溶剂测定法 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合表中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。 本法照气相色谱法（附录ⅤE）测定。 色谱柱 1．毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。 （1）非极性色谱柱固定液为100％的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 （2）极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。 （3）中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷，（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷，（35%）二苯基-（65%）二甲基亚芳基聚硅氧烷，（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷，（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 （4）弱极性色谱柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷，（5%）二苯基-（95%）二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2．填充柱以直径为0.25～0.18mm的乙二烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 系统适用性试验 （1）用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数均应大于5000；填充柱法的理论板数应大于1000。 （2）色谱图中，待测物色谱峰与其相邻的色谱峰的分离度应大于1.5； （3）以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5％；若以外标法测定，所得待测物峰面积的相对标准偏差（RSD）应不大于10％。 供试品溶液的制备 1．顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1～1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N，N－二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。根据品种正文中残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，浓度满足系统定量测定的需要。 2．溶液直接进样精密称取供试品适量，用水或合适的有机溶剂使溶解；根据品种正文中残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度满足系统定量测定的需要。 对照品溶液的制备 精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采用与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液。若为限度实验，根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度；若为定量测定，为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对照品溶液的色谱峰面积与供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积以不超过2倍为宜。必要时，应重新调整供试品溶液和对照品溶液的浓度。 测定法 第一法毛细管柱顶空进样等温法 当需要检查的有机溶剂数量不多，并极性差异较小时，可采用此法。 色谱条件柱温一般为40～100℃；常以氮气为载气，流速为每分钟1.0～2.0ml；顶空瓶加热温度为70～85℃，顶空瓶加热时间30～60分钟；进样口温度为200℃；如采用FID 检测器，温度为250℃。 测定法取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样不少于2次，测定待测峰的峰面积。 第二法毛细管柱顶空进样系统程序升温法 当需要检查的有机溶剂数量较多并极性差异较大时，可采用此法。色谱条件如为非极性色谱系统，柱温一般先在30℃维持7分钟，再以8℃/min的速度升至120℃，维持15
残留溶剂测定法 1简述 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使 用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度 参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。本法照气相色谱法( 《中国药典》2015年版四部通则0521测定。 本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。 2仪器和用具 2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。 2.2 计算机，安装工作站软件。 2.3 色谱柱 2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。 2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%勺二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M的毛细管柱。 2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%) 二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%) 氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基 -(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 3供试品溶液和对照品溶液的制备 3.1 供试品溶液的制备 3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g ;通常以水为溶剂；对于非
书山有路勤为径；学海无涯苦作舟 包装材料溶剂残留量测定法 国家食品药品监督管理局 国家药品包装容器(材料)方法标准(试行) YBB00312004 包装材料溶剂残留量测定法Baozhuangcailiao Rongji Canliuliang Cedingfa The test method for residue of solvent in Packaging Materials 本法适用于药品包装材料中残留溶剂的测定。本法以气一固平衡为基础，取一面积的试样置于密封容器内，在一定的湿度和时间条件下，试样中残留的有机溶剂受热挥发，达到平衡后，取定量顶空气气体注入色谱仪中分析，以保留时间定性，峰面积(或峰高)定量。 结果以mg/m2表示。色谱条件与系统适用性试验色谱柱可选用能满足待测溶剂分离要求的填充色谱柱或毛细管色谱柱。 填充色谱柱：一般用聚乙二醇PEG-20M。理论板数：不得低于1000。 毛细管色谱柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间要吧互代使用。 理论板数：不得低于5000。1、非极性色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷。2、极性色谱柱：聚乙二醇PEG-20M。 3、中极性色谱柱：6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷。 4、弱极性色谱柱：5%苯基-95%甲基聚硅氧烷。一般选用：色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷0.53mm乘以1.2µm乘以30m 检测器：氢火焰离子检测器测定条件(供参考)：柱温70℃， 汽化温度180℃，检测温度190℃。分流比：5：1 氮气5ml/min，氢气40 ml/min，空气450 ml/min 分离度： 专注下一代成长，为了孩子
0861残留溶剂测定法 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合附表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。 本法一般采用色谱法，如照气相色谱法（通则0521）测定。 色谱柱 1. 毛细管柱 除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。 （1）非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 （2）极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。 （3）中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。 （4）弱极性色谱柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷共聚物的毛细管柱等。 2. 填充柱 以直径为0.18～0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 系统适用性试验 （1）用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。 （2）色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。 （3）以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD 应不大于10%。 供试品溶液的制备
实用文案 1. 目的：建立残留溶剂测定法(二部)检验标准操作规程，并按规程进行检验，保证检验操作规范化。 2. 依据： 2.1. 《中华人民共和国药典》2010年版二部。 3.范围：适用于所有用残留溶剂测定法(二部)测定的供试品。 4. 责任：检验员、质量控制科主任、质量管理部经理对本规程负责。 5.正文： 5.1. 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。 5.2. 本法照气相色谱法（附录ⅤＥ）测定。 5.3. 色谱柱 5.3.1. 毛细管柱：除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。 5.3.1.1. 非极性色谱柱：固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 5.3.1.2. 极性色谱柱：固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。 5.3.1.3. 中性色谱柱：固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、 （14%） 氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。 标准
5.3.1.4. 弱极性色谱：柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷的毛细管柱等。 5.3.2. 填充柱：以直径为0.18～0.25mm 的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 5.4. 系统适用性试验。 5.4.1. 用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。 5.4.2. 色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。 5.4.3. 以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）不大于5％；若以外标法测定,所得待测物峰面积的RSD应不大于10％。 5.5. 供试品溶液的制备。 5.5.1. 顶空进样：除另有规定外，精密称取供试品0.1～1g，通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶液的测定。根据各品种项下残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。
地红霉素残留溶剂方法确认报告 文件编号：RSH6025-2
目录 1、概述 2、验证目的 3、验证范围 4、验证人员 5、验证依据 6、验证内容 7、验证结论 8、附色谱图 9、批准
1、概述 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中以及制剂的制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全除去的有机溶剂。我司在生产地红霉素过程中主要用的甲醇，二氯甲烷，乙醇，乙腈溶液，因2015版中国药典采用顶空进样，故需对地红霉素的残留溶剂方法进行在验证，确保方法可行。 2、验证目的 因2015版《中国药典》收载地红霉素残留溶剂检验方法变更，为确保检验方法准确、可行，能为有效控制地红霉素的质量提供依据，故需对地红霉素残留溶剂再验证。 3、验证范围 针对地红霉素残留溶剂测定方法的可靠性及可行性。 4、验证人员 余柳岐、张玲、徐津、张茜、向波五、验证依据 5.1中国药典2015版二部地红霉素残留溶剂测定法 5.2中国药典2015版四部附录0861残留溶剂测定法 5.3中国药典2015版四部附录9101药品质量标准分析方法验证指导原则&验证内容 6.1、验证用仪器、试剂、对照品 仪器 试剂 6.2、验证方法 6.2.1色谱条件： 仪器：Agile nt 7890A 检测器：FID 色谱柱：DB-WAX 30m*0.32mm*0.25um 进样口温度：200 E 检测器温度：250 E 柱温：起始温度为40C，维持15分钟，以每分钟30C的速率升温至240E，维持10分钟 平衡温度：90C，平衡时间20分钟 流速：1.5ml/min 分流比：15: 1 进样量：1ml 载气：氮气空气：400ml/min 氢气：30ml/min 621.1溶液的配制
溶剂残留检验原记录
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上海津力化工有限公司 残留溶剂检测记录 编号： 检测日期年月日报告日期年月日 检验者： 仪器：气相色谱仪：电子天平： 1．色谱条件：分析仪器：岛津2014C气相色谱仪 进样口温度:200oC 载气：高纯氮 分流比: 10:1 色谱柱：HP-5 30m*0.25mm 0.25μm 柱温： 50 oC -(保持6.0min) -(100 oC/min)-250oC(保持3.0min) 检测器：氢火焰离子化检测器（FID） 检测器温度：220 oC 2．对照品溶液：根据各品种项下需检测的溶剂残留，按ICH规定配成相应的限度。本公司涉及的溶剂、ICH规定的标样及相应的配制方法见下表。如需配制混合对照品溶液，则按下表规定称取相应的量或吸取规定的体积，再定容至10ml，摇匀，即得。表中DMF为 N,N -二甲基甲酰胺。 溶剂名称ICH规定配制方法 苯≤2ppm 精密称取4mg苯，用DMF定容至10ml，摇匀；精密吸取10μl, 用DMF定容至10ml，摇匀，即得。 三氯甲烷≤60ppm 精密称取120mg三氯甲烷，用DMF定容至10ml，摇匀；精密吸取10μl, 用DMF定容至10ml，摇匀，即得。 吡啶≤200ppm 精密称取400mg吡啶，用DMF定容至10ml，摇匀；精密吸取10μl, 用DMF定容至10ml，摇匀，即得。 二氯甲烷≤600ppm 精密称取1200mg二氯甲烷，用DMF定容至10ml，摇匀；精密吸取10μl, 用DMF定容至10ml，摇匀，即得。 甲苯≤890ppm 精密称取1780mg甲苯，用DMF定容至10ml，摇匀；精密吸取10μl, 用DMF定容至10ml，摇匀，即得。 甲醇≤3000ppm精密称取6mg甲醇，用DMF定容至10ml，摇匀，即得。 乙醇≤5000ppm精密称取10mg乙醇，用DMF定容至10ml，摇匀，即得。 丙酮≤5000ppm精密称取10mg丙酮，用DMF定容至10ml，摇匀，即得。 乙酸乙酯≤5000ppm精密称取10mg乙酸乙酯，用DMF定容至10ml，摇匀，即得。醋酸≤5000ppm精密称取10mg醋酸，用DMF定容至10ml，摇匀，即得。 乙醚≤5000ppm精密称取10mg乙醚，用DMF定容至10ml，摇匀，即得。
我觉得应该从以下几点去做好残留溶剂检查，并应从以下几个方面展开讨论。 一、首先应学习和熟练掌握中国药典2005年版二部附录Ⅷ P残留溶剂测定法的有关要求； 主要是以下几点： 1、色谱柱的选择，一般现在都要选择毛细管柱，如果你们公司很有条件，那么极性和非极性的色谱柱都购买吧！我们用的是中极性的色谱柱，一般做有机溶剂残留大多数是可以了。 2、供试品溶液的制备，主要是根据供试品的溶解度来选择，同时也要考虑对照品在该溶剂中的溶解性。一般首先选择溶剂水、DMF、DMSO，再考虑其它溶剂。 3、测定法的选择，等温和程序升温法，进样方面主要有顶空和直接进样法，这个主要根据自身实际条件来选择。 4、其它就不多说了，主要看一下该残留溶剂测定法后面的【附注】，药品中常见的残留溶剂及限度，还有相对保留时间的参考值，这个对实际做某个品种时很有用，可以提前大概知道该残留溶剂的保留时间。 二、残留溶剂检查方法的选择和验证要点 1、概述 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。 按有机溶剂的毒性和对环境的危害，ICH将有机溶剂分为避免使用、限制使用、低毒和毒性依据尚不足四种情况。 因残留溶剂会影响产品的安全性，故需对其进行研究。 2、残留溶剂检查方法的选择 残留溶剂的测定一般采用气相色谱法，推荐使用毛细管色谱柱-顶空进样系统，当然也可以使用普通填充柱，溶液直接进样方法。 对不宜采用气相色谱法测定的含氮碱性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可采用其它方法，如离子色谱法等。 测定残留溶剂应从以下几个方面考虑：确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、制备供试品溶液和对照品溶液、选择合适的进样方法和满足检测灵敏度要求的检测器，下面分别进行介绍：