时间依赖性抗茵药与浓度依赖性抗菌药物给药方案的优化
浏览数：386 更新时间：2009-6-15 9:52:10
【摘要】根据药效学特点，抗菌药可分为两大类：第1类为浓度依赖性抗菌药，如氨基糖苷类和喹诺酮类，其杀菌作用与浓度密切相关，即血药峰浓度越高杀菌力越强，氨基糖苷类应用时宜将一日用药总量一次给药，如此应用不但抗菌效果好还可能降低耳、肾毒性；第2类为非浓度依赖性或时间依赖性抗菌药，如β-内酰胺类，其杀菌作用与血药峰浓度的关系并不密切，而与大于对病原菌最低抑菌浓度(MIC)的时间相关。应用时宜持续或一日多次给药。
【关键词】浓度依赖性抗菌药；时间依赖性抗菌药
抗菌药发挥杀菌作用需要一定浓度药物作用于靶位并持续一定时间，在药代动力学参数中代表浓度与时间关系的是时间-浓度曲线下面积(AUC)，对AUC值的要求应结合细菌敏感性判定，即AUC/MIC 比值(AUIC)，对于浓度依赖性抗菌药，由于不易很快与细菌受体结合达到饱和，浓度越高杀菌效果越好。因此，预测该类抗菌药疗效的重要指标是血药峰浓度(Cmax)与MIC的比值或AUC/MIC的比值。临床研究证实随着Cmax/MIC的增加，临床有效率增加；Cmax为病原菌MIC 的8一l2倍时，可获得90％以上的临床有效率。有对院内肺炎的治疗研究表明，在开始治疗后48h内能使氨基糖苷类Cmax/MIC>10，7d后白细胞计数和体温恢复正常的可能性达90％。主张根据血药浓度监测结果强化氨基糖苷类给药剂量，以确保达到理想的Cmax/MIC
比值。对于时间依赖性抗菌药，随着浓度逐渐增加杀菌活性也逐渐增大，当浓度增加到一定程度(4倍MIC)时与细菌受体结合很快达到饱和，即使继续增加药物剂量也不会显著增加疗效，将组织浓度保持高于细菌的MIC即可获得较好的临床效果。因此，药物浓度维持在MIC 以上的时间，即T>MIC是评价疗效的重要指标。对每一种药物，每一种细菌T>MIC比例各不相同，如替卡西林对大肠埃希茵、葡萄球菌T>MIC期望值分别为60％与20％。β-内酰胺类对常见敏感细菌T>MIC 预期值一般为：碳青霉烯类20％ ~25％，青霉素类20％ ~35％，头孢菌素类35％ ~55％。β-内酰胺类的临床疗效与AUIC有关，T>MIC 的时间随着AUIC的提高而延长。AUIC与浓度依赖性抗菌药和时间依赖性抗菌药均有较好的相关性，因此目前AUIC是评价所有抗菌药临床疗效应用最广泛的指标。
1 充分考虑抗菌药后效应(PAE)也是评价抗菌药疗效、设计合理给药方案的重要指标
PAE系指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降低于MIC或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。一般情况下体内PAE明显较体外PAE长，因为体内PAE包含有亚MIC的抗菌药抑菌作用，同时细菌经抗菌药作用后，白细胞对其杀灭作用增强，存在抗菌药后白细胞增效作用(PAME)。PAE在不同抗菌药，不同细菌持续时间有很大差别，且受抗菌药浓度、作用时间等影响。β-内酰胺类对革兰阳性菌的PAE为1~3 h，而对革兰阴性菌除碳青霉烯类有1~2 hPAE外，其余药物几乎无PAE。因此，一旦药物浓度降低至MIC以下，有效抗菌
作用消失，革兰阴性菌即刻恢复生长和繁殖。氨基糖苷类与喹诺酮类对革兰阳性菌和阴性菌均有PAE。根据PAE理论，确定抗菌药的给药间隔应根据药物浓度越过MIC或最低杀菌浓度(MBC)的时间加上PAE 的持续时间，从而可延长给药时间，减少药物剂量，起到既不影响疗效又可降低药物不良反应的作用。
2 根据抗茵药药效学特点制定合理的给药方案
通常浓度依赖陛抗菌药宜每日1次给药，如氨基糖苷类一般只需1日给药1次，因一次性较大剂量给药可造成较高的Cmax(最大血药浓度)，从而获得使Cmax与MIC的比值达到最大的机会，产生最佳的杀菌作用和临床疗效。循征医学证实，健康成人静脉给予7 mg/kg的庆大霉素每日1次，峰浓度为20.28 mg/L，即使细菌的MIC为2 mg/L，Cmax与MIC的比率可达到10：1，可达到90％以上的有效率，还可防止耐药菌的产生。氨基糖苷类抗菌药1次/d给药方案除了获得最大的Cmax，取得最佳疗效外，还具有以下优点：① 防止耐药菌株的产生。细菌暴露于氨基糖苷类抗菌药后，很快出现对抗菌药的杀菌作用暂时的、可逆的不应答反应现象，即适应性耐药，主要见于革兰阴性杆菌，尤其是铜绿假单胞菌。动物及临床试验均显示当革兰阴性菌暴露于氨基糖苷类时，在给药后2 h发生显著的适应性耐药，6~16 h 耐药性最高，24 h细菌的敏感性部分恢复，40 h左右完全恢复。使用氨基糖苷类采用传统的给药方案，第2次及以后的药物通常以8~12 h间隙给药，而在此时正好耐药性最大，氨基糖苷类的再次暴露，不仅起不到杀菌作用，而且会使耐药性加强。相反，采用日1次的给药
方案，在再次给药时细菌的敏感性已大部分恢复，此时再次给药可获得良好的疗效；②延长PAE。氨基糖苷类具有确切的PAE，其PAE是浓度依赖性的，随着药物浓度升高，产生的PAE时间延长。奈替米星在0.5、1、2、8 mg/L时，PAE分别为1.0、2.4、3.9、6.1 h。处于PAE下的细菌明显地更易受到人体白细胞的吞噬，更利于提高杀菌率；
③降低耳肾毒性。氨基苷类药物在肾、内耳的蓄积是产生肾、耳毒性的原因。耳肾细胞摄取氨基糖苷类的过程是一个饱和过程，在低浓度时耳肾组织对氨基糖苷类已饱和，增加药物浓度摄取不会增加。1次/d给药时，氨基糖苷类与受体接触的次数和时间更少，在给药间歇低水平药物氨基苷类药物在肾、内耳的蓄积是产生肾、耳毒性的原因。时间更长，有利于药物从耳肾细胞排出。所以1次/d给药方案可获得高的血清峰浓度，但并不会增加还有可能减少耳、肾细胞的药物积累。氨基苷类抗生素的肾毒性和耳毒性与肾皮质及内耳淋巴液中的药物浓度高低及维持时间长短有关。与其他组织相比较，耳蜗中存在由微血管内皮细胞为主构成的血-迷路屏障结构，该屏障限制了氨基苷类抗生素通过的速度，致使内耳外淋巴液中药物浓度上升及药物消除缓慢。具有重要意义的是可造成药物半衰期显著延长，同血浆消除半衰期相比，药物在内耳外淋巴液中的半衰期长5~6倍，当用药剂量的增加和用药时间延长，药物在内耳蓄积的浓度会远远高于其他组织。每日一剂给药方案，可减少内耳药物蓄积，降低AAID(中毒性耳聋)的发生率。现已知氨基糖苷类抗生素在肾的蓄积部位为近曲小管上皮细胞质的溶酶体内，该处药物蓄积超过一定限度时，溶酶体膜破裂，
使药物释出而影响其他细胞器功能，导致细胞死亡。
1次/d给药，肾皮质药物蓄积量最低，且10d后肾功能无变化，而3次/d给药2d后肾皮质的药物蓄积量即比1次/d给药高两倍，并伴有明显的肾功能损害。此外，从给药患者切除的肾也证明每日量一次短程(30 min)输注庆大霉素较之长程(24h)输注可减少药物在肾脏的蓄积。产生这一现象的原因是由于肾皮质对氨基苷类的摄取具有可饱和性，当Cmax相对较高时，肾皮质对药物的摄取并无明显增加，所以1次/d给药时肾皮质药物的蓄积较少；持续静脉给药时，尽管血清药物浓度相对较低，但因维持时间长而有较高百分比的药物被肾皮质所摄取，造成蓄积中毒。以上说明给药方法对氨基苷类的肾毒性作用影响很大，1次/d给药可明显降低肾毒性。
1次/d给药时，氨基糖苷类与受体接触的次数和时间更少，在给药间歇，低水平药物时间更长，利于药物从耳肾细胞排出，有利于药物返回血液中。所以1次/d给药方案可获得高的血清峰浓度，但并不会增加还有可能减少耳、肾细胞的药物累积故可降低肾毒性和耳毒性。
应用时间依赖性抗菌药应争取在感染部位的药物水平持续>MIC。理想的方法之一是采用持续静脉给药，其T>MIC大于静脉分次给药，更大于单次给药。头孢他啶对大鼠革兰阴性菌感染ED50，单次给药所需剂量为持续静脉滴注的65倍才达到持续静脉给药的效果，原因在于后者T>MIC的时间远较前者长。可见时间依赖性抗菌药持续静脉给药的疗效优于分次给药，更优于1次给药，还能减少治疗所需的药
物用量，对于治疗免疫抑制患者或高MIC病原菌感染的意义尤其重要。采用持续静脉给药效果虽好，但医患双方都不好接受，那么1d 多次(4~6次)给药不适为一种较好的方法。
3 合理的给药方案，对于预防耐药性有着重要的意义
抗菌药药物浓度低于MIC时只能对病原菌产生干扰作用而不能将之清除，并可能产生以变异耐药菌株为主的菌群，并容易从这些具有低水平耐药性的茵群中选择产生高度耐药菌株。因此，应认真考虑采取适当的给药间隔以尽量缩短低于有效浓度的时间，防止产生耐药性。氨基糖苷类适当给药间隔应能使血清峰浓度与MIC的比值维持在高水平，理想的Cmax/MIC比值应大于10倍。β-内酰胺应争取延长高于MIC浓度的时间，以防止产生耐药性。半衰期较短的药物，增加给药次数或采取持续静注可取得比MIC高4~5倍的血清药物浓度。因此，一个合理的给药方案(包括剂量)是预防耐药菌产生的关键。总之，根据抗菌药药效学指标AUIC、Cmax/MIC、T>MIC、PAE等可以帮助寻找更加合理的给药方案。氨基糖苷类杀菌迅速，呈剂量相关性，又有明显的PAE，临床药效学目的是短期内组织药物浓度超过MIC，可采用1次/d给药方案，而β-内酰胺类的药效较慢，为时间依赖性的杀菌药，又无明显的PAE，治疗目的是给药过程中有较长一段时间内抗菌药浓度超过MIC，宜采用持续静注的给药或多次给药方案，在提高临床疗效的同时，也可预防细菌耐药性的产生。
常用药物输注滴速要求 药物 名称 滴速要求药理作用注意事项 甘露 醇（２50ml ）〉１７0滴/ 分（30分钟 内滴完） ①脱水、降低颅 内压;②降低眼内 压；③渗透性利 尿；④术前肠道 准备;⑤药物中毒 ①遇冷易结晶；② 可增加洋地黄毒性 作用（与低血钾有 关）;③可引起水和 电解质紊乱 依达拉奉(１00 ｍl）>70滴／分 （3０分钟内 滴完） 脑保护剂（自由 基清除剂）：急 性脑梗塞 纤溶酶(2５０ ml)第一天45-50 滴/分,以后 常规速度 脑梗死、高凝血 状态、血栓性脉 管炎等外周血管 疾病 用前应做皮试（生 理盐水稀释成1Ｕ /ml),皮试阳性者禁 用。(阴性：红晕直 径不超过1cｍ或伪 足不超过3个） 桂哌齐特(马来酸桂哌齐特）＜30滴／分 （每小时１ 00ｍl） ①脑血管疾病； ②冠心病、心绞 痛;③下肢动脉粥 样硬化病、血管 闭塞性脉管炎 可引起粒细胞缺乏 长春西汀＜80滴/分脑血管扩张药： 改善脑梗塞后遗 配好的液体3h使用
症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种 症状 氯化 钾根据病情及 医嘱执行 滴速过快或引起高 钾血症：表现为四 肢无力、手脚口唇 发麻、呼吸困难、 心率减慢、心律紊 乱、甚至心搏骤 停。 ①见尿补钾（>４ 0ml/ｈ或〉50０ml/ ｄ);②不宜过浓 (0。3%）；③不宜 过快（成人30—4０ gtt/min)；④不宜 过多（成人〈=5g／ d，小儿每日0．1- 0．３／kg) 泮托拉唑30—１０0滴 /分（在15- ６0分钟内滴 完） 抗酸及抗溃疡： 十二指肠溃疡,胃 溃疡,中、重度反 流性食管炎 溶解后4h用完 左氧氟沙 星<33滴/分(需 要60-９0分 钟） 广谱抗菌药①避光。②肾功能 不全、中枢神经系 统疾病者慎用。③
有关光合作用的曲线图的分析 1.光照强度对光合作用强度的影响 （1）、纵坐标代表实际光合作用强度还是净光合作用强度？ 光合总产量和光合净产量常用的判定方法： ①如果CO2 吸收量出现负值，则纵坐标为光合净产量； ②（光下）CO2 吸收量、O2释放量和葡萄糖积累量都表示光合净产量； ③光合作用CO2 吸收量、光合作用O2释放量和葡萄糖制造量都表示光合总产量。 因此本图纵坐标代表的是净光合作用强度。 （2）、几个点、几个线段的生物学含义： A点：A点时光照强度为0，光合作用强度为0，植物只进行呼吸作用，不进行光合作用。净光合强度为负值由此点获得的信息是：呼吸速率为OA的绝对值。 B点：实际光合作用强度等于呼吸作用强度（光合作用与呼吸作用处于动态衡），净光合作用强度净为0。表现为既不释 放CO2也不吸收CO2 C N点：为光合作用强度达到最大值（CM）时所对应的最低的光照强度。（先描述纵轴后横轴） AC段：在一定的光照强度范围内，随着光照强度的增加，光合作用强度逐渐增加 AB段：此时光照较弱，实际光合作用强度小于呼吸作用强度。净光合强度仍为负值。此时呼吸作用产生的CO2除了用于光合作用外还有剩余。表现为释放CO2。 BC段：实际光合作用强度大于呼吸作用强度，呼吸产生的CO2不够光合作用所用，表现为吸收CO2。 CD段：当光照强度超过一定值时，净光合作用强度已达到最大值，光合作用强度不随光照强度的增加而增加。 （3）、AC段、CD段限制光合作用强度的主要因素 在纵坐标没有达到最大值之前，主要受横坐标的限制，当达到最大值之后，限制因素主要是其它因素了 AC段：限制AC段光合作用强度的因素主要是光照强度。 CD段：限制CD段光合作用强度的因素主要是外因有：CO2浓度、温度等。内因有：酶、叶绿体色素、C5 （4）、什么光照强度，植物能正常生长？ 净光合作用强度> 0，植物才能正常生长。 BC段（不包括b点）和CD段光合作用强度大于呼吸作用强度，所以白天光照强度大于B点，植物能正常生长。 在一昼夜中，白天的光照强度需要满足白天的光合净产量 > 晚上的呼吸消耗量，植物才能正常生长。
抗生素的时间依赖性与浓 度依赖性 Prepared on 21 November 2021
抗生素的“时间依赖性”与“浓度依赖性” 一、相关概念：最低抑菌浓度（Minimum inhibitoryconcentration，MIC）或（Minimalinhibition concentration，MIC）指的是抑制细菌生长所需的最小药物浓度。：最低杀菌浓度（Minimal bactericidal，concentration, MBC）是指最初的实验活菌数减少％或以上所需要的最低抗菌药物的浓度。 ：抗生素后效应（PostantibioticEffects，PAE）是指细菌与抗生素短暂接触,当药物消除后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。：首次接触效应（First exposureeffect，FEE）：是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。二、“时间依赖性”抗生素 1.定义：时间依赖性抗生素（Time-dependent antibiotics ）抗菌作用与细菌接触时间密切相关，时间越长，抗菌活性越强，与血浆峰浓度关系相对较小，要求药物维持一定的血药浓度，适宜的给药间隔时间才可保持疗效。当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应
不会再增加。2.范围：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、克林霉素类（1）时间依赖性（短PAE）：青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、复方磺胺甲恶唑、克林霉素类、氟胞嘧啶；（2）时间依赖性（长PAE）：四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、新型大环内酯类(阿奇霉素)。 3.特点：（1）无首次接触效应；（2）当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌。4.“持效时间”：（1）是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数； （2）持效时间＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间； （3）它已成为临床疗效的重要因素，关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度；（4）血清药物浓度高于MIC的时间％（％T>MIC值）；％T>MIC值＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间＋40％～50％的有效血药浓度时间％T>MIC值时间段。5.给药方案：一日剂量分为2－4次给药可充分发挥疗效。三、“浓度依赖性”抗生素1.定义：浓度依赖性抗生素（Concentration-dependentantibiotics ) 抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高，抗菌活性越强，且具有首剂接触作用（FEE）和较长
什么是时间依赖性抗菌药物这类抗菌药物的药动学和药效 学评价指标是什么 时间依赖性抗菌药物是指抗菌药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达 到对细菌MIC（最小抑菌浓度）的4 一5倍时，杀菌活性与药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间（T）的长短有关，血液或组织内药物浓度低于细菌MIC值时，细菌便可迅速生长繁殖。这类抗菌药物常无明显抗菌药物后效应（PAE ），片内酞胺类抗生素（包括全部青霉素类、绝大部分头抱菌素类、碳青霉烯类和氨曲南）、大环内醋类的大部分（阿奇霉素除外）、林可霉素类抗生素和万古霉素、利奈哩胺等均属时间依赖型抗菌药物。 在以后的体外细菌学、动物模型、临床研究中进一步验证了“对于时间依赖性抗菌药物在多项药动学参数中，T > MIC与细菌清除率具有最密切的相关性”的结论，并且还指出： ①只有当T > MIC （最小抑菌浓度）占给药间隔时间的比例超过40 %时，才能达到良好的细菌清除率。 ②在一定的给药间隔期内，T > MIC占给药间隔时间的比例（即抗菌药物血液浓度高 于MIC的时间的百分数）因病原菌的不同而有差异。对葡萄球菌，T > MIC达到或超过40 % 时就可显示最大杀菌效果；而对肺炎球菌或肠道细菌，则需超过60 %一70 %才能显示最大疗效。 ③临床研究还证实，治疗中耳炎和鼻窦炎，当青霉素的T > MIC约为40 %、头抱菌 素为50 %时细菌的有效清除率最高。 结合以上抗菌药物药效学的特点，合理、科学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于优化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即使用药物后的24小时内有40 %一60 %的 时间体内血药浓度超过致病菌的MIC时抗菌疗效最佳。临床上每日多次（2 一4次）给药可达到此目的，对于有较高MIC的病原菌甚至需采用持续静脉输注的办法。对于这类抗菌药物如随意延长给药间隔（即减少每日给药次数），将无法保证有效的丁〉MIC百分率，此时非但不能将细菌杀死（这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死水平），反而可使细菌菌株产生选择耐药，导致细菌耐药性的产生。 ⑴、最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）:在特定环境下孵 育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑菌浓度，用于 定量测定体外。
抗生素应用原则与方法经验性选药应先作痰涂片检查，可大致确定感染的病原体是使抗生素的选择相对具有针对性。 G+ 球菌或G -杆菌，这样可以 在社会获得性感染中，病原体以肺炎球菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、军团菌、厌氧 菌和病毒、支原体、衣原体为主，常选用红霉素类、四环素类、青霉素G、氨苄青霉素、复 方新诺明、林可霉素类及第一代头孢菌素类。 医院内感染、老年人、有慢性阻塞性肺疾患、免疫抑制患者感染中，以G一杆菌为主（如肠 杆菌科细菌、绿脓杆菌、不动杆菌）和G+球菌中的金黄色葡萄球菌及厌氧菌为主，尚有真 菌、结核和非结核类分支杆菌及少见的巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫等。 常用耐酸青霉素类、广谱青霉素类、第一至三代头孢菌素类、亚胺培南、氨曲南、氨基糖苷类、喹诺酮类、万古霉素及抗厌氧菌药和抗真菌药。在经验性治疗的同时，应积极开展病原 学检查。 抗菌治疗三天后，若肺炎的临床表现好转，提示选择方案正确，继续按原方案用药。如若临床表现无改善或病情恶化，应调换抗感染药物。 根据药敏试验结果选用敏感度高，抗菌谱窄、价廉、低毒副反应的药物。如果无药敏结果作指导，应选用能控制常见G-杆菌、绿脓杆菌和G+球菌的药物。 对有误吸病史或腹腔、盆腔感染者，还应加用抗厌氧菌药物。尽量选用毒副作用少的B -内 酰胺类，剂量要足，给药方法要正确。 联合用药与合理配伍 一般细菌感染用一种抗生素能够控制，无需联合用药，但对病原菌不明的严重感染或患者有基础疾病并发心肺功能不全，免疫功能低下，或混合感染，应采取联合用药，可起到协同作用，增强疗效，减少细菌耐药性的产生。 联合用药的合理配伍应是繁殖期杀菌剂加静止期杀菌剂，如B -内酰胺类加氨基糖苷类，可 起协同作用；静止期杀菌剂加速效抑菌剂，如氨基糖甙类加大环内酯类，有累加协同作用；青霉素类加头孢菌素类，可连续抑制细菌细胞壁的合成，产生协同作用。 速效抑菌剂与繁殖期杀菌剂不宜联合应用，如大环内酯类与B -内酰胺类，因为速效抑菌剂 可迅速抑制细菌蛋白质合成而使其不能进入繁殖期，从而导致繁殖期杀菌剂活性减弱，产生拮抗作用。 泰能与哌拉西林合用治疗绿脓杆菌感染可出现拮抗作用，因泰能诱导细菌产生B -内酰胺酶， 使耐酶力低的青霉素灭活。 抗生素的后效应与给药间隔时间 抗生素的后效应（PAE）指高浓度药物与细菌接触后，随着体内代谢，药物浓度逐渐降低，当浓度低于MIC 时抗菌药物仍可持续抑制细菌生长，这种现象称为PAE。 各种抗菌药物对G+球菌都有不同程度的PAE。但对G-杆菌，只有氨基糖苷类与喹诺酮类药物有满意的
时间依赖型与浓度依赖型抗菌药物 抗菌药物在临床上广泛应用，为了增加药效，我们往往采用增加给药剂量方法。可是，增加给药剂量真的就能增加药效吗？ 其实，抗菌药物的治疗效果取决于其在人体内的浓度与维持的时间，依据药动学与药效学（PK/PD）的相关参数将抗菌药物分为浓度依赖型、时间依赖型与时间依赖型兼长PAE三大类抗菌药。 浓度依赖型抗菌药物 浓度依赖性抗菌药物（Concentration-dependentantibiotics ) 是指抗菌药物的抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高，抗菌活性越强，且具有首剂接触作用（FEE）和较长的PAE。 首次接触效应（First exposureeffect，FEE）：是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。 抗菌药物后效应（PostantibioticEffects，PAE）：是指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物消除后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。 最低抑菌浓度（Minimum inhibitoryconcentration，MIC）：指的是抑制细菌生长所需的最小药物浓度。 主要参数：AUC0-24/MIC(AUIC)、C max/MIC 抗菌药物的杀菌作用取决于血浆峰浓度和药物浓度-时间曲线下面积（AUC），而与作用时间关系不大，提高血浆峰浓度可提高疗效；当血药浓度超过MIC甚
至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌效应。通常浓度依赖性抗菌药宜每日1次给药, 如氨基糖苷类一般只需1日给药1次, 因一次性较大剂量给药可造成较高的Cmax(最大血药浓度), 从而获得使C max与MIC的比值达到最大的机会, 产生最佳的杀菌作用和临床疗效[1]。 代表药物：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、达托霉素、甲硝唑 时间依赖型抗菌药物 时间依赖性抗菌药物（Time-dependent antibiotics ）是指抗菌药物的抗菌作用与细菌接触时间密切相关，时间越长，抗菌活性越强，与血浆峰浓度关系不密切，当血药浓度高于致病菌MIC的4～5倍以上时，其杀菌效能几乎达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效应不再增加[1]。 主要参数：T>MIC T>MIC是指血药浓度维持在MIC以上的时间。 评估此类药物的PK/PD指数主要有T>MIC。对于时间依赖性抗菌药物应以提高T>MIC来增加临床疗效，一般推荐日剂量分多次给药和(或)延长滴注时间的给药方案。延长滴注时间优化β－内酰胺类的给药方案需要关注抗菌药物在输液中的稳定性，对于不稳定的时间依赖性抗菌药物可以考虑增加给药频次。eg.如β内酰胺类, 其杀菌作用与血药峰浓度的关系并不密切, 而与大于对病原菌最低抑菌浓度(MIC)的时间相关。应用时宜持续或一日多次给药。
宁波大学答题纸 （2011—2012学年第 1 学期） 课号： 143A16AA1 课程名称：临床药理学改卷教师：焦效兰 学号： 096080017 姓名：吴一波得分： 如何更有效地根据药物的时间依赖性、浓度依赖性合理使用抗菌药物？ 抗菌药物依照药代动力学与药效动力学（PK/PD）特征可分为时间依赖型和浓度依赖型。不同类型的抗菌药物应依据不同PK/PD特点来制定不同的给药方案。目前，用于指导临床用药的PK/PD参数包括：①药物浓度高于最小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration;MIC）的时间占给药间期的百分比（T＞MIC%），受此参数制约的抗生素主要是β-内酰胺类和大环内酯类。②24小时曲线下面积（AUC）与MIC的比率，其相关抗菌药物是氨基糖苷类及氟喹诺酮类等。③血药峰浓度（PeakConcentration；C max）与MIC的比率，其相关抗菌药物有四环素类、氨基糖苷类及氟喹诺酮类。 一、时间依赖型抗菌药物 时间依赖型抗菌药物（time dependent antibacterials）是指药物的疗效与浓度大于MIC 的时间有关。此类药物当其浓度到达一定程度以后，再增加剂量，其抗菌疗效不再增加。 如β-内酰胺类，当其浓度达到4~5倍于MIC时，杀菌效果最佳，再增加血药浓度，杀菌效果则不再增加。因此，对于时间依赖型抗菌药物，治疗的关键是浓度大于MIC的时间（T，time above MIC），通常T/t（给药间隔）为40%~60%，能够获得较好的疗效。因此，对于这类抗菌药物，如果t1/2短，而又无显著的抗生素后效应（Postantibiotic Effect, PAE），应将日剂量分次给药，确保其在给药间隔内能有40%~60%的时间药物的血药浓度大于MIC，增大接触时间以达最优化的疗效和最低的细菌耐药率。 在临床应用中，对于t1/2>2h的β-内酰胺类抗生素，一次给药可使T>MIC达12h（如头孢尼西）到24h（如头孢曲松），每日给药1-2次即可；对于t1/2为1-2h的β-内酰胺类抗生素，如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日要2-3次给药；其它头孢菌素和大部分青霉素类半衰期为30-60min，需每日3~4次给药。但碳氢霉烯类抗生素中的亚胺培南、美罗培南等虽然t1/2短，但其对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，临床应用该类药物可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案。大环内酯类属于时间依赖型抗菌药物，但抗菌作用持续时间较长。红霉素的PK/PD 参数符合T>MIC，与β-内酰胺类相似，需每日给药3~4次。而克拉霉素、阿奇霉素可以积蓄于吞噬细胞，有从细胞缓慢外排的特点，可以在感染部位发挥药物释放系统作用，故其作用持久，PK/PD参数符合AUC24/MIC，每日给药1次即可。
常用药物的滴速、用法、配伍禁忌 分类：医学空间 一、输液速度的调节 在临床工作中，成人的静脉输液速度通常控制在40～60滴/min，但这不是一成不变的原则，必须根据所用药物、病情、年龄等因素加以调整。对于某些药物的剂量、浓度，如果滴速过快，可能产生毒副作用，甚至导致死亡。脱水药必须适当快速地输入静脉，休克患者静滴升压药，则必须根据病情、血压随时调整输液速度。 讨论: 教科书上表明:成人输注一般药物的滴速是40-60滴/分，年老、小儿、有心脏疾患的病人一般要求20-40滴/分。参照书上的要求再回头结合我们临床工作来看，以250毫升的液体为例，以最快的60滴/分计算：250（毫升）*20（输液器滴系数）/60（滴/分）=83（分钟）。就是说参照这个标准，250毫升的液体要在一个半小时左右滴完。但是以我现在所在的急诊科来看，成人一般的药物比如说能量我们一般是在50-60分钟左右滴完，换算成滴速应该是80-100滴/分，远远高于教科书上的标准。而且工作中我们觉得这样的速度很正常，病人也没有出现过不良反应。之所以提到这个问题，我是根据大家在输液卡上签字的习惯，除了甘露醇等需要强调速度的特殊药物，一般大家都会在输液卡上填到50-60滴/分，如果是在50分钟滴完，速度其实已经达到了100滴/分，但是签在输液卡上好象又违背书上的标准。给药时间是影响药物疗效的一个重要因素。医生拟定了合理的给药方案后，药物能否在患者机体内产生所期望的浓度，与护士是否采取科学的态度去执行有着密切的关系。 概念:半衰期（t1/2）又称半寿期，是指药物入血后，在血浆中的浓度达最高值，经排泄下降一半所需的时间，由此可决定给药时间或次数。医生用药时一般都会参照药物的药代动力学来。 一、青霉素类半衰期在1h左右，头孢菌素（第三代的个别品种和第四代除外）的半衰期多在1—2h左右.青霉素和头孢类是属于半衰期相对较短的药物，为了达到药物在体内的有效浓度，这类药物要求在1h内滴完（250ml），快速杀菌，避免药效降低，速度过慢不能达到药物在血内的浓度。 二、林可霉素类抗生素 1）林可霉素：250ml 1-2小时，不能低于1小时 快速静注可引起低血压、心电图变化甚至心跳呼吸停止 2）克林霉素：250ml 30-60分钟 三、喹诺酮类抗生素 1）门冬氨酸洛美沙星、左氧氟沙星：100ml瓶装不少于60分钟 2)帕珠沙星：100ml 30-60分钟
空气中氮氧化物的日变化曲线 XXX（XX大学环境与化学工程学院环境科学专业091班，辽宁大连 116622） 1概述 1.1研究背景 1.1.1氮氧化物的来源 大气中氮氧化物（NO x ）包括多种化合物，如一氧化氮、二氧化氮、三氧化二氮、四氧化二氮和五氧化二氮，除二氧化氮以外，其他氮氧化物极不稳定，遇光、湿或热变成二氧化氮或一氧化氮，一氧化氮不稳定又变成二氧化氮。因此大气污染化学中的氮氧化物主要指的是一氧化氮和二氧化氮。其主要来自天 然过程，如生物源、闪电均可产生NO x 。NO x 的人为源绝大部分来自化石燃料的 燃烧过程，包括汽车及一切内燃机所排放的尾气，也有一部分来自生产和使用硝酸的化工厂、钢铁厂、金属冶炼厂等排放的废气，其中以工业窑炉、氮肥生 产和汽车排放的NO x 量最多。城市大气中2/3的NO x 来自汽车尾气等的排放，交 通干线空气中NO x 的浓度与汽车流量密切相关，而汽车流量往往随时间而变 化，因此，交通干线空气中NO x 的浓度也随时间而变化。 1.1.2氮氧化物的危害 NO的生物化学活性和毒性都不如NO 2，同NO 2 一样，NO也能与血红蛋白结 合，并减弱血液的输氧能力。如果NO 2 的体积分数为（50—100）×10-6时，吸 入时间为几分钟到一小时，就会引起6—8周肺炎; 如果NO 2 的体积分数为（150—200）×10-6时,就会造成纤维组织变性性细支气管炎，及时治疗，将于3—5不周后死亡。 在实验室，NO 2 体积分数达到10-6级，植物叶片上就会产生斑点，显示植 物组织遭到破坏。体积分数为10-5级的NO 2 会引起植物光合作用的可逆衰减。 此外，NO x 还是导致大气光化学污染的重要物质。
第二篇抗菌药物临床应用专业知识第一章抗菌药物临床应用管理体系架构、技术支持体系与策略 一、多选题 1、医院抗菌药物管理工作组（AST）的职责 A、制订和执行适合医院实际情况的管理细则 B、制定教育培训计划和负责实施 C、开展微生物学监测 D、制订和建立资料管理制度 E、开展科研工作 2、按抗菌药物处方过程设计的管理策略有 A、教育/指南 B、处方集/限制 C、处方点评和反馈 D、循环用药 3、下列哪种抗菌药物属于时间依赖性药物 A、青霉素类 B、头孢菌素 C、环丙沙星 D、红霉素 E、阿奇霉素 4、短程抗菌治疗主要适用于 A、宿主免疫机制健全B单一敏感菌感染C不存在影响抗菌药物作用的局部组织因素D、社区感染和医院感染E、以上都是 5、关于抗菌药物转换治疗下列哪项概念是不正确的 A、包括“降级”治疗 B、包括“降阶梯”治疗 C、包括序贯治疗 D、特指由静脉给药转为口服给药 E、降低用药剂量 二、问答题 1、医院抗菌药物管理工作组（AST）的职责有哪些？ 2、根据处方过程的抗菌药物管理策略主要有哪些？ 3、你所在医院目前实行的抗菌药物管理策略有哪些？你的看法怎样？ 4、如何根据抗菌药物的PK/PD理论优化抗菌治疗？
5、除了处方集/限制外，减少抗菌药物暴露或用量的措施还有哪些？ 参考答案 一、多选题 1、ABCDE 2、ABCDE 3、ABD 4、ABC 5、BE 第二章抗菌药物应用与医疗质量控制 一、单选题 1、有关抗菌药物使用权限，正确的是 A、临床应用时间长、安全有效、经济且耐药较少的药物属非限制使用 B、仅不良反应明显的药物不属于限制使用 C、仅对细菌耐药性影响明显的药物不属于限制使用 D、临床应用资料少的药物不能限制使用 学习资料 E、医疗机构不能根据本机构具体情况增加特殊使用类别的抗菌药物品种 2、医师在临床使用“特殊使用”抗菌药物应按照 A、严格掌握适应证 B、不经过药师审核 C、可未经会诊越级使用 D、根据临床需要应用 E、以上都不对 3、有关抗菌药物合理应用的综合评价标准，正确的是 A、有明确适应证用药 B、抗菌药物选择与更换无依据，无记录 C、抗菌药物应用48-72小时后临床无效，无细菌培养结果不能更换抗菌素 D、抗菌药物应用48-72小时后临床无效，必须等待药敏结果才能更换抗菌素
浓度依赖性与时间依赖性抗菌药物 临床药师根据最近审核医嘱发现，普外科医嘱出现给药次数不合理情况，现把浓度依赖性和时间依赖性抗菌药物区别和用药情况汇总，以供临床医生参考。 一、概念 浓度依赖性抗菌药物：是指药物的疗效与剂量（Cmax）有关。即药物的抗菌活性随药物浓度增大而增大。 1. 药物抗菌活性随药物浓度增加而增加 2. 临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC >10 或AUC24/MIC>125 临床应用中还要结合药物不良反应特征：①氨基糖苷类（AUC24/MIC）药效学为浓度依赖性，但其副作用为时间依赖，因此在安全剂量范围内，减少给药次数有利于提高峰浓度，降低谷浓度，从而提高疗效，降低不良反应的发生。 ②喹诺酮类（Cmax/MIC）药效学与副作用均为浓度依赖，因此，在提高剂量时要注意不良反应的发生，特别是老年人及具有神经疾病的患者。 时间依赖性抗菌药物：是指其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度（MIC）的时间，而与血药峰浓度关系不大。 1. 抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC 之上有关。 2. 临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间，一般为40% ~60%给药间歇以上。 最低抑菌浓度（MIC）:体外培养基中孵育18- 24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。 抗生素的后效应(PAE)：是抗菌药物作用于细菌一定时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此时间（h）即为PAE。
二、常见抗菌药物时间依赖型与浓度依赖型分类 抗菌药物PK/PD分类 抗菌药物分类PK/PD指 标 临床给药 方案 抗菌药物备注 时间依赖 型（短PAE）T>MIC 每天多次 给药 青霉素类、头孢菌素类 （头孢曲松，头孢尼西 除外）、氨曲南、碳青 霉烯类、大环类酯类（阿 奇霉素除外)、克林霉 素、氟胞嘧啶 1、头孢尼西、头孢曲松 半衰期(T1/2)大于2h，一 次给药可使T>MIC达12h 到24h；每天给药1-2次。 2、碳青霉烯类中的亚胺 培南、美罗培南等虽然半 衰期短，但其对繁殖期和 静止期细菌均有强大杀 菌活性，又显示较长PAE， 临床使用时可采取多次 给药和适当延长静脉滴 注时间。 时间依赖 型（长PAE）AUC/MIC 足够剂量 分次给药 （每天给 药1次或2 次） 万古霉素、替考拉宁、 阿奇霉素、四环素、链 阳性菌素、恶唑烷酮类 （利奈唑胺）、氟康唑 浓度依赖 型CMAX/MIC 或 AUC/MIC 一日一次 给药 氨基糖苷类、喹诺酮类、 达托霉素、酮内酯类（泰 利霉素）、甲硝唑、两 性霉素B 1、甲硝唑推荐500mg口 服每日3次；静脉滴注 500mg q8-6h 2、氨基糖苷类一日一次 给药不宜用于感染性心 内膜炎、革兰阴性杆菌脑 膜炎等患者。 参考资料： 1、《抗菌药物临床应用指导原则》（2015年版） 2、《国家抗微生物治疗指南》（2012年版） 3、《热病抗微生物治疗指南》（第43版） 4、《实用抗感染治疗学》（第2版）汪复、张婴元 5、《药理学》（第7版） 临床药学室 2016年6月13日
浓度依赖型和时间依赖型抗菌药物简介 药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）：简称药动学，主要研究药物对机体的作用及其规律，阐明药物防治疾病的机制。药物效应动力学（Pharmacodynamics，PD）：简称药效学，主要研究机体对药物的处置的动态变化。过去对PK与PD多是分隔看待，实际上这两个过程是同时进行着，并且有着互相的联系。 PK/PD旨在研究某一给药剂量的时间-效应过程。PK/PD研究已成为现代药物治疗学的热点。依据不同抗菌药物PK/PD参数，即其抗菌活性与血药浓度或作用时间的相关性，抗菌药物分为浓度依赖性、时间依赖性且半衰期较短、时间依赖性且抗菌活性持续时间较长者（如抗菌药物后效应，PAE）三种，此种分类为不同药物的给药方案提供重要依据。浓度依赖型及时间依赖型抗菌药物的特点及应用参见下表： 注：①C：药物浓度②t1/2：半衰期③MIC：药物最小抑菌浓度④PAE：抗菌药物后效应⑤T>MIC：指给药后，血药浓度大于MIC 的时间⑥酮内酯：第三代大环内酯类抗生素，对耐大环内酯的肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、流感嗜血杆菌等均有较高效价的抗菌活性，代表药物泰利霉素、喹红霉素正处于临床试验阶段。
浓度依赖型和时间依赖性抗菌药物简介 时间依赖性（非浓度依赖性）抗菌药物该类抗生素的杀菌作用主要取决于血药浓度高于MIC（最低抑菌浓度）的时间而其峰浓度并不很重要。 特点：1 当血药浓度超过对致病菌的MIC（最低抑菌浓度）以后，起抑菌作用并不随浓度的增高而显著增强，而是与抗菌药物的血药浓度超过MIC的时间密切相关；2 PAE（抗菌后效应）较短或没有PAE（抗菌后效应）。 主要包括：青霉素及半合成青霉素类、头孢菌素类、单胺类、碳青霉烯类、万古霉素、大环内酯类、林可霉素类等 最佳给药方式：小剂量均匀分次给药，甚至持续给药 浓度依赖性药物该类抗菌药物杀菌具有浓度依赖性，血药峰值浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。 特点：1 抑菌活性随着抗菌药物的浓度升高而增强，当血药峰浓度（Cmax）大于致病菌MIC 的8~10倍时，抑菌活性最强；2 有较显著的PAE。 主要包括：氨基甙类、喹诺酮类和硝唑类等。 最佳给药方式：采用分次给药，或联合应用其他抗生素。 2
抗生素的“时间依赖性”与“浓度依赖性” 一、相关概念1.MIC：最低抑菌浓度（Minimum inhibitoryconcentration，MIC）或（Minimalinhibition concentration，MIC）指的是抑制细菌生长所需的最小药物浓度。2.MBC：最低杀菌浓度（Minimal bactericidal，concentration, MBC）是指最初的实验活菌数减少99.9％或以上所需要的最低抗菌药物的浓度。 3.PAE：抗生素后效应（PostantibioticEffects，PAE）是指细菌与抗生素短暂接触,当药物消除后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。 4.FEE：首次接触效应（First exposureeffect，FEE）：是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。二、“时间依赖性”抗生素 1.定义：时间依赖性抗生素（Time-dependent antibiotics ）抗菌作用与细菌接触时间密切相关，时间越长，抗菌活性越强，与血浆峰浓度关系相对较小，要求药物维持一定的血药浓度，适宜的给药间隔时间才可保持疗效。当4×MIC时，MIC 和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加。 2.范围：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、青霉素类、头孢
菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、克林霉素类（1）时间依赖性（短PAE）：青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、复方磺胺甲恶唑、克林霉素类、氟胞嘧啶；（2）时间依赖性（长PAE）：四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、新型大环内酯类(阿奇霉素)。 3.特点：（1）无首次接触效应；（2）当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌。4.“持效时间”：（1）是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数； （2）持效时间＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间；（3）它已成为临床疗效的重要因素，关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度；（4）血清药物浓度高于MIC的时间％（％T>MIC值）；％T>MIC值＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间＋40％～50％的有效血药浓度时间％T>MIC值时间段。5.给药方案：一日剂量分为2－4次给药可充分发挥疗效。三、“浓度依赖性”抗生素1.定义：浓度依赖性抗生素 （Concentration-dependentantibiotics ) 抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高，抗菌活性越强，且具有首剂接触作用（FEE）和较长的PAE，抗生素的杀菌作用取决于血浆峰浓度，而与作用时间关系不大，提高血浆峰浓度可提高疗效；当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌
常用药物的滴速 集团企业公司编码：（LL3698-KKI1269-TM2483-LUI12689-ITT289-
常用药物的滴速、用法、配伍禁忌分类：医学空间 一、输液速度的调节 在临床工作中，成人的静脉输液速度通常控制在40～60滴/min，但这不是一成不变的原则，必须根据所用药物、病情、年龄等因素加以调整。对于某些药物的剂量、浓度，如果滴速过快，可能产生毒副作用，甚至导致死亡。脱水药必须适当快速地输入静脉，休克患者静滴升压药，则必须根据病情、血压随时调整输液速度。 讨论:教科书上表明:成人输注一般药物的滴速是40-60滴/分，年老、小儿、有心脏疾患的病人一般要求20-40滴/分。参照书上的要求再回头结合我们临床工作来看，以250毫升的液体为例，以最快的60滴/分计算：250（毫升）*20（输液器滴系数）/60（滴/分）=83（分钟）。就是说参照这个标准，250毫升的液体要在一个半小时左右滴完。但是以我现在所在的急诊科来看，成人一般的药物比如说能量我们一般是在50-60 分钟左右滴完，换算成滴速应该是80-100滴/分，远远高于教科书上的标准。而且工作中我们觉得这样的速度很正常，病人也没有出现过不良反应。之所以提到这个问题，我是根据大家在输液卡上签字的习惯，除了甘露醇等需要强调速度的特殊药物，一般大家都会在输液卡上填到50-60滴/分，如果是在50分钟滴完，速度其实已经达到了100滴/分，但是签在输液卡上好象又违背书上的标准。给药时间是影响药物疗效的一个
重要因素。医生拟定了合理的给药方案后，药物能否在患者机体内产生所期望的浓度，与护士是否采取科学的态度去执行有着密切的关系。 概念:半衰期（t1/2）又称半寿期，是指药物入血后，在血浆中的浓度达最高值，经排泄下降一半所需的时间，由此可决定给药时间或次数。医生用药时一般都会参照药物的药代动力学来。 一、青霉素类半衰期在1h左右，头孢菌素（第三代的个别品种和第四代除外）的半衰期多在1—2h左右.青霉素和头孢类是属于半衰期相对较短的药物，为了达到药物在体内的有效浓度，这类药物要求在1h内滴完（250ml），快速杀菌，避免药效降低，速度过慢不能达到药物在血内的浓度。 二、林可霉素类抗生素 1）林可霉素：250ml?1-2小时，不能低于1小时 快速静注可引起低血压、心电图变化甚至心跳呼吸停止 2）克林霉素：250ml?30-60分钟 三、喹诺酮类抗生素 1）门冬氨酸洛美沙星、左氧氟沙星：100ml瓶装不少于60分钟 2)帕珠沙星：100ml?30-60分钟 3）依诺沙星、加替沙星：不少于60分钟 此类抗生素一般是要求时间在一个小时以上，滴速过快易出现静脉刺激症状（皮疹、瘙痒、红斑、及注射部位发红、发痒或静脉炎症状）和胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、腹痛等） 四、氨基甙类抗生素（链霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星）
“时间依赖性” 与“浓度依赖性”抗生素 “时间依赖型”抗生素： 范围：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑 定义：当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加 特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间” 持效时间＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间 它已成为临床疗效的重要因素 关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度 血清药物浓度高于MIC的时间％(％T>MIC值) ％T>MIC值＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间＋ 40％～50％的有效血药浓度时间 ％T>MIC值时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。对于免疫功能正常的患者，β－内酰胺类抗生素的％T>MIC至少在40％～50％时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性 为了延长β－内酰胺类抗生素的血药浓度，使40％以上的给药间歇时间能达到MIC以上，其方法有以下5种： ⑴采用延长其排出的药物 泰能=亚胺培南+西司他丁（cilastatin） 艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒（probenecid）
⑵低剂量多次给药 ⑶持续静脉给药 ⑷选用长半衰期而作用相等的β－内酰胺 类抗生素 ⑸先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗 “浓度依赖型”抗生素： 范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素 定义：当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌效应 特点：⑴有首次接触效应(first exposure effect) ⑵有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性 氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日2 ～3次静点疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。6岁以上可选用氨基糖苷类抗生素 “时间依赖型”抗生素： 范围：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑 定义：当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加 特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌
常用药物的滴速 集团文件发布号：（9816-UATWW-MWUB-WUNN-INNUL-DQQTY-
分类：医学空间 一、输液速度的调节 在临床工作中，成人的静脉输液速度通常控制在40～60滴/min，但这不是一成不变的原则，必须根据所用药物、病情、年龄等因素加以调整。对于某些药物的剂量、浓度，如果滴速过快，可能产生毒副作用，甚至导致死亡。脱水药必须适当快速地输入静脉，休克患者静滴升压药，则必须根据病情、血压随时调整输液速度。 讨论:教科书上表明:成人输注一般药物的滴速是40-60滴/分，年老、小儿、有心脏疾患的病人一般要求20-40滴/分。参照书上的要求再回头结合我们临床工作来看，以250毫升的液体为例，以最快的60滴/分计算：250（毫升）*20（输液器滴系数）/60（滴/分）=83（分钟）。就是说参照这个标准，250毫升的液体要在一个半小时左右滴完。但是以我现在所在的急诊科来看，成人一般的药物比如说能量我们一般是在50-60分钟左右滴完，换算成滴速应该是80-100滴/分，远远高于教科书上的标准。而且工作中我们觉得这样的速度很正常，病人也没有出现过不良反应。之所以提到这个问题，我是根据大家在输液卡上签字的习惯，除了甘露醇等需要强调速度的特殊药物，一般大家都会在输液卡上填到50-60滴/分，如果是在50分钟滴完，速度其实已经达到了100滴/分，但是签在输液卡上好象又违背书上的标准。给药时间是影响药物疗效的一个重要因素。医生拟定了合理的给药方案后，药物能否在患者机体内产生所期望的浓度，与护士是否采取科学的态度去执行有着密切的关系。 概念:半衰期（t1/2）又称半寿期，是指药物入血后，在血浆中的浓度达最高值，经排泄下降一半所需的时间，由此可决定给药时间或次数。医生用药时一般都会参照药物的药代动力学来。
某市几种主要大气污染物浓度时间变化特 征及其与气象因子的关系 某市位于A高原东北侧，黄河河谷之中，四周群山环绕，是我国建国后首批重点建设的工业城市之一。特殊的山谷地形、不利的气象条件、以重工业和石化工业为主体的产业结构等诸多因素的影响下，使某市成为我国大气污染较严重的城市之一。本文通过对某市大气污染监测数据及相关气象资料的统计处理，分析了某市几种主要大气污染物浓度的时空变化以及污染物浓度与气象因子的关系。主要结论如下： (1)某市主要污染物浓度近30年来呈波动下降趋势，且2001年以后下降幅度显著增加。 (2)一年当中SO2、NO2、PM10月均浓度峰值主要集中在11月、月12和1月，整体而言，三种污染物季节变化均值整体呈“冬高夏低”的变化特点，即冬季污染最严重，夏季空气质量最好。一年四季中，三种污染物浓度按冬>春>秋>夏的顺序排列。。此外，春季沙尘天气发生频繁，导致PM10在3、4月出现次高峰。 (3)SO2、NO2、PM10日平浓度与同期的气温、相对湿度、风速、总云量、水平能见度均呈负相关，与同期的气压均呈正相关，均通过显著性检验。具体到每个季节季节，三种污染物与六种地面气象要素之间的相关性不尽相同。 (4)某市月均逆温频率和逆温层厚度年内变化趋势均与污染物浓度年内变化趋势基本一致，表现出冬季频率高、厚度大，夏季频率低、厚度小。在考虑等温层和不考虑等温层两种情况下，逆温层厚度均与同期SO2、NO2、PM10浓度之间呈显著的正相关，说明逆温层厚度可以作为某市空气污染预报的重要指标之一。 (5)月平均最大混合层厚度的年变化特征呈单周期型，12月最低，4月最高。污染最严重的11、12和1月的月均最大混合层厚度最低，出现在1000m以下的频率也最高。SO2、NO2、PM10日平均浓度与同期最大混合层厚度之间呈显著的负相关，说明混合层厚度是影响某市市空气污染的重要因素。 关键词：大气污染物、气象因子、变化特征、相关分析
(3)蛋白质分泌过程相关图示的解读 ①图甲表示用放射性元素标记某种氨基酸，追踪不同时间放射性元素在细胞中的分布情况，图甲表明放射性元素出现的先后顺序是附有核糖体的内质网、高尔基体、分泌小泡；从放射性元素的含量变化可推知，分泌小泡来自高尔基体。 ②图乙和图丙都表示膜面积随时间的变化关系，只是图乙表示的是前后两个时间点，而图丙表示的是一定时间段内的变化。在上述过程中，高尔基体膜和细胞膜的成分均实现了更新。 2.探究影响跨膜运输的因素分析 (1)物质浓度(在一定的浓度范围内) (2)氧气浓度 1．探究酶的高效性、专一性 (1)酶的高效性曲线 ①如图A表示未加催化剂时，生成物浓度随时间的变化曲线，请在图中绘出加酶和加无机催化剂的条件时的变化曲线。 提示：如图所示
②由曲线可知：酶比无机催化剂的催化效率更高；酶只能缩短达到化学平衡所需的时间，不改变化学反应的平衡点。因此，酶不能(“能”或“不能”)改变最终生成物的量。 (2)酶的专一性曲线 ①在A反应物中加入酶A，反应速率较未加酶时的变化是明显 加快，说明酶A能催化该反应。 ②在A反应物中加入酶B，反应速率和未加酶时相同，说明酶 B不能催化该反应。 2．探究影响酶活性的因素 (1)分析图A、B可知，在最适宜的温度和pH条件下，酶的活性最高。温度和pH偏高或偏低，酶活性都会明显降低。 (2)分析图A、B曲线可知：过酸、过碱、高温都会使酶失去活性，而低温只是使酶的活性降低。前者都会使酶的空间结构遭到破坏，而后者并未破坏酶的分子结构和空间结构。 (3)分析图C中的曲线，反应溶液中pH的变化是否会影响酶作用的最适温度呢？不会 (1)模型解读：温度通过影响与细胞呼吸有关酶的活性来影响呼吸速率。 ①最适温度时，细胞呼吸最强。 ②超过最适温度时，呼吸酶活性降低，甚至变性失活，细胞呼吸受到抑制。 ③低于最适温度呼吸酶活性下降，细胞呼吸受到抑制。 (2)应用：①低温下贮存蔬菜水果。 ②温室栽培中增大昼夜温差(降低夜间温度)，以减少夜间呼吸消耗有机物。 2．探究氧气对细胞呼吸的影响 (1)模型解读：O2是有氧呼吸所必需的，对厌氧型生物而言，O2对其无氧呼吸有抑制作用。 ①O2浓度＝0时，只进行无氧呼吸。