F D A仿制药一致性评价
指导原则翻译
公司内部编号：（GOOD-TMMT-MMUT-UUPTY-UUYY-DTTI-
仿制药一致性评价指导原则目录
I. 简介
II. 背景
III. 一致性
A. 一致性定义
B. 一致性范围内的指南
1.在待处理的公民请愿、复议申请和终止申请中提出的一致性问题
2.有关FDA仍在考虑中的问题
3.更适合通过其他机制回复的问题
C. 一致性范围外的指南
1. 一致性定义中的特殊情况
2. 一致性范围外的主题
3. 一致性范围外的实体
IV. 提交一致性评价
A 如何提交一致性评价
B 一致性评价的内容
C 特殊类型的一致性评价
1. 非活性成分
2. Q1/Q2 制剂
3. 要求多个审核原则的一致性评价
D. ?一致性评价审核原则
V. FDA和提交一致性评价的请求者之间的沟通
该指南代表了FDA对该主题目前的看法。它并不会赋予任何人任何权利，也不会约束FDA或公众，如果有替代的方法能够满足法律法规的要求，可以使用替代的方法，如果想探讨替代的方法，请联系该指南首页中FDA负责执行该指南的工作人员。
I. 简介
该指南描述了仿制药生产商以及相关行业向FDA提交仿制药一致性评价，同时描述了FDA针对这些问题提供交流过程。该指南作为2012《仿制药申报者付费法案》（简称GDUFA）实施的一部分。
FDA的指南文件不会构成任何法律强制职责，而是代表了FDA对该主题的目前想法，仅作为参考意见，除非引用了特定的法规或法定要求。该指南中“should”表示的是建议执行的内容，而不是必须执行的。
II. 背景
2012年7月9日 GDUFA被总统作为法律签署。制定GDUFA的目的是希望公众能够越来越快速地获得安全且有效的仿制药，同时降低制药成本。为了应对一系列的监管挑战，在FDA以及仿制药行业代表的讨论中奠定了GUDFA的基础。GUDFA体现了在公开过程（包括定期公开会议、会议纪要、对来自公众诉讼的评论）接收到的信息。商定后的建议被发送到国会，国会举行有关GUDFA（包括来自FDA、仿制药行业和其他利益相关方的证词）的听证会。
GUDFA要求FDA和人用仿制药生产商必须符合相应要求，承担相应义务。依据GDUFA、FDA承诺了明确的提升目标和绩效目标，这些内容在
GDUFA承诺书中都有描述。GDUFA承诺书包括FDA承诺在固定时间内回复所咨询问题的详细内容。特别是，FDA承诺了如下内容：
2015财年，70%一致性评价会在提交日期4个月内得到FDA回复。
2016财年，70%一致性评价会在提交日期2个月内得到FDA回复。
2017财年，90%一致性评价会在提交日期2个月内得到FDA回复。
如果一致性评价需要临床部门的信息，那么上述目标期限需要多延长一个月。
GDUFA承诺书中描述了“一致性评价”如下：
针对一些问题，FDA仿制药办公室通过一种受控文件的形式为制药企业和相关行业提供帮助。请见
一致性评价不包括：公民请愿、复议申请和终止申请。
该指南针对以下内容提供了详细信息和建议： ?
什么样的咨询FDA认为是符合GDUFA承诺的一致性评价。
什么样的信息可以包括在一致性评价中。
FDA在与一致性评价的申请者进行交流时会提供什么样的信息。
本指南的许多建议包含了以往FDA回复一致性评价的经验，具体请见上述GDUFA承诺书中引用的网页。
III. 一致性
A.一致性的定义
正如GDUFA承诺书中所详述的，仿制药申报者付费计划的目标是（1）确保仿制药的安全性（2）通过提高仿制药的可用性加快其进入市场（3）另外，通过改进FDA与企业的交流及对企业的反馈，提升透明
度，从而推进仿制药进入市场。上述目标对公众健康都有直接的好处。GDUFA承诺书中所谓的FDA和企业之间的一致性评价其实就是支持这些目标的一种机制。
GDUFA承诺书对一致性评价没有给出明确的定义，但是FDA决定对该术语进一步规定，以便最大程度上支持GDUFA这些目标的实现。为此，FDA对一致性评价给出的定义如下：
一致性评价是由或代表仿制药生产商或相关行业提交给FDA的书面文件，主要咨询的是有关仿制药研发的特定内容。
我们相信我们对一致性评价的定义可以涉及到仿制药生产商和相关行业（例如：执行生物分析或生物等效性临床试验的合同研究机构、APIs生产商和辅料生产商）在开始药物研发时会出现的普遍问题，从而有助于仿制药生产商和相关行业获得FDA的定向指导，同时，还可以确保《仿制药申报者付费法案》所支持的FDA资源主要集中在促进和推进仿制药的研发。有关该定义范围内和范围外的一些主题实例请见下文第4节的C和D部分。
B. 一致性范围内的指南
1. 在待处理的公民请愿、复议申请和终止申请中提出的一致性问题
如果提交的一致性评价中所提出的问题和待处理的公民请愿、复议申请及终止申请的一个或多个主题相同或相关，那么GDUFA承诺书中对于一致性评价的回复期限由FDA回复待处理请愿书的日期开始计算。相反，如果提交的公民请愿、复议申请及终止申请中所提出的问题和待处理的一致性评价的一个或多个主题相同或相关，那么回复期限由FDA回
复相关的公民请愿、复议申请及终止申请的日期开始计算。例如：如果2015年提交的一致性评价和待处理的请愿书中问题相关，且FDA在2016年对该请愿书做出回复，那么原本在2015年4个月之内的回复将在2016年对请愿书做出回复后的4个月之内回顾。FDA会通知咨询人一致性评价中所提出的问题是否和公民请愿、复议申请及终止申请中的主题/问题相关。当FDA对公民请愿、复议申请及终止申请做出回复后，将开始着手考虑一致性评价。
2. 有关FDA仍在考虑中的问题
有时FDA在一致性评价的目标回复日期截止时，仍在考虑一致性评价中的问题，无法做出科学合理的决定或是没有明确的临床共识，那么FDA将通知咨询人因为还没有做出决定而错过了目标回复日期。这种情况下，在FDA给出回复前，一致性评价保持公开状态。
3.更适合通过其他机制回复的问题
在一些情况下，一致性评价机制可能不是获得FDA回复的最佳机制。例如，前ANDA会议（具有更强的迭代性）可以提供一个很好的讨论会，来讨论一些问题（包括：复杂产品的表征方法或临床关键生物等效性考虑因素）。其他普通主题更适合作为监管科学计划的一部分考虑，例如：证明新类型产品生物等效性的体外数据的预期用途。对于这些问题，FDA将告知咨询人使用建议的替代方式，而不采用一致性评价的方式。
C. ?一致性范围外的指南
1. 一致性定义中的特殊情况
通常，在一致性评价定义中有三类咨询，FDA对这三类咨询的处理和对其他有关仿制药研发咨询的处理不同，这三类咨询分别是（1）咨询某药品生物等效性研究设计的意见（生物等效性指导咨询）；（2）申请对生物等效性临床方案的审核（临床方案咨询）；（3）在ANDA提交前申请展开会议讨论仿制药的研发（前ANDA会议咨询）。如下所述，FDA将根据现在的做法对这些咨询进行回复，但回复日期不会考虑GDUFA承诺书中的目标日期。
首先，FDA会根据《行业指南：对特定产品的生物等效性建议》中的公用流程来处理生物等效性指导咨询。FDA在上述指南中发布了对特定产品的生物等效性建议，这些建议的适用性在联邦公告中有说明，FDA在指定时间内会公开接受各方对这些建议的评论。在《行业指南：对特定产品的生物等效性建议》中的公用流程建立前，FDA对有关生物等效性研究指导的咨询都是单个回复的。由于有关生物等效性研究的信息只提供给咨询这些信息的人，这样FDA的相关负责人员在审核ANDA中生物等效性数据和有关生物等效性方法建议的一致性评价时，就会有很大负担。而该公用流程提高了透明度，并为公众提供了一个发表有关生物等效性研究建议的平台，使得FDA的资源得到了更高效的利用。
有了这一公用流程，FDA就可以预先制定和发布新药指南，而不需要等待各个咨询人对生物等效性方法的咨询了。正如GDUFA承诺书中所述，FDA期望该过程能够持续推进生物等效性方法对仿制药研发企业的可用性。但是该公用流程所涉及的咨询回复时间和一致性评价的回复时间不同，但FDA认为为了符合GDUFA中一致性评价
第二，FDA不会把临床方案咨询作为一致性评价考虑，所以也不会考虑目标回复日期。这些临床方案咨询是申请对活体生物等效性研究、药物代谢动力学研究、药效动力学研究、临床终点研究的临床方案进行审核，而进行这些研究的目的是证明仿制药的生物等效性。通常FDA不把这些咨询作为一致性评价考虑，因为对这些咨询的回复需要更多时间和资源，并且需要邀请仿制药办公室以及药品评估和研究中心的其他办公室中各个学科专业的人员进行讨论。尽管FDA没有把临床方案咨询作为一致性评价
第三，FDA不会把前ANDA会议咨询作为一致性评价考虑，所以也不会考虑目标回复日期。因为这些咨询和一致性评价的用途是不同的，而且包括的信息也不同。一致性评价的目标是提供一种机制，用于直接咨询FDA有关仿制药研发特定内容的看法或获得FDA的直接答复。相反，前ANDA会议咨询是期望针对特定问题寻求和FDA的对话，所有一致性评价的方式是不适用的。在一致性评价
2. 一致性范围外的主题
本节内容将针对不在上述一致性评价定义范围内的咨询或话题种类提供额外指南。首先，FDA会对任何关于有待解决的或已批准ANDA的问题进行考虑。对这类问题的咨询不应作为一致性评价对待，而应提交给ANDA相关部门，这样就可以作为ANDA全面管理记录的一部分。
其次，提交给FDA的咨询内容如果和仿制药研发没有直接关系，也不会被作为符合GDUFA的一致性评价。例如：咨询的内容有关仿制药办公室的行政行为，或咨询内容虽然有关仿制药研发，但是该仿制药的原
研药没有在橙皮书（又称为：经过治疗等效评价的已经批准药品集）的已批准原研药中，那么这些咨询就不过作为符合GDUFA的一致性评价。
最后，正如一致性评价的定义所述，FDA期望一致性评价中的内容是有关仿制药研发的特定内容，而不是有关产品计划的常见问题。根据FDA 的以往做法，有关仿制药研发的常见问题或描述不够详细的问题，都不会被认为是适合一致性评价的主题。例如：如果咨询是关于某产品的一般批准标准，那么就不被认为是符合GDUFA一致性评价的适当主题。同样，在没有提供原研药水平（包括产品的含量）情况下，咨询辅料的可接受程度，或是咨询某设备的普遍接受程度，或提供的信息不充分，都不被认为是符合GDUFA一致性评价的适当主题。FDA通过其相关法规和指南提供利益相关人有关批准标准的信息及一般建议。一致性评价过程的目的是推进而不是取代仿制药的研发。
3. ?一致性范围外的实体
根据上述定义来说，一致性评价适用于仿制药生产商和相关行业或它们的代表，因为一致性评价这种机制的目的是推动仿制药的研发。但是对于没有直接参与仿制药研发的其他实体，例如普通公民、金融机构或公共倡导组织，它们应将有关仿制药的一致性评价提交给药品评价和研究中心（CDER）的药品信息部门。
IV. 提交一致性评价
A. ?如何提交一致性评价
一致性评价。这样有利于FDA依据适当的规则快速考虑并回复一致性评价。
邮件必须由企业邮箱发出，我们对所有来自普通个人账户的邮件，不予以查阅。
FDA不鼓励将一致性评价提交给FDA的个别人员，也不建议把一致性评价的复本以纸质的形式通过邮递或传真提交。如下文第5节中所述，FDA期望一致性评价在提交之后，能够尽快通过邮件的方式将咨询的状态告知咨询人，以向咨询人证明FDA以收到一致性评价。正如该指南所述，FDA的回复说明其已承认提交文件作为一致性评价，或是要向提交人说明不将提交文件作为一致性评价的原因。
B. 一致性评价的内容
FDA建议在一致性评价的开头需要包括以下信息：
提交一致性评价的人员姓名、职务、地址、电话号码、所在公司（例如：集团子公司）。
FDA期望提供给国外企业的美国代理人或代表的答复过程和ANDA提交时的答复过程一样。所以，请在一致性评价中说明提交人是哪个公司的代理人，并将委任证明附在一致性评价中。
应提供一个可以收到FDA回复的邮箱地址。
之前向FDA提交的一致性评价的编号和提交日期，以及一致性评价和FDA回复的复印件。（如适用）
相关的原研药（原创性药品），包括申请编号、专利商品名（品牌名）、生产商、活性成分、剂型和效价。（如适用）
简单介绍一致性评价的内容。
FDA一致性评价审核原则的建议。
有关审核原则的基本信息请见下文第4节D部分。
先前研究的相关及配套资料。
FDA建议咨询者应在一致性评价中纳入其要咨询的有关仿制药研发的先前研究的相关及配套资料。如果FDA在收到一致性评价后，认为缺乏足够的信息，就会告知咨询人一致性评价有缺陷，并终止对一致性评价的回复。如果FDA在审核一致性评价时，认为缺乏足够的信息，FDA可以终止对一致性评价的回复或是同咨询人联系获得额外的信息。如果FDA 决定终止对一致性评价的回复，FDA将会告知咨询人原因。如果FDA为了获取额外信息而与咨询人进行了联系，那么一致性评价的目标回复期限将延长，延长的时间就是FDA向咨询人获取额外信息的时间。
C. 特殊类型的一致性评价
这部分内容将针对特定类型一致性评价的内容，提供额外建议。
1. 非活性成分
FDA接收到的咨询信息经常是关于当特定非活性成分的含量水平超出了FDA非活性物质数据库中最大含量水平，在仿制药研发中这种情况是否允许。FDA建议咨询人最多要求对三种非活性成分进行评估，且对一种药品最多提出三个配方。例如：对于一种非活性成分的三个不同范围，最多提出三个配方。咨询人应在FDA给予回复后，再提交其他不同配方。根据在GDUFA规定的目标期限内对药品所要评估的内容，FDA认为以三个配方为限是合理的。因为这样有利于确保企业向FDA所提交文件的针对性，同时还可以根据FDA之前的回复完善后续所提交的配方。另外，一致性评价中应涉及相关原研药的信息（包括药品的特定含量），
以便FDA评估辅料的潜在可接受性。如果没有这些信息，FDA仿制药办公室（OGD）就无法评估非活性物质的安全性，因为评估需要依据许多因素，包括原研药的使用条件。大家可以注意到的是在简化新药申请（ANDA）期间，如果有足够的数据和信息支持简化新药申请（ANDA）的批准，FDA就会判定该辅料在建议的药品配方中最终是可接受的。
2. Q1/Q2制剂评估
对于一些种类的产品，FDA法规通常要求仿制药的非活性成分在定量和定性两个方面和原研药相同。另外，FDA指南有时建议进行生物等效性研究（即有关原研药的定量和定性分析）。如果企业在申请对提出的定性/定量配方进行审核时，建议在一致性评价中包括以下内容（见FDA橙皮书）：
? 相关原研药生产商
注册申请号
专利商品名
活性成分
剂型
给药途径
获批日期
是否处方药、非处方药或是橙皮书中的停用药（指的是从市场撤回的药品）。
FDA建议每次一致性评价中对一个产品最多提出三个Q1/Q2配方。将Q1/Q2配方控制为三个，有利于FDA有针对性且及时地回复一致性评价。
另外，FDA建议不要在申请Q1/Q2配方评估的同时，单独再申请评估提出的非活性成分。配方描述应包括详细信息，例如活性成分和辅料的盐及水合形态。
如果咨询人在申请多个产品的配方评估时，FDA建议每个产品应单独进行一致性评价。这样，对不同原研药的仿制药，在申请Q1/Q2配方评估时，就不应使用一份一致性评价。如果产品的含量不同，那么应该对每个含量都进行单独的配方评估申请。
依据FDA之前的经验，FDA不期望审核不需要的或不是FDA指南中建议的Q1/Q2配方。对一些产品来说，非Q1/Q2配方是允许使用的，只要配方差异不会影响产品的安全性或有效性，。配方差异的可接受程度在ANDA审核中考虑。
3. 要求多个审核原则的一致性评价
如果咨询人所咨询的信息关于仿制药研发的不同方面（例如：有关配方和产品标识的内容），FDA建议咨询人提交针对不同方面提交单独一致性评价。这样有利于FDA及时审核和回复。
D. ?一致性评价审核原则
本节对审核和回复一致性评价的不同原则做了额外说明。另外，还列举了不同类型一致性评价的审核原则实例。FDA期望本节内容能够帮助咨询人给出审核一致性评价的合理建议。对审核原则本节不做详细说明，并且FDA在审核和回复一致性评价的时候有自己的原则。
仿制药办公室下属的生物等效性办公室
FDA期望生物等效性办公室审核有关生物等效性研究计划的一致性评
价，还期望生物等效性办公室的临床审核部门审核包含有清晰、具体且有关生物等效性研究计划（有临床实验终点）问题的一致性评价，以及包含不良事件（发生在生物等效性研究期间）相关问题的一致性评价，还要审核包含有非活性成分相关问题的一致性评价。
仿制药办公室下属的研究和标准办公室
FDA期望研究和标准办公室审核的一致性评价包含以下问题，例如：有关复杂产品或药械组合产品的问题。
仿制药办公室下属的运营办公室的灌装审核部门
FDA期望灌装审核部门审核包含有关FDA非活性成分数据库和药品配方问题的一致性评价。
仿制药办公室下属的运营办公室的标签审核部门
FDA期望标签审核部门审核包含以下有关问题的一致性评价，例如：与原研药的容器/密封件不同时，有关容器/密封件贴标标准的问题，以及有关适当标签差异的问题。
仿制药办公室下属的仿制药政策办公室
FDA期望仿制药政策办公室（包括橙皮书员工）审核包含有关专利清单或原研药问题的一致性评价。
药品质量办公室下属的药品质量政策办公室
FDA期望药品质量政策办公室协助以下药品质量办公室下属办公室（包括生命周期制剂办公室、新药办公室的生命周期API部门和生物制剂部门、工艺和设施办公室）的审核工作。例如：药品质量办公室要审核包含有关仿制药化学过程、生产、控制以及产品质量微生物问题的一
致性评价。另外，FDA还期望药品质量办公室审核有关原料药第二类主文件（这些文件用于支持仿制药申请）问题的一致性评价。
V. FDA和提交一致性评价的请求者之间的沟通
一致性评价，FDA将给咨询人提供以下有关信息，说明FDA对一致性评价的接收和考虑情况。
在接收到一致性评价后，FDA会评估提交的一致性评价是否符合GDUFA，然后向咨询人发送以下两种邮件的其中一种：（1）第一种邮件是FDA向咨询人确认已收到邮件，并确认其符合GDUFA，邮件中会附上一致性评价的追踪编号；（2）第二种邮件是FDA通知咨询人书提交的一致性评价不符合要求，并说明不符合要求的原因，或是通知咨询人FDA因缺乏足够信息无法做出决定。大多数情况下，FDA会在7个自然日内做出一致性评价的接收确认，接收确认邮件中会注明接收日期，这样咨询人就可以计算FDA的目标回复日期。如果针对FDA在之前提交的书面中发现的问题，咨询人再次提交一致性评价，FDA将把再次提交的一致性评价作为新的一致性评价处理。
在审核一致性评价后，FDA将通过邮件回复，回复地址是之前一致性评价发送的邮件地址。FDA的回复长度和内容取决于一致性评价的内容。FDA期望在回复目标日期截止前能给出全面的回复。FDA在回复时会说明所回复的内容只是FDA针对此主题的目前看法，之后想法可能会有所发展和改变。
对于不能决定答复的一致性评价，FDA在目标日期前是不会给予回复的。如果FDA在目标日期前没有做出答复，那么会邮件告知还在对一致
性评价考虑中。
在收到FDA的回复之后，咨询人往往还有后续问题或是希望咨询额外的相关信息。因为FDA对这些后续问题或额外咨询的审核和回顾需要消耗精力，所以将这些后续问题或额外咨询作为新的一致性评价处理。这样可以确保后续问题可以被追踪，且所有咨询人都能享受到公平的待遇。根据这些情况，FDA建议咨询人提交新的一致性评价，并提供先前一致性评价的追踪编号，以便FDA的审核和回复。
仿制药一致性评价 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括： 1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程 2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容 第一阶段：项目评估
◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。 第二阶段：药学研究（CMC） ◆参比制剂的选择及备案 ◆购买参比制剂 ◆与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质） ◆药学等效判定 ◆处方工艺等的二次开发 ◆溶出曲线的对比 ◆处方工艺的确定及中试放大
1.1. 通用名：阿莫西林 1.2. 英文名：Amoxicillin 1.3. 化学名称： (2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物 1.4. 结构式： 1.5. 分子式：：C16H19N3O5S?3H2O 1.6. 分子量：419.45 1.7. CAS登记号：26787-78-0 1.8. 剂型和规格：胶囊剂，0.25g。 2. 品种简介 阿莫西林为半合成广谱青霉素类药，抗菌谱及抗菌活性与氨苄西林基本相同，但其耐酸性较氨苄西林强，其杀菌作用较后者强而迅速，但不能用于脑膜炎的治疗。半衰期约为61.3分钟。阿莫西林在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%，较氨苄西林吸收更迅速完全，除对志贺菌效果较氨苄西林差以外，其余效果相似。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞膜的能力也强。是目前应用较为广泛的口服半合成青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等，现在常与克拉维酸合用制成分散片。 阿莫西林于1972年在英国上市，由Beecham制药厂（隶属于GSK）开发；美国在1974年上市，申请人GLAXOSMITHKLINE；日本最早在1975年上市。 3. 适应症、推荐剂量和治疗窗 阿莫西林适用于敏感菌（不产β内酰胺酶菌株）所致的下列感染：1．溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。2．大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致。 口服。1.成人一次0.5g，每6～8小时1次，一日剂量不超过4g。2.小儿一日剂量按体重20～40mg/kg，每8小时1次；3.3个月以下婴儿一日剂量按体重 30mg/kg，每12小时1次。4.肾功能严重损害患者需调整给药剂量，其中内生肌酐清除率为10～30ml/分钟的患者每12小时0.25～0.5g；内生肌酐清除率小于10ml/分钟的患者每24小时0.25～0.5g。 4. 理化性质 4.1.关键理化信息 理化项目性质描述 性状本品为白色或类白色结晶性粉末 溶解度本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。
附件3 仿制药质量和疗效一致性评价 临床试验数据核查指导原则 为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）临床试验数据核查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。 一、目的 一致性评价临床试验数据核查的主要目的是对生物等效性试验和临床有效性试验等临床研究数据开展核查，确认其真实性、规范性和完整性。 二、组织 （一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价临床试验数据核查的统筹和监督管理。 （二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责指导全国一致性评价临床试验数据核查工作，负责组织对国内仿制药品的临床试验数据进行抽查；负责组织对进口仿制药品的国内临床试验数据进行核查；负责组织对进口仿制药品的国外临床试验数据进行抽查；负责对一致性评价办公室、国家食品药品监督管理总局药品审评中心在技术评审 - 1 -
过程中发现的临床试验数据问题开展有因核查。 （三）省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内仿制药品的临床试验数据进行核查。 三、程序 （一）国内仿制药品 1. 省级食品药品监督管理部门对一致性评价资料和补充申请资料进行接收、受理和形式审查。一般在形式审查后30日内组织临床试验数据核查。 2. 省级食品药品监督管理部门结合申请人提交的一致性评价申报资料、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查申报表》（附1）制定核查方案，选派核查组。核查组一般由2～4名核查员组成，核查组按照核查方案开展核查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发现问题》（附2）、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》（附3）。 3. 省级食品药品监督管理部门对《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》进行审核。 4.核查中心依据各省一致性评价临床试验现场核查进展情况，定期制定抽查计划，开展监督检查工作。 （二）进口仿制药品 1.国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心对一致性评价资料和补充申请资料进行接收、受理和形式 - 2 -
做好仿制药质量和疗效一致性评价工作的实施方案 为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（X发〔X〕4X号）和《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（X办发〔X〕X号）精神，提高我省仿制药质量和市场竞争力，经省政府同意，现就推进我省仿制药一致性评价工作提出如下实施方案。 一、主要目标 开展仿制药一致性评价工作，以临床疗效为导向，使仿制药在质量和疗效上与原研药能够一致，在临床上与原研药可以相互替代。争取在X年底前，培育一批在全国有影响力的优质仿制药品种，不断提升我省医药产业发展水平。 二、重点任务 （一）明确开展一致性评价的品种范围。化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。凡X年10月1日前批准上市、列入国家基本药物目录（X年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂，原则上在X年底前完成一致性评价，需开展临床有效性试验和存在特殊情形的，应在X年底前完成一致性评价。其他化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价。
自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上3年内完成一致性评价，逾期未完成的，不予再注册。 （二）准确选择和确定参比制剂。开展一致性评价的品种，药品生产企业应参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（食品药品监管总局公告X年第6X号）要求选择参比制剂。药品生产企业应将选择的参比制剂向国家食品药品监管总局备案。行业协会可组织同品种药品生产企业提出参比制剂选择意见，报国家食品药品监管总局审核确定，原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业可向国家食品药品监管总局申报参比制剂。药品生产企业找不到且无法确定参比制剂的，企业应开展临床有效性试验。 （三）科学确定评价方法。药品生产企业原则上应采用体内生物等效性实验方法进行一致性评价，以参比制剂为对照，全面深入地开展处方、晶型、粒度和杂质等主要药学指标以及固体制剂溶出曲线比较研究，以提高体内生物等效性试验的成功率。开展生物等效性试验时，应根据《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（食品药品监管总局公告X年第25X号）要求，对相关品种进行备案，按规定开展试验研究。对符合《人体生物等效性试验豁免指导原则》（食品药品监管总局通告X年第8X号）的品种，由药品生产企业向国家食品药品监管总局申报，经审核
仿制药一致性评价 （部分答疑） 1.原研为片剂，仿制药为胶囊，如何做一致性评价？ 答：对于该问题还在研究中。（对于这种小改剂型的没有给出明确的答复） 2.参比制剂批间批内差异过大，各点溶出差异变异系数超过相应要求怎么办？ 答：如果排除操作及设备原因，则说明该参比制剂存在问题，不适合，需重新更换参比制剂。（估计是更换欧美日被认可可做为参比制剂的仿制药） 3.如溶出曲线与参比不能完全一致，但BE一致，是否认可？答：一般情况下是可以认可的，但需要建立有区分度的溶出度方法，保证产品的质量稳定（后期所有溶出曲线必须保持与申报时一致）。 4.仿制药一致性评价时的生产验证及动态的样品是否可以销售？ 答：没有规定说不能销售。理论上只要质量合格应该是可以的。 5.参比制剂一定需要随行稳定性研究吗？溶出曲线多1条还是4条？一批还是三批？ 答：参比制剂随行稳定性研究不是必须。仅对于样品稳定性存在担忧的产品，故溶出曲线批次与溶出条件自行判断（如
对于参比批间差异小的，可以进行一批即可；溶出曲线可以仅进行具有区分度的溶出条件）。 6.参比制剂备案及审核时间太长，可否减少相关流程？ 答：目前好多品种参比制剂还不明确，需要专家仔细评估，故需要一定时间。同时也表示，如以后国家已公布了参比制剂的品种，则后期可不用备案（CFDA后期会制定我国的orange book)。 7.一致性评价目前仅针对口服固体制剂，对于其它剂型会不会要求？ 答：口服制剂占化药大半，且具有一个吸收过程；故先进行该剂型的一致性评价，后期会对其它剂型进行要求。 8.对于溶出方法开发时，有听说需要进行不同溶出仪的考察？ 答：有条件的可以在系统适用性中考察，没条件的不强制。 9.药物在某条件下不稳定，是否需与参比制剂进行比较？答：需比较；不管稳定与否，都需保持与参比制剂一致。10.对于生物等效性要求，Tmax有什么具体要求？ 答：生物等效性目前更多要求AUC、Cmax相似；对于药效与时间存在关系的，则需要关注Tmax。 11.生物等效性试验的预试验是否可以不用备案，直接进不？答：不可以； 12.对于无参比制剂的产品，是否无需药学研究，直接申请进
作为仿制药生产大国，在我国已有批号的18.9万个药品中，仿制药占到95%以上。但由于标准低或操作不规范，多数仿制药的生物等效性与原研药有着较大差距。为提高仿制药质量，国家食品药品监督管理局于2013年初发布《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》（国食药监注【2013】34号，以下简称《通知》），2015年11月18日又发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》（2015年第231号，以下简称《意见》）。《意见》明确指出，2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，必须在2018年底前完成一致性评价，否则将注销批准文号。其它仿制药则是自首家品种通过一致性评价后，其余相同品种在三年内仍未通过评价的，也将被注销批准文号。此次发布的《意见》具有强制性、可操作性、针对性，且有明确的时间节点要求，业内外对此高度关注。 一、开展仿制药一致性评价具有重要意义 （一）提高我国仿制药整体水平所谓仿制药，是相对原研药而言的。原研药即指原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市，通常需花费15年左右的研发时间和数亿美元费用，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制。在我国，“原研药”主要是指过了专利保护期的进口药物。仿制药则是指复制了原研药主要分子成分的药物。国产仿制药的质量与疗效与原研药存在明显差异是一个不争的事实，也是阻碍我国仿制药发展的关键因素。患者买药偏向于原研药，治疗过程中医生也倾向于推荐使用原研药。随着《意见》的正式实施，我国仿制药评价工作将实现质的飞跃。为通过一致性评价，所有仿制药生产企业将不得不提高研发和生产标准，进而提高我国仿制药行业的整体水平，实现仿制药质量和疗效与原研药在真正意义上的一致。 （二）推动医药工业创新仿制药一致性评价要求仿制药需与原研药在药学等效性（PE）、生物等效性（BE）和治疗等效性（TE）等方面达到一致，因此，以往仿制药企业那种简单的复制发展模式将不再行得通，而必须投入大量人力、物力和财力，反复进行等效性实验，进一步加强对原研药各项指标以及技术与工艺的再研究。此举对提升我国医药工业的整体创新能力具有重要意义。一方面，部分仿制药企业考虑到仿制药研发成本增加，会转移战略方向，将研发重心转向创新药。另一方面，围绕仿制药一致性评价开展的技术、工艺、疗效等方面的再研究，也有助于提升企业的消化吸收和再创新能力。 （三）提高行业集中度目前，我国医药产业存在多、小、散、乱的现象，仿制药企业数量占到了全部药品生产企业的90%以上。新政颁布实施后，一些中小企业很可能会因为通过一次性评价成本较高而放弃文号甚至放弃生产，进而出现中小企业关闭或被大企业兼并的局面。可见，新政的实施有利于淘汰落后产能，提高行业集中度，完善企业组织结构。（四）推动仿制药走向国际市场我国仿制药市场主要集中在国内，质量不高成为出口的制约性因素，通过世界卫生组织PQ认证、美国cGMP认证、欧盟GMP认证、澳大利亚TGA认证和英国MHRA认证等国际认证的企业目前还较少。例如，在2009年的WHO采购目录中，我国进入目录的品种是6个，而另一仿制药大国印度进入目录的品种则多达194个。通过强制性开展仿制药一致性评价，有助于提高我国仿制药的整体质量与疗效水平，提升国际竞争力，推动国产仿制药的出口。 二、新政实施需关注的三个问题 （一）仿制药格局调整将带来药品供给变化一是大量文号将消失。在仿制药一致性评价新政中，明确要求2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，否则将注销药品批准文号。实际上，我国95%的仿制药上市许可证都是2007年之前批准的，而且，口服固体制剂包括药片、胶囊、颗粒、滴丸、膜剂等剂型，占到了所有化学仿制药的70%以上。这些因素客观上决定了几乎大部分仿制药都要在2018年底前完成一致性评价，否则会被注销文号。企业要通
仿制药质量一致性评价工作方案 （征求意见稿） 仿制药是与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品，具有降低医疗支出，提高药品可及性，提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。由于早期批准的仿制药医药学研究基础相对薄弱，部分仿制药质量与被仿制药差距较大，尚不能达到被仿制药的临床疗效，提高仿制药质量对维护公众健康意义重大。《国家药品安全“十二五”规划》明确提出要用5～10年时间，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前的仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药达到一致。为落实《国家药品安全“十二五”规划》有关要求，特制定本工作方案。 一、工作目标 仿制药质量一致性评价是国家食品药品监督管理部门组织相关技术部门及专家，对药品生产企业提出的仿制药自我评估资料，按照给定的评价方法和标准，评价其是否与被仿制药在内在物质和临床疗效上具有一致性的过程。通过仿制药质量一致性评价，要淘汰内在质量达不到要求的品种，促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。 二、工作方法
（一）先试点、后推开，逐步推进。选择基本药物目录中用药人群广、市场销量大、生产企业多并且有明确原研企业的品种先行先试，积累经验，然后逐步推开，全面推进，逐步完善仿制药质量评价体系，构建药品质量持续提高的工作机制。 （二）以科学合理的技术方法进行分类处理。本着科学合理、分类开展的原则，将仿制药质量一致性评价工作，与药品标准提高、评价性抽验工作相结合，并根据药物自身性质和药物剂型特点分类别、分剂型分步实施。首先开展口服固体制剂的一致性评价；其次开展注射剂的一致性评价；最后开展其他剂型的一致性评价。 三、工作职责 （一）国家食品药品监督管理局负责仿制药质量一致性评价工作的组织实施。组织制定仿制药质量一致性评价工作方案，发布相关评价方法、标准和技术指导原则，组织对药品生产企业提交的一致性评价资料进行审查。国家食品药品监督管理局将成立专项办公室具体负责此项工作。 （二）省级药品监督管理部门负责辖区内仿制药质量一致性评价工作的组织和协调。承担仿制药质量一致性评价的实施和宣传，督促辖区内药品检验机构按时完成承担的各项任务，按照一致性评价工作部署配合做好相关培训，按照要求做好一致性评价资料的受理、生产现场检查和抽样检验等
卡托普利片一致性评价方案 一致性评价方案如下： 我单位负责一致性评价过程中，全面贯彻国家局质量源于设计（QbD）理念，首先进行原研药国家局备案，购买国家局认可的原研药，对原研药进行质量剖析，建立原研药产品质量概况（QTPP），作为自制样品的研发目标，并根据本品种确定关键质量属性（CQAs），充分理解的基础上，对于关键工艺参数及其与CQAs间的关联以及潜在的高风险变量进行充分研究和筛选，对自制样品与原研药进行全面质量对比，如自制原处方样品体外释放与原研药不一致，按照原研处方工艺进行改进，处方工艺确定后进行小试三批及中试三批的工艺交接，按照国外药典标准或进口标准与原研药进行质量一致性的质量研究工作，做到体外释放及杂质与原研药一致，新建立的标准按照国家要求进行方法学研究，自制样品与原研药进行稳定性研究比较，按照《生物等效豁免指导原则》对本品的溶解性及渗透性进行研究，提供BE 豁免资料，整理申报资料上报，获得一致性评价许可。 一致性评价研究路线图如下：
项目调研资料如下： 一、原研药： 卡托普利（开博通）于1981年由百时美施贵宝公司首先开发上市。百时美施贵宝公司为原研单位，在美国因其安全性和有效性原因被召回停止生产，不能作为参比制剂，参比制剂厂家为美兰实验室有限公司，在美国该公司产品为RLD药物，规格为100mg。但百时美施贵宝公司在中国生产的卡托普利片仍在销售，商品名为开博通，规格为12.5mg，日本PMDA 确定的参比制剂为第一三共株式会社生产的产品，规格为12.5mg。建议将三种药物都购买后进行质量比较后确定参比药物。 开博通在美国已退市
二、主药理化性质及BCS分类： 通用名称卡托普利 汉语拼音Captopril 英文名称Katuopuli BCS分类Ⅲ类 CAS号62571-86-2 化学名称1-［（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基］-L-脯氨酸 分子式C9H15NO3S 分子量217.28 性状本品为白色或类白色结晶性粉末；有类似蒜的特臭。熔点：104 ?110℃。 易溶于水，易溶于甲醇和二甲基氯化铵。它溶解于稀碱金属氢氧化物溶 液。 结构式
仿制药质量一致性评价工作方案 为落实《国家药品安全“十二五”规划》中全面提高仿制药质量的工作部署，特制定此工作方案。 一、工作目标 国家食品药品监督管理局组织相关技术部门及专家，按照给定的评价方法和标准，对药品生产企业提出的仿制药自我评估资料进行评价，评判其是否与参比制剂在内在物质和临床疗效上具有一致性。评价的对象是2007年10月1日前批准的、对在国内外上市药品进行仿制的化学药品。通过仿制药质量一致性评价，初步建立仿制药参比制剂目录，逐步完善仿制药质量评价体系，淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种，促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。 二、工作原则 （一）科学适用，分类处理。根据药物自身性质和剂型特点，选择科学、适用、经济的评价方法和标准。尽量选择体外方法进行评价，对体外评价不能满足一致性评价要求的，应增加生物等效性试验。开展生物等效性试验必须经国家食品药品监督管理局批准，并遵守有关规定。 （二）分步实施，全面提高。按照先试点、后推开、逐步推进的工作思路，选择基本药物目录中用药人群广、市场销量大、生产企业多的品种先行先试。积累经验后逐步推开、全面推进。首先开展口服固体制剂的评价；其次开展注射剂的评价；最后开展其他剂型的评价。
（三）加强引导，鼓励先进。充分利用药检系统及科研院校技术力量，制定相关技术指导原则及基本药物品种质量一致性评价方法和标准，引导企业开展比对研究。鼓励药品生产企业起草其他临床常用品种质量一致性评价的方法和标准，企业完成起草后，按程序申报。 三、工作内容 （一）制定年度工作计划，确定拟评价品种名单 国家食品药品监督管理局成立仿制药质量一致性评价工作办公室（以下简称工作办公室）负责仿制药质量一致性评价工作的具体实施。制定仿制药质量一致性评价年度工作计划，确定每年度拟开展质量一致性评价的品种和负责评价方法研究的机构，并对外公布。 （二）确定参比制剂及质量一致性评价方法和标准 工作办公室组织专家，按照参比制剂确定的程序和要求，确定拟评价品种的参比制剂，经公示后对外公布。 承担任务的机构，根据相关技术指导原则，按照起草、复核、公示等程序，拟定各品种质量一致性体外评价方法和标准，报工作办公室。工作办公室组织专家，根据药物性质和剂型特点，确定各品种体外评价方法及是否需要生物等效性试验，并对外公布。参比制剂生产企业应按要求制作并提供参比制剂，配合做好评价方法和标准的起草等工作。 对由药品生产企业起草质量一致性体外评价方法和标准的品种，药品生产企业完成起草后，将相关资料报工作办公室。工作办公室组织药品检验机构进行复核，符合要求的，经公示及专家审查后对外公布。 （三）药品生产企业开展质量一致性评价研究 药品生产企业是开展仿制药质量一致性评价的主体。应按照公布的评价方法、标准及有关技术指导原则，以参比制剂为对照药品，全面深入开展与参比制剂的对比研究，解决影响
仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。 药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括： 1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程 2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容 第一阶段：项目评估 ◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分
析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。 第二阶段：药学研究（CMC） ◆参比制剂的选择及备案 ◆购买参比制剂 ◆与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质） ◆药学等效判定 ◆处方工艺等的二次开发 ◆溶出曲线的对比 ◆处方工艺的确定及中试放大 ◆三批中试产品的工艺验证 ◆中试样品的质量和参比制剂的一致 ◆API的溶解性和渗透性研究（限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类） ◆制剂稳定性和包装考察 ◆申报资料的撰写及整理，提供原始记录 第三阶段：BE研究 API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究，不能够豁免； BCSⅠ类或者Ⅲ类，符合豁免BE的条件可以不进行BE研究，否则就必须进行BE研究。 ◆BE研究方案的制定 ◆统计分析计划的制定 ◆Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定 ◆伦理委员会的审核 ◆在CDE的BE备案 ◆生物样品分析方法的验证 ◆招募受试者 ◆服用药物及生物样品的采集 ◆生物样品的分析 ◆数据管理及统计分析 ◆撰写总结报告。 第四阶段：项目申报
附件2 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较 指导原则 本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 一、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。 普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。 二、溶出试验方法的建立
溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。 （一）溶出仪 溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 （二）溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。 1.介质的选择 应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择
我国仿制药与原研药的一致性评价 2012 年1 月，国务院正式印发《国家药品安全“十二五”规划》（以下简称《规划》），《规划》指出“十二五”期间要大幅提高药品标准和药品质量，包括仿制药的质量。为此，国家食品药品监督管理局（SFDA）根据《规划》的要求，拟对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药，分期、分批与原研药进行质量一致性评价。这是一场由国家部署的逐步提高仿制药质量和坚决淘汰达不到国际标准品种的重大活动，它正在成为制药企业当今直到今后数年的要务之一。 上海医药集团、华北制药、齐鲁制药等公司闻风而动，但大多数企业对如何开展该“评价”存在很多疑问，比如仿制药一致性评价所需对照品是否都必须采用原研药；国家对未来通过仿制药一致性评价的品种在药品招标、定价等方面有何区别政策；企业目前应如何开展工作等。本文就仿制药存在的意义、仿制药质量评价和影响仿制药质量的因素，以及国家近期拟开展的仿制药与原研药的一致性评价工作等内容作一阐述，供医药工作者参考。 1 仿制药不可或缺 1.1 仿制药的定义、意义及市场地位 仿制药是指原研药（又叫专利药）专利到期后原研制药企业之外的企业仿制该原研药而生产出的仿制品，又称非专利药。根据国家食品药品监督管理局于2007年出台的《药品注册管理办法》，国家规定仿制药应在5 个方面与原研药达到一致，即活性成分、给药途径、剂型、规格、治疗作用。与原研药相比开发仿制药所需投资少、周期短、见效快，符合我国的国情。仿制药是全球巨大的社会公共财富，具有价格较低的优势，其在提升医疗服务水平、降低医疗支出、维护广大公众健康等方面具有良好的经济效益和社会效益。比如我国恒瑞药业生产的多西他赛注射液（艾素）价格仅是原研药（泰素帝）的1/4[1]。因此，质量过硬、价格易于接受的仿制药成为众多患者的首选。 目前，无论是欧美制药发达国家，还是亚洲的一些新兴市场国家，仿制药均已成为药品消费的主流。2009 年，全球处方药销售额已经突破8000 亿美元，虽然从销售金额上来看，仍然是品牌原研药为主：但从处方药的用量来看，仿制药已经完全占主导，大约为处方药总量的70%[2]。美国的药品市场是长期以创新药
总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号） 为做好仿制药质量和疗效一致性评价工作（以下简称一致性评价），现就有关事宜公告如下： 一、为便于企业选择参比制剂，国家食品药品监督管理总局将把《关于落实〈国务院 办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）所附289个品种的原研企业药品列出清单并向社会公布，供企业选择参比制剂时参考。清单分为已在中国境内上市和未在中国境内上市两类。建议企业按以下顺序选择其一作为 参比制剂备案： （一）原研药品：进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内生产上市的药品、未进口原研药品； （二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比 制剂地位的药品。 对国家食品药品监督管理总局已公布的参比制剂，建议企业按照公布的参比制剂开展 研究，未备案的无需再备案；对已公布的参比制剂存疑的，可向国家食品药品监督管理总 局药品审评中心提出异议并说明理由，国家食品药品监督管理总局召开专家咨询委员会会 议公开审议，并公开审议结果。 二、企业报国家食品药品监督管理总局备案的参比制剂全部向社会公开。对国家食品 药品监督管理总局未公布参比制剂的品种，由国家食品药品监督管理总局组织专家咨询委 员会讨论后区别情况提出如下指导性意见： （一）可以确认符合参比制剂条件的； （二）存疑的； （三）明显不符合条件的。 对于（二）（三）两种情况是否继续进行研究或重新选择参比制剂，由企业自主决定 并承担相应的责任。 三、企业自行从境外采购的参比制剂产品，在提交一致性评价资料时需提供购买凭证、产品包装及说明书等材料，或以其他适当方法证明所用参比制剂是标明企业的产品。企业 发现所使用的参比制剂产品为假冒产品的，应终止正在进行的研究工作，已申报的，应及 时向国家食品药品监督管理总局药品审评中心报告并撤回一致性评价申请，视情况免于责任；监管部门发现企业使用的参比制剂产品为假冒产品的，应及时通报相关企业，终止审 评审批；已批准上市的要撤销批准文件并向社会公开信息，责成企业作出解释并根据情况 立案调查。
一、参比制剂选择问题：原研品种难以确定或已停产、退市，美日无相关RLD(reference list drug)产品。 答：按照《总局关于落实<国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见>有关事项的公告（2016年第106号）》的要求，企业找不到且无法确定参比制剂的，由药 品生产企业开展临床有效性试验。 二、规格问题：国内上市产品与原研、国外上市产品规格不能完全一致，或参比制剂 仅是上市产品其中一个规格。 答：总局已在总局网站上发布《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品（普通口服固体制剂）评价一般考虑》（征求意见稿），待形成正式文件后可按该文件中的要求进行评价。 三、参比制剂采购问题：当原研药品全行业都无法采购、多批次药品无法购买时，如 何开展评价工作。 答：按照《总局关于落实<国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见>有关事项的公告（2016年第106号）》的要求，企业找不到且无法确定参比制剂的，由药 品生产企业开展临床有效性试验。 四、时间节点问题：尽早确定参比制剂目录、豁免品种的遴选目录发布时间。 答：对参比制剂的遴选和确定需有科学依据。所有参比制剂的确定，无论是通过企业备案、中检院和行业协会推荐，还是申报，均需经专家委员会审议总局确定后公布。明确一个公布一个，达到一定数量后及时汇总。 即便是主成分相同的药物，采用不同的处方、工艺生产的制剂其质量特性可能并不一致，体内药效也可能存在差异。如果仅凭API的BCS分类豁免全部药物制剂，可能会存在生物不等效的风险。因此豁免名单将基于企业申请，专家审评，总局审核后发布。 五、历史问题品种处理方式问题：对于一些改剂型、改盐、改规格等历史问题品种如 何开展一致性评价工作。 答：总局已在总局网站上发布《仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑》、《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品（普通口服固体制剂）评价一般考虑》和
仿制药一致性评价及其评价过程的质量管理 发表时间：2020-01-10T16:39:12.860Z 来源：《医药前沿》2019年35期作者：王晓龙吴爽胡瑾[导读] 本文首先介绍了仿制药一致性评价研究的特点，并结合我国目前存在的问题，探讨提升我国仿制药质量水平的举措。 （杭州中美华东制药江东有限公司浙江杭州 310000） 【摘要】提升仿制药质量的一个关键步骤是仿制药一致性评价，其评价质量的高低直接关系到医药产业能否顺利升级、国家供给侧改革能否顺利完成以及公众健康福利有无保障。为此，相关部门必须重视加强仿制药一致性评价的质量管理工作，提高仿制药一致性评价的研究和工作效率。本文首先介绍了仿制药一致性评价研究的特点，并结合我国目前存在的问题，探讨提升我国仿制药质量水平的举措。 【关键词】一致性评价；质量管理；仿制药；指纹图谱化 【中图分类号】R965.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）35-0250-01 1.我国仿制药研制现状 我国仿制药行业飞速发展，然而仿制药与原研药在质量和疗效上的差异不容忽视，如二甲双胍制剂，在抽检过程中发现一些仿制品体外溶出度与原研药相差较多；在临床实践过程中，存在仿制药与原研药疗效上的差异，甚至同一企业不同批次之间也存在疗效差异。这些差异的产生，与我国仿制药技术水平、药品申报审批过程中存在的技术缺陷相关。中国本土企业生产的药品中，仿制药占比97%。以固体口服剂为例，有298种在产，国家批准文号已超20000个，包括600多种不同规格，药品生产线涉及上千家生产企业。然而，由于各企业在制药原材料、制药人员以及工艺流程等方面均存在较大差异，使得生产出来的仿制药品与原研药之间存在较大差异。 2.仿制药一致性评价研究的特点 仿制药生产企业需要以原研药作为对照，为达到与原研药相近的药效，全面深入地开展比对研究，主要包括以下两个方面：一方面，比较仿制药与原研药的药学效果，可以从处方、质量标准、晶型、粒度和杂质、溶出曲线等主要药学指标比较研究；另一方面，比较仿制药与原研药的生物效果，可以从通过临床生物等效试验证明体内生物利用度一致，最终实现用药治疗等效。从研究内容方面看，仿制药一致性评价过程近似于仿制药的研发，因此，也具有仿制药研发项目所具有的创新性优点以及不确定性和潜在的危险性等缺点。同时，受国家仿制药相关的政策法规的要求，仿制药一致性评价研究具有强制性和时限性[1]。 3.一致性评价研究存在的主要问题 目前，我国仿制药一致性评价研究中主要存在以下几个问题：第一，仿制药的研发不规范，尚未形成明确的质量标准，国家尚未出台仿制药药品研发控制的法律文件，此外，缺乏仿制药药品质量的核查机制；第二，仿制药研发实验的流程设计存在问题，如药品研究方案不具体，很多科研人员进行大量无意义的反复实验，记录无价值的实验笔记，浪费人力、物力和财力；第三，仿制药研发实验数据可能不可靠，实验人员记录的报告不完整，导致药品实验结果不正确，参考价值不大，一旦出错，难以追溯原因；第四，药品研发的质量和进度难以平衡，在实际生产和应用的过程中，往往会重视药品质量而忽视研发进度，或者过于注重研发进度而忽视药品质量，导致仿制药质量审查时出现很多质量问题。生产过程作为制药流水线的第一步，直接决定了药品质量的好坏。为了提高仿制药品的质量，对于药品生产企业而言，首先应当严格要求自己，按照国家《药品生产质量管理规范》的相关规定，控制制药过程的每一步，杜绝后续药检的不合格现象；其次，加强工作人员队伍建设，提高队伍专业素质，企业上下都应将药品的质量放在首位，以保证广大人民群众的用药安全[2]。 4.一致性评价研究质量管理改进建议 4.1 质量一致性应以GMP为基础 GMP标准，指的是药品生产质量管理规范，是国家相关部门为了保证药品的质量而专门制定的，旨在最大程度地降低药品生产过程中的不合格风险。药品质量的一致性评价都应以GMP作为基础，对于仿制药产品的生产而言，应当满足以下几个方面：第一，所有药品的研制都应满足国际GMP的质量标准和要求，切不可违规生产；第二，注重仿制药与原研药的药学效果和生物效果的一致性，确保仿制药药品本身不存在质量问题，影响药品疗效[3]；第四，仿制药应当与原研药具有相同的安全性，一切药品的生产都应当以病患的健康为大前提；第五，药品都应当配备准确的说明书，方便地指导病患安全用药。此即仿制药与原研药的“五层一致性要素”，是国际上公认的仿制药一致性要素。同时，某些发达国家对药品的生产有更为具体的要求，即药品的研究试验、生物等效性试验都尽量在大生产模拟条件下进行。因此，在仿制药的研发过程种，首先要保证药品生产条件的安全性，符合国家和行业内部的研发要求。其次，基础的药学研究需要保证处方、成分含量及药效稳定性与原研药品一致，进而可以考虑大批量地投入临床研究，最终做到仿制药与原研药的生物效果一致。最后，给予病患详细的用药说明书，概述研发阶段所得到的可靠结论。由于质量具有累积效应，高层级的质量是在满足初始层级质量要求下实现的。当初始层级要求未达到时，高层级的一致性便无从谈起。我国的GMP起步较晚，质量监管理念有待提高。 4.2 将一致性评价纳入全面质量管理的标准化体系 使用指纹图谱化技术全面提高仿制药的质量。指纹图谱是指能够标示其化学特征的谱图，基本原理是利用仿制药的主要成分，经适当处理，采用指纹图谱的分析手段，揭示药品特征。指纹图谱化技术具有系统性、稳定性以及可靠性等优点，获得了较为广泛的应用。从仿制药开发研究、生产到销售的每一步，都应将质量管理指纹化、标准化，形成具有较高参考价值的实验记录，加强对仿制药质量可靠性程度的有效控制，以更好地保证仿制药与原研药的疗效一致，提高实验成功率，同时还能节省制药企业的投资成本。 5.结语 仿制药一致性评价工作如果无法有效进行，就无法及时筛查出疗效不达标的仿制药，从而影响患者用药安全，危害身体健康，还会阻碍我国仿制药生产企业的发展和进步。因此，为提高仿制药一致性评价的质量管理效率，必须严格控制制药过程的每一步，严格执行开发过程中的管理规范，增强过程质量管理控制，加强企业内部自检及国家监督管理，实现一致性评价质量管理全面提升。 【参考文献】 [1]丁锦希，刘莹芳，郑翠微等.我国仿制药一致性评价品种探析[J].上海医药,2017，7(8):54-57. [2]陈红英.仿制药一致性评价研究的质量管理[J].中国临床药理学杂志,2018,34(8):993-995.
附件2 《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关 事项的公告》起草说明 一、关于参比制剂有关内容的调整 将《关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告》（食品药品监管总局通告2016年第61号）中参比制剂遴选顺序调整为（一）原研药品：进口原研药品、原研企业在中国境内生产上市的药品，未进口原研药品；（二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比制剂地位的药品。 在《关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告》（食品药品监管总局公告2016年第120号）、《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（食品药品监管总局通告2016年第80号）、《关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告》（食品药品监管总局通告2016年第120号）基础上，明确允许企业自行从境外采购参比制剂。 二、关于原研药品地产化品种有关内容的调整
将《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（食品药品监管总局公告
2016年第106号，以下简称2016年第106号公告）中原研药品地产化品种须开展一致性评价，修改为根据变更情况分类处理：属于上市后未发生较大变更的，或上市后发生较大变更但经审评后不影响质量和疗效的，经过食品药品监管总局审核和核查后，可以选择为参比制剂。属于上市后发生重大变更并与原产国同产品质量疗效存在差异的，由企业在本公告发布30天内对社会发布声明，说明存在的差异及原因，并按照要求开展一致性评价。 三、关于可以开展生物等效性试验机构范围的调整 明确一致性评价中的生物等效性试验可以在现有经认定的临床试验机构进行，也可以在其他具备条件的机构进行。 四、关于中国境内企业生产的在欧、美、日上市的品种有关内容的调整 在《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告》（食品药品监管总局公告2016年第105号，以下简称2016年第105号公告）基础上，明确在欧盟、美国或日本批准上市的仿制药已在中国上市但采用不同生产线或处方工艺不一致的，申请人可用境外上市申报资料申请变更。中国境内企业在欧、美、日上市的品种境外生物等效性研究数据需接受现场检查。 五、关于受理程序的调整
关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的实施意见 为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）精神，提升我省制药行业整体水平，保障药品安全性和有效性，促进医药产业升级和结构调整，增强市场竞争力，经省政府同意，结合我省实际，提出如下实施意见： 一、评价范围和时限 （一）评价范围。化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。 （二）评价时限。我省医药企业2007年10月1日前批准上市的属于国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价。其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价。逾期未完成的，不予再注册。 化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药质量和疗效 一致性评价工作，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。逾期未完成的，不予再注册。 二、参比制剂选择和确定 （一）参比制剂选择原则。
1.首选国内上市的原研药品。作为参比制剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致。原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致的，也可将地产化药品作为参比制剂使用。 2.原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制 剂条件的，也可选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。 3.原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市的，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。 （二）参比制剂的确定。 1.药品生产企业按照上述原则，参照国家食品药品监管总局公布确定的参比制剂信息，自行选择参比制剂，报国家食品药品监管总局备案，国家食品药品监管总局在60个工作日内未提出异议的，企业即可开展相关研究工作。 2.我省行业协会也可按照上述原则，组织同品种药品生产企业提出参比制剂的选择意见，向国家食品药品监管总局推荐。 3.原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业的产品满足参比制剂条件的，可主动向国家食品药品监管总局申报作为参比制剂。 （三）参比制剂的购买。参比制剂由企业自行购买，并具有合法证明文件。在境外购买用于仿制药质量和疗效一致性评价研究用的参比制剂，应向省食品药品监管局提出一次性进口申请，经省食品药品监管局审核后报国家食品药品监管总局批准，取得《进口药品批件》。