抗流感药物靶点及其抑制剂
流感病毒是一种负螺旋单链RNA病毒，属于正黏病毒科。根据病毒核蛋白（nucleoproteins，NP）及基质蛋白（matrix proteins，M1）的抗原决定簇不同，流感病毒被分为三类：甲型（A）、乙型（B）、丙型（C）。流感病毒颗粒结构大致相似（如图1），自内而外可分成核心、基质蛋白以及包膜三部分。病毒子通常呈圆形，长丝状。甲型和乙型流感病毒核酸有八个RNA节段，负责编码十种蛋白，包括血凝素（HA）、神经氨酸酶（NA）、酸性蛋白（PA）、碱性蛋白1（PB1）、PB2、核蛋白（NP）、基质蛋白（M1）、离子通道蛋白（M2）、非结构蛋白（NS1）、核输出蛋白（NEP或NS2）。此外，大多数甲型流感病毒还有线粒体靶向的寡聚PB1-F2蛋白[1]，报道其与细胞凋亡以及病毒毒力有关。这些病毒RNA片段同NP 结合并缠绕形成病毒核糖核蛋白体（vRNP），vRNP再与三聚的RNA聚合酶（PA、PB1、PB2）结合形成核糖核苷酸，负责RNA的复制和转录，这种结合模式确保了病毒RNA对于核酸酶保持敏感。丙型流感病毒只有七个RNA节段。基因组分节段的特点为流感病毒高频率基因重配提供了条件。病毒核心被外部的脂蛋白膜包围，在脂膜上有基质蛋白M1，其是病毒颗粒的主要蛋白，并通过化学键结合到vRNP。M2蛋白为具有离子通道活性的跨膜蛋白。乙型流感病毒缺乏M2蛋白，但是一种叫做BM2的蛋白可以起到类似M2蛋白作用。病毒最外层的包膜是包裹基质蛋白的磷脂双分子层，该膜来源于宿主细胞的细胞膜。膜表面具有两类非常重要的“刺突”，即两种糖蛋白，HA和NA。乙型流感病毒表面抗原相对简单，仅有一种HA和一种NA。对于甲型流感，根据病毒表面抗原HA及NA的不同，其可进一步细分为16个HA亚型（H1 ～ H16）、9个NA亚型(N1 ～ N9)[2]。
图1 甲型流感病毒结构模式图[3]
三种类型流感病毒的宿主范围也是有区别的：甲型流感病毒能够感染哺乳类动物（人、猪、马等）和禽类，乙型流感病毒主要在人类和猪间传播，丙型流感病毒只在人类传播。另外，三种病毒的变异性及危害性从大到小依次是甲型、乙型、丙型，因此，对人类危害性最大的是甲型流感病毒。
流感病毒感染及增殖过程
图2 流感病毒感染及增殖机制[4]
如图2所示，流感病毒感染及增殖过程可大致分为黏附→内吞→融合→去包膜→入核→vRNA合成→蛋白合成→出核→组装→出芽→释放等阶段。
首先，流感病毒包膜表面抗原HA识别并粘附到宿主细胞膜表面糖脂或糖蛋白上的唾液酸（sialic acid，SA）受体上，在粘附阶段，神经氨酸酶的唾液酸酶活性阻止HA与气管上皮细胞粘液层唾液酸的结合，从而强化病毒感染。接着，在受体介导的细胞内吞作用下，结合于宿主细胞表面的病毒进入宿主细胞并形成胞内体（endosome）。胞内体内的低pH条件启动HA“融合域”构象转化，导致病毒包膜与胞内体膜发生融合。与此同时，非糖基化基质蛋白M2离子通道被激活，形成进入细胞内膜的内向质子流，引发基质蛋白M1与vRNP的解离。然后，vRNP被转运进入细胞核，启动病毒遗传信息的复制和转录。RdRP以及NP对流感病毒的转录和复制具有重要意义。新合成的NP以及RNA聚合酶也被转入细胞核，与新和成的vRNA结合形成子代vRNP。在非结构性的核输出蛋白NEP/NS2及基质蛋白M1介导下，核内形成的子代vRNP被转运出宿主细胞核进入细胞浆，经装配形成成熟病毒颗粒。出芽后的新病毒颗粒仍然通过HA-SA键吸附于宿主细胞表面，经NA水解SA释放子代病毒，造成病毒的扩散与传播[5]。
抗流感病毒靶点及其抑制剂
预防和治疗流感，通常采用疫苗和抗流感化学药物。流感病毒不断地变异，常规疫苗可能难以预防治疗新病毒引发的流感大爆发，因此，抗流感化学药物研究具有非常重要的意义。总的来说，目前的抗流感化学药物有两个大的研究方向，分别针对流感病毒本身功能蛋白和宿主细胞潜在靶点。
基于宿主的抗流感病毒靶标及抑制剂
基于宿主的抗流感病毒靶标包括蛋白酶和囊泡质子ATP酶以及激酶等，然而这类药物对于非感染组织的潜在毒性还有待评价。
（1）蛋白酶前体蛋白HA0剪切位点的性质决定了能够剪切HA0的宿主蛋白酶类型，直接影响病毒嗜组织性和致病力。在高致病性H5和H7禽流感病毒中，HA0剪切位点含有多碱基序列，可被宿主细胞内广泛存在的碱性氨基酸蛋白酶或者PC6蛋白酶剪切，引起鸟类致死性的全身感染[6, 7]。然而，在一般的甲型流感病毒中，蛋白酶剪切位点表达的是单个精氨酸残基，只能被内蛋白酶识别，同时这种蛋白酶仅在鸟类肠道以及鸟类与哺乳动物的呼吸道中表达，极大地限制病毒在宿主体内的传播[8, 9]。事实上，如图3所示，已知的蛋白酶抑制剂，包括萘莫司他（Nafamostat）、卡莫司他（Camostat）等，均对甲、乙型流感病毒表现出较好的体内外选择性抑制作用[5]。
图3 蛋白酶及V-ATPase抑制剂
（2）囊泡质子ATP酶（V-ATPase）选择性V-ATPase抑制剂通过升高前溶酶体内部pH，从而抑制HA从非融合构象向融合构象的转化，进而实现病毒复制的抑制。针对该靶点的化合物有1994年报道的Norakin（如图3）。
针对流感病毒自身功能蛋白的靶点及抑制剂
该类化学药物根据病毒作用部位不同，可分为三大类，分别针对病毒核心（RdRP、NP）、病毒基质蛋白（M2）、病毒包膜突触（HA、NA），下面就它们的抑制剂作简单介绍。
（1）RdRP 流感病毒RdRP进化中高度保守，与哺乳动物的RNA聚合酶完全
不同，流感病毒RdRP同时具有复制酶和核酸内切酶活性。感染早期阶段，RdRP 以vRNA为模板合成mRNA，具有转录功能；病毒感染晚期，RdRP构象转变，以vRNA为模板合成互补的cRNA，再以合成的cRNA为模板合成vRNA,从而实现复制功能。RdRP由异三聚的PA、PB1、PB2三个亚基构成，也称为3P复合体。
PB1位于3P复合体的核心，其N端和C端分别与PA亚基的C端、PB2亚基N端相连，形成稳定蛋白复合物。PB1亚基通过不同构象结合vRNA或cRNA，分别合成mRNA（或cRNA）、vRNA，从而履行转录、复制功能。其构象的转换也是PB2帽子结合位点与内切酶活性位点激活的一个原因[10]。如图4所示，化合物A 是近年报道的靶向PB1的化合物，其IC
值为0.5 μM[11]。
50
PB2亚基具有多重功能。首先，PB2亚基318-483位氨基酸残基区域能够与宿主mRNA引物帽结构结合[12]，从而启动转录过程。其次，PB2亚基C端678-757位氨基酸残基区域存在二重核定位信号（NSL），与RNA聚合酶通过核孔转运至细胞核内有关。第三，PB2亚基能够增强聚合酶复合物的稳定性，这可能是PB2亚基能够增强流感病毒对外界温度适应性的原因[13]。最后，研究发现PB2亚基R702、K627分别与病毒宿主选择性[14]、致病性[15]有密切关系。如图4所示，化合物B 为近年报道的靶向PB2的化合物，其抑制A/H3N2的IC
为7.5 μM[16]。
50
图4 RdRP的抑制剂
PA也是3P复合体一个非常重要的亚基。Yuan[17]和Dias[18]分别在Mg2+、Mn2+存在下，获得了PA亚基N末端的晶体结构，验证了PA亚基内存在核酸内切酶活性位点，也表明该核酸内切酶具有双离子介导的作用机制。其次，PA亚基为磷酸化蛋白，1～247位氨基酸残基区域是其介导蛋白质水解的功能区，其水解活性与聚合酶活性呈正相关[19]。再者，PA亚基也能够与vRNA、cRNA启动子特异性
结合，163～178位氨基酸的突变，导致PA亚基与cRNA结合力降低，聚合酶活性的抑制[20]。另外，PA亚基124～139及186～247两个氨基酸残基区域存在两个核定位（NSL）信号，这与PB1亚基穿核运输及核内聚集相关[21]。2008年，通
过共沉淀结晶的方法，He等[22]获得了H5N1亚型AIV的PA
C -PB1
N
蛋白复合物的晶
体结构，由于二者相互作用的残基在甲型流感中高度保守，这为新一代抗流感药物的设计提供了新靶标。2012年，Muratore[23]通过虚拟筛选发现图 4所示化合物C，其可以干扰PA、PB1蛋白正确结合，其抑制病毒斑形成的ED
50
为20 μM左
右。2013年，Massari[24]报道了化合物D，也是PA
C -PB1
N
相互作用抑制剂，结构
如图 4所示，其对A/H1N1亚型AIV的EC
50
一般为20 μM。2014年，Pagano[25]报
道了两个化合物（如图 4所示化合物E、F），其抑制A/H1N1亚型AIV的IC
50
均为1 μM。
利巴韦林（Ribavirin）和Favipiravir（T-705）是两个核苷类的RdRP抑
制剂（图 4），IC
50
值分别为6.8～37 μM、1 μM。前者很早就已上市，是一种广谱抗病毒药物，后者目前处于临床Ⅲ期（日本）。T-705是一种前药，代谢活化后，通过竞争性结合GTP抑制流感病毒RdRP。与Ribavirin比较，其不影响宿主DNA/RNA的合成，仅轻度抑制宿主次黄嘌呤核苷酸脱氢酶，高剂量下无显著细胞毒性，安全性更高。同时，T-705对NAI、M2I耐药病毒株也有效[26]。因此，T-705是一个具有很大市场潜力的药物。
（2）NP核蛋白占病毒蛋白总量的30％，其N端含有一个RNA结合区域以及两个核蛋白-核蛋白相互作用区域。NP作为结构蛋白组成vRNP，与病毒宿主的特异性也有关，同时，参与病毒复制的多个阶段，包括：在双重核定位信号作用下，vRNP进入宿主细胞核过程；vRNA在宿主细胞核内的合成；通过与PB1和PB2的相互作用对多聚酶活性的调节；通过与M1/NS2相互作用对vRNP出核的调控。NP含有一种胞浆聚集信号，通过与丝状肌动蛋白相互作用，导致NP在病毒感染后期滞留在胞浆。2006年，Ye等[27]完成了对A/WSN/33流感病毒NP晶体结构的解析，揭示了NP尾环介导的NP聚合。不同亚型的A型流感病毒尾环的组成氨基酸进化中高度保守，其上30个氨基酸残基的单个突变就可导致NP聚合能力的完全丧失，因此，尾环上的结合口袋成为NP靶向抗流感药物的潜在靶点。2006年，香港大学袁国勇课题组[28]发现了名为nucleozin的小分子化合物，其靶向NP聚集,阻断NP转运入核,从而抑制H1N1、H3N2、H5N1亚型AIV的感染，证实了NP 可作为抗流感靶点。2012年，丁克课题组[29]通过对nucleozin的改构，发现了
化合物G（如图5），其针对各种H3N2、H1N1的IC
50
值的范围为0.5～4.6 μM，对金刚烷胺耐药的A/WSN/33(H1N1)、奥司他韦耐药的A/WSN/1933(H1N1,274Y)病毒株也有一定效果。该类化合物结构如图 5所示。
图 5 NP及HA的抑制剂
（3）M2 金刚烷胺、金刚乙胺为两个最具代表性的M2离子通道抑制剂，仅对甲型流感有效。这两个药物在临床上使用多年，耐药性问题突出。但是，这类药物能够促进外呼吸道扩张从而增加摄氧量，使得其在抗流感中仍然具有重要价值。耐药毒株氨基酸突变区结构的进一步阐明，为该类药物解决耐药问题提供了机遇[30, 31]。同时，针对A/M2及BM2蛋白进化高度保守区HXXXW开发抑制剂，有望得到对甲型、乙型流感均有效的药物[32]。
（4）HA 流感病毒进入靶细胞的过程需要酸性环境的诱导：在胞内体低pH 条件下，HA构象改变，前体蛋白HA0经蛋白酶剪切形成HA1和HA2，暴露出隐藏在蛋白中的融合域，即HA2的疏水N端。HA2的N端插入胞内体膜，每三分子的HA2即形成六螺旋束形“融合孔”，使得病毒膜与胞内体膜融合，病毒基因组通过融合孔进入细胞质。而HAl负责与宿主细胞膜表面的唾液酸受体结合，介导病毒通过胞饮方式进入细胞形成胞内体。靶向HA的抗流感化合物，根据机制不同可分为两类：一类是阻止HAl与宿主细胞膜表面SA受体结合的黏附抑制剂，这类以fludase（DAS181）为代表，其是一种新型唾液酸酶融合蛋白，目前处于Ⅱb期临床（美国）；另一类是阻断HA2介导的膜融合过程的融合抑制剂（抑制低pH诱导的HA构象转化），这是人们研究较早的一类抑制剂，包括1997年报道的以BMY-27709为代表的水杨酰胺类、1998年报道的以stachyflin为代表的司他弗林类化合物。该类化合物结构如图 5所示。
（5）NA 1967年，一种神经氨酸酶类似物（DANA）被Meindl等合成，然而，其对NA的抑制活性并不显著，未能应用于抗流感治疗。1993年，伴随着神经氨酸酶晶体结构的解析[33]，von Itzstein[34]等对DANA进行了结构改造，除了环上取代基手性的调整，将DANA母核的4位羟基用碱性的胍基替代，得到了第一个临床使用的NAI——扎那米韦（zanamivir），其对NA的亲和力较DANA高100倍。但是，其口服生物利用度低，目前临床主要使用其吸入剂型。1997年，Kim 等[35]用环己烯环替换扎那米韦的吡喃环，保证环上取代基空间伸展方向不变情况下，用疏水的3-戊氧基替代扎那米韦母环6位上连接的甘油基，将强碱性胍基用氨基替代，得到了奥司他韦（Oseltamivir）。该化合物于1999年被FDA批准
用于临床。其能有效抑制流感病毒，同时，相对于扎那米韦，其口服生物利用度大大提升，固体口服给药途经增加了患者的依从性，是目前使用最广的NAI[35],这也导致了其耐药性积累速度最快。
目前临床使用较少的NAI还有在日本应用的帕拉米韦（Peramivir）以及拉尼那米韦（Laninamivir），其中拉尼那米韦属于目前唯一长效NAI。对于奥司他韦耐受，又不能喷雾吸入扎那米韦的患者，可以考虑静脉注射帕拉米韦；现有研究表明对于奥司他韦耐药的毒株，拉尼那米韦依然有效，同时拉尼那米韦一天只需服用一次，使得患者依从性更好[36]。
目前，从人、猪、禽类中分离的NAI耐药病毒株，包括了除N4亚型之外所有甲型流感病毒亚型以及乙型流感病毒。在流行的高致病性N1亚型（如H1N1、H5N1等）中，奥司他韦耐受问题最普遍，H274Y突变是导致其耐受的主要原因[37]。常见的N2亚型（主要为H3N2）耐药突变为E119V、R292K突变，但是H274Y突变并不能导致N2亚型对奥司他韦的耐药[37, 38]。乙型流感病毒对扎那米韦的耐药与R152K突变有关[39]，对奥司他韦的耐药与R317K突变相关[40]。
图 6列出了奥司他韦与NA催化区（以N8为例）结合模式，我们将结合区分为4个亚位点。2002年，Hanessian[41]将奥司他韦母环5位氨基用乙烯基取代，成功得到了化合物H（Ki = 45 nM，本节所有讨论的NAI结构见图 8），探讨了NA催化区2号亚位点发生疏水相互作用而非电荷相互作用的可能性。2012年，Bhatt[42]继续对该位点改造，通过羟基、甲氧基、乙氧基、烯丙基取代的对比，发现还是羟基取代（化合物I）的活性最高(IC
= 0.32 μM)。通过Hanessian
50
和Bhatt的工作，我们发现NA催化区2号亚位点的氢键相互作用对于NAI的活性非常重要。
图 6 奥司他韦与N8催化区结合模式图
在系统分类中，甲型流感病毒NA可分为两大类，Ⅰ类（Group 1）包括N1、N4、N5、N8四种亚型，Ⅱ类（Group 2）包括N2、N3、N6、N7、N9五种亚型。2006年，随着Russell[43]等对N1、N4、N8的结构解析，人们发现：Ⅰ类NA催化区2号亚位点附近连接着开放的“150腔”；然而，Ⅱ类NA中“150-LOOP”处于
封闭构象，使得Ⅱ类NA活性结合区旁边不存在该“150腔”，如图 7所示。“150腔”的发现为设计选择性的Ⅰ类NA抑制剂、解决病毒耐药问题提供了新思路。Pinto课题组[44]以奥司他韦为先导化合物，用带羟基侧链的三氮唑替换奥司他韦骨架5位上的氨基，得到了以化合物J为代表的Ⅰ类选择性的NAI（Ki = 1.5ⅹ10-9～ 4.6ⅹ10-10 M）。2013年，Kerry [45]通过化合物的共晶体结构，验证了化合物J同时占据NA催化区和“150腔”，是一种双位点抑制剂。2014年，在对奥司他韦母环5位氨基进行异硫脲取代时，Pinto课题组意外得到了螺环化合物K （如图 8），其对HK1流感病毒的有效浓度为10-6～10-7M。N8与化合物K的共结晶结构表明，化合物上螺环在催化区偏向150-LOOP，有利于“150腔”的形成，这为开发双位点抑制剂提供了一种思路[46]。
图 7[44] A.奥司他韦与N1结合模式；B.奥司他韦与N9结合模式
为了克服不利的药动学性质引发的耐药问题，Schade[47]也对奥司他韦母环5位氨基的取代进行了探讨。利用生物电子等排体和前药的设计原理，成功得到了药动学性质和口服生物利用度比较理想，同时对奥司他韦耐药的H1N1突变株有
= 14.5 nM。
效的化合物L，其活化代谢物抗H1N1的IC
50
除了对奥司他韦母环5位氨基的结构改造，Cheng[48]用磷酸基和磷酸酯将母环1位上羧基替换，成功得到了化合物M，其能够在纳摩水平甚至皮摩水平抑制多种流感病毒复制，包括H274Y耐药毒株。
开发抗流感病毒不可逆抑制剂也是解决当前耐药问题的一种思路。2013年，Kim[49]通过对神经氨酸酶催化过渡态的研究，设计合成了以化合物N为代表的一系列α，β-二氟取代的化合物。这些化合物能够与神经氨酸酶催化区Tyr406形成短暂的共价中间体，广谱强效抑制流感病毒，包括扎那米韦和奥司他韦耐药毒株。在动物实验中，药效与上市药物相当或者优于上市药物。
图 8 上市及最新报道的NAI
总的来说，对于NAI日益严重的耐药问题，人们将大量关注集中于奥司他韦母核5位上的氨基的改构，母核1位羧基改构及不可逆抑制剂设计也有零星的探讨；NA催化区2号亚位点旁边“150腔”的发现与结构解析，也为人们解决NAI 的耐药问题提供了新思路。
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新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年 版） 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（xx年版） 目录 第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则抗肿瘤药物临床应用的基本原则 一.病理组织学确诊后方可使用 (01) 二.基因检测后方可使用 (02) 三.严格遵循适应证用药 (04) 四.体现患者治疗价值……………………………………………………………………… 04 五.特殊情况下的药物合理使用…………………………………………………………… 六.重视药物相关性不良反应……………………………………………………………… 抗肿瘤药物临床应用管理 05 05
一.医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系 (06) 二.抗肿瘤药物临床应用实行分级管理 (09) 三.细胞或组织病理学诊断 (10) 四.培训.评估和督查 (1) 0第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则呼吸系统肿瘤用药 一.吉非替尼 (12) 二.厄洛替尼 (14) 三.埃克替尼 (15) 四.马来酸阿法替尼 (16)
五.奥希替尼…………………………………………………………………………………17 六.克唑替尼…………………………………………………………………………………18 七.贝伐珠单抗………………………………………………………………………………20 八.重组人血管内皮抑制素…………………………………………………………………21 九.盐酸安罗替尼……………………………………………………………………………21 .塞瑞替尼………………………………………………………………………………… 一.纳武利尤单抗…………………………………………………………………………2224 消化系统肿瘤用药 一.瑞戈非尼 (26) 二.甲苯磺酸索拉非尼 (2) 8
抗肿瘤药物的作用机制 1．细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 2．生化作用机制 （1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。 烷化剂烷化剂可以进一步分为： 氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。 该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。 亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发现给予处理。 乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。 甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，个别病人可引起纤维化为严重的不良反应。遇到这种情况应立即停药，更换其它药物。 其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。环氧化合物，由于严重不良反应目前已被淘汰。 抗代谢药物抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可分为以下几类药物： 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（双呋啶FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。 抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。 不良反应比较迟缓，用药6-7天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
20120716 化药药物评价>>综合评价抗肿瘤药物研发趋势分析陈晓媛张虹高晨燕杨志敏化药临床一部
1 前言 癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。亟需新的治疗手段发现。 在过去的10年时间里，随着基础医学的研究进展，以及临床治疗模式的转变，一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化，从传统的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。本文对2005年1月1日至2011年12月31日期间，国家食品药品监督管理局(SFDA)受理的抗肿瘤新药申报情况进行了梳理和回顾，从中总结和分析过去十年抗肿瘤药物研发主要趋势以及未来预测，期望为抗肿瘤药物研发相关人员提供参考。 2 主要趋势分析： 2.1 抗肿瘤药物成为创新药研发的焦点 因为疾病的难治性，临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直都是创新药研发的热点，而在近几年更是成为了热点中的“热点”。国内外各大制药企业都加大了抗肿瘤药物研发的投入。原来以抗肿瘤药研发为主的企业继续加强，比如罗氏，一些原本非肿瘤领域的企业也加入了这个行列，通过并购、合作等办法扩充自身的肿瘤产品线。据统计，clinical tr ial网登记的临床试验中有大约40%为肿瘤药物,国外公司在2010年进入临床试验的化合物大约是2005年的2.5倍[1]。SFDA受理抗肿瘤创新药申报量占所有创新药比例，从2005年的10%左右上升到2010年的近40%，无论是国产新药，还是进口新药申报数量都出现倍增[2]。在国家重大新药创制专项中申报候选化合物中也有近60%为抗肿瘤药物。 导致这一结果的可能原因，一方面是需求增加，人口的老龄化，经济水平的提高带来了对健康的高度关注，在多种肿瘤疾病中依然存在高度未满足的治疗需求。即使陆续有新的药物上市，改善了临床状况，但并没有显著改观。其次，因为对于肿瘤分子生物学研究进展，新的靶点发现，促进了新药的发现，在其它领域创新性靶点发现相对较少。而且由于耐药的问题，肿瘤往往容易复发，也由此催生了新一代产品的开发。最后，更为主要的原因是在过去十年中分子靶向肿瘤药物上市所带来的巨大成功的刺激。虽然全球制药业总体销售利润增长放慢，但在肿瘤药物市场仍保持成倍的增长，肿瘤药物已经成为一个巨大的利润增长点。以美国市场统计，2000年销售榜排名前十位的药物中只有2个年利润超过10亿美元，到2010年，排名前10位的都超过了10个亿，而且是一半都是靶向药物，其中又以单抗为领军人物，如贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗，小分子靶向药物中则以伊马替尼为最[3]。这些药物价格昂贵、需要长期持续用药并且联合用药，大大增加了每例患者治疗费用。国内销售市场也是如此，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼在2011年相较于往年甚至达到5-10倍的增长。这意味着每一个新
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
抗肿瘤靶向药物市场现状及未来前景分析 据美国IMS Healath数据：2007年，全球七大医药市场的500强药品中，靶向抗肿瘤药物市场份额已达到200多亿美元，比上一年同期增长了27.05%，远远高出全球抗肿瘤药物市场19.94%的增长率。而2008年尽管受国际金融危机的 影响，医药市场在刚性需求和惯性发展的推动下，抗肿瘤药物市场仍表现出强势增长，已达到了481.89亿美元，同比增长了15.54%。其中，靶向抗肿瘤药物 市场以290亿美元的销售额处于遥遥领先的地位，比上一年同期增长了45%。 市场分析家预测，到2015年，抗肿瘤靶向治疗药物将超过500亿美元，复合年增长率高达11%，并且该领域将有8只以上的新药成长为“重磅炸弹”产品。 靶向用药方兴未艾 目前，抗肿瘤靶向药物主要是单克隆抗体药物、小分子药物和细胞凋亡诱导药物。尽管抗肿瘤靶向药物与普通抗肿瘤药物一样，同样面临专利到期的压力，然而，抗肿瘤药物远未满足差异化治疗的市场需求，从而成为药品市场中不可小觑的重要推动力。 随着国内外用药市场的逐渐接轨以及国民医疗消费水平的提高，靶向抗肿瘤药在国内样本医院市场也表现出强劲增长的态势。抗肿瘤小分子靶向制剂具有高靶向性、疗效显著、不良反应较小的特点，提高了患者的生存质量，现已成为临床用药的未来趋势和倍受瞩目的品种。目前，抗肿瘤小分子靶向药物中的伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、吉非替尼、索拉非尼、达沙替尼、拉帕替尼和尼洛替尼已是临床中的主要品种。 2008年，国内22个重点城市样本医院用药市场使用的抗肿瘤小分子靶向制剂中，吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼5个品种已超过了5亿多元人民币，预计到2011年将超过10亿元的市场规模。 吉非替尼领军 吉非替尼（Gefitinib）是英国阿斯利康公司研制开发的抗肿瘤靶向小分子药物。2002年8月，吉非替尼首先作为非小细胞肺癌一线治疗药物在日本上市，商品名为“Iressa”（易瑞沙）。2003年5月，吉非替尼经美国FDA批准，成为经铂类抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线单药治疗药物。目前，在美国、日本、澳大利亚和中国，吉非替尼被批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。 吉非替尼上市后，第一年已取得了0.67亿美元的业绩，分析家预测，5年 后在美国的销售额可达到6.59亿美元。然而，受吉非替尼市场开发曲折的影响，以及抗肿瘤靶向小分子药物厄洛替尼的强势竞争，易瑞沙的市场在欧美一度受挫，表现起伏跌宕。2008年吉非替尼的销售额仍为2.65亿美元，但同比上一年增长了11.34%。2009年上半年为1.43亿美元，增长率为14%。随着抗肿瘤靶向治
发布日期：20120716 栏目：化药综合评价 标题：抗肿瘤药物研发趋势分析 作者：陈晓媛张虹高晨燕杨志敏 部门：化药临床一部 1 前言 癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。亟需新的治疗手段发现。 在过去的10年时间里，随着基础医学的研究进展，以及临床治疗模式的转变，一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化，从传统的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。本文对2005年1月1日至2011年12月31日期间，国家食品药品监督管理局(SFDA)受理的抗肿瘤新药申报情况进行了梳理和回顾，从中总结和分析过去十年抗肿瘤药物研发主要趋势以及未来预测，期望为抗肿瘤药物研发相关人员提供参考。 2 主要趋势分析： 2.1 抗肿瘤药物成为创新药研发的焦点 因为疾病的难治性，临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直都是创新药研发的热点，而在近几年更是成为了热点中的“热点”。国内外各大制药企业都加大了抗肿瘤药物研发的投入。原来以抗肿瘤药研发为主的企业继续加强，比如罗氏，一些原本非肿瘤领域的企业也加入了这个行列，通过并购、合作等办法扩充自身的肿瘤产品线。据统计，clinical trial网登记的临床试验中有大约40%为肿瘤药物,国外公司在2010年进入临床试验的化合物大约是2005年的2.5倍[1]。SFDA受理抗肿瘤创新药申报量占所有创新药比例，从2005年的10%左右上升到2010年的近40%，无论是国产新药，还是进口新药申报数量都出现倍增[2]。在国家重大新药创制专项中申报候选化合物中也有近60%为抗肿瘤药物。 导致这一结果的可能原因，一方面是需求增加，人口的老龄化，经济水平的提高带来了对健康的高度关注，在多种肿瘤疾病中依然存在高度未满足的治疗需求。即使陆续有新的药物上市，改善了临床状况，但并没有显著改观。其次，因为对于肿瘤分子生物学研究进展，新的靶点发现，促进了新药的发现，在其它领域创新性靶点发现相对较少。而且由于耐药的问题，肿瘤往往容易复发，也由此催生了新一代产品的开发。最后，更为主要的原因是在过 壹
抗肿瘤靶向药物治疗现状与前景 一．抗肿瘤靶向药物市场增长势头强劲，潜力巨大 1.随老龄化社会到来，肿瘤发病率和死亡率迅速上升 据美国癌症协会统计，2007年全球有760万人死于恶性肿瘤，新发病例1230万，现患病例近4500万。癌症在发达国家为第一大死因，占其死亡人数的21.6%。据WHO统计，过去几年全球死于癌症的患者人数每年都高达700万以上，已经与心血管病的人数非常接近，预计今年将超过心血管疾病人数跃居全球第一大死因 在我国，恶性肿瘤已经成为城乡居民死亡第一位原因，我国预计2010年和2020年，新发病例将分别达到268万和349万，死于恶性肿瘤的人数将达到197万和263万。而在中国某些经济发达地区，恶性肿瘤发病率上升尤为明显，统计显示，上海是中国癌症发病率最高的城市，其男性和女性的癌症发病率比14年前分别上升了30.6%和61.8%。而按照不同种类癌症发病率排序，在我国发病率最高的癌症是胃癌，其次是肺癌、食管癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌与前列腺癌等。大中城市，肺癌、乳腺癌发病率最高，而农村地区胃癌、食管癌的发病率位居前列。 图1. 上海市市区1991-2005年恶性肿瘤发病率（1/10万） 表2. 2007年我国城乡居民前十位疾病死亡率及死亡原因构成 2.抗肿瘤药物市场增长强劲，潜力巨大
国际抗肿瘤药物市场平稳增长中。根据国际货币基金组织（IMF）负责人预测：今后几年，中国、印度、巴西和俄罗斯——“金砖四国”将成为世界增长最快的抗肿瘤药物市场；全球抗癌药市场年增长率将达15%，大大超过其他药物的增长率；到2012年，全球抗肿瘤药物市场销售总额将达到800亿美元左右。事实上，在过去几年中，世界抗肿瘤药物市场一直都在增长。2007年全球抗肿瘤药物市场总销售额为396亿美元，2008年达到480亿美元，2009年达到550亿美元。 图2. 2007-2012年全球抗肿瘤药物市场总销售额（2010-2012为预计值） 我国抗肿瘤药物市场潜力同样巨大。根据中国药学会对全国典型城市样本医院用药统计，2007年就已经达到255亿。新医改方案的实施将进一步推动我国抗肿瘤市场的发展。09年出台的《中共中央国务院关于深化医药卫生体制改革的意见》提出：加快建设医疗保障体系，从重点保障大病起步。这无疑对肿瘤药品生产企业来说是重大利好消息。新医改的实施将把正在扩张的中国市场进一步扩大，提高消费者对治疗肿瘤等重大疾病药品的承受能力。目前抗肿瘤药多为进口，价格较高，如果国产厂家能够制造出疗效相近而相对便宜的药品则很有可能会受到新医改政策的推动。 图3. 国内抗肿瘤药物市场增长情况 3.靶向药物增长尤其迅速，高于抗肿瘤药物平均增长率
抗肿瘤药物新靶点 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果。随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂Gleevec等新药的不断涌现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。 靶向蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase) 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，主要分布在细胞膜上，可分为受体型和非受体型，其功能都是催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸（Tyr）残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶是一个庞大的体系，目前已经发现了100多种酪氨酸激酶，分属20多个受体酪氨酸激酶家族和10个非受体酪氨酸激酶家族。蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。酪氨酸激酶的功能和肿瘤的发生、发展密切相关，超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。此外，酪氨酸的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。 基于近年来在基因组学、分子和细胞生物学以及生物信息学等学科取得的重大进展，越来越多的酪氨酸激酶被认为是很有希望的抗肿瘤分子靶点。目前有超过20个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选，包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、胰岛素受体（InsR）、Src、Abl等。靶向酪氨酸激酶的药物分为抗体类和小分子抑制剂。1998年，Genetech公司和Roche联合开发的首个靶向HER2/neu的人源化单抗Herceptin被美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。首个上市的小分子酪氨酸激酶抑
分子靶向药比传统化疗药的疗效高明一筹，毋庸置疑，但是价格却贵了许多。因为西药单体的作用分得太细，所以也是要多种药物综合使用，包括分子靶向药与传统化疗药联合，而且分子靶向药的副作用也不可避免（比直接抑制分裂增殖的传统化疗药相比副作用好些，因为分子靶向药主要是针对细胞核外的相关分子），西药提纯自作聪明地想单挑，但疾病往往并不这样。药学终究不是临床，化学终究也不是生命的本质，总统终究不是一个国家，分子靶向药最多也是减慢恶性肿瘤进程罢了，这是大家要明白的，点到为止。 背景知识的介绍： ①表皮生长因子受体（EGFR）家族是一类跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶。EGFR家族是由4个成员组成：HER-1(EGFR)、HER-2(Neu)、HER-3和HER-4。HER-2和HER-3并不与任何已知配体结合，而是结合其他EGFR家族成员形成异质二聚体。EGFR也被发现存在于细胞核内。K-RAS是EGFR信号转导的下游因子，K-RAS突变可激活RAF/MEK/ERK信号通路。 ②间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphomakinase，ALK）是继表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）之后在非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）中发现的第2个靶向治疗的靶点。ALK融合基因发生于3%~7%的NSCLC患者，临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。EML4－ALK是肺癌ALK融合的主要类型，ALK受体酪氨酸激酶调控RAS－MAPK和PI3K－AKT信号转导。
单抗类抗肿瘤药物概述 单抗类抗肿瘤药物单抗类抗肿瘤药物作用机制为当机 体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B 淋巴细胞。 被激活的B 细胞分裂增殖形成效应B 细胞（浆细胞）和记忆B 细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。 单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。单克隆抗体以其高特异性、有效性和低毒性，可以准确地攻击靶分子, 且毒副作用较低,已成为一类重要的抗肿 瘤药物。单克隆抗体抗肿瘤机制包括：免疫介导的效应功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应(ADCC)和补体依 赖性细胞毒性反应(CDC)。单抗与肿瘤细胞靶抗原特异性结合后，其Fc段可以与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等 效应免疫细胞表面的Fc受体(FcR)结合，激活细胞内信号，发挥效应功能。NK细胞通过释放细胞毒性颗粒(穿孔素和颗粒酶)导致靶细胞的凋亡；释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成。 巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞，有释放蛋白酶、活性氧和细胞
因子等加强ADCC作用。此外，一些偶联抗体通过连接细胞毒化合物或放射性物质来杀伤肿瘤细胞，如TDM1（trastuzumab emtansine）、Zevalin等。1997-2013年FDA 和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物列表如图15。图15：1997-2013年FDA和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物（点开大图观看更清晰?）截至目前，全球上市的单克隆抗体共51个，其中鼠源单克隆4个、嵌合抗体7个、人源化单克隆抗体23个、全人单克隆抗体17个。单抗药物中，抗肿瘤药物占了一半左右。截至目前，中国上市的抗肿瘤单抗类药物共有7个，其中进口4个，国产3个，国内自主研发的第一个单克隆抗体类抗肿瘤药物为百泰药业治疗鼻咽癌的药物尼妥珠单抗（泰欣生）2008年4月被正式批准联合放疗治疗EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌（比埃克替尼早了3年），这是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物。2015年，中国国内单抗药物销售额约为72亿元人民币，其中肿瘤药占了80%，约为57亿元，同比约占全球抗药市场的1.13%。对比小分子靶向药物，2014年国内22重点城市样本医院靶向小分子抗肿瘤药物市场为13.21亿元，根据2015年样本医院全年靶向小分子药物购入金额为14.92亿元，占全球市场的1.34%。 从全球市场上看，2015年靶向抗肿瘤药物TOP10中有6个是单抗，前3名全是单抗，且销售额差距明显，前3名2015
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910340198.0 (22)申请日 2019.04.25 (71)申请人 中国科学院化学研究所 地址 100190 北京市海淀区中关村北一街2 号 (72)发明人 方晓红 周卫 赵立波 徐丽 (74)专利代理机构 北京辰权知识产权代理有限 公司 11619 代理人 佟林松 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) G01N 33/574(2006.01) A61K 31/05(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 抗肿瘤药物的作用靶点及用途 (57)摘要 本发明实施例公开了一种新型的抗肿瘤药 物作用靶点及其用途，与现有技术相比，本发明 的技术方案具有以下优点：1、LRPPRC在多种肿瘤 中高表达，其特异性的小分子抑制剂可以适用于 更广泛的肿瘤人群；2、以LRPPRC作为抗肿瘤药物 的作用靶点， 与LRPPRC特异性结合的小分子抑制剂醋酸棉子酚(GAA )是已经在临床适用的化合 物，安全性高，给药方式简单，同时原料来源广 泛， 价格低廉。权利要求书1页 说明书5页 附图4页CN 110079600 A 2019.08.02 C N 110079600 A
权 利 要 求 书1/1页CN 110079600 A 1.LRPPRC蛋白或其基因在制备抗肿瘤药物中的用途，其中LRPPRC蛋白或其基因作为抗肿瘤药物的作用靶点。 2.LRPPRC蛋白或其基因的负调控剂在制备抗肿瘤药物中的用途。 3.如权利要求2所述的用途，其中所述抗肿瘤药物是抑制肿瘤细胞生长、和/或抑制肿瘤细胞转移的药物。 4.如权利要求2所述的用途，其中所述抗肿瘤药物是抑制肿瘤克隆形成、和/或抑制体内成瘤的药物。 5.如权利要求2-4任一项所述的用途，其中所述的LRPPRC蛋白或其基因的负调控剂包括靶向LRPPRC的干扰RNA、核酸适配体、小分子抑制剂。 6.如权利要求5所述的用途，其中靶向LRPPRC的核酸适配体优选R14；靶向LRPPRC的小分子抑制剂优选醋酸棉子酚。 7.如权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述肿瘤选自选自肺癌、乳腺癌、乳腺导管癌。 8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述肿瘤还选自结肠癌、直肠癌、食管癌、肺鳞癌、胰腺癌、胃癌。 9.醋酸棉子酚在制备LRPPRC负调控剂中的用途。 2
新型抗肿瘤药物临床应用指导原则 （2018年版）
目录 第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则 抗肿瘤药物临床应用的基本原则 一、病理组织学确诊后方可使用 (01) 二、基因检测后方可使用 (02) 三、严格遵循适应证用药 (04) 四、体现患者治疗价值 (04) 五、特殊情况下的药物合理使用…………………………………………………………… 六、重视药物相关性不良反应………………………………………………………………抗肿瘤药物临床应用管理05 05 一、医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系 (06) 二、抗肿瘤药物临床应用实行分级管理 (09) 三、细胞或组织病理学诊断 (10) 四、培训、评估和督查 (10) 第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则 呼吸系统肿瘤用药 一、吉非替尼 (12) 二、厄洛替尼 (14) 三、埃克替尼 (15) 四、马来酸阿法替尼 (16) 五、奥希替尼 (17) 六、克唑替尼 (18) 七、贝伐珠单抗 (20) 八、重组人血管内皮抑制素 (21) 九、盐酸安罗替尼 (21) 十、塞瑞替尼…………………………………………………………………………………十一、纳武利尤单抗…………………………………………………………………………22 24 消化系统肿瘤用药 一、瑞戈非尼 (26) 二、甲苯磺酸索拉非尼 (28) 三、曲妥珠单抗 (29) 四、甲磺酸阿帕替尼 (29)
五、苹果酸舒尼替尼 (30) 六、甲磺酸伊马替尼 (31) 七、依维莫司 (32) 八、贝伐珠单抗 (33) 九、西妥昔单抗 (35) 血液肿瘤用药 一、甲磺酸伊马替尼 (37) 二、达沙替尼 (39) 三、尼洛替尼 (39) 四、利妥昔单抗 (40) 五、西达本胺 (42) 六、伊布替尼 (43) 七、硼替佐米 (45) 八、来那度胺 (46) 九、沙利度胺 (48) 十、芦可替尼 (49) 泌尿系统肿瘤用药 一、依维莫司 (50) 二、甲苯磺酸索拉非尼 (51) 三、苹果酸舒尼替尼 (52) 四、阿昔替尼 (52) 五、培唑帕尼 (53) 乳腺癌用药 一、曲妥珠单抗 (54) 二、甲苯磺酸拉帕替尼 (56) 皮肤及软组织肿瘤用药 一、甲磺酸伊马替尼 (58) 二、维莫非尼 (59) 三、依维莫司 (60) 头颈部肿瘤用药 一、尼妥珠单抗 (62) 二、甲苯磺酸索拉非尼 (63)
靶向抗肿瘤药物 新一代抗肿瘤药物的兴起让肿瘤的治疗从细胞毒性药物治疗时代跨越到基于基因组测序的精准靶向治疗新时代。并且，经过充分的临床证明，分子靶向治疗不仅能精准地“杀灭肿瘤”，而且能延缓肿瘤发展进而延长患者带瘤生存期，肿瘤患者的终极治疗目标将从“治愈”转向“慢性病管理”的理想状态。就像有人要一直服用降压药、降糖药一样，癌症也可以看作是一种慢性病，只不过是一直服用抗肿瘤药。 靶向药 靶向药物：精准攻击；化疗药物：无差别攻击。 化疗药物的作用是杀死快速分裂的细胞，但是它们本身并不能区分是恶性细胞还是正常细胞，因此化疗药物在杀死癌细胞的同时也会杀死大量人体正常的需要分裂的细胞，这就是为什么化疗对细胞生长比较旺盛的骨髓细胞、肝细胞、肠胃表皮细胞等都有比较严重的副作用的原因。 而癌细胞与正常细胞有一些基因是不相同的，靶向治疗是一种基于细胞分子水平的治疗手段，可以理解为对基因下药。现在的靶向药物是针对癌细胞跟正常细胞的不同的DNA，它能够识别肿瘤细胞特有的基因变异，针对已经明确的致癌位点，特别设计的药物。有点像钥匙和钥匙孔的关系，我们把正常细胞和癌细胞的不同比喻成钥匙孔，靶向药物就像钥匙一样戳到癌细胞里，释放毒液，抑制癌细胞活性，杀死癌细胞。这种专门针对肿瘤细胞的靶向药，比常规化疗的不分敌我、狂轰滥炸要有效的多，副作用也小很多。 肿瘤的靶向药物分类 根据药物分子性质分为二大类：大分子单克隆抗体类，俗称“单抗类”和小分子化合物酪氨酸激酶抑制剂，俗称“替尼类”。 大分子抗体类药物是利用抗原抗体特异性结合的特点设计的一种治疗方法，肿瘤细胞表面有一些特异的肿瘤抗原可作为单抗攻击的靶点，单抗在体内选择性的对表达某种基因蛋白的癌细胞起着某种对号入座的杀灭作用。因其分子量较大，一般在细胞外解决问题，如贝伐珠单抗、西妥昔单抗等。
抗肿瘤靶向治疗研究概况 肿瘤具有发病率高、隐蔽性强及致死率高等特点，随着全球人口不断增长与老龄化的加剧，癌症已经成为人类健康的第一杀手。 肿瘤作为人类健康第一杀手，抗肿瘤药物市场自然也是全球第一大药物市场，据IMS数据显示，2014年全球用于治疗肿瘤的药物开销为1000亿美元，远远高于其他疾病的用药开销，预计2020年将增长至1500亿美元。2010-2014年，全球抗肿瘤药物市场复合增长率为6.5%，其中以中国为首的新兴市场复合增长率高达15.5%，美国依然是抗肿瘤药物最大市场，占整个市场近40%份额。2010-2014年中国抗肿瘤药物市场高速增长，由430亿元增长至850亿元，复合增长率为14.6%。 2010年-2015年（截至2015年9月）FDA批准上市的抗肿瘤新药总数为73个，抗肿瘤新药的适应症主要集中在白血病、非小细胞肺癌和乳腺癌（见表1和表2）。 图1 2010-2015年(至2015年9月)FDA获批上市抗肿瘤新药图2 2010-2015年(至2015年9月)FDA获批上市抗肿瘤新药适应症 FDA批准上市的抗肿瘤新药中以靶向治疗药物为主，但自2012年开始上市批准数量已呈逐渐下降趋势。 图3 2010-2015年(截至2015年9月)不同种类抗肿瘤药物批准上市情况对比 靶向治疗1990年代开始研究，1997年首个经美国FDA批准上市的肿瘤分子靶向药物—利妥昔单抗进入临床，使BCR-ABL突变慢性白血病患者5年存活率从30%一跃到了89%。这类药物的关键在于治疗指数高，副作用小，临床可以使用较高的药物剂量控制肿瘤生长，从而达到更好的抗肿瘤效果。分子靶向药物的出现为肿瘤个体化治疗提供新思路，称之为癌症药物的第二次革命。 靶向治疗是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点，从而抑制肿瘤细胞的过度增殖、浸润和远处转移，对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。
抗肿瘤药物治疗方案 1 非小细胞肺癌治疗方案 1.1 辅助化疗方案 （1）顺铂：75mg/m2静脉滴注，第1日(或总量分3日给予)；长春瑞滨：25mg/m2，静脉滴注，第1、8日；21日重复1次，共化疗4个周期。 （2）顺铂：100mg/m2，静脉滴注，第1日；依托泊苷：100mg/m2，静脉滴注，第1、2、3日；28日重复1次，共化疗4个周期。 （3）顺铂： 80mg/m2，静脉滴注，第1日；长春碱：4mg/m2，静脉注射或静脉冲入第1、8、15日； 21日重复，共化疗4个周期。 辅助化疗的目的是减少复发转移的风险，辅助化疗仍有不良反应，应充分评估治疗的利弊，术后一般身体状况较差的患者应慎用辅助化疗。 1.2 化、放疗同步治疗方案 （1）顺铂：50mg/m2，静脉滴注，第1、8日；依托泊苷：100mg/m2，静脉滴注，第1～5日； 28日为1个疗程，同步进行胸部放疗。 （2）顺铂：100mg/m2，静脉滴注，第1、29日；长春碱：5mg/m2，静脉注射或静脉冲入，一周1次，连续5次；同步进行胸部放疗。 （3）紫杉醇：45～50 mg/m2，静脉滴注1小时，一周1 次；卡铂：200～400mg/m2或AUC=2，静脉滴注0.5小时，4周1 次；同步进行胸部放疗。 1.3 晚期非小细胞肺癌化疗方案 （1）长春瑞滨：25mg/m2，静脉滴注，第1、8日；顺铂：75mg/m2，静脉滴注，第1日(或总量分3日给予)；可酌加抗血管生成药，每21日重复1次，一般化疗4～6个周期。 （2）吉西他滨：1000～1250mg/m2，静脉滴注，第1、8日；顺铂：75mg/m2，静脉滴注，第1日(或总量分3日给予)；可酌加抗血管生成药， 21日重复1次，一般化疗4～6个周期。 （3）多西他赛：60～75mg/m2，静脉滴注，第1日；顺铂：75mg/m2，静脉滴注，第1日(或总量分3日给予)；可酌加抗血管生成药， 21日重复1次，一般化疗4～6个周期。 （4）紫杉醇：135mg/m2，静脉滴注，第1日；卡铂：200～400mg/m2或AUC=5～6，
Advances in research on signal transduction mechanisms and their inhibitors for the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells LI Ming-xing1，WANG Yong1，JIANG De-qi1，2，WANG Yan1，YU Shan-shan1（1．Dept of Pharmacy，Zhujiang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou510282，China； 2．Dept of Biopharmaceutics，Yulin Normal University，Yulin Guangxi537000，China） Abstract：Pulmonary artery hypertension（PAH）is a chronic progressive disease characterized by a persistent elevation of pul-monary vascular pressure，and the disease would limit the right ventricular function severely，fail the organ and even lead to death in the end．The histopathological change of PAH is fea-tured by the restructuring of pulmonary vessels，and the abnor-mal reproduction of pulmonary artery smooth muscle cells （PASMCs）in peripheral vessels is the major pathological basis of pulmonary vascular restructuring．This paper mainly reviews the research advances on signal transduction mechanisms and their inhibitors in promoting the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells． Key words：pulmonary artery hypertension；PASMCs；prolifera-tion；signal transduction mechanisms；signal transduction inhibi-tors；progress 网络出版时间：2015－4－1515：44网络出版地址：http：//www．cnki．net/kcms/detail/34．1086．Ｒ．20150415．1545．002．html 抗肿瘤靶向药物研究现状 权修权1，2，朴惠顺2，康琳1，尹学哲2，高钟镐1 （1．中国医学科学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，药物传输技术及 新型制剂北京市重点实验室，北京100050；2．延边大学附属医院，吉林延吉133000） doi：10．3969/j．issn．1001－1978．2015．05．005 文献标志码：A文章编号：1001－1978（2015）05－0610－05中国图书分类号：Ｒ-05；Ｒ730．5；Ｒ979．1 摘要：目前针对恶性肿瘤的传统治疗药物已远远不能满足临床需要。近几年抗肿瘤靶向药物的研究取得了突破性的进展，给临床治疗带来了新的希望，它具有作用于特定靶点，直接抑制肿瘤细胞的生长，减少对正常细胞和组织器官的毒副作用，可以长期用药等优点。该文旨在近几年对小分子靶向药物和抗体靶向药物的最新研究作一综述。 关键词：抗肿瘤；靶向治疗；药物；小分子；抗体；研究 恶性肿瘤严重危害人类健康，其发病率和死亡率不断上升。《2014中国肿瘤登记年报》指出，2010年，全国估计新发恶性肿瘤病例约309万，死亡病例196万。目前临床上治疗恶性肿瘤主要以手术、化疗和放疗为主，但是都很难达到满意的疗效，而且传统的放化疗对人体有明显的毒副作用， 收稿日期：2015－02－25，修回日期：2015－03－24 基金项目：国家自然科学基金资助项目（No81373342）；北京市自然科学基金资助项目（No2141004，7142114） 作者简介：权修权（1978－），男，博士，主治医师，研究方向：肺癌靶向治疗，E-mail：xiuquan0517@163．com； 高钟镐（1964－），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：肿 瘤靶向制剂的研究，通讯作者，E-mail：zggao@imm．ac．cn 如骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹和脱发等。近几年，抗肿瘤分子靶向治疗成为了研究热点，它是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点，从而抑制肿瘤细胞的过度增殖、浸润和远处转移，对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。抗肿瘤靶向药物广泛应用于白血病、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌和乳腺癌等的治疗，也可以与传统的放化疗联合应用而提高其疗效。根据抗肿瘤靶向药物的来源、作用机制可分为小分子靶向药物和抗体靶向药物两大类。 1小分子靶向药物 1．1蛋白酪氨酸激酶抑制剂它的作用机制是蛋白酪氨酸激酶催化ATP上的磷酸基并转移到其残基上，同时发生磷酸化及激活底物酶，最终干扰肿瘤细胞的增殖与分化，蛋白酪氨酸激酶是抗癌药物的主要攻击靶点［1］。 1．1．1伊马替尼伊马替尼是2001年美国食品药品管理局（FDA）批准用于临床治疗的1种小分子抑制剂，它的作用机制是抑制酪氨酸激酶的磷酸化，阻止其细胞增殖和肿瘤形成，还可以选择性地抑制血小板源性生长因子（PDGF）等酪氨酸激酶下游信号转导通路。主要用于慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）、胃肠道间质瘤（GIST）和小细胞肺癌（SCLC）的治疗［2］。一项临床试验表明［3］，将239例CML患者接受伊马替尼治疗后发现，其中，46例慢性早期患者3个月完全缓解率（CHＲ）为100%；12个月完全细胞遗传学缓解率（CCyＲ）为83%；18个月主要分子学缓解情况（MMＲ）为30%；9例慢性晚期患者CHＲ、CCyＲ和MMＲ各为88%、30%、22%；12例加速期患者CHＲ、CCyＲ和MMＲ · 016 ·中国药理学通报Chinese Pharmacological Bulletin2015May；31（5）：610 4