分子靶向药比传统化疗药的疗效高明一筹，毋庸置疑，但是价格却贵了许多。因为西药单体的作用分得太细，所以也是要多种药物综合使用，包括分子靶向药与传统化疗药联合，而且分子靶向药的副作用也不可避免（比直接抑制分裂增殖的传统化疗药相比副作用好些，因为分子靶向药主要是针对细胞核外的相关分子），西药提纯自作聪明地想单挑，但疾病往往并不这样。药学终究不是临床，化学终究也不是生命的本质，总统终究不是一个国家，分子靶向药最多也是减慢恶性肿瘤进程罢了，这是大家要明白的，点到为止。
背景知识的介绍：
①表皮生长因子受体（EGFR）家族是一类跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶。EGFR家族是由4个成员组成：HER-1(EGFR)、HER-2(Neu)、HER-3和HER-4。HER-2和HER-3并不与任何已知配体结合，而是结合其他EGFR家族成员形成异质二聚体。EGFR也被发现存在于细胞核内。K-RAS是EGFR信号转导的下游因子，K-RAS突变可激活RAF/MEK/ERK信号通路。
②间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphomakinase，ALK）是继表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）之后在非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）中发现的第2个靶向治疗的靶点。ALK融合基因发生于3%~7%的NSCLC患者，临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。EML4－ALK是肺癌ALK融合的主要类型，ALK受体酪氨酸激酶调控RAS－MAPK和PI3K－AKT信号转导。
③间质上皮转化（mesenchymal epithelial transition,MET）受体是c-MET原癌基因编码的蛋白产物。MET是目前唯一已知的HGF 受体。HGF/SF与MET在浆膜上的结合可激活下游信号级联反应，首先使胞质酪氨酸激酶磷酸化，继而导致MET的自身磷酸化。许多原发及转移的肿瘤中出现MET基因扩增，继而引起蛋白过表达和结构性激酶活化。还认为MET和HGF过表达可导致肿瘤细胞对化疗和放疗的耐受。EGFR可与胰岛素样生长因子（IGF）、肝细胞生长因子（HGF）结合参与调控下游的激酶通路如HGF/c-MET通路。作用于该通路的药物有：西妥昔单抗、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼等。
④血管生成相关的：血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）是内皮细胞增殖形成新生血管的关键步骤。同时，血小板源生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）及其受体（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）对肿瘤基质的调节至关重要，其激活可导致细胞外膜和血管平滑肌的生成和稳定。胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）及其受体IGFR1在VEGF刺激血管生成中发挥重要作用，抑制IGF-R1可以抑制血管生成。
⑤免疫相关的：细胞程序性死亡受体1（PD-1）主要在激活的T 淋巴细胞和B淋巴细胞中表达，功能是抑制免疫细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫性疾病。但是，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1
分子，肿瘤细胞高表达配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。PD-1的抗体可阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，继续杀伤肿瘤细胞。正常情况下，T细胞可经第一信号(抗原－抗体复合物)和第二信号(CD28/B7介导的活化信号)通路激活，而CTLA－4与CD28/B7活化信号结合后，会产生抑制T细胞激活的信号，进而抑制特异性T细胞活化。阻断CTLA－4和CD28/B7结合，去除抗肿瘤免疫抑制，从而调动免疫细胞，识别肿瘤抗原，就可启动特异性抗肿瘤免疫反应。
⑥几乎所有的生长因子刺激细胞增殖的信号，以及大部分细胞因子的信号、抗原结合淋巴细胞表面受体诱发细胞各种反应，都离不开酪氨酸激酶（Tyrosine Kinase）受体通路。有两个家族的酪氨酸激酶：跨膜受体的激酶和胞质的非受体激酶。非抗体的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要依靠和ATP结合域的相互作用。
⑦哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）作为PI3K/Akt下游的一种重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，通过激活核糖体激酶调节肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。近年来，PI3K/Akt/mTOR通路备受关注，mTOR抑制剂在针对神经内分泌肿瘤、肾癌、乳腺癌等一系列临床研究中被证实具有可观的治疗前景。mTOR通路整合来自于胰岛素、生长因子和氨基酸的上游通路信息，参与基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成和细胞凋亡等生物过程，在细胞生长中发挥了重要作用。mTOR途径激活会导致转移风险增高，降低生存率。大量研究显示，在各种肉瘤亚型中均可见到
PI3K/Akt/mTOR通路被激活。
⑧哺乳动物细胞中的RAF家族是由A-RAF、B-RAF、C-RAF 三大成分组成。调查研究显示,大约有65%的直肠癌、卵巢癌和甲状腺癌等恶性肿瘤与该家族中的B-RAF突变体相关。由于B-RAF的N-端(负向调节区)常处于磷酸化状态,导致其活化区段的酶足以开启;同样持续磷酸化的N-端分子亦会阻止自身抑制,从而被视为B-RAF活化形成的触发点。BRAF与RAS同为RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的上游调节因子。Ras和Braf促进细胞增殖、生存及诱导所谓“癌基因成瘾”状态，均需要Ras－Raf－MEK－ERK级联反应的关键分子MEK激酶参与。Braf突变患者多伴有MEK激酶过度激活。
⑨细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）以及细胞周期蛋白，负责调节细胞周期的进展。各种CDK随细胞周期时相交替活化，磷酸化相应底物，使细胞周期事件有序进行，这个过程的中断在恶性肿瘤中非常常见。
⑩大部分细胞内的蛋白质降解通过泛素-蛋白酶体系统（UPS），蛋白质被泛素标记，然后由26S蛋白酶体复合物识别并降解为小肽。UPS的失调关联包括恶性肿瘤在内的许多人类疾病。泛素－蛋白酶体通路作用机制荣获2004年诺贝尔化学奖。
?一般情况下,组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA 结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡。在癌细胞中,组蛋白去乙酰化
酶（Histone deacelytase,HDAC）的过度表达不利于特定基因的表达,包括一些肿瘤抑制基因，因此HDAC抑制剂对肿瘤异常表观遗传具有调控作用。HDACIs对于肿瘤的治疗作用也与免疫系统密切相关。
（一）单抗类（Mab）
（1）Her-2抗体：乳腺癌、胃癌曲妥珠单抗
（2）EGFR抗体
西妥昔单抗
（3）VEGF抗体
贝伐珠单抗
（4）CD20抗体：非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病
利妥昔单抗
（二）蛋白激酶抑制剂（PKI）
蛋白激酶和各种信号通路有关，不仅仅包括EGFR-TKI，而且各种信号通路之间可能还存在交叉。
（1）初步分类
①单靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKI:吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼②多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂
索拉菲尼、舒尼替尼
③非受体酪氨酸激酶抑制剂
伊马替尼（格列卫）：能与Bcr-Ab1酪氨酸激酶作用，用于治疗费城染色体(Bcr-Abl)阳性的慢性骨髓性白血病(简称CML)，是最早期的TKI（可以追溯到2001年）。
（2）ALK抑制剂
克唑替尼、色瑞替尼
ROS1与ALK在结构上存在一定的同源性，故可应用ALK抑制剂来治疗ROS1重排的NSCLC。
（3）c-Met抑制剂
克唑替尼：是ALK和c-MET基因或其变异体的双重阻断剂。（4）BRAF抑制剂和MEK抑制剂
达拉菲尼（BRAF-TKI）+曲美替尼（MEK抑制剂）用于黑色素瘤。（5）CDK抑制剂
Flavopiridol：是一种非选择性的CDK1、2、4、6、7、9抑制剂，为一种源于原产于印度的植物（Dysoxylum binectariferum）的黄酮类化合物。
（6）mTOR抑制剂
依维莫司、西罗莫司
（三）免疫检查点抑制剂
PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA4 抑制剂
（四）蛋白酶体抑制剂
硼替佐米（BTZ，26S蛋白酶体的可逆性抑制剂）：用于多发性骨髓
瘤。
（五）组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）
西达本胺（Chidamide，商品名爱谱沙/epidaza）：用于外周T细胞淋巴瘤（PTCL）
（六）其它
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
肿瘤靶向药物分类 1 / 8
Science: 盘点13 种常见的肿瘤抗体靶向药物1、西妥昔单抗（爱必妥） 靶点：EGFR 2 / 8
肿瘤类型：结直肠癌、头颈部肿瘤 适应症：KRAS 野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌。联合FOLFIRI 时可作为一线；联合伊立替康治疗那些单用伊立替康化疗难治的病人；单药治疗就是针对那些奥沙利铂和伊立替康为主的化疗已经失败了，或者对伊立替康不耐受的。 头颈部鳞状细胞癌。联合放疗可作为局部晚期的初始治疗；联合铂类为主的治疗再加上5-FU 可作为复发或转移性疾病的一线治疗；如果单药用呢，就适合那些铂类治疗已经失败了的复发或转移性的疾病。 2、帕尼单抗（Vectibix ） 靶点：EGFR 肿瘤类型：结直肠癌 适应症：在氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的方案中已经失败了，KRAS 野生型、EGFR表达的mCRC 3、曲妥珠单抗（赫赛汀） 靶点：HER2 肿瘤类型：乳腺癌、胃癌 3 / 8
适应症：HER2 过表达淋巴结阳性或阴性乳腺癌的辅助治疗。作为治疗方案的一部分，包括阿霉素，环磷酰胺以及紫杉醇或多西他赛；也可以联合多西他赛和卡铂；在蒽环类为基础的治疗之后可以单药使用。 HER2 过表达转移性乳腺癌。联合紫杉醇一线使用；单药治疗适用那些已经接受过一种或多种方案的转移性疾病。 HER2 过表达转移性胃癌或食管胃结合部癌，之前未接受过针对转移性疾病的治疗，可联合顺铂和卡培他滨或5-FU 。 4、帕妥珠单抗（Pejeta ） 靶点：HER2 肿瘤类型：乳腺癌 适应症：HER2阳性转移性乳腺癌，之前未接受过抗HER2 治疗或化疗，联合曲妥珠单抗和多西他赛使用。 5、T-DM1 （Kadcyla ） 4 / 8
肿瘤靶向药物分类
1、西妥昔单抗（爱必妥）靶点：EGFR
肿瘤类型：结直肠癌、头颈部肿瘤 适应症：KRAS野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌。联合FOLFIRI时可作为一线；联合伊立替康治疗那些单用伊立替康化疗难治的病人；单药治疗就是针对那些奥沙利铂和伊立替康为主的化疗已经失败了，或者对伊立替康不耐受的。 头颈部鳞状细胞癌。联合放疗可作为局部晚期的初始治疗；联合铂类为主的治疗 再加上5-FU可作为复发或转移性疾病的一线治疗；如果单药用呢，就适合那些铂类治疗已经失败了的复发或转移性的疾病。 2、帕尼单抗（Vectibix ） 靶点：EGFR 肿瘤类型：结直肠癌 适应症：在氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的方案中已经失败了，KRAS 野生型、EGFR表达的mCRC 3、曲妥珠单抗（赫赛汀） 靶点：HER2 肿瘤类型：乳腺癌、胃癌
适应症：HER2过表达淋巴结阳性或阴性乳腺癌的辅助治疗。作为治疗方案的一部分，包括阿霉素，环磷酰胺以及紫杉醇或多西他赛；也可以联合多西他赛和卡铂；在蒽环类为基础的治疗之后可以单药使用。 HER2过表达转移性乳腺癌。联合紫杉醇一线使用；单药治疗适用那些已经接受过一种或多种方案的转移性疾病。 HER2过表达转移性胃癌或食管胃结合部癌，之前未接受过针对转移性疾病的治疗，可联合顺铂和卡培他滨或5-FU。 4、帕妥珠单抗（Pejeta） 靶点：HER2 肿瘤类型：乳腺癌 适应症：HER2阳性转移性乳腺癌，之前未接受过抗HER2治疗或化疗，联合曲妥珠单抗和多西他赛使用。 5、T-DM1 （Kadcyla） 靶点：HER2 肿瘤类型：乳腺癌
分子靶向药比传统化疗药的疗效高明一筹，毋庸置疑，但是价格却贵了许多。因为西药单体的作用分得太细，所以也是要多种药物综合使用，包括分子靶向药与传统化疗药联合，而且分子靶向药的副作用也不可避免（比直接抑制分裂增殖的传统化疗药相比副作用好些，因为分子靶向药主要是针对细胞核外的相关分子），西药提纯自作聪明地想单挑，但疾病往往并不这样。药学终究不是临床，化学终究也不是生命的本质，总统终究不是一个国家，分子靶向药最多也是减慢恶性肿瘤进程罢了，这是大家要明白的，点到为止。 背景知识的介绍： ①表皮生长因子受体（EGFR）家族是一类跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶。EGFR家族是由4个成员组成：HER-1(EGFR)、HER-2(Neu)、HER-3和HER-4。HER-2和HER-3并不与任何已知配体结合，而是结合其他EGFR家族成员形成异质二聚体。EGFR也被发现存在于细胞核内。K-RAS是EGFR信号转导的下游因子，K-RAS突变可激活RAF/MEK/ERK信号通路。 ②间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphomakinase，ALK）是继表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）之后在非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）中发现的第2个靶向治疗的靶点。ALK融合基因发生于3%~7%的NSCLC患者，临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。EML4－ALK是肺癌ALK融合的主要类型，ALK受体酪氨酸激酶调控RAS－MAPK和PI3K－AKT信号转导。
抗肿瘤靶向药物市场现状及未来前景分析 据美国IMS Healath数据：2007年，全球七大医药市场的500强药品中，靶向抗肿瘤药物市场份额已达到200多亿美元，比上一年同期增长了27.05%，远远高出全球抗肿瘤药物市场19.94%的增长率。而2008年尽管受国际金融危机的 影响，医药市场在刚性需求和惯性发展的推动下，抗肿瘤药物市场仍表现出强势增长，已达到了481.89亿美元，同比增长了15.54%。其中，靶向抗肿瘤药物 市场以290亿美元的销售额处于遥遥领先的地位，比上一年同期增长了45%。 市场分析家预测，到2015年，抗肿瘤靶向治疗药物将超过500亿美元，复合年增长率高达11%，并且该领域将有8只以上的新药成长为“重磅炸弹”产品。 靶向用药方兴未艾 目前，抗肿瘤靶向药物主要是单克隆抗体药物、小分子药物和细胞凋亡诱导药物。尽管抗肿瘤靶向药物与普通抗肿瘤药物一样，同样面临专利到期的压力，然而，抗肿瘤药物远未满足差异化治疗的市场需求，从而成为药品市场中不可小觑的重要推动力。 随着国内外用药市场的逐渐接轨以及国民医疗消费水平的提高，靶向抗肿瘤药在国内样本医院市场也表现出强劲增长的态势。抗肿瘤小分子靶向制剂具有高靶向性、疗效显著、不良反应较小的特点，提高了患者的生存质量，现已成为临床用药的未来趋势和倍受瞩目的品种。目前，抗肿瘤小分子靶向药物中的伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、吉非替尼、索拉非尼、达沙替尼、拉帕替尼和尼洛替尼已是临床中的主要品种。 2008年，国内22个重点城市样本医院用药市场使用的抗肿瘤小分子靶向制剂中，吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼5个品种已超过了5亿多元人民币，预计到2011年将超过10亿元的市场规模。 吉非替尼领军 吉非替尼（Gefitinib）是英国阿斯利康公司研制开发的抗肿瘤靶向小分子药物。2002年8月，吉非替尼首先作为非小细胞肺癌一线治疗药物在日本上市，商品名为“Iressa”（易瑞沙）。2003年5月，吉非替尼经美国FDA批准，成为经铂类抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线单药治疗药物。目前，在美国、日本、澳大利亚和中国，吉非替尼被批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。 吉非替尼上市后，第一年已取得了0.67亿美元的业绩，分析家预测，5年 后在美国的销售额可达到6.59亿美元。然而，受吉非替尼市场开发曲折的影响，以及抗肿瘤靶向小分子药物厄洛替尼的强势竞争，易瑞沙的市场在欧美一度受挫，表现起伏跌宕。2008年吉非替尼的销售额仍为2.65亿美元，但同比上一年增长了11.34%。2009年上半年为1.43亿美元，增长率为14%。随着抗肿瘤靶向治
1.传统抗肿瘤药物 抗恶性肿瘤药物按作用机制分类： 干扰核酸生物合成的药物 抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。 抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。 抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。 核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。 DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。 破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。 嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。 影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。 2.新型抗肿瘤药物 传统抗肿瘤药物都是通过影响DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥作用的，这些肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大。人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。 随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径，产生了一些新的高选择性药物。 药物分类及作用机制： 靶向药物。从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看，可将其分为三个层次： 第一层次：把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。
第二个层次：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。 如利用瘤细胞抗原性质的差异，制备单克隆抗体与毒素、核素或抗癌物的偶联物，定向地积聚在肿瘤细胞上，进行杀伤，效果较好。 第三个层次：分子靶向，利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性，将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。 血管抑制剂药物的发展。肿瘤生长必须有足够的血液供应，在癌发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件。新的血管生成涉及到多种环节，例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调节因子参与，包括纤维生成因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管生成素(Angiogenin)及转化生长因子(TGF)。它们能促进新生血管的生成，使DNA 合成增加。另有一些调节因子能抑制血管内皮的生长，如血管抑素、内皮抑素、干扰素α和干扰素γ等。针对上述不同的环节及有关靶点，已研发出多种 血管生成抑制剂，例如对金属蛋白酶有抑制作用的Marimastat，抑制血管内皮生长的内皮抑素Endostatin，抑制整合蛋白识别的Vitaxin 抗体及非特异性抑制剂反应停等。此类新药进入临床试用的已有数十种，对多种肿瘤及肿瘤转移显示出治疗效果，它们与常用抗癌药合用时能提高疗效，但其确切疗效仍需临床验证的最后报告。 3.抗肿瘤药物的发展前景 3.1 靶向抗肿瘤药物将继续不断发展 3.2MDR（多药耐药）逆转剂 肿瘤细胞的抗药性机制 细胞对抗癌药吸收减少或排出增加。 靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力，如甲氨蝶呤 使药物的活性减弱，如巯嘌呤和氟尿嘧啶 加速药物的灭活，如阿糖胞苷
分子靶向的小分子抗肿瘤药物的临床合理应用 近年来随着肿瘤分子生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）主要与信号通路的传导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶的过度表达可引起信号转导过程障碍或异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。因此，选择性作用于酪氨酸激酶的小分子抗肿瘤药物研发已成为抗肿瘤药物研发的热点。酪氨酸激酶有受体型和非受体型之分。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial cell growth factor，VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等。已开发上市的针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase，EGFR-TK）抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶（vascular endothelial cell growth factor tyrosine kinase，VEGFR-TK）抑制剂和血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶（platelet-derived growth factor receptor tyrosine kinase，PDGFR-TK）抑制剂等。非受体型酪氨酸激酶主要有SRC家族、ABL家族、JAK家族、FAK家族等。目前，已有多种靶向于酪氨酸激酶的小分子抗肿瘤药物应用于临床治疗肿瘤，也有几十种药物正在国内外进行临床试验。本文就近年来已经上市的靶向小分子抗肿瘤药物的特点和临床合理应用作一介绍。 1 应用于临床的靶向酪氨酸激酶的小分子抗肿瘤药物 1.1 吉非替尼 通用名gefitnib，商品名Iressa。是首个获准上市的（选择性）EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发，2002 年8 月首次上市，用于治疗非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer， NSCLC）。本品属于苯胺喹唑啉（anilinoquinazoline）类化合物，为小分子靶向抗肿瘤药物。该药物最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻；最严重的不良反应是间质性肺病，发生率为 3％～5％。目前本品已在澳大利亚、美国、泰国、中国与中国香港、韩国相继上市，并在36 个国家获得上市批准。该药对前列腺癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌、头颈癌、恶性黑色素瘤等多种适应证的治疗均处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.2 埃罗替尼 通用名erlotinib，商品名Tarceva。由OSI 制药公司开发， 2004 年11 月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK 抑制剂，是目前世界上唯一已明确能延长 NSCLC患者生存期的靶向药物。其最常见的不良反应为皮疹（75％）和腹泻（56％）；最严重的不良反应为间质性肺病，研究显示本品单药口服致间质性肺病的发生率为0.8％[4]。目前埃罗替尼已获准在87 个国家用于NSCLC，在60 多个国家（包括欧盟和美国在内）与吉西他滨合用治疗晚期胰腺癌。欧洲人用药委员会（CHMP）对本品与吉西他滨合用作为转移性胰腺癌的一线治疗用药表示支持。另外，埃罗替尼用于脑癌、结肠直肠癌和卵巢癌等的治疗正处于Ⅲ期临床研究中，用于乳腺癌、头颈癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等适应证的研究处于Ⅱ期临床研究阶段。本品上市后第2 年全球销售额即达到3.11 亿美元，在全球畅销药品种排名中位列第238位。 1.3 索拉非尼 通用名sorafenib，商品名Nexavar。是近10 年内美国食品与药物管理局（FDA）批准的首个用于晚期肾细胞癌（RCC）治疗的药物，由拜耳公司开发，于2005 年12 月在美国首次上市。临床研究显示，本品能使RCC患者疾病无进展生存时间增加1 倍，并显著改善患者的生活质量。索拉非尼是首个口服的多激酶抑制剂，作用于肿瘤细胞或肿瘤脉管中的丝氨酸或苏氨酸和受体酪氨酸激酶；也是第1 个既作用于RAF/MEK/ ERK介导的细胞信号转导通路而直接抑制细胞增殖，又作用于VEGFR-2 进而抑制肿瘤新血管生成的药物。本品作为第1 个晚期肾癌的靶向治疗药物，无论在欧美还是在亚洲国家进行的临床研究均证实具有显著的疗效和良好的耐受性。以本品为主，不论是与化疗药物、其他靶向药物，还是与细胞因子联合治疗，都可显著提高抗肿瘤活性，提示这种联合治疗可能是未来治疗晚期肾癌的发展方向。 2007 年10 月30 日，本品在欧洲用于晚期肝细胞癌（HCC）的治疗获得批准；2007 年11 月19 日，FDA批准其用于治疗不能进行手术切除的HCC；2008 年，美国国产综合癌症网（NCCN）指南推荐本品作为晚期HCC的标准治疗；我国国家食品药品监督管理局（SFDA）近期批准本品用于HCC 治疗。目前，本品用
抗肿瘤药物新靶点 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果。随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂Gleevec等新药的不断涌现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。 靶向蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase) 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，主要分布在细胞膜上，可分为受体型和非受体型，其功能都是催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸（Tyr）残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶是一个庞大的体系，目前已经发现了100多种酪氨酸激酶，分属20多个受体酪氨酸激酶家族和10个非受体酪氨酸激酶家族。蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。酪氨酸激酶的功能和肿瘤的发生、发展密切相关，超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。此外，酪氨酸的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。 基于近年来在基因组学、分子和细胞生物学以及生物信息学等学科取得的重大进展，越来越多的酪氨酸激酶被认为是很有希望的抗肿瘤分子靶点。目前有超过20个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选，包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、胰岛素受体（InsR）、Src、Abl等。靶向酪氨酸激酶的药物分为抗体类和小分子抑制剂。1998年，Genetech公司和Roche联合开发的首个靶向HER2/neu的人源化单抗Herceptin被美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。首个上市的小分子酪氨酸激酶抑
肿瘤靶向药物分类 一、单克隆抗体 靶点抗体名称药物名称适应证 EGFR Cetuximab 西妥昔单抗Erbitux爱必妥结肠直肠癌, 头 颈部癌 Panitumumab帕尼单抗Vectibix 直肠结肠癌 HER2 Trantuzumab 曲妥珠单抗Herceptin 赫赛汀 乳腺癌 Pertuzumab帕妥珠单 抗 Perjeta 乳腺癌ado-trastuzumab Kadcyla 乳腺癌 VEGFR Bevacizumab 贝伐珠单抗 Avastin 阿瓦斯汀 直肠结肠癌 老年黄斑病 Ranibizumab雷珠单抗Lucentis 老年黄斑病Aflibercept阿柏西普Eylea 老年黄斑病 CD20 Rituximab 利妥昔单抗Rituxan, Mabther 美罗华 非霍奇金淋巴瘤 Libritumomab 替伊莫单抗 Zevalin 非霍奇金淋巴瘤Tositumomab 托西莫单抗 Bexxar 非霍奇金淋巴瘤ofatumumab Arzerra 淋巴瘤 TNF-a Infliximab 英夫利昔单抗Remicade 类风湿性关节炎 等免疫疾病 Adalimumab阿达木单 抗 Humira 关节炎 Etanercept依那西普Enbrel 恩利脊椎炎. Certolizumab赛妥珠单 抗 Cimzia Crohn病 Golimumab戈利木单抗Simponi 类风湿性关节 炎、银屑病关节 炎和强直性脊柱 炎 B-cell-activating Factor belimumab贝利单抗Benlysta 红斑狼疮CD3 receptor Muromonab-CD3莫罗 单抗 Ortholone(OKT3) 抑制排斥反应 CD33 Gemtuzumab 吉姆单抗Mylotarg 急性复发性髓性 白血病 CD11a Efalizumab依法珠单抗Raptiva 牛皮癣 CD15 fanolesomab Neutrospec 阑尾炎诊断CD30 brentuximab Adcetris 霍奇金淋巴瘤IL-1βCanakinumab Ilaris 佩林周期关联综 合征的治疗IL-12/23 P40 ustekinumab STELARA 牛皮癣 IL-2Rα receptor (CD25) Basiliximab 巴利昔单抗Simulect 抑制排斥反应IL-6 receptor tocilizumab托珠单抗Actemra 风湿关节炎 (RA) CTLA-4 Ipilimumab易普单抗Yervoy 晚期黑色素瘤
靶向抗肿瘤纳米药物研究进展 论文摘要：靶向抗肿瘤药物特有的性质解决了传统的抗肿瘤药物的缺陷，使得抗肿瘤药物的进展到了一个新的阶段 关键词：靶向抗肿瘤纳米 肿瘤是当今严重威胁人类健康的三大疾病之一，而目前在临床肿瘤治疗和诊断中广泛应用的药物还多数为非选择性药物，体内分布广泛，尤其在一些正常组织和器官中也常有较多分布，常规治疗剂量即可对正常组织器官产生显著的毒副作用，导致患者不能耐受，降低药物疗效。靶向制剂是以药物能在靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称, 属于第四代给药系统( drug delivery systerm, DDS) 。靶向制剂给药后最突出的特点是利用药物载体系统将治疗药物最大限度地运送到靶区,使治疗药物在靶区浓集，超出传统制剂的数倍乃至数百倍,治疗效果明显提高。减少药物对非靶向部位的毒副作用，降低药物治疗剂量并减少给药次数，从而提高药物疗效，这种治疗方法即被称为肿瘤靶向治疗。现今在肿瘤靶向治疗领域，靶向抗肿瘤纳米药物研究正日益受到人们的普遍关注和重视，现就其近年来的研究进展综述如下。 1 靶向纳米药物的定义 美国国家卫生研究院（NIH）定义：在疾病治疗、诊断、监控以及生物系统控制等方面应用纳米技术研制的药物称为纳米药物，其表面经过生物或理化修饰后可具有靶向性，即成为靶向纳米药物。 2 靶向纳米药物的特点 基于纳米药物所特有的性质，决定了其在药物和基因运输方面具有以下几个优点：①可缓释药物，提高血药浓度，延长药物作用时间；②可减少药物降解，提高药物稳定性；③可保护核苷酸，防止其被核酸酶降解；④可提高核苷酸转染效率；⑤可建立新的给药途径。而靶向纳米药物除这些固有优点以外，还具有：①可达到靶向输送的目的； ②可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，进一步减少或避免药物的毒副作用等优点。生物靶向纳米药物和磁性靶向纳米药物是目前靶向纳米药物研究的两大热点，并且都已具备了良好的研究基础。 3 靶向纳米药物的分类
抗肿瘤靶向药物治疗现状与前景 一．抗肿瘤靶向药物市场增长势头强劲，潜力巨大 1.随老龄化社会到来，肿瘤发病率和死亡率迅速上升 据美国癌症协会统计，2007年全球有760万人死于恶性肿瘤，新发病例1230万，现患病例近4500万。癌症在发达国家为第一大死因，占其死亡人数的21.6%。据WHO统计，过去几年全球死于癌症的患者人数每年都高达700万以上，已经与心血管病的人数非常接近，预计今年将超过心血管疾病人数跃居全球第一大死因 在我国，恶性肿瘤已经成为城乡居民死亡第一位原因，我国预计2010年和2020年，新发病例将分别达到268万和349万，死于恶性肿瘤的人数将达到197万和263万。而在中国某些经济发达地区，恶性肿瘤发病率上升尤为明显，统计显示，上海是中国癌症发病率最高的城市，其男性和女性的癌症发病率比14年前分别上升了30.6%和61.8%。而按照不同种类癌症发病率排序，在我国发病率最高的癌症是胃癌，其次是肺癌、食管癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌与前列腺癌等。大中城市，肺癌、乳腺癌发病率最高，而农村地区胃癌、食管癌的发病率位居前列。 图1. 上海市市区1991-2005年恶性肿瘤发病率（1/10万） 表2. 2007年我国城乡居民前十位疾病死亡率及死亡原因构成 2.抗肿瘤药物市场增长强劲，潜力巨大
国际抗肿瘤药物市场平稳增长中。根据国际货币基金组织（IMF）负责人预测：今后几年，中国、印度、巴西和俄罗斯——“金砖四国”将成为世界增长最快的抗肿瘤药物市场；全球抗癌药市场年增长率将达15%，大大超过其他药物的增长率；到2012年，全球抗肿瘤药物市场销售总额将达到800亿美元左右。事实上，在过去几年中，世界抗肿瘤药物市场一直都在增长。2007年全球抗肿瘤药物市场总销售额为396亿美元，2008年达到480亿美元，2009年达到550亿美元。 图2. 2007-2012年全球抗肿瘤药物市场总销售额（2010-2012为预计值） 我国抗肿瘤药物市场潜力同样巨大。根据中国药学会对全国典型城市样本医院用药统计，2007年就已经达到255亿。新医改方案的实施将进一步推动我国抗肿瘤市场的发展。09年出台的《中共中央国务院关于深化医药卫生体制改革的意见》提出：加快建设医疗保障体系，从重点保障大病起步。这无疑对肿瘤药品生产企业来说是重大利好消息。新医改的实施将把正在扩张的中国市场进一步扩大，提高消费者对治疗肿瘤等重大疾病药品的承受能力。目前抗肿瘤药多为进口，价格较高，如果国产厂家能够制造出疗效相近而相对便宜的药品则很有可能会受到新医改政策的推动。 图3. 国内抗肿瘤药物市场增长情况 3.靶向药物增长尤其迅速，高于抗肿瘤药物平均增长率
肿瘤小分子靶向药物分类 肿瘤小分子靶向药物分类 如今肿瘤的治疗手段多元化，其中靶向治疗为较新兴的治疗方式，由于毒副作用较小，疗效较突出，使得靶向治疗的成本也相对高昂。分子靶向药物是在分子生物学、分子遗传学理论基础上出现的新药, 因其精确的靶向治疗作用，相对于传统化疗药物有很多优势, 形成了一门治疗肿瘤的新领域，为肿瘤的治疗提供了一种不良反应较小的方法。近20 年来，随着医学科学的发展，大量以肿瘤细胞水平表达为靶点的新的抗肿瘤药物不断问世，并逐渐走向临床, 主要包括细胞信号转导分子抑制剂、新生血管抑制剂、靶向端粒酶抑制剂以及针对肿瘤耐药的逆转剂。攻击肿瘤的靶点有多方面, 目前研究较成熟的主要有肿瘤细胞表面的靶点（抗原或抗体）, 如细胞膜分化相关抗原（CD13，CD20，CD22，CD33，CD52，CD117 等）,细胞信号转导分子如表皮生长因子（EGF及其受体（EGFR和血管内皮生长因子（VEGF及其受体上的酪氨酸激酶，以及法尼基转移酶，基质金属蛋白酶等。分子靶向药物目前尚无统一的分类方法。根据作用靶点不同，可分为以下 4 类。 ?蛋白激酶细胞的分化信号传导因子中, 含有大量的蛋白激酶家族。在细胞信号传导过程中, 蛋白酪氨酸激酶十分重要, 它可催化ATP 上的磷酸基转移到许多重要蛋白质酪氨酸残基上使其磷酸化, 导致传导支路的活化, 影响细胞生长、增殖和分化,
而许多肿瘤细胞中酪氨酸激酶活性异常升高。超过50% 的癌基因及其产物具有蛋白酪氨酸激酶活性, 它们的异常表达将导致肿瘤的发生。此外, 该酶的异常表达还与肿瘤转移、肿瘤新生血管生成、肿瘤对化疗耐药有关。研究能阻断或修饰由信号传导失常引起疾病的选择性蛋白激酶抑制剂, 被认为是有希望的药物开发途径。目前, 已经发现了一些蛋白激酶抑制剂和针对不同蛋白激酶ATP结合位点的小分子治疗剂,并已 进入临床研究，如酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼等及法尼基转移酶抑制剂安卓健等。 ?肿瘤血管生成因子正负调控子的平衡控制着肿瘤血管的生成，由此促进肿瘤的生长和转移,开发血管生成抑制剂是肿瘤研究最为活跃的领域之一。临床试验中的血管生成抑制剂有以下4 类。 ①调节基质反应，抑制基底膜降解的药物:Marimastat、BMS-275291等。基质蛋白酶(MMP )是一种蛋白水解酶，可使细胞外基质降解，它在肿瘤浸润、转移和血管形成过程中发挥关键作用。基质蛋白酶抑制剂(MMPI)可以通过抑制金属蛋白酶起到抗肿瘤生长与转移的作用。BMS-275291 是一种MMPI, 它与化疗联合用于晚期非小细胞肺癌的治 疗，目前已进入U /川期临床试验；Col-3是MMP-2 和MMP-9 抑制剂(I / U 期临床)；AE941 是MMP-2、MMP-9 和MMP-12 抑制剂，它可以封闭VEGF和它受体的结合汕期临床试验治疗多发性骨髓瘤，川期临床试验用于肾癌和非小细胞肺癌的治疗。 ②直接抑制内皮细胞的药物:沙立度胺(Thalidomide)、烟曲霉素衍生物
发布日期：20120716 栏目：化药综合评价 标题：抗肿瘤药物研发趋势分析 作者：陈晓媛张虹高晨燕杨志敏 部门：化药临床一部 1 前言 癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。亟需新的治疗手段发现。 在过去的10年时间里，随着基础医学的研究进展，以及临床治疗模式的转变，一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化，从传统的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。本文对2005年1月1日至2011年12月31日期间，国家食品药品监督管理局(SFDA)受理的抗肿瘤新药申报情况进行了梳理和回顾，从中总结和分析过去十年抗肿瘤药物研发主要趋势以及未来预测，期望为抗肿瘤药物研发相关人员提供参考。 2 主要趋势分析： 2.1 抗肿瘤药物成为创新药研发的焦点 因为疾病的难治性，临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直都是创新药研发的热点，而在近几年更是成为了热点中的“热点”。国内外各大制药企业都加大了抗肿瘤药物研发的投入。原来以抗肿瘤药研发为主的企业继续加强，比如罗氏，一些原本非肿瘤领域的企业也加入了这个行列，通过并购、合作等办法扩充自身的肿瘤产品线。据统计，clinical trial网登记的临床试验中有大约40%为肿瘤药物,国外公司在2010年进入临床试验的化合物大约是2005年的2.5倍[1]。SFDA受理抗肿瘤创新药申报量占所有创新药比例，从2005年的10%左右上升到2010年的近40%，无论是国产新药，还是进口新药申报数量都出现倍增[2]。在国家重大新药创制专项中申报候选化合物中也有近60%为抗肿瘤药物。 导致这一结果的可能原因，一方面是需求增加，人口的老龄化，经济水平的提高带来了对健康的高度关注，在多种肿瘤疾病中依然存在高度未满足的治疗需求。即使陆续有新的药物上市，改善了临床状况，但并没有显著改观。其次，因为对于肿瘤分子生物学研究进展，新的靶点发现，促进了新药的发现，在其它领域创新性靶点发现相对较少。而且由于耐药的问题，肿瘤往往容易复发，也由此催生了新一代产品的开发。最后，更为主要的原因是在过 壹
单抗类抗肿瘤药物概述 单抗类抗肿瘤药物单抗类抗肿瘤药物作用机制为当机 体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B 淋巴细胞。 被激活的B 细胞分裂增殖形成效应B 细胞（浆细胞）和记忆B 细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。 单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。单克隆抗体以其高特异性、有效性和低毒性，可以准确地攻击靶分子, 且毒副作用较低,已成为一类重要的抗肿 瘤药物。单克隆抗体抗肿瘤机制包括：免疫介导的效应功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应(ADCC)和补体依 赖性细胞毒性反应(CDC)。单抗与肿瘤细胞靶抗原特异性结合后，其Fc段可以与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等 效应免疫细胞表面的Fc受体(FcR)结合，激活细胞内信号，发挥效应功能。NK细胞通过释放细胞毒性颗粒(穿孔素和颗粒酶)导致靶细胞的凋亡；释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成。 巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞，有释放蛋白酶、活性氧和细胞
因子等加强ADCC作用。此外，一些偶联抗体通过连接细胞毒化合物或放射性物质来杀伤肿瘤细胞，如TDM1（trastuzumab emtansine）、Zevalin等。1997-2013年FDA 和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物列表如图15。图15：1997-2013年FDA和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物（点开大图观看更清晰?）截至目前，全球上市的单克隆抗体共51个，其中鼠源单克隆4个、嵌合抗体7个、人源化单克隆抗体23个、全人单克隆抗体17个。单抗药物中，抗肿瘤药物占了一半左右。截至目前，中国上市的抗肿瘤单抗类药物共有7个，其中进口4个，国产3个，国内自主研发的第一个单克隆抗体类抗肿瘤药物为百泰药业治疗鼻咽癌的药物尼妥珠单抗（泰欣生）2008年4月被正式批准联合放疗治疗EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌（比埃克替尼早了3年），这是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物。2015年，中国国内单抗药物销售额约为72亿元人民币，其中肿瘤药占了80%，约为57亿元，同比约占全球抗药市场的1.13%。对比小分子靶向药物，2014年国内22重点城市样本医院靶向小分子抗肿瘤药物市场为13.21亿元，根据2015年样本医院全年靶向小分子药物购入金额为14.92亿元，占全球市场的1.34%。 从全球市场上看，2015年靶向抗肿瘤药物TOP10中有6个是单抗，前3名全是单抗，且销售额差距明显，前3名2015
?专家笔谈? 分子靶点和分子靶向抗肿瘤药研究进展 方家椿△ (北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院,北京市肿瘤防治研究所Ⅰ期临床研究室,北京 100036) [关键词]抗肿瘤药;肿瘤治疗方案;系统生物学 [中图分类号]R730.53 [文献标识码]A [文章编号]16712167X (2006)0620575204 抗肿瘤药物研究是肿瘤防治研究最活跃的领域之一。自上个世纪40年代以来,临床使用过的抗肿瘤药已近六百种,其中西药三百多种,中药二百多种。目前临床常用的抗肿瘤药有七十种左右,已进入临床试验的抗肿瘤新药有四百多种。抗肿瘤药物的数量虽多,但理想的药物数量却很少。为了寻找疗效好、毒副作用小的抗肿瘤药,研究人员一直在不懈地努力。 1 分子靶点治疗(molecular target 2based therapy )和分子靶向治疗(molecular target 2directed therapy )成为抗肿瘤药物研发的主要方向 长期以来,为了克服细胞毒类抗肿瘤药选择性差,毒性大的弊端,研究人员一直在努力寻找能特异识别并杀伤肿瘤细胞的药物。随着肿瘤细胞分子生物学的迅速发展,针对肿瘤发生、发展机制的分子靶点治疗药和将细胞毒性物质或非毒性前体药靶向导入肿瘤组织的分子靶向治疗药成为研究的热点,近十多年来,先后有一大批此类抗肿瘤新药上市。 1.1 以微管为靶点的抗肿瘤药 长春瑞滨(Navelbine,NVB ,诺维本),1989年首先在法国上市,其抑制微管蛋白聚集,是目前单药治疗非小细胞肺癌(NSCLC )最有效的药物之一。紫杉醇(Taxol ),1992年上市,抑制微管解聚,其半合成衍生物多西紫杉醇(Docetaxel,泰索帝),1995年上市,用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞性肺癌、头颈部恶性肿瘤等。 1.2 以DNA 合成为靶点的抗肿瘤药 拓扑异构酶抑制剂:依立替康(Irinotecan,CPT 211),1994年上市;拓扑替康(T opotecan,TPT ),1996年上市。DNA 聚合酶抑制剂:吉西他滨(双氟去氧胞苷,健择),1995年上市,对多种实体瘤有良好治疗作用。 1.3 以细胞蛋白质降解通路为靶点的抗肿瘤药 蛋白酶体抑制剂Bortez om ib (Velcade ,PS 2341),2003年上市,用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。 1.4 以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药 1.4.1 BCR 2ABL 酪氨酸激酶抑制剂 Gleevec (甲磺酸伊马替尼,STI 2571,中文商品名:格列卫),2001年上市,苯胺嘧啶衍生物,这是一个具有“里程碑”意义的分子靶点抗肿瘤药,能特异性地与费城染色体(Ph chr o 2mos o me )bcr 2abl 融合基因产物的三磷酸腺苷(ATP )位点结合,对慢性粒细胞性白血病(C ML,Ph +)近期疗效很好,可使98%的C ML 患者获得血液学缓解,但因其不能清除C ML 肿瘤干细胞,因此停止治疗后肿瘤常常复发;另外,本药对急性淋巴细胞性白血病(ALL,Ph +)和胃肠道恶性基质细胞瘤(GI ST )也有较好的疗效。 1.4.2 表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR 2TK )抑制剂 Iressa (吉非替尼,Gefitinib,Z D1839),2003年上市,苯胺唑啉化合物,作为二、三线药物治疗局部晚期或转移性NSCLC,对延长患者生存期作用不显著,且 △Corres ponding author ’s e 2mail,fjiachun@vi p.sina .com ? 575?北京大学学报(医学版) JOURNAL OF PEKI N G UN I V ERSI TY (HEALTH SC I E NCES ) Vol .38 No .6 Dec .2006