? 1063 ?
? 2012 中国循证医学杂志编辑部
https://www.doczj.com/doc/c614969684.html,
C JEBM
CYP2C19*2、*3基因多态性与氯吡格雷临床疗效相关性的系统评价△
杨莉萍1 谢 婧1,2 刘 瑶1 胡 欣1*
1. 卫生部北京医院药学部（北京 100730）；
2. 沈阳药科大学药学院（沈阳 110016）
摘要 目的 系统评价心血管疾病患者中植入支架后服用氯吡格雷抗血小板作用效果受CYP2C19*2、*3基因多态性的影响程度，以期为其安全使用提供证据。方法 计算机检索EMbase 、PubMed 、Th e Cochrane Library 、Clinical Trial 、CBM 以及CNKI 数据库，查找有关心血管疾病患者携带CYP2C19*2、*3基因与氯吡格雷疗效关系的观察性研究和临床试验，检索时限均从建库截至2011年11月。对符合条件的研究，由2位研究者按照纳入和排除标准，独立筛选文献、提取资料、评价质量，并交叉核对后，采用RevMan 5.1软件进行Meta 分析。结果 共纳入13篇文献，包含14个研究（n =36 855）。Meta 分析结果显示：植入支架后服用氯吡格雷，CYP2C19*2、*3和CYP2C19*1基因携带者的心血管事件及出血事件发生率差异均无统计学意义，但CYP2C19*2、*3基因携带者植入支架后发生血栓的危险较CYP2C19*1基因携带者明显增加（P <0.000 1），其在1个月内发生支架植入后血栓的相对危险度较CYP2C19*1基因携带者增加了92%（P <0.000 1）。结论 在植入支架后使用氯吡格雷的心血管疾病患者中，CYP2C19*2、*3基因携带者比CYP2C19*1基因携带者更易发生支架后血栓，但心血管事件和出血事件发生率相当。鉴于CYP2C19*2、*3基因携带者在植入支架后1个月内形成血栓的风险更大，因此，对拟行PCI 手术并用氯吡格雷的患者，我们建议先测CYP2C19基因型，再考虑是否应用氯吡格雷抗血小板预防血栓。
关键词 氯吡格雷；心血管疾病；CYP2C19；基因多态性；Meta 分析；安全用药
Correlation between the Genetic Polymorphism of CYP2C19*2, *3 and the Clinical Efficacy of Clopidogrel: A Systematic Review △
YANG Li-ping 1, XIE Jing 1,2, LIU Yao 1, HU Xin 1*
1. Department of Pharmacy, Beijing Hospital, Ministry of Public Health, Beijing 100730, China;
2. College of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China
Abstract Objective To systematically evaluate anti-platelet effect of clopidogrel influenced by CYP2C19*2,*3 polymorphism in patients with cardiovascular diseases, in order to provide references for its safe medication. Meth-ods Literature was retrieved in electronic databases covering EMbase, PubMed, Th e Cochrane Library, CBM and CNKI from establishment dates to November, 2011. Observational studies and clinical trials were included, cross-checked, as-sessed and pooled for meta-analysis. meta-analysis was performed using the soft ware RevMan 5.1. Results A total of 13 articles including 14 trials (n =36 855) were included. Th e results of meta-analysis showed that: a) there was no signifi cant diff erence in the incidences of cardiovascular events between CYP2C19*2,*3 carriers and CYP2C19*1 carriers; b) the risk of stent thrombosis in CYP2C19*2,*3 carriers was signifi cantly higher than that in CYP2C19*1 carriers (P <0.000 1), and the relative risk of CYP2C19*2,*3 carriers increased 92% within one month (P <0.000 1); c) as for bleeding events, there were no signifi cant diff erences between CYP2C19*2,*3 carriers and CYP2C19*1 carriers. Conclusion Compared with CYP2C19*1 carriers, CYP2C19*2,*3 carriers have a higher risk of stent thrombosis in clopidogrel-treated patients, but there are few diff erences in cardiovascular and bleeding events between the two carriers. Th erefore, CYP2C19*2,*3 carri-ers with cardiovascular diseases and ready to receive PCT are suggested to pay more attention to stent thrombosis when using clopidogrel. We propose that patients with cardiovascular diseases and ready to receive PCT should have CYP2C19 tests to determine the use of antiplatelet drug (clopidogrel) to avoid thrombus.
Key words Clopidogrel; Cardiovascular disease; CYP2C19; Genetic polymorphisms; Meta-analysis; Safe medication
基金项目：中国老年人综合评估和医疗服务体系建立及推广（编号：201002011）△ 系统评价注册号：ChiCTR-OCS-12001901作者简介：杨莉萍，女（1964年～），博士，主任药师。以临床药学，药物基因组学，药物相互作用，老年合理用药为主要研究方向。Email: yanglp_2000@https://www.doczj.com/doc/c614969684.html, *通讯作者，Email: huxinbjyy@https://www.doczj.com/doc/c614969684.html,
? 1064 ?
C JEBM ? 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
https://www.doczj.com/doc/c614969684.html,
氯吡格雷是目前临床常用血小板受体P2Y12抑制剂 [1]，
属噻吩并吡啶类无活性前体药物，其经肝脏细胞色素酶P450系统代谢后，转化为活性产物，通过阻断二磷酸腺苷（ADP ）受体抑制血小板聚集，进而阻止病理性血栓形成。氯吡格雷在临床被广泛应用于急性冠状动脉综合征（acute coronary
syndrome ，ACS ）和经皮冠状动脉支架植入术（per-cutaneous coronary stent implantation ，PCI ）后患者，可显著降低ACS 非血运重建患者的病死率及其他心血管事件发生率 [2]。
然而，临床研究发现，在服用常规剂量的氯吡格雷患者中，有4%～30%在24小时内达不到预期的抗血小板作用 [3]。这类患者在服用常规剂量的氯吡格雷后仍有很高的血小板反应性，容易发生心血管事件 [4]。
有专家把该现象称为氯吡格雷无反应 [5]、氯吡格雷低反应、或统称之为氯吡格雷抵抗 [1,6,7]。
发生氯吡格雷抵抗的可能机制主要有外在和内在两方面因素：外在因素包括患者的生活习惯（如吸烟 [8]/饮酒）
、用药依从性及药物—药物相互作用 [9]等；
内在因素主要是个体遗传差异 [3,10]。氯吡格雷需经肠道P-糖蛋白转运体转运后吸收入血，在肝脏经细胞色素P450酶代谢转化生成为有活性的产物。其活性代谢产物选择性地、且不可逆地与血小板表面受体P2Y12结合，从而发挥抗血小板活性的作用 [11]。
因此，转运体、药物代谢酶和受体的基因多态性均可能与氯吡格雷抵抗有关 [12]。其中，药物代谢酶的基因多态性是影响氯吡格雷疗效的主要因素，也是近年来国内外研究最多的因素。
越来越多的研究发现，CYP2C19基因多态性主要由两类突变引起：一类是降低酶活性的突变，如
CYP2C19*2、*3、*4、*5、*7、*8等 [13,14]；另一类是增强酶活性的突变，目前仅发现有CYP2C19*17 [14,15]。相应地，其表型则有三种，即慢代谢型、快代谢型和中间代谢型 [16]。慢代谢型个体携带两个降低
CYP2C19酶活性的突变位点，如CYP2C19*2/*2、CYP2C19*3/*3；快代谢型者则携带两个增强酶活性的突变位点，如CYP2C19*17/*17；中间代谢型者只携带一个降低或增强酶活性的突变位点，如CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*1/*17 [17-19]
。为方便数据归类分析，本研究将慢代谢型和
CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3中间代谢型的患者统称为CYP2C19*2、*3基因携带者。2010年3月12日美国食品药品监督管理局（FDA ）发出警示，CYP2C19*2、*3基因携带者不能有效将氯吡格雷转
化为活性产物，故不能象CYP2C19*1基因携带者一样从氯吡格雷抗血小板的作用中获益。因此对要服用氯吡格雷的患者需先测定CYP2C19 的基因型 [20]。
究竟CYP2C19*2、*3基因携带者服用氯吡格雷后会出现哪些危险，CYP2C19*2、*3基因多态性与氯吡格雷临床疗效之间存在何种关系，这些问题均有必要搞清楚。
本研究采用Cochrane 系统评价方法，分别就
CYP2C19*2、*3基因多态性与不同临床终点的关系进行Meta 分析，以期为其安全使用提供可靠证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准1.1.1 纳入标准
研究类型：观察性研究或临床试验。
研究对象：心血管疾病（包括冠心病、急性冠脉综合征、心绞痛、心梗和房颤）的患者，年龄、性别和种族均不限。
干预措施：单独使用氯吡格雷或与阿司匹林联用。
结局指标：① 心血管事件，包括心血管疾病引起的死亡、心梗、脑卒中、急性血管重建；② 支架植入后血栓再形成；③ 出血事件等。
特殊检查：测定CYP2C19基因的*1、*2和*3三个位点。
1.1.2 排除标准 会议摘要；无法获取原文的文献；未涉及氯吡格雷用药，未测定CYP2C19*1、*2、*3基因多态性，无终点事件数据的文献；Newcastke-Ottawa 评分<6分。1.2 检索策略
计算机检索EMbase 、PubMed 、Th e Cochrane Library 、Clinical Trial 、CBM 和CNKI ，查找有关心血管疾病患者CYP2C19*2、*3基因多态性影响与氯吡格雷疗效关系的观察性研究和临床试验，文献检索时限均从建库至2011年11月。
英文检索词：clopidogrel 、 cytochrome P450/CYP 、polymorphism 。中文检索词：氯吡格雷、细胞色素P450CYP 、基因多态性及其相应的不同表达，同时结合自由词和各数据库的主题词，运用逻辑符、通配符和范围运算符等制定检索模式。并通过手工方式筛查纳入文献的参考文献。
具体检索策略，以PubMed 为例，见框1。1.3 资料提取
制定文献数据提取表，由2位研究者独立阅读文献并提取相关信息，包括纳入试验的一般资料、
? 1065 ?
? 2012 中国循证医学杂志编辑部
https://www.doczj.com/doc/c614969684.html,
C JEBM
设计类型、病例数、年龄、研究对象、干预措施、基因型测定、观察期、结局指标、不良反应及有效性指标结果等。对数据提取有不同意见时通过协商达成一致。
1.4 质量评价
根据Cochrane 手册中干预性系统评价的New-castle-Ottawa 质量评估计分法，我们对纳入文献的研究方法进行了评价。为适应遗传关联性研究的需要，我们对其进行了少许修改。采用该方法评分最高可得8分，即满足以下8点要求中的任何一点即得１分：① 研究种族暴露组（即携带有相关基因型）需具有代表性；② 非暴露组（即未携带有相关基因型）与暴露组同为一个种族；③ 暴露组有足够样本量；④ 十分明确，在研究开始时无终点结果出现；⑤ 在携带组和非携带组之间，有人口与临床的可比性；⑥ 终点结果可检测；⑦ 随访时间足够长；⑧ 随访完整。
1.5 统计分析
采用Cochrane 协作网RevMan 5.1软件进行数据处理，以相对危险度（RR ）及其95%CI 作为疗效分析统计量。采用χ2检验判断各研究间是否存在统计学异质性，当P <0.05，I 2>50%时为有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta 分析；当P ≥ 0.05，I 2≤ 50%时为无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析；必要时行敏感性分析。对原始数据加权后合并相对危险度（RR ）及95%CI ，并讨论纳入文献的发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果和纳入研究的基本特征
初检出文献1 286篇，剔除重复文献1 085篇、与CYP2C19无关的文献596、综述文献138篇以及与CYP2C19基因多态性无关的文献220篇后，根据纳入和排除标准排除不符合文献116篇，最终纳入13篇文献 [19,21-32]，
均为英文文献，包含14个研究，共计36 855例受试者（图1）。各纳入研究的基本情况以及Newcastle-Ottawa 质量评估结果见表1。
2.2 CYP2C19*2、*3基因多态性与心血管事件发生的关系
11篇文献 [19,22-32]的12个研究报道了心血管疾病患者应用氯吡格雷后发生心血管事件的情况，共15 339例。在4 580例CYP2C19*2、*3基因携带者中，有519例发生心血管事件；在10 759例CYP2C19*1基因携带者中，有1 125例发生心血管事件。异质性检验结果显示，各研究间有统计学异
质性（P =0.000 4，I 2=68%），故采用随机效应模型进行合并分析。Meta 分析结果显示：心血管事件发生率在CYP2C19*2、*3基因携带者与CYP2C19*1基因携带者之间差异无统计学意义［RR=1.21，95%CI
框 1 PubMed 检索策略
#1 (Cytochrome P-450 Enzyme System [MeSH Terms]) OR P-450 OR P450 OR P 450 OR CYP
#2 clopidogrel OR Plavix OR Iscover OR PCR 4099 OR SR 25989 OR SC 25990C OR SC 25989C OR PCR-4099
#3 genetic OR polymorphism OR gene OR pharma-cogenomic OR polymorphism [MeSH Terms] OR gene [MeSH Terms] OR pharmacogenomic [MeSH Terms]
#4 #1 AND #2 AND #3
通过数据库检索获
得文献（n =1 277）通过其他资源补充
获得文献（n =9）
剔重后获得文献（n =1 085）
排除：
? 与CYP2C19无关文献（n =596）
初筛后得到的文献数量（n =489）
排除：? 综述性文献（n =138）? 与基因多态性无关的文献（n =220）
阅读文题和摘要初筛（n =131）
排除：? 未涉及氯吡格雷用药、不包含本研究所列研究对象及与本研究结局指标的文献（n =45）? 排除未对本研究基因相关位点多态性进行测定的文献 （n =69）
排除未将测定位点结果与临床终点指标数据结合的文献（n =2）
进一步阅读全文，复筛（n =17）
纳入定性分析的文献（n =15）
纳入定量合成（Meta 分析）的文献（n =13）图 1 文献筛选流程及结果
? 1066 ?
C JEBM ? 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
https://www.doczj.com/doc/c614969684.html,
表 1 纳入研究的基本特征
纳入研究人群受试者特征例数氯吡格雷剂量
（负荷→维持剂量）联合用药情况随访时间主要观察终点
测定基因型评分
（0～8分）
Pare
2010[19]
欧洲、拉丁美洲急性冠脉综合征，心房颤动，PCI 术后5 059
NA→75 mg/d
阿司匹林
12个月
心血管事件引起
的死亡，非致死性心梗，脑卒中，出血事件
*2，*3，*178Pare
2010[19]
欧洲、拉丁美洲
心房颤动，
PCI 术后
1 156NA→75 mg/d 阿司匹林12个月
主要血管事件（脑卒中，中枢系统外的系统性栓塞，心梗，血管病引起的死亡）
*2，
*3， *178Bouman 2011[21]德国、荷兰急性冠脉综合
征，
PCI 术后112600 mg→75 mg/d 阿司匹林12个月
支架植入后血栓
*1，*2
7
Collet 2009[22]
法国
18～45岁，心肌梗死，急性冠
脉综合征，
PCI 术后 259
NA→75 mg/d
阿司匹林
>4年，平均34.6个月死亡，心梗，急性
冠脉血管重建*1，*2，*3，*4，*5，*6
8Giusti
2009[23]意大利急性冠脉综合
征，
PCI 术后804600 mg→75 mg/d
阿司匹林325 mg/d 6个月支架植入后血栓，心血管事件*1，
*28Malek 2008[24]波兰
急性冠脉综合征，
PCI 治疗105
300 mg/600 mg→75 mg/d 阿司匹林
300 mg→75 mg/d 12个月
心血管事件（心血管死亡，心梗）
*1，*2
7
Mega 2009[25]
欧洲、非洲、美国多中心急性冠脉综合征，拟行PCI
1 477300 mg→75 mg/d
–
15个月
心血管疾病、心梗或脑卒中引起的死亡，出血事件*1，
*28
Sawada
2011[26]
日本
PCI 支架释放367300 mg→75 mg/d
阿司匹林100 mg/d 243.8± 88.1天
心血管事件（心血管死亡，心梗，靶向血管重建，支架植入后血栓）*1，*27
Sibbing 2009[27]德国
冠心病，
PCI 术后2 485600 mg→75 mg/d –1个月PCI 术后30天内发生支架植入后血栓
*1，*2
7
Sibbing 2011[28]德国PCI 术后1 608600 mg→75 mg/d 阿司匹林1个月支架植入后血栓
*1，*27
Simon 2009[29]法国急性心肌梗死，18岁以上3 670300～900 mg/d→75 mg/d
阿司匹林
12个月
死亡，非致命性心梗，脑卒中*2，*3，*4，*58Tiroch 2010[30]
德国
急性心肌梗死，血管造影术
928
600 mg→75 mg/d
阿司匹林
100 mg/d bid
12个月心血管死亡，心
梗，脑卒中，血管重建术，支架植入后血栓
*2，*178Wallentin 2010[31]美国、欧洲、
亚洲急性冠脉综合征
18 624300～600 mg→75 mg/d
96%使用阿司匹林
12个月
心血管死亡，心梗，脑卒中，出血事件
*2， *3，*4，*5，*6， *7，*8，*17
8Yama-moto 2011[32]
日本
稳定性CHD （冠心病）
201300 mg→75 mg/d
阿司匹林100 mg/d
12个月
心血管事件，非致命性心梗，缺血性脑卒中
*2，
*36
NA ：未获得
（0.99，1.48），P =0.07］（图2）。漏斗图分析结果显示不对称，有1个研究 [22]明显超出了95%CI ，提示可能存在发表偏倚（图3）。
2.3 CYP2C19*2、*3基因型与发生支架植入后血栓的关系
8个研究 [21-23,25,27,28,30,31]报道了心血管疾病患者植入支架并服用氯吡格雷后再发生血栓的情况，共10 773例。在2 991例CYP2C19*2、*3基因携带者中，有55例患者在植入支架1个月内发生血栓，有
70例患者在植入支架6个月后发生血栓；在7 780例CYP2C19*1基因携带者中，有86例患者在植入支架1个月内发生血栓，有92例患者在植入支架
6个月后发生血栓。异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性（随访1个月：P =0.13，I 2=56%；随访6个月以上：P =0.12，I 2=43%；合并：P =0.15，I 2=35%）（图4），故采用固定效应模型进行合并分析。Meta 分析结果显示：与CYP2C19*1型患者相比，CYP2C19*2、*3基因携带患者植入支架后发生
? 1067 ?
? 2012 中国循证医学杂志编辑部
https://www.doczj.com/doc/c614969684.html,
C JEBM
血栓的相对危险度显著增加（P <0.000 01），在1个月内相对危险度增加了92%，6个月以后则增加77%，两组合并后总的相对危险度增加84%。显然，CYP2C19*2、*3基因携带者较CYP2C19*1基因携带者更容易发生支架植入后血栓，且短时间内的风险更高。漏斗图分析结果显示不对称，提示研究结果存在发表偏倚（图5）。
2.4 CYP2C19*2、*3基因型与出血性事件发生的关系
3篇文献 [19,25,31]4个研究报道了心血管疾病患者应用氯吡格雷后发生出血事件的情况，共8 361例。异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性（P =0.28，I 2=21%），故采用固定效应模型进行合并分析。Meta 分析结果显示：出血事件的发生率在CYP2C19*2、*3基因携带者与CYP2C19*1基因携带者之间差异无统计学意义［RR=1.06，95%CI
（0.90，1.25），P =0.50］（图6）。
2.5 敏感性分析
在CYP2C19*2、*3基因携带者与CYP2C19*1基因携带者心血管事件发生率的比较研究中，纳入12篇文献中有1篇文献 [22]在漏斗图中超出了95%CI ，将该文献剔除后合并相对危险度，结果［RR=1.06，95%CI （0.96，1.17）］与剔除前［RR=1.09，95%CI （0.98，1.20）］相比，差异无统计学意义；另有3篇文献 [24,26,32]样本量较少，为避免小样本量引起的偏倚，将其剔除后合并相对危险度，结果［（RR=1.07，95%CI （0.97，1.18）］与剔除前［（RR=1.09，95%CI （0.98，1.20）］相比，差异无统计学意义。根据敏感性分析结果，上述结论稳定性较高。
3 讨论
在临床上，氯吡格雷抗血小板的作用存在较大的个体差异。越来越多的研究认为，药物代谢酶的基因多态性可能是造成这种差异的主要原因 [33,34]。涉及氯吡格雷代谢的药物代谢酶较多，包括CY-P1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 和CYP3A4/5，其中CYP3A4/5和CYP2C19酶是代谢氯吡格雷的关键酶 [35-37]。
而CYP2C19基因的多态性对氯吡格雷代谢的影响越来越受到重视，特别是CYP2C19*2和*3基因型。CYP2C19*2基因型是CYP2C19基因的第5外显子在第681位的突变（681G/A ），可造成外显子5′端40 bp 碱基缺失，并改变之后的mRNA 阅读框架，产生出一个无功能的蛋白（CYP2C19*2酶） [38]；
CYP2C19*3基因型是在第4外显子在第636位的突变（636G>A ）造成终止码提前，产生出代谢功能极低的CYP2C19*3酶 [38]。
这两个无功能
图 2 CYP2C19*2、*3基因型与CYP2C19*1基因型对心血管事件发生率影响的Meta
分析
图 3 CYP2C19*2、*3基因携带者与CYP2C19*1基因
携带者心血管事件发生率比较的漏斗图
? 1068 ?
C JEBM ? 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
https://www.doczj.com/doc/c614969684.html,
或极低功能的代谢蛋白难以将氯吡格雷代谢为活性产物，严重影响氯吡格雷的抗血小板能力。有研究报道，在服用氯吡格雷的急性心肌梗死患者中，CYP2C19基因有突变的患者较野生型患者发生心血管事件的概率更大，且这个差异在PCI 术后患者中更加明显 [39,40]。但临床数据不够充分，特别是心血管事件与手术后时间长短的关系尚缺乏相关的分析报道。
本研究对CYP2C19*2、*3基因多态性对氯吡格雷疗效的影响与PCI 术后血栓再形成的关系进行了系统评价。结果提示，携带CYP2C19*2、*3基因患者植入支架后服用氯吡格雷，再形成血栓的风险比CYP2C19*1基因携带患者明显增大，而且短期（1个月）内形成血栓的风险更大（相对危险度增加92%），而6个月以后形成血栓的风险相对较小（相对危险度增加77%）。可能的解释是氯吡格雷的活性产物在CYP2C19*2、*3基因携带患者体内未达到有效的血药浓度，不能有效地抑制血小板活性，所以容易形成血栓，特别是在手术后1个月内患者生命体征变化较大的情况下。此现象可以部分解释有些患者在服用氯吡格雷出现氯吡格雷抵抗。
但是，在心血管患者用氯吡格雷后出现心血管疾病和出血事件方面，CYP2C19*2、*3基因携带患者与CYP2C19*1基因携带患者差异无统计学意义。可能的解释是心血管疾病的发生、发展是一个长期过程，会受多种因素的影响，如遗传、生活习惯（吸烟/饮酒）和药物相互作用等。所以， CYP2C19基因多态性对氯吡格雷的影响，对心血管疾病的发生影响不大，但对支架植入后血栓再形成则可以看作一个独立影响因子。
本研究结果与以往相关系统评价结果有一致也
图 4 CYP2C19*2、*3基因型与CYP2C19*1基因型对支架植入后血栓发生率影响的Meta 分析
图 5 CYP2C19*2、*3基因携带者与CYP2C19*1基因携带者
支架植入后血栓发生率比较的漏斗图
? 1069 ?
? 2012 中国循证医学杂志编辑部
https://www.doczj.com/doc/c614969684.html,
C JEBM
有不同。如Zabalza 等 [41]在2011年的报道指出，CY-P2C19*2、*3基因携带者中支架植入后血栓发生率远高于心血管事件发生率。Mega 等
[42]
也指出PCI
术后CYP2C19*2、*3基因携带者发生心血管事件（特别是支架植入后血栓）的例数多于CYP2C19*1基因携带者。Bauer 等 [43]虽发现CYP2C19*2、
*3基因携带者比CYP2C19*1基因携带者支架植入后血栓发生率明显升高（P <0.001），但并未对此结果进一步分析，最终结论只说明CYP2C19基因多态性不足以影响氯吡格雷临床疗效。另外，这些系统评价文献均发表在2011年之前，而且Bauer 等 [43]和Zabalza 等 [41]的系统评价均未对CYP2C19*2、
*3基因携带患者的出血事件进行评估。本研究纳入了2篇 [28,32]最新文献，且观察指标包括心血管事件、支架血栓和出血事件三个方面，比以往的系统评价更为全面，数据更为详实，结果也更可靠。
当然，本研究也存在一些不足，主要有以下几方面。首先，由于造成心血管事件的情况较为复杂，又缺乏相应的亚组数据可供分析，可能导致结果产生一定偏倚；其次，尽管我们的检索策略相对比较全面，但仍不能囊括所有相关研究，这些均可能导致某些有意义的文章被排除；另外，本研究纳入的文献均为质量较高的文献，可能有些负面文献未能纳入，因此也可能造成偏倚；这些偏倚很可能会影响到本研究结果。
综上所述，在使用氯吡格雷的心脑血管疾病患者中，CYP2C19*2、*3基因携带者较CYP2C19*1基因携带者更易发生支架植入后血栓，且在植入支架
1个月内形成血栓的风险更大。因此，对拟行PCI 手术并用氯吡格雷的患者，我们建议先测CYP2C19基因型，再考虑是否或如何应用氯吡格雷抗血小板治疗，以预防血栓。
参 考 文 献
1 Uchiyama S. Clopidogrel Resistance: Identifying and overcoming a
barrier to eff ective antiplatelet treatment. Cardiovascular Th erapeu-tics , 2011, 29(6): e100-e11.
2 Plosker GL, Lyseng-Williamson KA. Clopidogrel: A review of its use in the prevention of thrombosis. Drugs , 2007, 67(4): 613-646. 3
Singh M, Th apa B, Arora R. Clopidogrel pharmacogenetics and its clinical implications. American Journal of Th erapeutics , 2010, 17(3): e66-e73. 4
Sofi F, Marcucci R, Gori AM, et al . Clopidogrel non-responsiveness and risk of cardiovascular morbidity. An updated meta-analysis. Th romb H aemost , 2010, 103(4): 841-848.
5
Gurbel PA, Tantry US. Drug Insight: Clopidogrel nonresponsive-ness. Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine , 2006, 3(7): 387-395.
6
van Werkum JW, Heestermans AACM, Deneer VHM, et al . Clopi-dogrel resistance: Fact and fiction. Future Cardiology , 2006, 2(2): 215-228.
7
Nguyen TA, Diodati JG, Pharand C. Resistance to clopidogrel: A re-view of the evidence. Journal of the American College of Cardiology , 2005, 45(8): 1157-1164.
8
Park KW, Park JJ, Jeon KH, et al . Enhanced clopidogrel respon-siveness in smokers, nullsmokers' paradoxnull is dependent on cytochrome P450 CYP1A2 status. Journal of the American College of Cardiology , 2010, 56(13): B1.
9
Bates ER, Lau WC, Angiolillo DJ. Clopidogrel-drug interactions. Journal of the American College of Cardiology , 2011, 57(11): 1251-1263.
10 Ford NF. Clopidogrel resistance: Pharmacokinetic or pharmacoge-netic? Journal of Clinical Pharmacology , 2009, 49(5): 506-512.
11 Achar S. Pharmacokinetics, drug metabolism, and safety of prasug-rel and clopidogrel. Postgraduate Medicine , 2011, 123(1): 73-79.12
Kim KA, Park PW, Hong SJ, et al . The effect of CYP2C19 poly-morphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel: a possible mechanism for clopidogrel resistance. Clin Pharmacol Th er , 2008, 84(2): 236-242.
13
Pettersen AA, Arnesen H, Opstad TB, et al . Th e infl uence of CYP 2C19*2 polymorphism on platelet function testing during single an-tiplatelet treatment with clopidogrel. Th romb J , 2011, 94.
14
Tantry US, Bliden KP, Wei C, et al . First analysis of the relation between CYP2C19 genotype and pharmacodynamics in patients treated with ticagrelor versus clopidogrel: Th e ONSET/OFFSET and RESPOND genotype studies. Circulation: Cardiovascular Genetics , 2010, 3(6): 556-566.
15
Frere C, Cuisset T, Gaborit B, et al . Th e CYP2C19*17 allele is associ-ated with better platelet response to clopidogrel in patients admitted for non-ST acute coronary syndrome. J Thromb Haemost , 2009,
7(8): 1409-1411.
图 6 CYP2C19*2、*3基因型与CYP2C19*1基因型对出血性事件发生率影响的Meta 分析
? 1070 ?
C JEBM ? 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
https://www.doczj.com/doc/c614969684.html,
16 Scott SA, Sangkuhl K, Gardner EE, et al . Clinical pharmacogenetics
implementation consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clinical Pharmacol-ogy and Th erapeutics , 2011, 90(2): 328-332.
17 Swen JJ, Nijenhuis M, de Boer A, et al . Pharmacogenetics: from
bench to byte--an update of guidelines. Clin Pharmacol Th er , 2011, 89(5): 662-673.
18 Swen JJ, Wilting I, de Goede AL, et al . Pharmacogenetics: from
bench to byte. Clin Pharmacol Th er , 2008, 83(5): 781-787.19 Pare G, Mehta SR, Yusuf S, et al . Eff ects of CYP2C19 genotype on
outcomes of clopidogrel treatment. N Engl J Med , 2010, 363(18): 1704-1714.
20 Administration. FaD. FDA Drug Safety Communication: Reduced
effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are poor me-tabolizers of the drug.: U.S. Food and Drug Administration; 2010 [cited 2011 Nov17]; [4 screen]. Available from: http: //https://www.doczj.com/doc/c614969684.html,/Drugs/DrugSafety/.
21 Bouman HJ, Schomig E, van Werkum JW, et al . Paraoxonase-1 is a
major determinant of clopidogrel efficacy. Nature medicine , 2011, 17(1): 110-116.
22 Collet JP, Hulot JS, Pena A, et al . Cytochrome P450 2C19 polymor-phism in young patients treated with clopidogrel aft er myocardial infarction: a cohort study. Lancet , 2009, 373(9660): 309-317.
23 Giusti B, Gori AM, Marcucci R, et al . Relation of cytochrome P450
2C19 loss-of-function polymorphism to occurrence of drug-eluting coronary stent thrombosis. Am J Cardiol , 2009, 103(6): 806-811.
24 Malek LA, Kisiel B, Spiewak M, et al . Coexisting polymorphisms
of P2Y12 and CYP2C19 genes as a risk factor for persistent platelet activation with clopidogrel. Circ J , 2008, 72(7): 1165-1169.
25 Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al . Cytochrome p-450 polymor-phisms and response to clopidogrel. N Engl J Med , 2009, 360(4): 354-362.
26 Sawada T, Shinke T, Shite J, et al . Impact of cytochrome P450
2C19*2 polymorphism on intra-stent thrombus aft er drug-eluting stent implantation in Japanese patients receiving clopidogrel. Circ J , 2010, 75(1): 99-105.
27 Sibbing D, Stegherr J, Latz W, et al . Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutane-ous coronary intervention. Eur Heart J , 2009, 30(8): 916-922.
28 Sibbing D, Koch W, Massberg S, et al . No association of paraoxo-nase-1 Q192R genotypes with platelet response to clopidogrel and risk of stent thrombosis aft er coronary stenting. Eur Heart J , 2011, 32(13): 1605-1613.29 Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al . Genetic determinants
of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med , 2009, 360(4): 363-375.
30 Tiroch KA, Sibbing D, Koch W, et al . Protective eff ect of the CY-P2C19 *17 polymorphism with increased activation of clopidogrel
on cardiovascular events. Am Heart J , 2010, 160(3): 506-512.31 Wallentin L, James S, Storey RF, et al . Eff ect of CYP2C19 and ABCB1
single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet , 2010, 376(9749): 1320-1328.
32 Yamamoto K, Hokimoto S, Chitose T, et al . Impact of CYP2C19
polymorphism on residual platelet reactivity in patients with coro-nary heart disease during antiplatelet therapy. J Cardiol , 2011, 57(2): 194-201.
33 Karunakaran A, Judge H, Morton A, et al . Cytochrome P450 2C19
loss-of-function genetic variants but not paraoxonase-1 activity modulate P2Y12 blockade in response to clopidogrel therapy. Jour-nal of the American College of Cardiology , 2011, 58(20): B45.34 Kazui M, Nishiya Y, Ishizuka T, et al . Identifi cation of the human
cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabo-lite. Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals , 2010, 38(1): 92-99.
35 Simon T, Bhatt DL, Bergougnan L, et al . Genetic polymorphisms
and the impact of a higher clopidogrel dose regimen on active me-tabolite exposure and antiplatelet response in healthy subjects. Clini-cal Pharmacology and Th erapeutics , 2011, 90(2): 287-295.36 Harmsze AM, Van Werkum JW, Ten Berg JM, et al . Eff ect of genetic
variants on the eff ectiveness of clopidogrel. Pharmaceutisch Week-blad , 2011, 146(20): 79-84.
37 Mo SL, Liu YH, Duan W, et al . Substrate specifi city, regulation, and
polymorphism of human cytochrome P450 2B6. Current Drug Me-tabolism , 2009, 10(7): 730-753.
38 PharmGKB. Variant in CYP2C19. Stanford University; 2012 [cited
2012 April. 19]; [2 screen]. Available from: https: //https://www.doczj.com/doc/c614969684.html,.
39 Beitelshees AL, Horenstein RB, Vesely MR, et al . Pharmacogenetics
and clopidogrel response in patients undergoing percutaneous coro-nary interventions. Clinical Pharmacology and Th erapeutics , 2011, 89(3): 455-459.
40 Luo Y, Zhao YT, Verdo A, et al . Relationship between cytochrome P450 2C19*2 polymorphism and stent thrombosis following percu-taneous coronary intervention in Chinese patients receiving clopi-dogrel. Journal of International Medical Research , 2011, 39(5): 2012-2019.
41 Zabalza M, Subirana I, Sala J, et al . Meta-analyses of the association
between cytochrome CYP2C19 loss- and gain-of-function poly-morphisms and cardiovascular outcomes in patients with coronary artery disease treated with clopidogrel. Heart , 2011, 98(2): 100-108.42 Mega JL, Simon T, Collet JP, et al . Reduced-function CYP2C19 gen-otype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA , 2010, 304(16): 1821-1830.
43 Bauer T, Bouman HJ, van Werkum JW, et al . Impact of CYP2C19
variant genotypes on clinical efficacy of antiplatelet treatment with clopidogrel: systematic review and meta-analysis. BMJ , 2011, 343d4588.
收稿日期：2012–01–19 修回日期：2012–06–06
本文编辑：蒋茜、杜亮
硫酸氯吡格雷片说明书 产品名称硫酸氯吡格雷片 英文名称Clopidogrel Hydrogensulfate Tablets 用途分类心脑血管类/其它 主要成份 本品主要成分是硫酸氯吡格雷 用途预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心脑及其它动脉的循环障碍疾病 用法用量 口服可与食物同服也可单独服用每日一次每次二片 产品说明【药理作用】本品为血小板聚集抑制剂能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合随后抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物从而抑制血小板的聚集本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集不影响磷酸二酯酶的活性本品通过不可逆地改变血小板ADP 受体使血小板的寿命受到影响 【不良反应】偶见胃肠道反应（如腹痛消化不良便秘或腹泻）皮疹皮肤粘膜出血罕见白细胞减少和粒细胞缺乏 【禁忌症】1 对本品成分过敏者禁用； 2 近期有活动性出血者（如消化性溃疡或颅内出血等）禁用 【注意事项】1 使用本品的病人需手术时应告知外科医生； 2 肝脏损伤、有出血倾向患者慎用； 3 由于对妊娠及哺乳期妇女没有足够的临床研究，对妊娠妇女只有在必须应用时才可应用。动物研究本品可进入乳汁，所以应以用药对哺乳期妇女的重要性来决定是否停止哺乳还是停药； 4 肾功能不全及老年患者使用本品时不需调整剂量； 5 儿科使用：尚没有儿童用药的安全性资料； 6 如急需逆转本品的药理作用可进行血小板输注。 【药物相互作用】1 阿斯匹林：本品增加阿斯匹林对胶原引起的血小板聚集的抑制效果长期合并用药的安全性无进一步的研究资料 2 肝素：健康志愿者研究表明本品与肝素无相互作用但合并用药时应小心 3 非甾体抗炎药（NSAIDs）：健康志愿者同时服用本品和萘普生胃肠潜血损失增加故本品与NSAIDs合用时应小心
氯毗格雷和华法林代谢相关基 因多态性检测及临床 检验通讯第60期 北京积水潭医院检验科主办2017年4月 氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及 临床应用 一、概述 氯吡格雷是心血管疾病中广泛用于抗血小板的药物。多项研究表明，CYP2C佃*2功能缺 失型突变在亚洲人种出现频率约为29%-35%，而CYP2C19*3出现频率约为2%-9%，均高于白种人和
非洲人。FDA建议，临床医生在使用氯吡格雷前应检测患者的CYP2C佃基因型，对已证实的氯吡格雷代谢不良者应考虑增加剂量，或使用其他抗血小板药物。 华法林是一种双香豆素衍生物，是目前临床 上应用最广泛的口服抗凝药物之一，用于预防和治疗深静脉血栓、肺栓塞、心脏瓣膜置换术及房颤导致的血栓形成。华法林治疗窗较窄，很小的剂量都可能导致不良反应的发生，且在不同个体
达到相同作用效果，高低剂量者之间可相差10倍以上。CYP2C9基因多态性对华法林剂量影响较大。VK0RC1是维生素K循环中的关键酶，华法林因抑制该酶而阻断维生素K以辅因子形式参与羧化酶的催化反应，抑制了凝血因子U、 %、区、X 的功能活性，从而产生抗凝作用。 FDA指出：在使用华法林时，建议检测CYP2C9 和VKORC1基因型。 检测方法 Sulfurylase APS+PPi ATP lucirerin oxy Luciferin Luciferase ATP Light nucleotide incorporation light seen as a peak in Pyrvgmm 图1、焦磷酸测序检测原理 本实验室采用PCR-焦磷酸测序法”进行该 项目的检测。本法是由4种酶催化的同一反应体系中的酶级联化学发光反应。实验时，一条生物素标记的测序引物与单链模板DNA退火后，在DNA聚合酶、ATP硫酸化酶、荧光素酶和三磷酸腺苷双磷
冠心病治疗中应用氯吡格雷的临床效果以及用药后的不良反应情况 发表时间：2019-09-20T17:29:18.593Z 来源：《健康世界》2019年10期作者：全萍芝 [导读] 对冠心病患者实施阿司匹林联合氯吡格雷治疗，治疗效果较好，且不良反应发生率较低，值得研究。 云南省德宏州陇川县中医医院 678704 摘要：目的：分析冠心病治疗中应用氯吡格雷的临床效果以及用药后的不良反应情况。方法：以140例冠心病患者为研究对象，70例给予阿司匹林等药物常规治疗的为对照组，70例实施阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗的为观察组，对两组患者的血小板凝血指标、不良反应发生情况和治疗总有效率进行对比。结果：经过治疗后，观察组患者的凝血指标情况明显好于对照组患者，差异显著，具有统计学意义（P<0.05）。对照组中的不良反应发生率为22.85%，治疗总有效率为82.86%。观察组的不良反应发生率为5.71%，治疗总有效率为95.71%。具有统计学意义（P<0.05）。结论：对冠心病患者实施阿司匹林联合氯吡格雷治疗，治疗效果较好，且不良反应发生率较低，值得研究。 关键词：冠心病；氯吡格雷；临床疗效 冠心病是老年人最常见的疾病之一，是影响人民健康和长寿的主要疾病。据调查，我国人民疾病死亡的原因，占比较大的则是冠心病等心血管疾病。针对冠心病的治疗，手段主要有药物、微创及手术治疗，根据患者的冠心病病情选择合适的治疗方式，使病人得到最佳的治疗[1]。本文选择140例冠心病患者为研究对象，来分析和研究治疗冠心病疾病的有效手段。现将报告汇报如下。 1 资料与方法 1.1一般资料 选取2017年5月至2018年6月期间在我院进行治疗的冠心病患者140例为研究对象，将其随机分为对照组和观察组，各70例。对照组中，男性患者37例，女性患者33例，年龄为41-80岁，平均年龄为（57.3±13.5）岁；患者病程为1-6年，平均病程为（4.2±1.9）年；疾病类型：28例患者为稳定型心绞痛、17例患者为不稳定型心绞痛，剩余混合型心绞痛患者有25例。观察组中，男性患者36例，女性患者34例，年龄为42-80岁，平均年龄为（57.5±13.4）岁；患者病程为1-7年，平均病程为（4.3±1.8）年；疾病类型：稳定型心绞痛患者有27例、不稳定型心绞痛患者有16例，剩余混合型心绞痛患者有27例。研究对象已排除患有高血压、肝肾功能障碍、血液系统疾病和精神病史的患者，并获得患者及患者家属的同意。对两组患者的性别、年龄、病程和疾病类型等一般资料进行比较，差异无统计学意义（P>0.05），值得对比研究。 1.2 方法 对两组患者均进行药物治疗，对照组口服阿司匹林肠溶片（100mg×48片沈阳奥吉 H20065051），使用剂量为一次100mg，一天一次；阿托伐他汀（10mg×7片辉瑞制药 H20051407）10mg，一天一次。 观察组患者在对照组治疗方案基础上给予硫酸氢氯吡格雷片（75mg×7片乐普药业 H20123116），一天一次，一次75mg。 1.3观察指标 对两组患者在治疗前后的血小板凝血指标进行对比，包括PT、TT、FIB等治疗。对两组患者在使用药物后出现的不良反应发生情况和治疗总有效率进行对比。 1.4 统计学分析 将所有数据选择SPSS19.0统计学软件进行分析，其中，计量资料运用T检验，用X±S表示计量资料；计数资料运用卡方检验，用%表示计数资料。P<0.05表示差异显著，具有统计学意义。 2 结果 2.1 两组患者治疗前后的血小板凝血指标对比 使用药物治疗前，两种患者的PT、TT和FIB等血小板凝血指标等对比无差异统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组患者的凝血指标情况明显好于对照组患者，差异显著，具有统计学意义（P<0.05）。结果见表1： 3 讨论 冠心病的发生，是因冠状动脉的狭窄和闭塞导致的，主要临床表现为心肌缺血。在临床上，此疾病的治疗主要以缓解症状和改善预后为主，而药物治疗是冠心病治疗治疗的基石，核心是抗血小板和调脂治疗[2]。但是，治疗冠心病的药物有很多，一是缓解症状的药物，例如硝酸类药物、钙离子拮抗剂，另一类则是改善预后的药物，包括抗血小板药物和阿司匹林等，能够有效改善心肌代谢的药物。在抗血小板药物中，目前使用最多的是阿司匹林，能够有效抑制血小板聚成，防止血栓形成，在治疗脑血栓、冠心病和心肌梗塞等疾病方面均有重要意义。但是，长期用此药进行疾病治疗，易导致患者出现恶心呕吐、上腹部疼痛和不适等情况，甚至还会导致患者出现中枢神经系统疾病和过敏反应。而氯吡格雷作为用于预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病的药物，口服吸收速度较快，可抑制血小板聚集，且副作用较小[3]。而且阿司匹林与氯吡格雷二者联用，起到双联抗血小板效果，疗效更加显著。在本文研究中，采取阿司匹林治疗的对照组患者中，治疗后的PT、TT和FIB等血小板凝血指标明显不如实施氯吡格雷治疗的观察组患者。同时，对照组中共有16例患者出现不良反应，不良反应发生率为22.85%，明显高于观察组患者的5.71%。对照组的治疗总有效率为82.86%，明显低于观察组患者的
氯吡格雷用药指导的基 因检测 公司标准化编码 [QQX96QT-XQQB89Q8-NQQJ6Q8-MQM9N]
氯吡格雷用药指导的基因检测 氯吡格雷是治疗急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入术后抗栓的基础药物，但4%~30%患者在治疗期间出现氯吡格雷疗效下降，甚至出现氯吡格雷抵抗。氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。中国人群中14%为CYP2C19慢代谢型，常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；而在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考，对于CYP2C19PM型患者，建议考虑调整治疗方案或治疗策略。此外，ABCB1-3435C>T影响到氯吡格雷在肠道的吸收，突变型(TT型)肠道吸收减少，生物利用度降低，心血管事件发生率明显高于野生型(CC型)。同时携带ABCB1突变基因和CYP2C19突变基因与携带ABCB1和CYP2C19野生型等位基因相比，其心血管事件发生风险比达到。最新研究证实，PON1在氯吡格雷生物转化上起着关键作用。PON1-G576A基因多态性可影响氯吡格雷中间代谢产物2-氧代-氯吡格雷转化为活性硫醇衍生物的能力，从而影响氯吡格雷抗血小板活性。与PON1-576GG型比较，GA型患者半年后出现支架内血栓的风险比为，出现心肌梗死的风险比为，而AA型患者发生的风险比分别为和，携带此等位基因的患者往往存在氯吡格雷抵抗风险。因此，建议在使用氯吡格雷前进行PON1、CYP2C19和ABCB1基因检测，依据患者基因型确定合适给药方案。 该项目收费为1600元，每个患者只需检测1次即可。临床医生可按照相应流程提出检测申请，并采用EDTA抗凝真空采血管（紫色帽头）采集外周静脉血2ml（无需空腹，无论是否用药，随时抽取血标本），检测人员将在2个工作日内出具基因检测报告，并提供个体化给药建议供临床参考。 医院在用的氯吡格雷规格：
氯吡格雷相关中国专家共识推荐 急性冠脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识（修订案）节选 急性冠脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识组 急性冠脉综合征患者治疗现状 近年来，急性冠脉综合征（ACS）领域的临床试验证据越来越丰富，指南不断推陈出新。但是临床实践与指南仍然存在很大差距。ACS患者的住院病死率和远期病死率仍然高达6%和12%。首先，指南依据的大规模临床研究排除了合并多种疾病的患者，而其中很多是高危患者。其次，受到各种因素的影响，并非所有患者均能接受指南推荐的最佳治疗策略。 中国ACS患者治疗现状与国外相似，ACS诊断、危险分层和治疗均较指南有很大差距。氯吡格雷的使用率三级医院为63%，二级医院仅36.5%。在中国32家医院进行的TREAD研究初步分析显示，正确使用负荷剂量氯吡格雷300 mg 的比例不到20%。出院时所有患者使用指南推荐的治疗药物均较住院期间下降，双重抗血小板治疗的比例<50%。 临床试验和实践均提示部分高危ACS患者没有接受血运重建治疗，而且药物治疗也明显不足。我们应该重视对ACS患者进行危险分层，同时对接受药物治疗的患者应遵循指南推荐给予最佳治疗。 本共识的目的是强化和规范ACS患者的抗血小板治疗，治疗建议只适用于采用药物治疗的ACS患者。 氯吡格雷及其治疗建议 噻吩吡啶类药物（噻氯匹定和氯吡格雷）为血小板膜二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，不可逆地抑制血小板ADP受体，从而抑制活化血小板释放ADP所诱导的血小板聚集。但氯吡格雷的耐受性更好，安全且服药方便，骨髓毒性较低，基本取代噻氯匹定。主要不良反应为出血（严重出血事件的发生率为 1.4%）、胃肠道不适、皮疹、头痛、眩晕、头昏和感觉异常，少数患者有过敏反应，表现为荨麻疹、瘙痒。氯吡格雷导致中性粒细胞减少和血栓性血小板减
氯吡格雷用于冠心病治疗的效果以及不良反应 发表时间：2016-03-08T13:49:08.393Z 来源：《健康世界》2015年18期作者：张恩宏[导读] 河北省沧州市沧县张官屯乡卫生院在冠心病临床治疗中应用氯吡格雷的效果优于噻氯匹定，可有效降低血小板凝集率，且安全性高，值得推广。河北省沧州市沧县张官屯乡卫生院 061000 摘要：目的分析氯吡格雷用于冠心病治疗的效果以及不良反应。方法本研究选取2014年1月至2015年4月67例冠心病病人为对象，将其随机分组。噻氯匹定组病人采用噻氯匹定治疗，氯吡格雷组病人采用氯吡格雷治疗。对比治疗后24小时血小板凝集率和不良反应。结果治疗后24小时噻氯匹定组血小板凝集率为（32.24±3.13）%，氯吡格雷组血小板凝集率为（12.34±3.24）%。采用卡方检验分析进行数据统计，氯吡格雷组血小板凝集率明显低于噻氯匹定组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组均无明显不良反应（P＞0.05）。结论在冠心病临床治疗中应用氯吡格雷的效果优于噻氯匹定，可有效降低血小板凝集率，且安全性高，值得推广。关键词：氯吡格雷；冠心病；效果；不良反应 冠心病也即冠状动脉粥样硬化导致的心脏疾病，其临床表现为血管腔狭窄和阻塞，病人在发病后出现缺血缺氧坏死现象。在治疗上，抗血小板凝集是冠心病发展与恶化的关键控制措施。本研究分析了氯吡格雷用于冠心病治疗的效果以及不良反应，现将结果报告如下。 1.资料和方法 1.1一般资料 本研究选取2014年1月至2015年4月67例冠心病病人为对象，将其随机分组。噻氯匹定组病人33例，包括男病人17例，女病人16例；岁数50岁～78岁，平均岁数（61.45±11.27）岁；体质量52kg～85kg，平均体质量（65.68±10.34）kg；冠心病发病年限2年～15年，平均发病年限（8.58±2.04）年。氯吡格雷组病人34例，包括男病人18例，女病人16例；岁数48岁～80岁，平均岁数（61.67±11.18）岁；体质量51kg～85kg，平均体质量（64.67±10.23）kg；冠心病发病年限1年～16年，平均发病年限（8.78±2.23）年。 对两组病人的一般资料进行统计学分析，发现其在男女比例、岁数、体质量、冠心病发病年限等方面差异无统计学意义（p＞0.05），可比性良好。 1.2治疗方法 噻氯匹定组病人采用噻氯匹定（商品名：盐酸噻氯匹定片；国药准字H10950091；天津中新药业集团股份有限公司新新制药厂）治疗，口服：一次1片（0.25g），一日1次，就餐时服用。 氯吡格雷组病人采用氯吡格雷治疗（商品名：硫酸氯吡格雷片；国药准字H20000542；深圳信立泰药业股份有限公司）。口服，每日一次，每次二片。 治疗24小时后对两组血小板凝集率进行对比。 1.3数据处理 将本研究中所涉及数据采用SPSS18.0软件进行统计学分析。计量资料对比分析采用t检验，以x±s表示。P＜0.05表示差异有统计学意义。 2.结果 治疗后24小时噻氯匹定组血小板凝集率为（32.24±3.13）%，氯吡格雷组血小板凝集率为（12.34±3.24）%。采用卡方检验分析进行数据统计，氯吡格雷组血小板凝集率明显低于噻氯匹定组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组均无明显不良反应，均各有1例出现轻微 恶心（P＞0.05）。具体数据见表1。 3.讨论 冠心病发病机制复杂，因素较多。主要跟粥样硬化后斑块出现破裂导致急性血栓形成相关。冠心病发生和疾病进展很大程度上跟血小板活化相关，因此治疗时关键要给予抗血小板治疗。 氯吡格雷是第二代二磷酸腺苷受体拮抗剂，其自身并没有活性，但在肝脏代谢后可达到抗凝作用，其可以选择性抑制血小板P2Y12受体和ADP的结合，将GPIIb/a和纤维蛋白原结合阻断，并对血小板活化进行扩增，在用药两小时后可以发挥药效。研究表明，氯吡格雷治疗冠心病效果显著，且不良反应少，偶见胃肠道反应。 本研究中应用氯吡格雷者术后血小板凝集率明显低于应用噻氯匹定者，且均无严重不良反应，这一结果表明：在冠心病临床治疗中应用氯吡格雷的效果优于噻氯匹定，可有效降低血小板凝集率，且安全性高，值得推广。 参考文献：[1] 马萍，马巧红，刘志军等.氯吡格雷对冠心病患者血清血管扩张刺激磷蛋白磷酸化水平的影响[J].天津医药，2014，26（11）：1135-1137. [2] 马巧红，徐清斌，张波涛等.不同剂量氯吡格雷对冠心病患者血清 sCD40 L水平的影响[J].广东医学，2014，18（7）：1102-1104. [3] 马维军，王海燕.通心络联合氯吡格雷治疗对冠心病心绞痛临床症状及血流动力学的影响[J].中国老年学杂志，2015，22（5）：1197-1199.
氯吡格雷个体化用药基因检测 通过CYP2C19基因分型，指导氯吡格雷个体化用药，提高药物临床疗效，降低毒副作用。 临床研究证实，CYP2C19*2、*3、*17位点多态性影响氯吡格雷的代谢速率，从而影响药物的疗效。权威机构推荐： 2012年，中国国家食品药品监督管理局（CFDA ）在氯吡格雷说明书中增添了药物基因组学意见， 指出CYP2C19慢代谢情况与氯吡格雷的作用降低相关。 美国FDA 、欧盟药品局（EMA ）、日本药品与医疗器械管理局（PDMA ）、加拿大健康局 （HCSC ）强调CYP2C19慢代谢者使用氯吡格雷的疗效降低，发生副作用的风险增加。 2015年，国家卫计委个体化医学检测技术专家委员会发布《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》， 肯定了CYP2C19基因检测在氯吡格雷个体化用药中作用。检测技术：荧光定量PCR 探针法，技术成熟可靠。重复性高：批内及批间重复性均达95%以上。准确度高：探针引物特异性高，准确性达95%以上。 杭州中翰金诺医学检验所 地 址：浙江省杭州市余杭经济开发区兴国路519号电 话：4000 919 220 传真：0571-8902 8159网 址：https://www.doczj.com/doc/c614969684.html, 邮 箱：info@https://www.doczj.com/doc/c614969684.html, 注： * 表示用药建议仅供临床医生参考，不作为最终治疗依据，具体药物选择及用法用量请遵医嘱。1. SA Scott, K Sangkuhl, EE Gardner, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011,90(2):328-32. 2. Holmes D R, Dehmer G J, Kaul S, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2010, 56(4): 321-341. 3. 丁力平, 胡桃红,马会利等. CYP2C19基因分型指导下的支架血栓治疗一例.中国心血管病研.2010,8(12):926-927 4. 4. 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)概要[J]. 实用器官移植电子杂志, 2015, 3(5):257-267. 样本要求：EDTA 抗凝外周血 2ml 保存及运输条件：2～8℃低温保存、运输
氯吡格雷抵抗的药学监护 急性冠脉综合征( acute coronary syndrome，ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后的标准治疗方案中，氯吡格雷因能明显降低支架内血栓形成的风险，成为必不可少的一线用药。但近年研究表明，并非所有的患者使用氯吡格雷常规剂量就能得到相同的或理想的临床获益，部分患者血小板仍未得到充分抑制，PCI 术后短期(中远期)支架内急性(亚急性)血栓形成，导致围术期血栓事件的发生，“氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)” 问题日益引起人们的关注，因此，发生血栓事件的患者如何进行药学监护是心血管临床药师应该关注的问题。 1.内在因素的药学监护 对欲行择期PCI 术的患者，尤其冠脉多支病变或多次行PCI 术的患者，在具备监测条件情况下，临床药师可建议进行相关基因检测，由于氯吡格雷在肝内主要由CYP2C19、CYPlA2、CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9 等基因编码同工酶参与代谢，部分患者存在CYP2C19 和P2Y12 基因多态性，CYP3A4 基础活性低、血小板激活途径的增加导致血小板高反应性以及炎性因子等影响，研究发现CYP2C19 等位基因携带者比野生型基因携带者更易发生CR。研究认为CYP3A5 基因多态性是服用氯吡格雷患者发生动脉粥样硬化血栓形成事件的一个预测因素。通过相关基因型的检测，从而确定患者是否为慢性代谢型或存在缺失型等位基因，通过测算氯吡格雷的初始剂量，或对已长期服用氯吡格雷仍发生血栓事件的患者调整用药，帮助临床医生确定最佳抗血小板治疗方案，从而实现患者个体化抗血小板治疗，避免急性血栓事件的发生 2 外在因素的药学监护 2.1 高危因素的药学监护： 高龄女性、高体重指数、糖尿病及胰岛素抵抗，是导致CR的三个独立危险因素。年龄虽是不可抗拒的危险因素，但可提示临床药师重点关注老年尤其绝经后女性，体重指数超过25 kg/m 2的患者由于超重导致剂量相对不足，合并高血糖、糖尿病的患者发生血小板高反应的风险是不合并者的数倍，胰岛素抵抗的肥胖患者中氯吡格雷的抗血小板作用明显受限。临床药师加强此类高发人群的健康教育，指导其进行有效的血糖控制，建议其积极改变生活方式，鼓励肥胖患者适当运动、控制体重和腰围，帮助其制订健康计划，提倡低盐低脂饮食，降低CR的发生。 严重的肝功能损害患者，由于凝血因子合成障碍，往往增加出血的危险，不宜使用。患有慢性肝脏疾病，肝脏对氯吡格雷的代谢减慢；患有慢性消化道疾病时，肠道对氯吡格雷
XXXXXXXXXXXXXXX药剂科 脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单 姓名：XXX 性别：女年龄：67 身高：体重：民族： 科室：心内科病历号：病床号：33 送检医生：XXXX 送检日期：.02.09 临床诊断: 冠状动脉粥样硬化、PCI术后 DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因） 序号检测基因检测位点检测结果 1 CYP2C19* 2 681G>A（rs4244285）GG 2 CYP2C19* 3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*1野生纯合型 4 PON1 576 G > A (rs662) AA：PON1突变纯合型 检测结论：该患者CYP2C19酶为正常代谢型，酶活性表达正常，PON1基因型突变纯合型（AA），酶活性表达减弱。该患者PCI术后，行标准氯吡格雷治疗，1年后发生支架血栓的风险，比正常人高11.6倍，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷可能无法有效转化为其活性代谢产物，可能导致氯吡格雷抵抗，使得血栓形成风险增加。 个体化用药建议： (1)该患者采用氯吡格雷（75mg，qd）抗血小板治疗，可能无法发挥良好的抗血小板作用。因此，建议替 代使用新型抗血小板药物替格瑞洛；但应关注替格瑞洛所致呼吸困难。或给予氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（100mg/d）和西洛他唑三联抗血小板治疗；或者将阿司匹林剂量增加至200~300mg/d；或停用氯吡格雷，换用其他抗血小板药。 (2)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效。 (3)治疗期间应密切关注患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案。 (4)在应用氯吡格雷时，应避免使用CYP2C19酶抑制药，如奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑等，因其可 抑制CYP2C19酶，导致CYP2C19酶活性进一步减弱，使得氯吡格雷生物转化进一步下降，而降低氯吡格雷疗效。如必须使用，可替代使用其他对氯吡格雷作用影响较弱的药物如雷贝拉唑或H2受体阻断剂如雷尼替丁等。 (5)合并使用他汀类降脂抗炎药物，应避免使用阿托伐他汀、辛伐他汀等药物，体外研究表明，阿托伐他 汀及其体内代谢产物阿托伐他汀酯均对氯吡格雷有竞争性抑制作用，可降低氯吡格雷生物转化达90%，并呈浓度依赖性，可能会导致氯吡格雷疗效进一步减弱。可选择对氯吡格雷影响较弱的瑞舒伐他汀钙或氟伐他汀钠。 (6)上述建议仅供临床医生参考，具体使用还应该结合临床实际情况来制定和调整用药方案。 说明：氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*1/*17，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考。此外，ABCB1-3435C>T为氯吡格雷第二独立风险因素，突变型(TT型)肠道吸收减少，心血管事件发生率明显高于野生型(CC型)。最新研究证实，PON1在氯吡格雷生物转化上起着关键作用，PON1-576G>A基因多态性可影响PON1活性表达，是氯吡格雷疗效重要预测因子。与野生型(GG型)比较，GA型和AA型氯吡格
精品文档 精品文档脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单 NO. 姓名：性别：年龄：身高：体重：民族： 科室：病历号： 病床号： 送检医生： 送检日期： 临床诊断: DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因） 序号检测基因检测位点 检测结果 1 CYP2C19*2 681G>A（rs4244285）GA 2 CYP2C19*3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*2突变杂合型3 CYP2C19*17 806C>T (rs12248560) CC 4 PON1 576 G > A (rs662) GA：PON1突变纯合型 检测结论：该患者PON1为突变杂合型此基因型氯吡格雷活性代谢物水平减弱，血小板活性较少被抑制。CPY2C19酶活性表达弱，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷有一定抵抗风险，应关注血小板等指标，临床可根据实际情况调整方案。 个体化用药建议： 1)目前可使用氯吡格雷标准方案进行抗血小板治疗，但使用氯吡格雷血栓风险中等，特别是半年后引发 支架血栓与心肌梗死风险。应持续关注抗凝效果，如抵抗应及时调整方案，换用其他抗血小板药物。 2)如发生抵抗，建议治疗卒中等脑血管狭窄等可将氯吡格雷换为西洛他唑或双嘧达莫阿司匹林复合剂 型，如心血管狭窄可换用替格瑞洛或使用三抗治疗； 3)或上调氯吡格雷剂量至150mg/d持续1至3个月后根据血小板情况调整方案。 4)如患者同型半胱氨酸水平较高，建议同时补充叶酸,VB6,VB12等药物控制水平。治疗期间应密切关注 患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案，并加用保护胃黏膜药物或PPI类药物，该患者如继续使用氯吡格雷，应尽量避免同时使用奥美拉唑等PPI类药物，可选择如雷贝拉唑等不经CYP2C19代谢的药物； 5)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效； 本结论仅根据基因检测结果和循证医学证据得出，具体用药方案，尚需结合患者血小板反应等具体情况综合判断。 说明：氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*1/*17，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的
脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单 NO. 姓名：性别：年龄： 身高：体重：民族： 科室：病历号：病床号： 送检医生：送检日期：临床诊断: DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因） 序号检测基因检测位点检测结果 1 CYP2C19* 2 681G>A（rs4244285）GA 2 CYP2C19* 3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*2突变杂合型 3 CYP2C19*17 806C>T (rs12248560) CC 4 PON1 576 G > A (rs662) GA：PON1突变纯合型 检测结论：该患者PON1为突变杂合型此基因型氯吡格雷活性代谢物水平减弱，血小板活性较少被抑制。CPY2C19酶活性表达弱，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷有一定抵抗风险，应关注血小板等指标，临床可根据实际情况调整方案。 个体化用药建议： 1)目前可使用氯吡格雷标准方案进行抗血小板治疗，但使用氯吡格雷血栓风险中等，特别是半年后引发 支架血栓与心肌梗死风险。应持续关注抗凝效果，如抵抗应及时调整方案，换用其他抗血小板药物。 2)如发生抵抗，建议治疗卒中等脑血管狭窄等可将氯吡格雷换为西洛他唑或双嘧达莫阿司匹林复合剂 型，如心血管狭窄可换用替格瑞洛或使用三抗治疗； 3)或上调氯吡格雷剂量至150mg/d持续1至3个月后根据血小板情况调整方案。 4)如患者同型半胱氨酸水平较高，建议同时补充叶酸,VB6,VB12等药物控制水平。治疗期间应密切关注 患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案，并加用保护胃黏膜药物或PPI类药物，该患者如继续使用氯吡格雷，应尽量避免同时使用奥美拉唑等PPI类药物，可选择如雷贝拉唑等不经CYP2C19代谢的药物； 5)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效； 本结论仅根据基因检测结果和循证医学证据得出，具体用药方案，尚需结合患者血小板反应等具体情况综合判断。 说明：氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*1/*17，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考。此外，ABCB1-3435C>T为氯吡格雷第二独立风险因素，突变型(TT型)肠道吸收减少，心血管事件发生率明显高于野生型(CC型)。最新研究证实，PON1在氯吡格雷生物转化上起着关键作用，PON1-576G>A基因多态性可影响PON1活性表达，是氯吡格雷疗效重要预测因子。与野生型(GG型)比较，GA型和AA型氯吡格雷抵抗风险增加，其半年后发生支架内血栓风险亦明显增加。
【硫酸氢氯吡格雷片适应症】 适用于有过近期发作的中风，心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，该药可减少动脉粥洋硬化事件的发生（如心肌梗死，中风和血管性死亡）。与阿司匹林联合，用于非ST段抬高性急性冠脉综合症（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）患者。 【其它】 3年。 【通用名拼音】 BLW 【不良反应】 出血，波立维（氯吡格雷）严重出血事件的发生率分别为1.4% 胃肠道：如腹痛，消化不良，胃炎和便秘皮疹和其它皮肤病中枢和周围神经系统：头痛、眩晕、头昏和感觉异常肝脏和胆道疾病。 【注意事项】 1.患有急性心肌梗死的病人，在急性心肌梗死最初几天不推荐进行氯吡格雷治疗。由于缺少相关数据，不主动推荐使用氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛、PTCA（有支架）、CABG和急性缺血性中风（短于7天）。 2.与其它一些抗血小板药同时使用，氯吡格雷对那些由于创伤、手术或其它病理原因而可能引起出血增多的病人，应慎用。病人择期手术，且无需抗血小板治疗，术前一周停止使用氯吡格雷。氯吡格雷延长出血时间，对于有伤口（特别是在胃肠道和眼内）易出血的病人应慎用。 3.病人应知服用氯吡格雷止血时间可能比往常长，同时病人应向医生报告异常出血情况，手术前和服用其它新药前病人应告知医生他们在服用氯吡格雷。由于患有肾脏损伤病人使用氯吡格雷的经验极有限，因此这些病人应慎用氯吡格雷。 4.严重肝病的病人可能有出血倾向，这类病人使用本药的经验极有限，应慎和氯吡格雷。由于服用华法令也有出血倾向，所以服用本药时不推荐同时使用华法令。由于同时服用阿司匹林，非甾体解热镇痛药，肝素和血栓溶解剂可增加出血的危险，所以不建议同时服用（[见药物相互作用]）。 5.对于同时服用易出现胃肠道损伤的药物（如非甾体解热镇痛药）的病人应慎用氯吡格雷（见[药物相互作用]）。未见属用本药后对驾驶或心理学检测产生影响。 【主要成份】 氯吡格雷；其化学名称为：消旋-a-（6，7-二氯噻吩并[3，4-c]哌啶-5（4H）-乙酸乙酯硫酸氢盐。 【药理毒理】 1.药效学特性氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。 2.氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集。除ADP外，氯吡格雷还能阻断其它激动剂通过释放ADP 引起血小板活性的增强，从而抑制其引起的血小板聚集。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响，而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。氯吡格雷75mg，每日一次重复给药，从第一天开始明显抑制 ADP 诱导的血小板聚集，抑制作用逐步增强并在3－7天达到稳态。 3.在稳态时，每天服用氯吡格雷75mg的平均抑制水平为40％－60％，一般在中止治疗后5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线水平。 4.毒理学研究：在大鼠和狒狒进行的临床前研究发现，最常见的反应为肝脏变化。这些肝脏变化是由于药品对肝代谢酶影响的结果，给药剂量为人体服用75mg/天氯吡格雷获得暴露量的25倍。人体接受治疗剂量的氯吡格雷对肝脏代谢酶没有作用。大鼠和狒狒服用高剂量氯吡格雷，胃耐受性差（胃炎，胃溃疡和/或眩晕）。以每天大至77mg/kg的剂量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷没有发现致癌的证据。此
氯吡格雷（Clopidogrel），属于噻吩吡啶类抗血小板药物，第二代ADP受体拮抗剂。氯吡格雷为无活性的药物前体，需经肝细胞内细胞色素P450酶系活化，其中约85%被酯化为无活性的代谢产物经肠道代谢，仅有约15%氯吡格雷被活化生成具有活性的代谢产物发挥其抗血小板药理作用。 主要机制：为选择性的、不可逆的抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体P2Y12的结合及继发ADP介导的糖蛋白GPIIIb/IIIa复合物的活化从而抑制血小板聚集。火化后的氯吡格雷主要是与血小板P2Y12受体结合，阻断其与ADP结合位点，从而持久的抑制继发的腺苷酸环化酶的激活，抑制血小板的活性。 氯吡格雷反应多样性的定义：氯吡格雷在临床上作为抗血小板制剂其疗效使大多数患者明显受益，然而，仍有一部分患者不可避免的出现并发症，研究发现，不同患者对氯吡格雷的反应呈现明显的个体差异，这种对氯吡格雷呈现低应答（Low responder）或无应答（Clopidogrel nonresponse）的现象称之为氯吡格雷抵抗（Clopidogrel resistance，CR）。目前学者们将临床上患者对氯吡格雷呈现不同应答状态的现象称之为氯吡格雷反应多样性（Clopidogrel Response Diversity，CRD）。 氯吡格雷反应多样性的定义：？ CRD的相关因素：CYP2C19酶基因多态性、糖尿病、体重指数等因素有关。脂溶性他汀类药物包括阿托伐他汀、辛伐他汀等和除泮托拉唑外的质子泵抑制剂可通过竞争性抑制影响氯吡格雷活化、增加氯吡格雷应答和无应答几率。 CYP2C19酶作为细胞色素P450药物代谢酶家族中的重要成员，在不同种族和人群中具有显著差异。有研究指出，CYP2C19酶基因多态性与该酶活性密切相关。不同研究对氯吡格雷翻一个多样性产生的机制看法不同，目前大多数学者认为导致氯吡格雷反应多样性的原因有以下几个方面： 1、C YP2C19基因多态性与氯吡格雷反应多样性 所谓基因多态性(polymorphism )，是指在一个生物群体编码的基因序列中，存在由一个或多个不连续等位基因(allele)发生突变。这种多态性是导致编码的蛋白质（尤其是酶）生物活性产生差异的重要原因。细胞色素P450 酶系中多种代谢酶具有基因多态性，CYP2C19为其中之一。 CYP2C19酶主要在肝细胞微粒体中编码生成，主要存在于肝细胞中，具有明显的器官特异性。CYP2C19基因序列位于人类第10号常染色体上，整个蛋白质分子由490个氨基酸组成，分子量约55933，其中全部顺序包括9个外显子和8个内含子，序列已清楚，具有明显的分
氯吡格雷 百科名片 氯吡格雷的商品名为波立维，口服剂波立维为粉红色，圆形，双凸，刻痕薄膜包衣片，一面刻有75，另一面刻有1171，含97.875mg的硫酸氢氯吡格雷，相当于75mg的氯吡格雷碱。氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，氯吡格雷的临床疗效来自于CAPRIE临床试验。 目录 展开 编辑本段药品名称 通用名：硫酸氢氯吡格雷片 商品名：波立维 英文名：Clopidogrel Hydrogen Shlfate Tablets 英文商品名：PLAVIX 汉语拼音：Liusuanqinglubigelei pian 本品主要成份及其化学名称：硫酸氢氯吡格雷
编辑本段什么是氯吡格雷 氯吡格雷是一种ADP受体阻滞剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb／Ⅲa受体结合，从而抑制血小板相互聚集。CAPRIE：<研究显示，氯吡格雷组一级缺血事件(致命或非致命性缺血性脑卒中、心肌梗死或其他血管性死亡)的危险率为每年5.32 ％，而阿司匹林组为每年5.83％。Zusman等依据现有临床治疗资料，推荐在动脉粥样硬化患者的防治中应用氯吡格雷以预防脑卒中、心肌梗死等急性缺血事件的发生。但在2004 ACC年会女性CVD预防指南中没有特殊提到服用氯吡格雷预防女性CVD，仅提到在需要服用阿司匹林而又具有禁忌证时将氯吡格雷作为替代药物应用。 编辑本段药理毒理 药效学特性 氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。ATC分类为：BO1AC/04。氯吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集，但是还没有分离出产生这种作用的活性代谢产物。除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响。而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新有关。从第一天起，每天重复给氯吡格雷75mg，抑制ADP诱导血小板聚集，抑制作用在3-7天达到稳态。在稳态，每天服用氯吡格雷75mg平均抑制水平维持中40%-60%,在治疗中止后一般约在5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线。 临床试验 氯吡格雷的临床疗效来自于CAPRIE临床试验。该试验的入组病人有19，185个，为多个中心，多国家，随机双盲比较氯吡格雷（75mg/天）和阿司匹林（325mg/天）作用的平行临床研究。 随机入选的病人为： 1）有近期心肌梗死史（35天内） 2）近期缺血性中风史（7天-6个月内），至少近一周内仍有继发神经系统症状。 3）确诊外周动脉疾病（PAD）病人接受随机治疗1-3年，在心肌梗死组中，大多数患者在急性心肌梗死后的初期服用阿司匹林。 与阿匹林相比，氯吡格雷可显著降低新的缺血性事件（包括心肌梗死，缺血性中风和其它血管疾病死亡）的发生率。其中，939件发生在氯吡格雷治疗组，1020件发生在阿司匹林治疗组（相对危险降低（RRR）8.7%[95%
氯吡格雷是一种前体药物，本身无抗血小板作用，需要经过细胞色素P450将其转化为活性代谢产物才能实现其血小板抑制效应。部分患者在长期服用氯吡格雷后，血小板活性未得到有效控制导致严重支架内血栓形成、再发心肌梗死等不良心血管事件发生，临床上称这种现象为氯吡格雷抵抗。CYP2C19是氯吡格雷活性代谢产物生成过程中的主要酶，而CYP2C19基因多态性是导致氯吡格雷抵抗的最重要的因素[1]。 2010 年3 月, 美国食品药品监督管理局(FDA) 宣布氯吡格雷抵抗的“黑框警告”，提醒应用氯吡格雷后出现心血管不良事件与CYP2C19 功能缺失的等位基因有关。 CYP2C19 不同位点的等位基因对氯吡格雷的代谢的作用强度不同, 在各等位基因中,*1 为正常功能等位基因；*2 和*3 为功能缺陷型等位基因（其在亚洲人群中突变频率分别为30％～50％和5％～10％）；*17 是功能增强等位基因（其在我国人群中的突变频率为1.2％～3％），携带CYP2C19*2 和*3 等位基因者为CYP2C19 慢代谢型，此类人群氯吡格雷体内活化速率降低、活性代谢产物减少、抗血小板活性降低。Meta 分析的结果表明，在服用氯吡格雷的患者中，携带1～2 个CYP2C19 功能缺陷型等位基因的患者发生不良临床事件的危险性可能会增加55~76％[2]。
建议（1）基因多态性所致血小板反应性差异对个体临床结果的影响尚不能肯定，不推荐常规进行CYP2C19基因型检测。（2）这些个体化用药建议主要用于行PCI 的ACS 患者。目前还没有数据支持CYP2C19基因型检测用于其他场合的用药指导[3]。 常用经由CYP2C19代谢的药物： ①质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑 ②抗抑郁药：氟西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰 ③抗癫痫药：丙戊酸钠、苯妥英钠、苯巴比妥、地西泮 ④其他：伏立康唑、利福平 [1]张丽娜,王浩然,丁虎,等.氯吡格雷吸收和代谢通路相关基因变异与临床个体化用药实践.分子诊断与治疗杂志,2013,5(5):289-294 [2]刘俊,朱艳虹,栾佳杰,等.基因型检测在氯吡格雷个体化抗血小板治疗中的应用价值.中国药房,2014,25(12):1097-1098. [3]钟诗龙,韩雅玲,陈纪言,等.氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南解读.中国实用内科杂志,2015,35(1):38-41