发布日期20070628
栏目化药药物评价>>化药质量控制
标题杂质谱的分析
作者于红
在药品研发及药品评价的过程中，杂质研究是一项非常重要的内容。因为药物在临床使用过程中所发生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时还与药品中所含有的杂质有很大的关系。众所周知，从事药品研发及药品评价所要遵循的一个基本原则就是要保证上市药品的安全性和有效性，由于药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础，而杂质研究又是药品质量研究的一项重要内容，所以杂质研究及杂质控制是药品质量保证的关键要素，是确保药品安全有效性的重要体现。
2005年SFDA颁布的《化学药物杂质研究技术指导原则》中明确说明任何影响药物纯度的物质统称为杂质。具体的解释就是指药物中所含有的没有治疗作用、可能影响药物的稳定性和疗效，甚至是对人体健康有害的物质。杂质的来源有工艺杂质和降解产物等，工艺杂质指的是药品在制备工艺过程中引入的杂质，它包括没有反应完全的反应物、反应过程中所生成的中间体及副产物、反应过程中所使用的试剂及催化剂等。降解产物指的是药品在生产和贮藏过程中发生化学变化而产生的杂质，如发生水解、氧化、开环等反应，降解产物主要与药物的结构特征密切相关。
由于杂质研究与药品的质量及安全有效性直接相关，为了提高药品的质量，保障公众的用药安全，因此，在药品研发过程中需规范地进行杂质研究，并将其控制在安全、合理的限
度范围内。在杂质研究总体原则的指导下，其中杂质谱的分析应是杂质研究的重要内容之一。
一、杂质研究的总体原则
杂质研究的总体原则就是要结合在研产品具体的工艺以及产品的特点开展研究。首先，要结合具体工艺及产品特点来分析产品中可能产生什么样的杂质，通过杂质谱的分析对产品中杂质的来源及结构情况有较为全面的了解；然后，在杂质谱分析的基础上，有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出及控制；最后，需综合药学、药理毒理及临床研究结果确定合理的杂质限度，从而保证药品的质量及安全性。
二、杂质谱的分析
前已提及，对于杂质谱的分析需结合具体的工艺及产品特点展开，下面简要介绍关于杂质谱分析的若干途径。
1．对于原料药，需依据所采用的具体合成工艺来分析在研产品中可能产生的杂质。
例如：抗心绞痛药物盐酸曲美他嗪质量标准中哌嗪的检查，曲美他嗪的合成路线如下所示：
由上式可见，哌嗪是曲美他嗪的反应物之一，即哌嗪是盐酸曲美他嗪的一个工艺杂质。2．基于产品的结构特征来分析可能产生的降解产物。
例如，中国药典2005年版二部收载的抗高血压药物依那普利质量标准中依那普利拉和依那普利二酮哌嗪的检查，下式为依那普利、依那普利拉及依那普利二酮哌嗪的结构。
由于降解产物主要与药物的结构特征密切相关，下面来分析依那普利的结构特征，从依那普利的结构可见，依那普利的结构中含有羧酸乙酯基，该基团易发生水解反应，生成羧基，即产生依那普利拉；此外，依那普利的结构中含有一个羧基，同时还含有一个氨基，它们易发生酰化反应生成内酰胺结构，即产生依那普利二酮哌嗪。通过上述分析可见，依那普利拉和依那普利二酮哌嗪是依那普利的降解产物。
3．对于制剂，可以通过主药与辅料/包材的相容性研究来分析产生的降解产物。
首先，可以通过调研了解已明确存在的主药与辅料/包材间的相互作用情况。以乳糖为例，乳糖的结构中含有半缩醛羟基，它可以转化成醛式，这一结构特征可与含有伯胺类结构的化合物如苯胺类、氨基酸等发生缩和反应，生成腙与糖脎等衍生物，可见，乳糖与含有伯胺类结构的药物存在着配伍禁忌。对于缺乏相关研究资料的情况，可以考虑进行主药与辅料/包材之间的相容性试验，例如，口服固体制剂，可以将主药和辅料按一定比例混合后，进行影响因素试验。
4．通过强制降解试验来分析产品中潜在的降解产物。
可考察样品在一定的酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。对于固体原料药，需分别考察在固体和溶液状态下的降解产物。必要时，可以根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解试验。
例如，维生素K的人工合成品甲萘氢醌二磷酸酯钠，在一定pH值水解条件下，首先生成甲萘氢醌；进而在氧化条件下，甲萘氢醌发生氧化反应，生成甲萘醌，反应过程如下所示：
5．考察样品在确定的实际贮藏条件下所产生的降解产物。
根据在研产品的性质，确定适宜的贮藏条件，在稳定性研究中，考察产品在一定温度、
湿度、光线等实际保存、运输、使用过程中随时间产生的降解产物。
三、杂质的结构确证
在上述杂质谱分析的基础上，可以较为充分地了解产品中杂质的来源情况，对于超过ICH 相关指导原则中规定的鉴定限度的杂质需进行结构确证。可采用合成或分离技术来获得杂质，然后，通过各种结构测试手段，如IR、NMR、MS等对杂质的结构进行综合分析，以确证杂质的结构。
综上所述，在药品杂质研究工作中，结合具体的工艺及产品特点进行的杂质来源和结构分析具有至关重要的意义。通过上述杂质谱的分析，可以对产品中的杂质全貌情况有比较充分的了解，从而使得分析方法的建立及验证具有一定的针对性，以确保杂质检测结果的可靠性。通过杂质的合理控制，最终实现药品的质量可控、安全有效的目的。
发电厂房墙体地震响应的反应谱法与时程分析比较 1问题描述 发电厂房墙体的基本模型如图1所示： 图1 发电厂墙体几何模型 基本要求：依据class 9_10.pdf的最后一页的作业建立ansys模型,考虑两个水平向地震波的共同作用(地震载荷按RG1.60标准谱缩放,谱值如下)，主要计算底部跨中单宽上的剪力与弯矩最大值,及顶部水平位移。要求详细的ansys反应谱法命令流与手算验证过程。以时程法结果进行比较。分析不同阻尼值(0.02,0.05,0.10)的影响。 RG1.60标准谱 (1g=9.81m/s2) (设计地震动值为0.1g) 频率谱值(g) 33 0.1 9 0.261 2.5 0.313 0.25 0.047 与RG1.60标准谱对应的两条人工波见文件rg160x.txt与rg160y.txt 2数值分析框图思路与理论简介 2.1理论简介 该问题主要牵涉到结构动力分析当中的时程分析和谱分析。时程分析是用于确定承受任意随时间变化荷载的结构动力响应的一种方法。谱分析是模态分析的扩展，是用模态分析结果与已知的谱联系起来计算模型的位移和应力的分析技术。 2.2 分析框架： 时程分析：在X和Z两个水平方向地震波作用下，提取底部跨中单宽上的剪力、弯矩值和顶部水平位移，并求出最大响应。 谱分析：先做模态分析，再求谱解，由于X和Z两个方向的单点谱激励，因此需进行两次谱分析，分别记入不同的工况最后组合进行后处理得出结够顶部水平位移、底部单宽上剪力和弯矩的最大响应。 3有限元模型与荷载说明 3.1 有限元模型 考虑结构的几何特性建立有限元模型，首先建立平面几何模型，并将模型进行合理的切割，采用plane42单元，使用映射划分网格的方法生产平面单元（XOY平面）。然后，采用solid45
3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理 格式模板 首先列出产品的杂志谱列表，比如： ****产品杂质情况分析表
反应过程的描述： 1、 详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。 2、 结合CTD 资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。）。 3、 起始物料说明。起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA 的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。 4、 说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料 7-ACCA 的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。第2、3、4内容可以在CTD 的其他部分，比如物料说明部分进行。但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。 5、 关于ICH 的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A （R2）到ICHQ3D 的相关规定
结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂质等。 第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA 引入的杂质） N S OH O O NO 2 O H N O C 22H 19N 3O 7S MW: 469.47 O C 16H 17KN 2O 4S MW: 372.48 Br NO 2 + O 2 MW: 469.51 C 7H 6BrNO 2MW: 216.0322 C 23H 23MW: 485.51 N S N H H OH O O NO 2 O C 22H 19N 3O 6S MW: 453.47 CH 2Cl 2/TEBAC TsCl morpholine N S N H H N O O NO 2O O C 26H 26N 4O 6S MW: 522.57 1) Br 2-pyrindine CH 2Cl 2 2 2C 14H 1235MW: 406.00 HCl 1) (PhO)3P/CH 2Cl 2 22) N,N-dimethyl aniline, PCl 5 i BuOH Na 2S 2O 42H 2C 7H 7ClN 2O 3S MW: 234.66 1、 无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。比如上述列表中的钯元素控制。 2、 普通有机杂质。 3、 对映异构体（根据品种的情况具体分析）；考察不同的对应异构体对最终产品质量的影响情况。 4、 非对映异构体：比如ACCA 的△异构体；还包括非对应异构体自身的各种对映体。
ANSYS中的模态分析与谐响应分析 作者：未知时间：2010-4-15 8:59:49 模态分析是分析结构的动力特性，与结构受什么样的荷载没有关系，只要给定了质量、弹性模量、泊松比等材料参数，并施加了边界约束就可以得到此状态下的各阶自振频率和振型（也称为模态）。 谐响应分析是分析结构在不同频率的简谐荷载作用下的动力响应，是与结构所受荷载相关的，只是结构所受荷载的都是简谐荷载，而且荷载频率的变化范围在谐响应分析时要给出来。 比如，在ANSYS谐响应分析中要给出这样的语句 FK,3,FX,7071,7071 ！指定点荷载的实部和虚部（或者幅值和相位角） HARFRQ,0,2.5, ！指定荷载频率的变化范围，也就是说只分析结构所受频率从0到2.5HZ之间的荷载 NSUBST,100, ！指定频率从0到2.5之间分100步进行计算 这样，结构所受的这个点荷载的表达式实际上是 F=(7071+i*7071)*exp(i*omiga*t) !式中omiga从0到2.5*2*3.1415926变化 分析得到结果是各点物理量随频率变化的，但物理量的值一般为复数，包括实部的虚部，这可以从后处理LIST结点值看出来。 个人认为进行谐响应分析并不一定要先进行模态分析（也叫振型分析、振型分解等），而直接进行谐响应分析后查看结构的物理量随频率变化曲线时也会看到在结构的自振频率处响应会放大（共振）。如果已经进行过模态分析的话，会发现谐响应分析时的共振频率和模态分析提到的自振频率是一致的。但有些时候模态分析中得到的有些频率在谐响应分析的频响曲线里可能很不明显。因此，只能说在谐响应分析前进行一下模态分析可以对结构的自振特性有个了解，以便验证谐响应分析结果是否合理。 另外，谐响应分析应该是频域分析方法的一个部分。对于相地震那样的时间过程线，直接进行时域分析（ANSYS里用暂态分析）可得到结构随时间的响应。而如果进行频域分析，就应该通过傅立叶变换把时域地震曲线变为由多个简谐荷载的叠加，然后再以此简谐荷载做为谐响应分析时的荷载进行谐响应分析，最后再对谐响应分析得到的结果进行傅立叶逆变换得到时域的结果。不知道这种理解是否正确，我也没有用ANSYS这样做过。如果正确的话，时域分析和频域分析的结果应该是一致的。 模态分析的应用及它的试验模态分析 模态分析是研究结构动力特性一种近代方法，是系统辨别方法在工程振动领域中的应用。模
3.2.P.5.5 杂质谱分析模板的整理 格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如： **** 产品杂质情况分析表
反应过程的描述： 1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。 2、结合CTD 资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性 炭，硅藻土，硅胶等。）。 3、起始物料说明。起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商 提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。 比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA 的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。 4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA 的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。第2、3、4 内容可以在CTD 的其他部分，比如物料说明部分进行。但是本部分内容讨论的展开需要物料控制 说明作为基本的理论依据。 5、关于ICH 的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A （R2）到ICHQ3D 的相关规定 阈值（原料药）
结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂 质等。 第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料 7-ACCA 引入的杂质） 比如上述列表中的钯元素控制。 3 、 对映异构体（根据品种的情况具体分析）；考察不同的对应异构体对最终产品 质量的影响情况。 4、 非对映异构体：比如 ACCA 的△异构体；还包括非对应异构体自身的各种对映体。 第二部分：反应的每个步骤引 入的杂质：需要结合实际反应监控（ HPLC ，LC-MS 为 主）过程对杂质消除过程以及对后续的影响进行实际说明。这个内容主要在工艺描述 部分进行，本部分引用工艺描述内容。 1、 步骤 1 引入的杂质。 PAA O H N O H N S O OK C 16 H 17 KN 2 O 4 S MW: 372.48 O HN CH 2 Cl CH TsCl Cl /TEBAC n-methylmorpholine morpholine 1) (PhO) 3 P/CH Cl 2 /Pyridine 2) N,N-dimethyl aniline, PCl BuOH Br NO 2 C 7 H 6 BrNO MW: 216.03 H O O N S O O O O C 23 H 23 N 3 O 7 S MW: 485.51 2 Cl 2 DMF/CH 2 Cl 2 TMP toluene NO O N O N O S O 6S NO C 23 H 23 N 3O MW: 469.51 C 22 H 19 N 3 O 7 S MW: 469.47 HCl H 2 N Na 2 S 2 O 4 acetone/H 2O C 14 H 12 ClN 3O 5 S MW: 406.00 7H 7 ClN 2 O 3 S MW: 234.66 1、 无机杂质：说明引入情况和消除渠道； 以及相关的控制方法和标准以及依据。 2、 普通有机杂质。 NO 2 MW: 522.57 H N 2 Cl O
P杂质谱分析的 集团文件版本号：（M928-T898-M248-WU2669-I2896-DQ586-M1988）
格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：****产品杂质情况分析表
1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶 剂，催化剂等。 2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、 其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。）。 3、起始物料说明。起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运 输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况 进行详细的说明。
4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物 料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质 产生来源，分布，控制策略等。第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。 5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2） 到ICHQ3D的相关规定 杂质，降解杂质等。 第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA 引入的杂质） 1、无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准 以及依据。比如上述列表中的钯元素控制。 2、普通有机杂质。 3、对映异构体（根据品种的情况具体分析）；考察不同的对应异构体 对最终产品质量的影响情况。 4、非对映异构体：比如ACCA的△异构体；还包括非对应异构体自身 的各种对映体。 第二部分：反应的每个步骤引入的杂质：需要结合实际反应监控（HPLC，LC-MS为主）过程对杂质消除过程以及对后续的影响进行实际说明。这个内容主要在工艺描述部分进行，本部分引用工艺描述内容。 1、步骤1引入的杂质。 2、步骤2引入的杂质。 3、步骤3引入的杂质。以及后续的步骤产生的杂质以及消除过程和简 单的控制描述…… 4、精制过程引入的杂质。 第三部分：结合小试中试数据汇总列表、方法适用性、实际检测结果等内容说明各个有机杂质的分布情况。
杂质谱分析模板的整理 格式模板 首先列出产品的杂志谱列表，比如： ****产品杂质情况分析表
反应过程的描述： 1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂 等。 2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、 溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。）。 3、起始物料说明。起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原 则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。比如头孢克洛，要对起始物料7- ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。 4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA 的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。 5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）到ICHQ3D的 相关规定 阈值（原料药） 2 克/天
结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂质等。 第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA 引入的杂质） N S OH O O NO 2 O H N O C 22H 19N 3O 7S MW: 469.47 N O N O H S O OK C 16H 17KN 2O 4S MW: 372.48 Br NO 2 + N O N O H S O O NO 2 C H N O S MW: 469.51 C 7H 6BrNO 2MW: 216.03PAA 22 N O H N O H S O O NO 2 O C 23H 23N O S MW: 485.51 TMP toluene N S N H H O O O 23H 21N 3O 5S N S N H H OH O O 2 O C 22H 19N 3O 6S MW: 453.47 CH 2Cl 2/CH 3OH O 3, TMP CH 2Cl 2/TEBAC TsCl morpholine N S N H H N O O 2O O C 26H 26N 4O 6S MW: 522.57 1) Br 2-pyrindine CH 2Cl 2N S Cl O O NO 2 O 2N C 14H 12ClN 3O 5S MW: 406.00 HCl HCl 1) (PhO)3P/CH 2Cl 2 2) N,N-dimethyl aniline, PCl 5 i BuOH Na 2S 2O 4N S OH O Cl O H 2N H C 7H 7ClN 2O 3S MW: 234.66 1、 无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。比如上述列表中的钯元素控制。 2、 普通有机杂质。
模态分析是分析结构的动力特性，与结构受什么样的荷载没有关系，只要给定了质量、弹性模量、泊松比等材料参数，并施加了边界约束就可以得到此状态下的各阶自振频率和振型（也称为模态）。 谐响应分析是分析结构在不同频率的简谐荷载作用下的动力响应，是与结构所受荷载相关的，只是结构所受荷载的都是简谐荷载，而且荷载频率的变化范围在谐响应分析时要给出来。 比如，在ANSYS谐响应分析中要给出这样的语句 FK,3,FX,7071,7071 ！指定点荷载的实部和虚部（或者幅值和相位角） HARFRQ,0,2.5, ！指定荷载频率的变化范围，也就是说只分析结构所受频率从0到2.5HZ之间的荷载NSUBST,100, ！指定频率从0到2.5之间分100步进行计算 这样，结构所受的这个点荷载的表达式实际上是 F=(7071+i*7071)*exp(i*omiga*t) !式中omiga从0到2.5*2*3.1415926变化 分析得到结果是各点物理量随频率变化的，但物理量的值一般为复数，包括实部的虚部，这可以从后处理LIST结点值看出来。 个人认为进行谐响应分析并不一定要先进行模态分析（也叫振型分析、振型分解等），而直接进行谐响应分析后查看结构的物理量随频率变化曲线时也会看到在结构的自振频率处响应会放大（共振）。如果已经进行过模态分析的话，会发现谐响应分析时的共振频率和模态分析提到的自振频率是一致的。但有些时候模态分析中得到的有些频率在谐响应分析的频响曲线里可能很不明显。因此，只能说在谐响应分析前进行一下模态分析可以对结构的自振特性有个了解，以便验证谐响应分析结果是否合理。 另外，谐响应分析应该是频域分析方法的一个部分。对于相地震那样的时间过程线，直接进行时域分析（ANSYS里用暂态分析）可得到结构随时间的响应。而如果进行频域分析，就应该通过傅立叶变换把时域地震曲线变为由多个简谐荷载的叠加，然后再以此简谐荷载做为谐响应分析时的荷载进行谐响应分析，最后再对谐响应分析得到的结果进行傅立叶逆变换得到时域的结果。不知道这种理解是否正确，我也没有用ANSYS这样做过。如果正确的话，时域分析和频域分析的结果应该是一致的。 模态分析的应用及它的试验模态分析 模态分析是研究结构动力特性一种近代方法，是系统辨别方法在工程振动领域中的应用。模态是机械结构的固有振动特性，每一个模态具有特定的固有频率、阻尼比和模态振型。这些模态参数可以由计算或试验分析取得，这样一个计算或试验分析过程称为模态分析。这个分析过程如果是由有限元计算的方法取得的，则称为计算模记分析；如果通过试验将采集的系统输入与输出信号经过参数识别获得模态参数，称为试验模态分析。通常，模态分析都是指试验模态分析。振动模态是弹性结构的固有的、整体的特性。如果通过模态分析方法搞清楚了结构物在某一易受影响的频率范围内各阶主要模态的特性，就可能预言结构在此频段内在外部或内部各种振源作用下实际振动响应。因此，模态分析是结构动态设计及设备的故障诊断的重要方法。 模态分析最终目标在是识别出系统的模态参数，为结构系统的振动特性分析、振动故障诊断和预报以及结构动力特性的优化设计提供依据。 模态分析技术的应用可归结为一下几个方面： 1) 评价现有结构系统的动态特性； 2) 在新产品设计中进行结构动态特性的预估和优化设计； 3) 诊断及预报结构系统的故障； 4) 控制结构的辐射噪声； 5) 识别结构系统的载荷。 机器、建筑物、航天航空飞行器、船舶、汽车等的实际振动千姿百态、瞬息变化。模态分析提供了研究各种实际结构振动的一条有效途径。首先，将结构物在静止状态下进行人为激振，通过测量激振力与胯动响应并进行双通道快速傅里叶变换（FFT）分析，得到任意两点之间的机械导纳函数（传递函数）。用模态分析理论通过对试验导纳函数的曲线拟合，识别出结构物的模态参数，从而建立起结构物的模态模型。根据模态叠加原理，在已知各种载荷时间历程的情况下，就可以预言结构物的实际振动的响应历程或响应
反应谱是在给定的地震加速度作用期间内，单质点体系的最大位移反应、速度反应和加速度反应随质点自振周期变化的曲线。用作计算在地震作用下结构的内力和变形。更直观的定义为：一组具有相同阻尼、不同自振周期的单质点体系，在某一地震动时程作用下的最大反应，为该地震动的反应谱。 反应谱理论考虑了结构动力特性与地震动特性之间的动力关系，通过反应谱来计算由结构动力特性(自振周期、振型和阻尼)所产生的共振效应，但其计算公式仍保留了早期静 力理论的形式。地震时结构所受的最大水平基底剪力，即总水平地震作用为: FEK= αG 其中α为地震影响系数，即单质点弹性体系在地震时最大反应加速度。另一方面地震影响系数也可视为作用在质点上的地震作用与结构重力荷载代表值之比。 目前，反应谱分析法比较成熟，一些主要国家的抗震规范均将它作为基本设计方法。不过，它主要适合用于规则结构。对于不规则结构以及高层建筑，各国规范多要求采用时程分析法进行补充计算。 地震作用反应谱分析本质上是一种拟动力分析，它首先使用动力法计算质点地震响应，并使用统计的方法形成反应谱曲线，然后使用静力法进行结构分析。但它并不是结构真实的动力响应分析，只是对于结构动力响应最大值进行估算的近似方法，在线弹性范围内，反应谱分析法被认为是高效而且合理的方法。反应谱分为加速度反应谱、速度反应谱和位移反应谱。基于不同周期结构相应峰值的大小，我们可以绘制结构速度及加速度的反应谱曲线。一般情况下，随着周期的延长，位移反应谱为上升曲线，速度反应谱为平直曲线，加速度反应谱为下降曲线，目前结构设计主要依据加速度反应谱。 加速度反应谱在短周期部分为快速上升曲线，并且在结构周期与场地特征周期接近时出现峰值，后面更大范围为逐渐下降阶段。峰值出现的时间与对应的结构周期和场地特征周期有关。一般来说结构自振周期的延长，地震作用将减小。当结构自振周期接近场地特征周期时，地震作用最大。 反应谱分析方法需要先求解一个方向地震作用响应，再基于三个正交方向的分量考虑结构总响应，即基于振型组合求解一个方向的地震响应，再基于方向组合求解结构总响应。 振型组合方法有SRSS法，CQC法。 1.SRSS法 SRSS法是平方和平方根法，这种方法假定所有最大模态值在统计上都是相互独立的，通过求各参与阵型的平方和平方根来进行组合。该法不考虑各振型间的藕联作用，实际上结构模态都是相互关联的，不可避免的存在藕联效应，对那些相邻周期几乎相等的结构，或者不规则结构不适用此法。《抗规》GB50011-2010规定的SRSS法为如下所示：
药物杂质研究方法详解 近年来，随着药物研究的不断深入以及杂质研究要求不断提高，杂质的分析技术以及研究方法正发生着重要的改变。在对杂质建立分析方法时，清晰的杂质研究过程是方法建立的基础，而且选择合适的分析技术也至关重要。 杂质的来源分析 药物中的杂质可能来源于药物生产以及销售等各个环节(图1)。根据ICH 指导原则可将药物杂质分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂以及其他杂质。本文主要针对有机杂质进行探讨。 对药物杂质研究时引入“质量源于设计( Quality byDesign，QbD)”的理念，可在药物生产之前根据具体工艺的合成机制、起始物料及各中间体的基本结构，初步勾画出产品的杂质谱。 杂质来源分析是制定药物杂质控制策略的基础，尤其是在对毒性杂质来源分析时，应分析所有合成和生产工艺中的试剂、中间体、副产物，推测可能产生的潜在杂质以及分析实际存在的杂质。 在原料药合成结束后，药物的活性化合物虽然经过毒性分析已不含有“警示结构”(alerting structure)，但是在生产过程中使用到含有警示结构的化合物则还需考虑其遗传毒性。 杂质的研究方法 在药物研发过程中，药物杂质的分析是关键。因此，在杂质研究中清晰的杂质结构研思路(如图2)以及合适的杂质分析技术可极大地缩短杂质研究时间，推动着药物研究的快速发展。
1、杂质前处理技术 杂质的前处理是伴随着药物活性成分前处理而存在的，然而药物中杂质的含量低且其结构与主成分差异较大，因此常规药物活性成分的前处理和检测方法(如初始流动相溶解后直接进行HPLC-UV 分析)并不一定适用于药物杂质，应针对不同的样品选择不同的前处理技术。 （1）检测灵敏度低的样品 对检测灵敏度低的样品通常使用衍生化的前处理方式，比如引入生色团产生紫外响应，或增加易离子化基团增加离子化效率等。 虽然常规衍生化方式能够满足日常检测的需求，但是为了实现对低浓度的基因杂质进行快速筛选和定量，可对传统的衍生化试剂进行改变以增加其专属性和灵敏度，也可使用气-固衍生化来弥补液-固衍生化的不足。 （2）低浓度的杂质 低浓度杂质前处理方法的选择根据其杂质类型所决定，如降解产物利用强制降解等方法提高降解物的浓度等，但是常规的降解方法往往会引入其他杂质，因而会干扰特殊杂质的杂质谱研究，为了得到单一的杂质研究机制，Ueya-ma 等提出了一种新型的固体药物氧化降解平台，该平台排除了常见氧化方式(例如H2O2 主导)引起的水解、溶剂解或热效应等，可用于氧化降解机制的特异性研究。 （3）易污染仪器的样品 不同仪器有不同的使用条件，因此对复杂样品进行前处理工作能够延长仪器的使用寿命，例如质谱检测器不能使用含有非挥发性盐的流动相，因此在建立液质联用条件时可利用二维液相色谱技术在第一维将各峰进行分离并将样品保留至样品环中，第二维液相使用质谱可接受的流动相以及脱盐柱来洗脱样品环中的样品从而实现了被分析物“脱盐”来保护质谱。 2、杂质分离技术
杂质谱的分析 在药品研发及药品评价的过程中，杂质研究是一项非常重要的内容。因为药物在临床使用过程中所发生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时还与药品中所含有的杂质有很大的关系。众所周知，从事药品研发及药品评价所要遵循的一个基本原则就是要保证上市药品的安全性和有效性，由于药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础，而杂质研究又是药品质量研究的一项重要内容，所以杂质研究及杂质控制是药品质量保证的关键要素，是确保药品安全有效性的重要体现。 2005年SFDA颁布的《化学药物杂质研究技术指导原则》中明确说明任何影响药物纯度的物质统称为杂质。具体的解释就是指药物中所含有的没有治疗作用、可能影响药物的稳定性和疗效，甚至是对人体健康有害的物质。杂质的来源有工艺杂质和降解产物等，工艺杂质指的是药品在制备工艺过程中引入的杂质，它包括没有反应完全的反应物、反应过程中所生成的中间体及副产物、反应过程中所使用的试剂及催化剂等。降解产物指的是药品在生产和贮藏过程中发生化学变化而产生的杂质，如发生水解、氧化、开环等反应，降解产物主要与药物的结构特征密切相关。 由于杂质研究与药品的质量及安全有效性直接相关，为了提高药品的质量，保障公众的用药安全，因此，在药品研发过程中需规范地进行杂质研究，并将其控制在安全、合理的限度范围内。在杂质研究总体原则的指导下，其中杂质谱的分析应是杂质研究的重要内容之一。 一、杂质研究的总体原则 杂质研究的总体原则就是要结合在研产品具体的工艺以及产品的特点开展研究。首先，要结合具体工艺及产品特点来分析产品中可能产生什么样的杂质，通过杂质谱的分析对产品中杂质的来源及结构情况有较为全面的了解；然后，在杂质谱分析的基础上，有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出及控制；最后，需综合药学、药理毒理及临床研究结果确定合理的杂质限度，从而保证药品的质量及安全性。 二、杂质谱的分析 前已提及，对于杂质谱的分析需结合具体的工艺及产品特点展开，下面简要
发布日期20070628 栏目化药药物评价>>化药质量控制 标题杂质谱的分析 作者于红 部门 正文内容 审评四部审评七室于红 在药品研发及药品评价的过程中，杂质研究是一项非常重要的内容。因为药物在临床使用过程中所发生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关 外，有时还与药品中所含有的杂质有很大的关系。众所周知，从事药品研发 及药品评价所要遵循的一个基本原则就是要保证上市药品的安全性和有效 性，由于药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础，而杂质研 究又是药品质量研究的一项重要内容，所以杂质研究及杂质控制是药品质量 保证的关键要素，是确保药品安全有效性的重要体现。 2005年SFDA颁布的《化学药物杂质研究技术指导原则》中明确说明任何影响药物纯度的物质统称为杂质。具体的解释就是指药物中所含有的没有 治疗作用、可能影响药物的稳定性和疗效，甚至是对人体健康有害的物质。 杂质的来源有工艺杂质和降解产物等，工艺杂质指的是药品在制备工艺过程
中引入的杂质，它包括没有反应完全的反应物、反应过程中所生成的中间体及副产物、反应过程中所使用的试剂及催化剂等。降解产物指的是药品在生产和贮藏过程中发生化学变化而产生的杂质，如发生水解、氧化、开环等反应，降解产物主要与药物的结构特征密切相关。 由于杂质研究与药品的质量及安全有效性直接相关，为了提高药品的质量，保障公众的用药安全，因此，在药品研发过程中需规范地进行杂质研究，并将其控制在安全、合理的限度范围内。在杂质研究总体原则的指导下，其中杂质谱的分析应是杂质研究的重要内容之一。 一、杂质研究的总体原则 杂质研究的总体原则就是要结合在研产品具体的工艺以及产品的特点开 展研究。首先，要结合具体工艺及产品特点来分析产品中可能产生什么样的杂质，通过杂质谱的分析对产品中杂质的来源及结构情况有较为全面的了解；然后，在杂质谱分析的基础上，有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出及控制；最后，需综合药学、药理毒理及临床研究结果确定合理的杂质限度，从而保证药品的质量及安全性。 二、杂质谱的分析 前已提及，对于杂质谱的分析需结合具体的工艺及产品特点展开，下面简要介绍关于杂质谱分析的若干途径。 1．对于原料药，需依据所采用的具体合成工艺来分析在研产品中可能产生的杂质。 例如：抗心绞痛药物盐酸曲美他嗪质量标准中哌嗪的检查，曲美他嗪的合
反应谱分析：基本概念 地震作用本质上是一种地面运动荷载，虽然其发生的过程总体上很短暂，但是作用的大小是随时间变化的，目前结构分析的发展水平允许我们基于振型叠加法或其它方法在地震作用的整个过程中对结构的响应进行完整计算，这就是我们所常说的结构的时程分析。但是这种分析方法往往需要更复杂的计算工作，并且所进行的分析往往需要更详尽并有针对性的场地信息，这一点并不是所有实际工程都能够提供的，另外，时程分析会输出地震作用整个过程每一时刻的结构位移及内力响应，对于这些信息的统计需要大量的工作量，并且难以形成直接指导结构设计的信息。因此虽然时程分析是更为真实的结构动力分析，但是满足大部分结构规范要求和工程师需求的仍然是地震作用的反应谱分析。 地震作用反应谱分析本质上是一种拟动力分析，它首先使用动力方法计算质点地震响应，并使用统计的方法形成反应谱曲线，然后再使用静力方法进行结构分析。时程分析的不足恰好是反应谱分析方法的优点，光滑设计反应谱是地震运动的平均值，它仅包括计算每个振型中的位移和构件力的最大值，因此不需要对于多条地震波的复杂计算。并且结构反应谱分析所给出的结构响应信息可以很方便的应用于结构设计，避免了对于整个时间范围内结构响应的处理。
反应谱分析：振型组合的基本理论与方法SAP2000对于反应谱分析振型组合分析，给出了CQC法、SRSS法、ABS法、GMC法、10Pct法和Dbl Sum法等六种组合方法。我国2002新的规范规定考虑结构藕联效应的情况，可以采用SRSS和CQC两种组合方法。 1. ABS法 ABS法是绝对值相加法。这种方法的假设条件是所有振型的最大模态值都发生在相同的时间点上，通过求它们的绝对值和的方法来对振型进行组合。实际上同一时刻基本上不可能所有模态均发生最大值，因此，这一组合方法是用于计算结构中的位移或内力峰值的最保守方法。 2. SRSS法
关于仿制药杂质分析方法的几点注意事项 ：1、在仿制药杂质谱的对比研究中，需关注该产品是否在ICH成员国药典收载，收载的检测方法与申报方法有无明显差异，是否进行了方法比较研究。如果申报方法与ICH成员国药典方法之间存在较大差异，应进行包括检测能力和样品测定结果的方法对比研究，在此基础上优选专属性好、灵敏度高，能够充分检出相关杂质的检测方法。 需要注意的是：在杂质一致性的研究求证中，分析手段不能等同于日常检测，分离技术（如HPLC法）应与质谱分析（或二极管阵列检测）相结合或使用分析标识物（如杂质对照品），以便从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一致性。 2、如采用HPLC法的相对保留时间识别某特定未知杂质，需要进行充分的方法耐用性的验证，并在质量标准中规定色谱柱的品牌、规格、粒径、流动相流速等分析条件，以保证检测方法具有足够的重现性，仅仅按照药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。 3、关于杂质分析的定量方式，通常有以下几种： （1）杂质对照品法，即外标法。用于对已知杂质的控制，如采用该法，则应注意对该对照品进行定性和定量研究，需对含量进行准确标定，并提供相关研究信息。 （2）加校正因子的主成分自身对照法，即以主成分作对照的内标法，校正因子可在检测时测定，但需提供杂质对照品，也可在建立方法时将测得的校正因子载入质量标准，供以后常规检验使用，无需长期提供杂质对照品，但也仅适于已知杂质的控制。 （3）不加校正因子的主成分自身对照法，实质上也是以主成分作对照的内标法，但其前提是假定杂质与主成分的响应因子相同，适用于具有与主成分相同或类似发色团的杂质，在有关物质与主成分具有相似的分子结构的情况下，此法不致发生太大误差。 需要关注的是稳定性考察中采用自身对照法考察有关物质变化的相关问题，由于主药本身含量也会降低，因此以主药作为杂质计算的参考标准会影响到
杂质研究与控制是把控药品质量风险的重要内容之一，基于杂质谱分析的杂质控制是“质量源于设计”基本理念在杂质研究与控制中的具体实践，需要与CMC各项研究乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确的分析数据。本文针对当前CTD申报资料中杂质研究方面存在的问题与不足，结合CTD过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，探讨仿制药杂质研究与控制的基本逻辑思路，提出CTD申报资料中杂质研究与控制方面几个需要关注的问题。 关键词：杂质研究与控制杂质谱CTD格式 杂质研究与控制是一项系统工程，需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与CMC各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。CTD（Common Technical Document）申报格式体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，更加符合杂质研究与控制的基本规律和逻辑思路。自2011年4月起，药审中心陆续发布了多项有关CTD格式及技术审评的相关要求及电子刊物，对于国内研发单位正确理解CTD格式内含的基本精神起到了一定的促进作用，但就目前阶段的申报情况看，有些申报资料在杂质研究方面仍存在一些不足，仅仅是形式上的CTD 格式，尚未实质性贯彻CTD的基本逻辑思路。以下是针对目前CTD申报资料中杂质研究相关问题的一些考虑。 1、CTD格式中杂质控制的考虑要体现在CMC的各个环节，而不是仅仅局限在“质量控制”模块。如制剂的原辅料控制中，原辅料的选择与控制要考虑以符合制剂质量要求（杂质等）为核心，必要时进行精制处理并制定内控标准；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到有效控制为重点关注之一；制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况；包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心等等。实际上这正是源头控制、过程控制与终点控制相结合的杂质控制理念的体现，在研发工作及申报资料的整理中都需要针对性的贯彻实施。 问题与案例：有些申报资料在某种程度上未能充分体现杂质研究的整体性，对杂质控制措施仅强调了终点控制措施，尚未充分体现源头控制与过程控制的基本思路，具体表现在如下方面： （1）制剂杂质控制受制于原料药质控水平的约束，以目前国内批准的原料药杂质水平现状为由，未能根据该品当前杂质控制的水平与趋势，对原料药提出较为严格的针对性的杂质控制要求，并进行质量内控，因而难以确保制剂杂质控制水平与目前国际水平相适应； （2）在论述说明制剂相关特性时，未提供与原研产品杂质谱的对比分析情况； （3）关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程相关内容中未详细说明杂质谱的变化情况，缺失关键质量数据的支持。 2、CTD格式的特点之一是研究内容模块化呈现，但需关注杂质分析与控制的系统性与整体性，不能割裂各项内容的必然联系和有机统一。比如对原料药而言，杂质分析与控制的相关内容会分布在分析方法（3.2.S.4.2）、方法学验证（3.2.S.4.3）、杂质对比研究与杂质谱分析（3.2.S.4.5）、杂质情况分析总结（3.2.S.3.2）、样品检测与数据积累（3.2.S.4.4）、控制限度（2.3.S.4.1）等各模块中，但杂质研究又是一项系统工程，具有统一的整体性，因此，不要因为申报资料格式的模块化而人为割裂各项研究内容的相互联系，甚至遗漏相关研究内容，要高度关注杂质分析与控制的系统性与整体性，将杂质研究与控制的全部内容和信息体现在相应模块中。如详细的杂质研究报告可以体现在3.2.S.4.5中；3.2.S.3.2要报告杂质研究的结果；杂质分析方法的筛选、研究与验证内容要在3.2.S.4.3中体现；对仿制药而言，杂质限度确定的论证与依据需要在与原研产品进行全面的杂质谱对比研究基础上进行论证说明，因此，与原研产品的对比研究及结论要在3.2.S.4.5中体现。
反应谱分析 北京迈达斯技术有限公司
目录 简要 (1) 设定操作环境及定义材料和截面 (2) 定义材料 (2) 定义截面 (3) 建立结构模型 (4) 主梁及横向联系梁模型 (4) 输入横向联系梁 (5) 输入桥墩 (5) 刚性连接 (7) 建立桥墩和系梁 (9) 输入边界条件 (10) 输入支座的边界条件 (10) 刚性连接 (11) 输入横向联系梁的梁端刚域 (12) 输入桥台的边界条件 (13) 输入二期恒载 (14) 输入质量 (15) 输入反应谱数据 (17) 输入反应谱函数 (17) 输入反应谱荷载工况 (18) 运行结构分析 (19) 查看结果 (20) 荷载组合 (20) 查看振型形状和频率 (21) 查看桥墩的支座反力 (24)
简要 本例题介绍使用MIDAS/CIVIL的反应谱分析功能来进行抗震设计的方法。 例题模型使用的是简化了的钢箱型桥梁模型，由主梁、横向联系梁和桥墩构成。桥台部分由于刚度很大，不另外建立模型只输入边界条件；基 础部分假设完全固定，也只按边界条件来定义。 下面是桥梁的一些基本数据。 跨 径：45 m + 50 m + 45 m = 140 m 桥 宽：11.4 m 主梁形式：钢箱梁 钢 材：GB(S) Grade3（主梁） 混 凝 土：GB_Civil(RC) 30（桥墩） 图1. 桥梁剖面图[单位： mm]
设定操作环境及定义材料和截面 开新文件（新项目），以‘Response.mcb’为名保存(保存)。 文件 / 新项目t 文件 / 保存( Response ) 将单位体系设定为kN(力), m(长度)。 工具 / 单位体系 长度>m ; 力>kN ? 定义材料 分别输入主梁和桥墩的材料数据。 模型 / 材料和截面特性 / 材料 材料号(1); 类型>S钢材 规范>GB(S); 数据库>Grade3 ? 材料号(2); 类型>混凝土 规范>GB-Civil(RC) ; 数据库>30 ? 图2. 定义材料
格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：****产品杂质情况分析表
1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶 剂，催化剂等。 2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、 其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。）。 3、起始物料说明。起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运 输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况 进行详细的说明。 4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物 料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质 产生来源，分布，控制策略等。第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。 5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2） 到ICHQ3D的相关规定 杂质，降解杂质等。
第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA 引入的杂质） 1、无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准 以及依据。比如上述列表中的钯元素控制。 2、普通有机杂质。 3、对映异构体（根据品种的情况具体分析）；考察不同的对应异构体 对最终产品质量的影响情况。 4、非对映异构体：比如ACCA的△异构体；还包括非对应异构体自身 的各种对映体。 第二部分：反应的每个步骤引入的杂质：需要结合实际反应监控（HPLC，LC-MS为主）过程对杂质消除过程以及对后续的影响进行实际说明。这个内容主要在工艺描述部分进行，本部分引用工艺描述内容。 1、步骤1引入的杂质。 2、步骤2引入的杂质。 3、步骤3引入的杂质。以及后续的步骤产生的杂质以及消除过程和简 单的控制描述…… 4、精制过程引入的杂质。 第三部分：结合小试中试数据汇总列表、方法适用性、实际检测结果等 内容说明各个有机杂质的分布情况。 第四部分：潜在杂质在成品中的检测结果
底部剪力法/反应谱法/时程分析法一些有用的概念 从传统的观点来看，底部剪力法，反应谱法和时程分析法是三大最常用的结构地震响应分析方法。那么正确的认识它们的一些关键概念，对于建筑结构的抗震设计具有非常重要的意义。HiStruct在此简单的总结一些，全当抛砖引玉。 1. 底部剪力法 高规规定：高度不超过40m、以剪切变形为主且质量和刚度沿高度分布比较均匀的高层建筑结构，可采用底部剪力法。底部剪力法适用于基本振型主导的规则和高宽比很小的结构，此时结构的高阶振型对于结构剪力的影响有限，而对于倾覆弯矩则几乎没有什么影响，因此采用简化的方式也可满足工程设计精度的要求。底部剪力法尚有一个重要的意义就是我们可以用它的理念，简化的估算建筑结构的地震响应，从而至少在静力的概念上把握结构的抗震能力，它还是很有用的。 2. 反应谱方法 高规规定：高层建筑结构宜采用振型分解反应谱法。对质量和刚度不对称、不均匀的结构以及高度超过100m的高层建筑结构应采用考虑扭转耦联振动影响的振型分解反应谱法。反应谱的振型分解组合法常用的有两种：SRSS和CQC。虽然说反应谱法是将并非同一时刻发生的地震峰值响应做组合，仅作为一个随机振动理论意义上的精确，但是从实际上它对于结构峰值响应的捕捉效果还是很不错的。一般而
言，对于那些对结构反应起重要作用的振型所对应频率稀疏的结构，并且地震此时长，阻尼不太小（工程上一般都可以满足）时，SRSS 是精确的，频率稀疏表面上的反应就是结构的振型周期拉的比较开；而对于那些结构反应起重要作用的振型所对应的频率密集的结果(高振型的影响较大，或者考虑扭转振型的条件下)，CQC是精确的。这是因为对于建筑工程上常用的阻尼而言，振型相关系数（见高规3.3.11-6）在很窄的范围内才有显著的数值。 3.反应谱分析的精确性 对于采用平均意义上的光滑反应谱进行分析而言，其峰值估计与相应的时程分析的平均值相比误差很小，一般只有百分之几，因此可以很好的满足工程精度的要求，正是在这个平均（普遍性）意义上，我们认为反应谱分析方法是精确的。但是对于单个锯齿形的反应谱而言，其分析结果与单个波的时程分析，误差可以达到10-30%之间，因此在个别（特殊性）意义上而言，反应谱分析结果是有误差的，因此，规范规定对于复杂的或者高层建筑需要采用时程分析进行补充计算和验证。 4.反应谱分析与时程分析对于高阶振型计算的不同之处 一般反应谱的高频段是采用平台段来表达的，实际上对于高阶振型反应不显著的结构而言，反应谱适用性很好，也足够准确。但是对于高柔结构而言，一般高阶振型的影响比较显著，采用时程分析的时候，