膜性肾病的诊断与治疗
中华肾病研究电子杂志2013-12-12发表评论分享
膜性肾病（membranous nephropathy, MN）占原发性肾病综合征（nephrotic syndrome, NS）的20% ~35%，是国内外常见引起NS 的病理类型之一。笔者仅就MN的临床病理特点、发病机制、诊断及治疗予以论述。
一、MN的临床病理特点
MN 特征性的病理学特征是肾小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）上皮细胞侧可见较多的免疫复合物沉积。膜性肾病依据病因可分为特发性MN（idiopaphic MN, IMN）和继发性MN（secondary MN, SMN )，IMN约占MN的2/3，SMN约占1/3。绝大部分MN患者为成年人，随着年龄增长SMN的患病比例增加。
儿童患者占MN的3% ~ 5%，多数为SMN，在中国SMN发病多与感染（如乙型肝炎病毒）相关。约80% IMN成年患者表现为NS，其余的20%患者则表现为非肾病范围的蛋白尿。
约30%患者可伴有镜下血尿，一般无肉眼血尿。约20%患者的肾病综合征自发完全缓解，15% ~ 20%可部分缓解，15% ~ 30%的患者会经历一次或多次反复，剩留的50%患者表现为持续的NS。表现为持续性NS的30% ~ 40%患者一般约10 年后进展为终未期肾脏病。本病易发生血栓、栓塞并发症，如不予治疗肾静脉血栓发生率可高达40%。
二、MN发病机制
IMN 是原位免疫复合物所致的肾小球疾病。从Heymann肾炎（1959年）的大鼠足细胞的megalin自身抗原，人类自身免疫性MN（2002 年）的足细胞中性内肽酶自身抗原和人类IMN（2009 年）的足细胞磷脂酶A2 受体（PLA2R）自身的发现和鉴定[10-11]，对于IMN发病机理阐明、鉴别诊断和治疗策略均具有重要意义。
为此，不少作者认为IMN应属一种自身免疫性疾病。值得重视的是，IMN 是Th2 介导的体液免疫所致，导致以IgG4 为主的原位免疫复合物在GBM上皮细胞侧形成，并激活补体，导致膜攻击复合物（C5b-9）刺激足细胞释放炎症介质引起蛋白尿和GBM损伤。
因为Th2 介导的体液免疫反应，故常无明显炎症细胞参与。上述发病机理，与IMN
发展相对缓慢有关。
三、MN诊断与鉴别诊断
MN是一种病理学诊断，GBM上皮细胞侧常有多数、规则的免疫复合物为其病理学特征。MN的诊断依靠排除法，必须逐一去除继发因素后方能确诊为IMN。
SMN常见的病因包括，免疫性疾病：系统性红斑狼疮、干燥综合征、1 型糖尿病等；感染或寄生虫病：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等；药物和毒素：金制剂、汞、青霉胺、非固醇类消炎药等；其他：肿瘤（消化道、甲状腺、纵隔肿瘤等）、肾移植、Castleman病等。
IMN免疫荧光常以IgG4 为主，伴C3 呈颗粒样沿GBM分布。若免疫荧光以IgG1 和IgG2 为主，和（或）≥ 8 个白细胞/ 每个肾小球，要警惕恶性肿瘤相关的SMN。
若荧光以IgG1 为主，并出现C1q 和C4 沉积，要认真排除狼疮性肾炎和乙肝病毒相关性肾炎等SMN的可能。电镜下，在系膜区、内皮下见到电子致密物及病毒颗粒等要考虑SMN的可能。
光镜下，除典型的MN的病理改变外，还有明显的系膜细胞增生、节段坏死性病变，肾小球系膜区和内皮下嗜复红物质沉积也高度提示SMN的可能。不应满足于病理形态上粗略的覌察得到的“MN”诊断，而应认真采集病史、查体、实验室和细致的病理学检查，认真排除继发因素才能得到IMN的正确诊断。
四、MN治疗
尽管目前对IMN 的治疗存在很多争议和不同看法，但2012 年改善全球肾脏病预后（KidneyDisease: Improving Global Outcomes, KDIGO）指南归纳和总结了近20 余年循证医学的证据和不少有价值的随机对照研究（randomized controlled trial,RCT）得到许多的共识和较为一致的看法，可归纳如下。
（一）非免疫抑制治疗
目前认为年龄较轻、肾功能正常、尿蛋白定量< 3.5 g/24 h，血浆白蛋白水平正常或轻度下降的患者，临床上一般不主张使用免疫抑制治疗，以减少免疫抑制剂不良反应对患者的影响。非免疫治疗主要是指控制血压，纠正脂代谢紊乱，预防静脉血栓形成，利尿消肿等。
药物首选血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinconverting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers, ACEI/ARBs），患者的血压应控制在
125/75 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）以下，必要时可联用其他降压药。
调脂治疗可选用他汀类药物，血脂控制在胆固醇< 2.6 mmol/L（100 mg/dl），三酰甘油< 2.3 mmol/L（200 mg/dl）。此外，MN患者血栓的发病率较高，其中尤以肾静脉最常见，约为40%，故治疗时可使用肝素、尿激酶等药物预防。
KDIGO指南建议血清白蛋白降低显著（< 25 g/L），和存在额外血栓的危险，应考虑预防性抗凝（口服华法林）（2C）。在使用华法林抗凝之前可先使用足够剂量的肝素（普通肝素，低分子肝素）做短暂治疗以达到更好的抗凝效果。
（二）免疫抑制治疗
KDIGO 指南建议表现为NS 的MN 患者经过6 个月降尿蛋白治疗，但尿蛋白仍持续大于4 g/d 或维持在高于基线水平50%以上，且无下降趋势；或存在肾病综合征相关的严重并发症；或6 ~ 12 个月内血清肌酐升高≥ 30%者应启动免疫抑制治疗（1C）。
1.糖皮质激素联合烷化剂：
大量循证医学结果显示，单独应用糖皮质激素（以下简称激素）无论是短期还是长期在诱导MN缓解及肾功能保护方面均无明显益处，故不主张单独应用（1B）。
指南推荐首选激素联合烷化剂（意大利方案），初始方案：第1、3、5 个月初给予甲泼尼龙1.0 g/d 静滴3 d，之后改为0.5 mg/（kg . d）口服27 d；第2、4、6 个月停用激素，给予苯丁酸氮芥0.15 ~ 0.20 mg/(kg.d）或环磷酰胺2.0 ~ 2.5 mg/（kg.d）口服30 d（1B）。
该方案源于意大利Ponticelli 的一项开放性RCT 研究，试验应用苯丁酸氮芥及激素按月轮流交替治疗。随访10 年后，试验组及对照组分别有92%、60%的患者存活且肾功能正常，两组缓解率分别为61%（40%完全缓解）、33%（5%完全缓解），无论在降低尿蛋白还是肾功能保护方面差异均有统计学意义。
而在甲泼尼龙联合环磷酰胺与甲泼尼龙加苯丁酸氮芥方案比较试验中，3 年内两组的完全或部分缓解率分别为93%及82%，肾功能对比无差异。但与环磷酰胺组相比，苯丁酸氮芥组发生严重不良事件中断治疗的患者较多（4%，12%）。因此认为环磷酰胺与苯丁酸氮芥相比安全性更好，但没有证据表明环磷酰胺在疾病缓解方面优于苯丁酸氮芥。
2.钙调神经磷酸酶抑制剂：
病人符合激素和免疫抑制剂联合治疗指征，但拒绝选择意大利方案或有该治疗方案的禁忌证，可选择6 个月的钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors, CNI）为初次治疗方案（1C），此类药物主要包括环孢素A 和他克莫司。
CNI 能抑制调节T 淋巴细胞增殖、活化、分化过程中的相关细胞因子的产生，从而抑制免疫。加拿大的Cattran 等对51 例患者进行了多中心前瞻性对照研究，所有患者口服泼尼松0.15 mg/（kg . d），试验组加用环孢素A（3.7±2.0）mg/（kg . d），半年以后试验组与单用小剂量激素组比较, 缓解率为75%比22%，1 年以上者缓解率为48%比13%，两组肾功能情况一致，未见环孢素A严重不良反应。
另有研究者发现与烷化剂加甲泼尼龙比较，环孢素A 加甲泼尼龙早期有助于提高患者的总体缓解率（85%与55%），但复发率较高（37.5%），而两组在肾功能保护方面作用相当。
由于环孢素A本身可引起肾小管及肾血管结构功能改变，故应对治疗患者环孢素A的血药浓度及肾功能定期进行检测，且不推荐有小管萎缩及肾间质纤维化的患者使用。
在一项RCT试验组使用他克莫司单药治疗IMN患者。这些患者（n = 25）肾功能正常，尿蛋白均值为8 g/24 h。接受他克莫司0.05 mg/（kg ? d）治疗12 个月，6 个月后逐渐减小剂量。
对照组采用保守治疗方法（n = 23），18 个月后，他克莫司组患者疾病缓解率为94%，对照组仅为35%。对照组与试验组分别有6 例、1 例患者达到次要观察终点，即血肌酐升高50%。但停止使用他克莫司后，几乎一半以上的患者疾病复发。
一项基于中国人群的Meta分析纳入17 项研究共696 人，显示了CNI 尤其是他克莫司对IMN可有效降低尿蛋白。几乎没有证据建议长期低剂量使用他克莫司以维持缓解率。这一疗法费用昂贵且易导致糖尿病等突出不良反应，安全性尚未确定。
3.吗替麦考酚酯：
吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil, MMF）是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径，且主要经肝脏代谢，无明显肾毒性。Branten 等发现MMF （1 g/ 次，2 次/d）联合糖皮质激素治疗12 个月，能有效缓解蛋白尿、改善肾功能，但其疗效及耐受性并不优于环磷酰胺，且远期疗效有待于临床RCT研究证实。Coppo[25] 比较了MMF 与激素或激素联合环磷酰胺治疗膜性肾病的疗效，发现MMF 在短期内与后者同样有效。
而Dussol 等的临床RCT研究结果却提示MMF 治疗并不能有效降低特发性膜性肾病患者的蛋白尿和提高缓解率，且4 例治疗组患者出现明显不良反应。故MMF 尤其单独应用时对IMN的疗效尚不确切。
KDIGO指南不建议MMF作为单一治疗用于IMN初次治疗（2C）。
4.利妥昔单抗：
利妥昔单抗是一种针对B淋巴细胞表面抗原CD20 的人鼠嵌合型单克隆抗体，可特异性地抑制B 淋巴细胞增殖及其活性，抑制免疫复合物形成。
对于利妥昔单抗治疗IMN的研究仅有一些规模较小的试验提供了一些可信的数据[27-29]。2010 年，Fervenza 等的一项前瞻性研究入组20 例IMN患者，基线尿蛋白持续大于5.0 g/d，静滴利妥昔单抗（每周375 mg/m2，共4 周）。
无论尿蛋白如何变化，6 个月后再次给药。基线尿蛋白为11.9 g/d 的患者在用药12 个月及24 个月后分别降低至4.2 g/d 及2.0 g/d。同时24 个月后肌酐清除率从72.4 ml/(min ? 1.73 m2) 升至88.4 ml/(min . 1.73 m2)。
18 例完成24 个月随访的患者中有4 例获得完全缓解，12 例获得部分缓解（完全缓解加部分缓解率为80%）。1 例患者在随访中复发，没有观察到利妥昔单抗的毒性。另有一项新近研究观察了100 例应用利妥昔单抗治疗的IMN患者，平均随访29 个月，有65 例达到完全或部分缓解，缓解的平均时间为7.1 个月，GFR平均提高13.2 ml/(min .1.73 m2)，也未发现治疗相关的副作用发生，对高风险IMN蛋白尿的缓解和肾功能的稳定有明显作用[31]。但KDIGO指南不建议利妥昔单抗用于IMN初次治疗（2D）。
5.雷公藤多甙：
雷公藤的提取物雷公藤多甙在多种肾小球疾病如微小病变、MN和IgA肾病的治疗中具有独特的功效，研究表明雷公藤具有显著的抗炎和免疫抑制、保护足细胞的功效。
一项前瞻性研究观察了41 例单用雷公藤多甙和43 例雷公藤多甙联合小剂量泼尼松治疗IMN伴NS的临床疗效和安全性，单用雷公藤多甙治疗3 个月有效率为51.2%，尽管减量后有部分患者病情反复，一年有效率仍在43.9%，远超过IMN的自然缓解率和ACEI 或ARB的疗效。
另外雷公藤多甙联合小剂量激素能够显著提高疗效，治疗3 个月的有效率达到74.4%。治疗6 个月、12 个月的有效率均显著高于单用雷公藤多苷组。因此雷公藤多甙能有效减少膜性肾病患者蛋白尿，且患者的耐受性较好，不良反应少，是治疗特发性膜性肾病的有效方法。
除上述免疫抑制剂治疗，在2012 年KDIGO指南中还提及促肾上腺皮质激素、硫唑嘌
呤及一些免疫抑制剂的续惯治疗等，但仅有一些小样本的研究证明其有效性及安全性，缺乏大规模RCT支持，所以不建议促肾上腺皮质激素用于IMN初次治疗（2C）。
作为一线用药的烷化剂和钙调神经磷酸酶抑制剂疗效较为明显，新型免疫抑制剂如利妥昔单抗的短期疗效亦值得肯定，但同时免疫抑制治疗亦暴露出不良反应及疗程长短等方面的问题。
意大利方案的随访观察发现病情复发率为32%，且66%的患者存在较为严重的不良反应，如骨髓抑制、感染及出血性膀胱炎等。这些限制了该疗法的广泛性临床应用。
另外钙调神经磷酸酶抑制剂本身具有一定的肾毒性，使用时需监测血药浓度及肾功能[36]，尤其在反复复发多次给予治疗后的累积毒性是临床医生倍感棘手的问题。
此外几乎所有免疫抑制剂均存在停药或减量后的复发。这些问题也促使我们对新型免疫抑制剂及新的应用方法做出更多的研究和探索。
综上所述，IMN的发病机制取得了重大进展，为深入阐明其发病机理和针对性的有效治疗铺垫了良好基础。IMN诊断务必认真排除继发因素后方可成立。
尽管循证医学为我们合理、正确和有效治疗IMN提供了大量有益的证据、经验和借鉴，但应该讲高质量、大样本、前瞻性的RCT 研究并不多，且绝大部分的循证医学证据来源于西方国家，与中国的种族、生活环境等也有较大区别, 循证医学临床治疗的结果给我国传统、经验的治疗方案带来了启示、思考和冲击，值得借鉴、实践和总结，但并不提倡盲目照搬。希望有更多、高质量的中国人IMN的循证医学证据，来指导和提高我国IMN的治疗效果是
我们期待的。
A
膜性肾病的发病机制及治疗进展 中华医学会肾脏病2011-分享 南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）邢昌赢 特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)是成人肾病综合征常见的主 要病因之一，发生率占肾活检病人的3%左右，占成人肾病综合征的25%～40%。目前治 疗困难，尽管有1/3 患者可以自行缓解，但仍然有40%的患者十年内到达终末期。其病理 特征主要为肾小球脏层上皮细胞（glomerular epithelial cell, GEC）下免疫复合物（immune complex, IC）沉积，后期伴肾小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）弥漫增厚。特发性膜性肾病发病缓慢，临床表现轻重不一，主要为：1、肾病综合征：大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和高度水肿；2、约1/3 患者可以并发深部静脉血栓形成，是非膜性肾病患者的两倍；3、免疫功能低下、易感染。 一、膜性肾病的病因 20%-25%的膜性肾病继发于其他疾病如乙型病毒性肝炎或其它感染、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎等）、药物（金制剂、青霉胺等)、肿瘤等，积极治疗原发病或去除致病因素可缓解甚至消失。然而大部分膜性肾病的病因并不明确，属于特发性膜性肾病(idopathic membranuous nephropathy, IMN)。特发性膜性肾病 在我国约占原发性肾小球疾病的10%，其进展缓慢，临床表现轻重不一，经过各异，预后 差别也较大，40-60%的患者5 到20 年或更长时间后可能进入终末期肾脏病。该病迄今没 有满意的治疗方法。目前国内外绝大多数学者认为：特发性膜性肾病是针对肾小球脏层上 皮细胞（足细胞）膜抗原成分、由自身抗体介导、补体参与的器官特异性自身免疫性疾病。免疫系统功能的紊乱导致了该病的发生，而致病靶抗原与抗体结合形成免疫复合物是这一 系列病理过程发生的始动因素。 二、膜性肾病的抗原
膜性肾病的中西医认识 发表时间：2014-03-20T11:07:28.797Z 来源：《中医学报》2013年8月第23卷供稿作者：刘学永李静华陈峰郭术莲 [导读] 近几十年来，通过众多学者的深入讨论，对此病的发病机制认识逐渐丰富，在靶抗原、免疫介导、分子生物学、遗传基因等方面的研究上，都取得了一定的进展，形成了如体液免疫、炎症介导和遗传因素等学说。 刘学永李静华陈峰郭术莲 京东誉美中西医结合肾病医院肾内科河北廊坊065000 【中图分类号】R256 5【文献标识码】B【文章编号】1674-8999(2013)08-0036-01 膜性肾病（MN）是以肾小球基底膜(GBM)上皮细胞下免疫复合物沉积伴GBM弥漫增厚为特征的一组疾病［1］。约20~25%膜性肾病是有继发因素引起，无继发因素引起的称为特发性膜性肾病（IMN）。临床上发病率较高，好发于中老年人，常以肾病综合征为主要表现，是成人肾病综合征中属最常见的病理类型之一，约占其三分之一［2］。病变呈慢性进行性发展，40～60%的患者在5～20年内发展为终末期肾衰竭［3］。 近几十年来，通过众多学者的深入讨论，对此病的发病机制认识逐渐丰富，在靶抗原、免疫介导、分子生物学、遗传基因等方面的研究上，都取得了一定的进展，形成了如体液免疫、炎症介导和遗传因素等学说。目前，普遍认为IMN是原位免疫复合物所致的肾小球疾病［4］。认为IMN是Th2介导的体液免疫所致，导致以IgG4为主的原位免疫复合物在肾小球基底膜(GBM)上皮细胞侧形成，并激活补体，导致膜攻击复合物(C5b-9)刺激足细胞释放炎症介质引起蛋白尿和GBM损伤［5］。在治疗上西医对于本病目前主要是以免疫抑制为主。大量循证医学研究结果显示，糖皮质激素对诱导MN患者临床缓解、延缓肾功能不全进展或是降低患者病死率等方面均无明显益处，都不主张单用，临床上常激素联合细胞毒类药物应用。但大量国内外文献均表明，激素联合环磷酰胺等细胞毒类药物虽对本病有一定疗效，但是无法避免诸如感染、复发、库兴综合征等并发症的出现，同时由于个体差异和医疗条件的限制，有相当一部分患者对免疫抑制剂不敏感，或是治疗不规范，易复发；加之并发症治疗不及时等使IMN的治疗成为肾脏病领域的一个的难题。 在中医学中并无“膜性肾病”之病名，就其水肿、大量蛋白尿等临床特征而言，一般归属为中医“水肿”“尿浊”“虚劳”等病范畴。对于此病的病因病机，目前各家说法不一，认识不一。沈丕安认为，此病多责之于肾气亏虚、痰瘀热毒交阻。脾气虚，肾气虚，水湿津液代谢障碍，并进一步转化为致病的代谢产物-痰浊。故痰瘀互结是引起本病的重要原因［6］。张铎等认为，膜性肾病病因有内因和外感两类，脾肾两虚，脾虚不能运化则水湿潴留，肾虚不能气化则水湿内停，加之外感热毒之邪和激素热化，终致湿热毒邪互结伤肾，是该病基本病机，且贯穿于疾病的始终［7］。陈以平教授认为此病早期多为湿热蕴结，脾失健运，属邪实正虚，中后期多湿热已去，脾肾阳虚，属邪去正衰［8］同时总结出此病存在着“虚”“湿”“瘀”“热”四大病机［3］［8］，陈以平教授在多年的临床实践基础上，率先提出“膜性肾病肾小球基膜上皮细胞下弥漫的免疫复合物沉着当属中医理论中湿热胶着成瘀”的理论。张佩青认为此病脾肾虚损是主要病理基础，水湿是膜性肾病的主要病理产物，湿热是病情加重的重要病理因素，血瘀贯穿膜性肾病的始终［9］。在治疗上，吴康衡［10］将特发性膜性肾病分湿热内蕴、痰瘀互结、肾阳虚衰、精血匮竭4个证型辨证论治，治疗上以清热解毒、利湿益肾，消痰软坚、散结祛瘀，温补肾阳、利水消肿，益气养血、填精补髓为法。刘玉宁［11］则将本病分为瘀水交阻、湿热内蕴、脾虚气虚3个证型论治，治疗上以化痰利水、活血化瘀，清利湿热、疏通三焦，补脾益肾、利水消瘀为法。刘宏伟等［12］将本病分为：①脾气虚弱、水湿逗留型，治以健脾益气、利水渗湿，参苓白术散加减。 ②脾肾阳虚、水湿泛滥型，治以温肾健脾、通阳利水，真武汤合苓桂术甘汤或五苓散加减。③气阴两虚、湿瘀阻络型，治以益气养阴、活血清利，参芪地黄汤加减。④肝肾阴虚、湿热留恋型，治以滋补肝肾、清利湿热，知柏地黄汤加减。胡燕［13］认为，本病应以健脾补肾、扶正治本，化瘀解毒、祛邪治标为治疗大法，沈丕安［6］认为，治疗本病当以燥湿化痰、活血化瘀、清热解毒为大法，陈以平［8］认为早期，以清热利湿、益气活血为主，中后期以健脾补肾、益气活血为主。 综上所述，虽然中、西医对于IMN研究在病因认识、临床治疗方面均取得了相当进展。但到目前为止，均无统一的说法和一个有效的治疗方药，虽各家使用中药单复方治疗IMN，均有改善临床症状，保护肾脏的报道，但具体机制尚缺乏大范围临床验证，中医治疗现今仍停留在临床观察阶段，对中草药及其复方在临床治疗的作用机理的实验研究开展的不够，且存在疗效判断欠科学，实验设计缺乏大规模的随机对照研究、且重复性低，在一定程度上缺乏可信性。 我们在多年的临床工作中观察到，从膜性肾病当属中医“脾肾阳虚，痰凝血瘀”之证的角度着手，给予温肾健脾，化痰祛瘀法治疗IMN，每能取得较好的疗效，据此我们推断，“脾肾阳虚，痰凝血瘀”当为本病的根本症候，而现代医学中的IMN的免疫复合物实为中医理论中的“痰瘀”。通过对IMN系统的临床研究，我们将进一步认识“痰瘀”在此病发生、发展过程中的重要作用机理，同时通过现代医学中的免疫复合物与中医理论中的“痰瘀”理论的相结合，将为肾脏病理学引入中医微观辩证临床思维之中成为可能，这将促使中医理论更好的与现代的诊查设施相融合，让中医的辩证体系能与时俱进，增加更多中医微观辩证的内容，大大促进“现代中医体系”的完善与飞跃。 参考文献 ［1］王海燕．肾脏病学(第3版)［S］．北京:人民卫生出版社.2008,1032． ［2］陈以平，邓跃毅．特发性膜性肾病［J］．中国中西医结合肾病杂志，2007，8(8):435 437． ［3］陈以平．益气活血化湿方案治疗膜性肾病之研究［J］．上海医药大学学报，2009，23(1):1 3． ［4］Ronco P，Debiec H．Antigen identification in membraous nephropathy moves toward targeted monitoring and new therapy．J Am Soc Neph-rol，2010，21(4):564 569． ［5］章友康.特发性膜性肾病的诊断治疗进展［J］．内科急危重症杂志,2012,18（2）：118 ［6］夏海岩，周家俊，龚学忠,等.沈丕安运用金雀根汤治疗膜性肾病1例［J］.上海中医药杂志，2008，42（1）：819 820 ［7］张铎，黄九香．中西医结合治疗特发性膜性肾病临床观察［J］.中国中西医结合肾病杂志，2002，3(3):141 144．［8］高志卿，邓跃毅，王琳.陈以平教授分期论治膜性肾病［J］.上海中医药杂志，2004，38（2）：35 36 ［9］李莲花，于卓，张佩青.张佩青治疗膜性肾病经验［J］.中国中西医结合肾病杂志，2012，13（1）：6 7 ［10］罗勤.吴康衡教授治疗膜性肾病的学术思想及临床实践［J］.中国中西医结合肾病杂志，2010，11(8):667 668 ［11］刘玉宁.中西医结合治疗特发性膜性肾病［J］.浙江中西医结合杂志，2006，16(1):1 3
二期膜性肾病的治疗与体会 (2011-08-24 20:17:32) 转载▼ 标签： 杂谈 二期膜性肾病的治疗与体会 膜性肾病(MN),目前是导致成人肾病综合征的主要疾病之一.该病具有病程反复,慢性迁延的特点,也是导致成年人终末期肾病的主要原因之一.它可分为原发性和继发性两大类,前者病因不明,后者多为恶性肿瘤,乙型肝炎病毒感染,结缔组织性疾病引起,它又分为四个时期.I 期,早期上皮细胞下沉积期, II期钉突形成期,III期基底膜内沉积期,IV 期硬化期. 这里我只讲解二期膜性肾病的治疗,我在治疗二期膜性肾病时,一般性况下,都是用中西医结合治疗的方法,西药用法是,按照治疗肾病综合征的一般方案,大量强地松,成人按1mg/kg/日的剂量,小儿2到2.5mg /kg/日剂量,加用钙片,血管紧张素转换酶抑制剂,和降脂药联合应用,大多数二期膜性肾病对激素无效.再加中药组方如:黄芪15克,当归10克,白花蛇草20克,仙灵脾15克,党参10克,山药10克,泽泻10克. 膜性肾病中医属水肿范畴,与肺,肾,脾脏功能失调有关,凡水肿等症乃肺肾脾三脏相干之病,盖水为之阴,故起本在肾,水化与气,故其标在肺,水惟畏土,故其制在脾,今肺虚则气不化精而化水,脾虚则土不制水而反克,肾虚则水无所主而
妄行.膜性肾病的发病多由湿热之邪蕴结,复由脾肾之气亏损,久则伤及肾气,造成脾不敛精,肾不固精,久则伤及血络,血瘀水停,病势缠绵.在这里我根据膜性肾病不同阶段进行辨证论治.但是在治疗过程中活血化瘀贯穿于整个过程中.在这 个过程中益气活血,清热利湿,温补脾肾. 在这里我根据个人体质不同用西药量不同来分几种类型治疗: 1 脾虚湿热型症见下肢浮肿,口干舌燥,纳差,口苦乏力,小便赤短,大便干结,舌红苔薄黄,脉濡数,治以益气活血,清热利湿为主.方法:党参,白术,猪苓,车前子,山药,丹参等. 2 脾肾阳虚型症见下肢浮肿,腰酸乏力,畏寒怕冷,面色少华,小便清长,大便溏薄,舌淡,苔白腻,舌边齿痕,脉沉细,治以益气活血,健脾补肾.方法: 黄芪,当归,白术,山药,丹参,益母草等. 3 肝瘀脾虚型症见下肢浮肿,倦怠无力,胁肋隐痛,胸腹胀满,纳差便溏,舌淡红,苔薄白,脉沉缓,多见于乙肝相关性肾病.治以健脾利湿,清热解毒为主,方法黄芪,白术,当归,山药,茵陈,大枣等. 体会 由于膜性肾病病情缓慢进行,迁延不愈,故在我所治愈的患者中一般需要 150天.有95%以上都可全愈.在治疗二期膜性肾病的过程中,中西医结合最重要,对于尿中大量蛋白质流失时,24小时蛋白定量>5克以上,血纤维蛋白原升高,在这种情况下根据病情加用激素及免疫抑制剂,注意诱因,有炎症时及时治疗.
特发性膜性肾病的发病机制及诊治进展 王亚平 北京军区总医院肾脏病科 膜性肾病(membranous nephropathy,MN)的诊断依赖于肾活检，主要包括毛细血管壁增厚，免疫荧光见IgG和C3 沿毛细血管壁沉积,以及电镜下可见上皮下致密物沉积。膜性肾病分为特发性和继发性。继发性膜性肾病多见于儿童，约占75%。成人约占25%。在IMN 中， IgG 中主要是IgG4 亚型沉积，其他亚型沉积主要见于继发性MN 。继发性膜性肾病可继发于肿瘤、感染、自身免疫性疾病、药物、家族遗传性和代谢性疾病等。特发性膜性肾病( idiopathic membranousnephropathy, IMN )是指排除了继发性膜性肾病后，原因不明的肾小球疾病。IMN 与继发性MN鉴别十分重要，因为继发性MN主要针对病因治疗。 成人MN大约80％表现为肾病综合征，约20％患者可出现自发性完全缓解，15-20％部分缓解。缓解可发生在病程的18-20月，50%患者会持续存在肾病综合征，其中30%会在10年内进展至ESRD。预后与年龄、性别、蛋白尿的程度、发病时的肾功能状态有关。 特发性膜性肾病发病机制进展 特发性膜性肾病的预后存在自发缓解和肾功能逐渐恶化的两种趋势,发病机制和疗效难以预测。目前IMN的发病机理仍在研究中,一般认为上皮侧原位免疫复合物的形成导致补体激活,形成膜攻击复合物C5b-9、氧自由基,从而引起一系列细胞因子和炎症因子的活化,导致肾小球滤过膜及小管间质的损伤。2009年，由美国波士顿大学医学院贝克(LH.Beck)等发现，正常足细胞表面的膜蛋白M型磷脂酶A2受体（PhospholipaseA2 Receptor，PLA2R）是膜性肾病的靶抗原，并在IMN患者血清中检测到抗PLA2R自身抗体，由此确立了IMN自身免疫性肾脏病的性质，即由抗足细胞表面抗原成分的抗体介导，上皮下原位免疫复合物形成导致补体活化及足细胞损伤。磷脂酶A2的1型受体（PLA2R1）是参与成人IMN致病主要抗体，70%IMN患者体内具有针对PLA2R1的循环抗体。而继发性膜性肾病、其他类型的肾小球疾病、正常人均为阴性，其诊断IMN的敏感性＞75%，特异性100%。此外观察到，抗PLA2R抗体属IgG 4型，其滴度与患者的蛋白尿消长相关联，随着治疗的生效，抗PLA2R抗体滴度先行降低，随后出现蛋白尿的减少。IMN病情缓解时抗体转阴，病情复发时则再度阳性。 另外30%IMN的患者中可能存在其它导致疾病的内源性肾小球抗原，但抗原的靶目标还未知。2014年11月，肾小球疾病临床研究又取得了一些新的重要进展, 在《新英格兰医学杂志》再次刊发了一项新的研究，并取得了新的令人惊奇的发现。主要针对确定PLA2R1之外的肾小球抗原的循环抗体，Tomas等进行了一项研究，发现15例IMN患者的血清中存在针对1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）而非PLA2R1的循环抗体，并且证实THSD7A是参与成人IMN发病的第二个抗原。该研究在PLA2R1抗体阴性的IMN患者血清中发现了分子量大小为250kD的肾小球蛋白-THSD7A，以及针对THSD7A而非PLA2R1
膜性肾病的治疗与调养 膜性肾病是一种肾小球疾病，以肾小球毛细血管襻上皮侧可见大量的免疫复合物沉积、肾小球基底膜增厚为主要特征。 膜性肾病是最为常见的肾小球疾病，也是尿毒症最常见的原因。 膜性肾病的临床表现 膜性肾病多见于40岁以上患者，其中40-55岁为高发期，多由系统性疾病以及一些药物、毒物、肿瘤或环境因素导致。 膜性肾病临床表现为肾病综合征，或无症状、非肾病范围的蛋白尿，部分患者伴有镜下血尿、高血压和肾功能损害。 多数患者以肾病综合征起病，约20%的患者表现为无症状、非肾病范围的蛋白尿。膜性肾病患者尿蛋白定量很少超过15 g/d，如超过，要注意微小病变性肾病或局灶节段性肾小球硬化的可能。膜性肾病患者每天尿蛋白定量波动很大，可能与患者蛋白摄入、体位和活动量有关。 约有一半患者有镜下血尿，但大量镜下血尿不是膜性肾病的特征，临床上要注意寻找继发性病因。 17%～50%成年患者起病时伴高血压。若起病时就有高血压和肾功能损害，预后通常较差。 膜性肾病的病理发展 30%的膜性肾病可自行缓解，但大约1/3的患者会发展到尿毒症期。 70%的患者表现为非肾综的蛋白尿，儿童患者几乎没有蛋白尿。 约15%-25%的患者伴有高血压，但少有恶性高血压。 10%的患者在就诊前就已经出现肾功能损害，达到了尿毒症期（起病隐匿性）。 血清中的IgG降低，易出现继发性感染。 易出现高胆固醇血症。 该病进展缓慢，一般可发展十年左右。 膜性肾病的治疗之一 对于初发的、表现为非肾病范围蛋白尿，肾功能正常的患者可以暂不给予免疫抑制剂治疗，在进行非特异性治疗的同时，密切观察病情进展； 对于临床表现为大量蛋白尿者，早期进行免疫抑制剂治疗可能是必要的，希望达到降低蛋白尿，减少并发症，延缓肾功能恶化的目的。 膜性肾病的治疗之二 控制血压，因为高血压会直接影响肾小动脉，药物首选血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)。 抗凝治疗，针对膜性肾病患者静脉血栓的高发生率，可预防性地给予抗凝治疗。存在高危因素(尿蛋白持续>8g/d，血浆自蛋白<20g/L，应用利尿剂或长期卧床等)的患者应积极抗凝治疗。药物首选低分子肝素注射剂，如患者长期低蛋白血症，可考虑切换口服华法令抗凝治疗，但需密切监测凝血功能。 膜性肾病的治疗之三 由于膜性肾病是大量免疫复合物沉积造成的肾损害，因此血液净化技术是很有效的，例如血浆置换、免疫吸附等。 对于肾细胞坏死的情况，可以采用微化中药扩张血管的作用，改善肾细胞缺血的状况，阻止肾细胞缺血性硬化或坏死，从而在一定程度上延缓肾衰竭。 膜性肾病的调养
原发性膜性肾病的治疗现状与进展 中山大学附属第一医院肾内科教育部肾脏病研究重点实验室 黄锋先杨琼琼 膜性肾病是成人肾病综合症（简称肾综）的常见病因，约占成人肾病综合症的33%。临床主要表现为蛋白尿，其中肾综型蛋白尿为70%～85%，部分病人伴有肾功能损害（5%～10%）。成人膜性肾病多为原发性（75%～80%），部分为继发性（20%～25%），本文主要讨论原发性膜性肾病的治疗问题。 一、自然病程和进行性发展的危险因素 膜性肾病的自然病程进展复杂多变，可反复发作，也可自发缓解。Honkanen 等随访研究发现，10年后约有25%可出现完全缓解（尿蛋白<0.2g/d），13%出现复发。Ponticelli等报道，未经治疗的膜性肾病患者，5年后35%出现完全缓解，但在随后的5年内仅有一半患者能继续保持完全缓解。已有的临床资料表明，治疗和未经治疗的膜性肾病，其10年总的存活率为83%，而相应年龄和性别的对照组人群为88%。也有作者报告，如不考虑治疗的影响，NS患者的10年存活率为70%。 加重膜性肾病情进展的危险因素主要有①持续大量的蛋白尿；②高血压；③年龄≥50岁；④男性；⑤伴有肾功能不全。其中决定膜性肾病长期预后的最重要因素是大量的、持续超过6个月的蛋白尿。 二、特发性膜性肾病的治疗 近30年中出现各种治疗特发性膜性肾病的方案。但是由于研究设计、治疗方案、采用的标准、结果和所得数据各不相同，因此无法分析如此众多的结论。大量的前瞻性、随机研究治疗方案和结果各异。由于无法得出某一治疗方案是否优于另一个治疗方案的一致结论，目前对特发性模型肾病的最佳治疗方案仍存在争议。 ㈠免疫抑制治疗 ⒈低危患者的治疗无症状蛋白尿（<3.5g/d）且肾功能正常的患者预后好。加拿大（n=184）、意大利（n=78）和芬兰（n=101）的研究结果显示，在无症状
水肿病（特发性膜性肾病）中医诊疗方案 （2018年版） 一、诊断 （一）疾病诊断 1.中医诊断标准 参考2008年中华中医药学会《中医内科常见疾病诊疗指南》、2002年《中药新药临床研究指导原则》 以周身水肿，或眼睑、足跗浮肿，尿中泡沫增多为主症。 2.西医诊断标准 参考《KDIGO肾小球肾炎临床实践指南》[1]、《临床诊疗指南—肾脏病学分册》[2]及《肾脏病学》[3]。 （1）临床表现为肾病综合征（大量蛋白尿、低蛋白血症、高度浮肿、高脂血症），可伴少量镜下血尿； （2）部分病人伴高血压； （3）肾活检病理诊断为特发性膜性肾病； （4）血抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体阳性； （5）排除继发因素。 （二）证候诊断 参考《慢性肾小球肾炎的诊断、辨证分型及疗效评定 (试行方案) 》[4]、2002年《中药新药临床研究指导原则》 1.本虚证： （1）气阴两虚证：周身水肿，或眼睑、足跗浮肿，尿中泡沫增多，面色少华或面色晦暗，倦怠乏力，易感冒，腰酸膝软，手足心热，口干咽燥，午后潮热。舌红或淡红、苔薄或少苔，脉细或细数。 （2）肺脾气虚证：周身水肿，或眼睑、足跗浮肿，尿中泡沫增多，神疲懒言，纳少、腹胀，易感冒，自汗，大便溏。舌淡红，舌体胖、或舌边有齿痕，苔薄白，脉细弱。 （3）脾肾阳虚证：周身水肿，或眼睑、足跗浮肿，尿少，尿中泡沫增多，面色晄白，形寒肢冷，腰膝酸软，甚则出现胸腹水，神疲乏力，腹胀纳差，大便稀溏，性功能低下或月经失调。舌淡胖、有齿印，苔白滑, 脉沉细或沉迟无力。 （4）肝肾阴虚证：周身水肿，或眼睑、足跗浮肿，尿中泡沫增多，目睛干
涩，眩晕耳鸣，咽干舌燥，腰酸膝软，潮热盗汗，失眠多梦，五心烦热，大便偏干。舌红，少苔，脉细数，或弦细数。 2.标实证： （1）瘀血内阻证：周身水肿，或眼睑、足跗浮肿，尿中泡沫增多，腰部刺痛，或久病；或见面色晦暗或黧黑，唇色紫暗或有瘀斑，肢体麻木。舌暗，或舌有瘀点、瘀斑，或舌下脉络瘀滞，脉细涩或涩。 注：特发性膜性肾病患者往往存在高凝状态，故瘀血内阻的病机贯穿疾病全程，与其他证候同时存在。 （2）风湿内扰证：周身水肿，或眼睑、足跗浮肿，尿中泡沫增多，短期内加重；有新近出现或加重的困乏和水肿，舌红或淡红，苔薄腻，脉弦或弦细或沉。 （3）水湿内停证：周身水肿，或眼睑、足跗浮肿，尿中泡沫增多，肢体困重，胸闷腹胀，纳呆，便溏。舌淡胖苔白腻，脉濡或缓。 （4）湿热内蕴证：周身水肿，或眼睑、足跗浮肿，尿中泡沫增多，胸脘烦闷，头重且沉，口苦口黏，纳呆泛恶，渴饮不多，大便粘滞，小便短赤，灼热涩痛。舌红苔黄腻，脉濡数或滑数。 二、治疗方案 （一）辨证论治 1.本虚证： （1）气阴两虚证 治法：益气养阴 ①推荐方药：参芪地黄汤加减。黄芪、党参、地黄、山药、当归、白芍、川芎、女贞子、旱莲草、金樱子、芡实等。或具有同类功效的中成药。 ②饮食疗法：宜食益气养阴之物，忌辛辣、生冷、油腻之品。可选用莲子、红枣、山药、木耳等食物。 （2）肺脾气虚证 治法：补益肺脾 ①推荐方药：玉屏风散合补中益气汤加减。黄芪、党参、菟丝子、白术、防风、山药、地黄、当归、陈皮、升麻、柴胡等。或具有同类功效的中成药。 ②饮食疗法：宜食补益肺脾之物，忌辛辣、油腻、生冷之品。可选用甘栗、红枣、山药、黄芪、胡萝卜、鸡肉等食物。 （3）脾肾阳虚证 治法：温补脾肾 ①推荐方药：实脾饮合济生肾气丸加减。干姜、附子、白术、茯苓、炙甘
来自法国索邦大学的Ronco 和Debiec 教授近期在The Lancet 杂志上发表了一篇关于膜性肾病研究和治疗新进展的综述，总结了过去13 年里有关膜性肾病（MN）发病机制，诊断和治疗方面的新进展。本文编译了其中与临床较为相关的部分，供同道一起学习。 膜性肾病的流行病学和临床特征 世界范围内，成人MN 的年度发病率是1 个新发病例/100000 人/ 年，也就是欧洲每年有10000 个新发病例。MN 可影响所有年龄和种族的患者，但是在男性中较女性中更多（性别比= 2:1），发病高峰在30-50 岁。年轻女性中的MN 要高度怀疑狼疮的可能性。儿童中MN 不常见（来自儿童的肾活检标本中MN<5%）。MN 常常与乙型肝炎有关，较少与自身免疫性疾病或甲状腺疾病有关。 60-80%MN 患者表现为肾病综合征，剩余的表现为无症状的蛋白尿（<3.5 g/24 h），其中60% 会进展至完全的肾病综合征。镜下血尿发生于50% 的MN 患者中，但是大量血尿和红细胞管型很少见。80%MN 患者起病时血压和肾小球滤过率正常。急性肾损伤少见，可能由于过度利尿导致的低血容量，急性双侧深静脉血栓形成，药物诱导的间质性肾炎或叠加有新月体性肾小球肾炎所导致。 MN 是一个慢性疾病，可以自发缓解和复发。常常在起病后的头2 年里，大约40% 的病例能自发缓解，。预测自发缓解的因子是基线时的蛋白尿水平<8 g/d，女性，年龄<50 岁，起病时肾功能良好。另外2/3 患者可以平分为持续存在蛋白尿但肾功能长期维持者和虽然接受免疫抑制治疗但仍进展至肾衰竭者。MN 仍然是原发性肾小球肾炎中导致终末期肾脏病（ESRD）第二位或第三位的病因。 膜性肾病的病理改变 在MN 早期阶段，光镜下肾小球结构正常，只能通过免疫荧光和电镜做出诊断。下一阶段是以毛细血管壁均匀增厚为特征。早期反映肾小球基底膜之间沉积物的被称为尖峰。随着疾病进展，沉积物并入肾小球基底膜，看起来似乎是免疫沉积物被吸收了。疾病进一步进展，间质纤维化和肾小球硬化便出现了。 诊断特发性和继发性MN 都有赖于发现IgG 颗粒样沉积在肾小球毛细血管袢。在这些沉积物中往往可见补体C3 和C4。出现C1q 提示继发性MN，尤其是与SLE 有关。此外活检标本应常规进行PLA2R 抗原和IgG 亚型的染色。在特发性MN 中主要是IgG4，而在继发性MN 中主要是IgG1 和IgG2 亚型。 电镜下，显著的损伤时上皮下电子致密物沉积，足细胞足突融合。疾病可以根据上皮下免疫复合物被肾小球基底膜围绕的程度进行分期。 确定人类膜性肾病的靶抗原和风险基因 对MN 病理生理方面研究的主要进展开始于2000 年早期。2002 年，足细胞中性内肽酶在同种免疫性新生儿肾病中被确定为循环抗体的靶抗原。中性内肽酶相关的同种免疫性肾小球病定义了一个由母婴不相容所导致的新型的器官特异性的疾病，虽然这一疾病很少见，分析其致病机制为足细胞抗原可以导致人类MN 的概念提供了证据，为日后确定PLA2R 参与成人MN 打下了基础。
中药治疗膜性肾病研究进展 膜性肾病是肾小球毛细血管袢基底膜上皮侧有弥漫、均匀的颗粒状的免疫复合物沉积，导致肾小球基底膜均匀增厚、肾小球滤过膜屏障的完整性受到破坏，以致出现一系列肾脏损害的临床表现。临床上膜性肾病多表现为肾病综合征或蛋白尿，是引起成人原发性肾病综合征最常见的病理学类型之一。虽然一些膜性肾病患者可以自行缓解，但是大量蛋白尿持续存在以及肾功能进行性恶化仍然是临床治疗上的一个难题，积极寻找有效的治疗药物具有重要意义。膜性肾病大多对激素治疗不敏感，以激素抵抗型为多见，西药治疗疗效不佳，多年来中医药在治疗膜性肾病上开展了临床和动物实验研究，且取得可喜的成果, 现将其整理综述如下。 1单味中药及提取物 1.1水蛭素 回顾性分析87例特发性膜性肾病(IMN)患者使用水蛭素治疗的近期疗效和副作用。按口服水蛭素(脉血康胶囊)、潘生丁分成水蛭素组、潘生丁组。水蛭素组24h尿蛋白定量下降的速度比潘生丁组快，治疗半年后与治疗前相比，两组24h尿蛋白定量、血浆黏度、纤维蛋白原、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)均显著下降，血浆白蛋白显著升高，血肌酐和Hb在绝对数值上也有下降[1]。 1.2重楼 重楼能明显抑制C-BSA膜性肾病大鼠肾小球NF-κB活化及ColIV分泌；明显减低NF-κB的mRNA表达，与雷公藤多甙治疗组作用相当。重楼治疗组能明显改善造模引起的蛋白尿和高胆固醇血症；明显减低肾小球IgG和C3荧光强度；纤维连接蛋白(FN)的mRNA表达明显减低；能减轻（C-BSA）大鼠肾脏病理损害[2、3]。 1.3 雷公藤甲素 雷公藤甲素能有效地减少被动型Heymann肾炎蛋白尿, 血浆白蛋白显著增加。明显减少肾小球IgG和C5b-9的沉积，减轻肾组织免疫损伤, 雷公藤甲素治疗后足细胞表面Nephrin和Podocin的表达比Heymann肾炎大鼠有明显增加,分布上的异常开始得到纠正, 足细胞的足突损伤明显减轻,足突融合改善,足突宽度降低,促进足细胞病变和裂孔膜蛋白结构的修复。电镜显示,雷公藤甲素治疗组上皮侧免疫复合物、钉突以及基膜反应性增殖均较Heymann肾炎组似有所改善,说明雷公藤甲素疗效机制除了其免疫抑制和抗炎作用外,还与它能显著地改善和修复足细胞病变有关[4]。 1.4鱼腥草注射液
中医治疗特发性膜性肾病低蛋白血症的方法 特发性膜性肾病是除外继发因素，以肾小球基底膜上皮细胞下弥漫的免疫复合物沉着伴基底膜弥漫增厚为特点的肾脏疾病。可见于任何年龄，但在诊断时约80%～90%病人超过30岁，发病高峰在36～40岁，男性多于女性，多隐袭起病，少数在前驱感染后短期内发病，病程呈缓慢进展性，通常是持续性蛋白尿，大约80%的病人表现为肾病综合征，其余病人表现为无症状性蛋白尿及/或血尿。本病最早症状通常是逐渐加重的下肢浮肿，蛋白尿常为非选择性，约80%的病人伴有不同程度的低蛋白血症。西医常用的治疗方法为：糖皮质激素治疗或者糖皮质激素与细胞毒类免疫抑制剂的联合应用，效果较差。中医目前虽然没有专方治疗膜性肾病，但某些益气养血、健脾补肾的方药对改善低蛋白血症有较好的疗效，从而使病情得到明显改善。 一、归脾汤，方中黄芪、党参、当归、白术、能兴奋中枢神经系统，改善血液循环，促进新陈代谢，促进白蛋白合成。同时增加造血功能，改善贫血，增强机体抵抗力。改善胃肠道消化吸收能力，增强肝脏合成白蛋白能力，提高白蛋白，对纠正低白蛋白血症有较好疗效。 二、补中益气汤，方中黄芪、党参、白术、当归有促进蛋白合成，增加造血机能，改善营养不良状态，提高免疫力。陈皮、炙甘草、柴胡、升麻有明显抗肝损伤作用，促进消化机能，增强肠道对营养物质的吸收，促进白蛋白的合成，提高血浆蛋白。 三、六味地黄丸，方中熟地、淮山药、山萸肉分别具有改善血液循环，帮助消化功能，促进细胞机能的作用。茯苓、泽泻、丹皮具有降低血脂、对抗肝损伤，全方促进蛋白合成，提高血浆蛋白。 四、真武汤，方中附子能兴奋垂体-肾上腺皮质系统，配白术、茯苓有明显的利尿作用。白芍扩张血管，改善血液循环，白术促进白蛋白合成，全方具有调节、兴奋全身功能作用，对
- 164 - 综 述 Zongshu 《中国医学创新》第16卷 第2期（总第464期）2019年1月Medical Innovation of China Vol.16, No.2 January,2019 *基金项目：山西省重点研发计划重点项目计划（201603D3113023）；山西省重点研发计划（指南）项目（201703D421024） ①山西省中医药研究院 山西 太原 030012②山西省中医院通信作者：刘光珍膜性肾病诊断与治疗新进展 * 刘建芳① 齐凯敏① 刘光珍② 【摘要】 膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是一种独特的肾小球病变，是成人中非糖尿病性特发性肾病综合征的最常见原因。约80%MN 病例的病因是特发性的，20%与其他全身性疾病或暴露有关。抗磷脂酶A2受体抗体与特发性MN 有关，这一发现可能有助于MN 的诊断和预后。目前MN 的治疗主要为最佳支持治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的应用，降脂药和良好的血压控制。免疫抑制剂应用于患有难治性蛋白尿或肾病综合征伴相关并发症的患者，现有证据也支持使用类固醇和烷化剂的组合。本文综述了MN 的诊断和治疗的最新研究进展。 【关键词】 膜性肾病； 磷脂酶A2受体抗体； 诊断； 预后； 治疗 Membranous Nephropathy：A Review on the Diagnosis and Treatment/LIU Jianfang，QI Kaimin，LIU Guangzhen.//Medical Innovation of China，2019，16（02）：164-167 【Abstract】 Membranous nephropathy（MN） is a unique glomerulonephritis，it is the most common cause of nondiabetic idiopathic nephrotic syndrome in adults.The etiology of approximately 80% MN cases is idiopathic，and 20% is associated with other systemic diseases or exposure.Anti phospholipase A2 receptor antibody is associated with idiopathic MN.This finding may contribute to the diagnosis and prognosis of MN.Current treatment for MN is mainly the best supportive treatment，including the use of angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin Ⅱ receptor blockers，lipid-lowering drugs and good blood pressure control.Immunosuppressive agents are used in patients with refractory proteinuria or nephrotic syndrome with associated complications.Available evidence supports the combination of steroids and alkylating agents.This article reviews the latest research progress in the diagnosis and treatment of MN. 【Key words】 Membranous nephropathy； Phospholipase A2 receptor antibody； Diagnosis； Prognosis； Treatment First-author ’s address：Institute of Traditional Chinese Medicine in Shanxi，Taiyuan 030012， China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.02.042 膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是一种独特的肾小球病变，是成人中非糖尿病性特发性肾病综合征的最常见原因。MN 的发病机制与肾小球基底膜上皮细胞下弥漫性免疫复合物沉积伴基底膜增厚有关，但其确切的机制尚不完全清楚。发病机制的明确有助于疾病的诊断与治疗。目前MN 的治疗主要为最佳的支持治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的应用，降脂药和良好的血压控制。免疫抑制剂应用于患有难 治性蛋白尿或肾病综合征伴相关并发症的患者，现有证据也支持使用类固醇和烷化剂的组合。本文综述了MN 的诊断和治疗的最新研究进展。1 膜性肾病的诊断 膜性肾病（membranous nephropathy，MN）的确诊仅能通过肾活检实现。MN 的病理学必要条件是电子显微镜证实存在的上皮下免疫复合物沉积物[1]。文献[2]已经描述了MN 的四个超微结构阶段：第一阶段特征是在上皮下区域存在分散的或更规则分布的小的免疫复合型电子致密沉积物；第二阶段特征是基底膜被上皮下沉积物围绕的投影；第三阶段特征是新的基底膜物质包绕沉积物；第四阶段特征是沉积物电子密度的损失，这经常导致在不规则增厚的基底膜内出现不规则的电子透亮带。MN 免疫荧光特点是免疫球蛋白和补体在毛细血管壁弥
2012年特发性膜性肾病KIDIGO指南解读 膜性肾病( membranous nephrology，MN) 是成年人肾病综合征( NS) 患者中常见的病理类型，儿童发生率＜3%，近50%的患者肾功能会恶化，需要规范的治疗［1］，KDIGO 指南主要介绍MN 的治疗方法［2］。 1 MN 的评估 1. 1 对经肾活检病理检查明确为MN 的患者进行适当的进一步检查以排除继发性因素( 未分级)特发性膜性肾病( IMN) 是指原因不明的肾小球疾病，是“排除性诊断”。近期的一项研究表明，70% ～80% 的IMN 患者存在针对M 型磷脂酶A2受体( Phospholipase A2 Receptor，PLA2R) 非连续表位的循环抗体，主要以IgG4 亚型为主。而这种自身抗体在继发性MN 患者体内罕见或缺如。如果PLA2R 抗体在继发性膜性肾病患者体内缺失得到证实，并且敏感而特异性高的检测抗体的方法有效，那它将是诊断IMN 的一个有价值的指标。 1. 2 膜性肾病的诊断诊断依赖于肾活检组织检查，诊断要点包括毛细血管壁增厚，正常细胞构成，免疫荧光见IgG 和C3 沿毛细血管壁分布以及电镜下见上皮下致密物沉积。IMN 的诊断必须排除所有的继发因素，通过病史、体格检查、合适的实验室检查( 如血清学、影像学检查等) ，继发性MN 中儿童( 75%) 较成人( 25%) 更常见。而继发因素的发生率及病因随着地理区域的不同而改变。在IMN 中，IgG 中主要是IgG4 亚型沉积，其他亚型沉积主要发生在继发性MN 中。将IMN 及继发性MN 区分非常重要，因为后者的治疗主要针对潜在病因，而IMN的一些治疗对患者及肾脏都有一定的损害［3 －4］。 1. 3 继发性MN 的原因原因比较多，有自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等) 、感染性疾病( 如乙型肝炎、丙型肝炎等) 、恶性疾病( 如肺癌、霍奇金淋巴瘤等) 、药物或毒物( 如金、青霉胺等) 和其他( 如糖尿病、原发性胆汁性
老年膜性肾病的诊治 膜性肾病（membranous nephropathy, MN）是以肾小球基底膜上皮细胞下弥漫的免疫复合物沉积伴基底膜弥漫性增厚为特点的一组疾病，临床上多表现为肾病综合征或无症状性蛋白尿。目前，膜性肾病的发病率逐年上升，已成为仅次于IgA 肾病的第二大原发性肾小球肾炎。空气污染、人口老龄化可能是导致MN 发病率显著升高的重要原因。我国原发性老年肾病综合征的主要病理类型为MN、微小病变、局灶节段性肾小球硬化，其中MN 最为常见[1－2]。
一、病因与发病机制 MN 根据病因不同分为特发性MN（idiopathic membranous nephropathy, IMN）和继发性MN（secondary membranous nephropathy, SMN）。75％～80％的MN病因并不明确，属于IMN。目前多数学者认为，IMN是针对肾小球脏层上皮细胞膜抗原成分、自身抗体介导、补体参与的肾小球疾病。最早关于IMN 足细胞抗原成分的研究来源于1959 年Heymann 大鼠肾病模型的建立，随后发现Heymann 模型中的抗原是足细胞膜蛋白megalin，但在人类中并未被证实。2002 年，有研究报道了新生儿MN 足细胞靶抗原——中性肽链内切酶（neutral endopeptidase,NEP），但NEP 也并不能很好的解释成人MN 的发病机制。直至2009 年，Beck 等[3] 在成人IMN 肾组织足细胞中发现磷脂酶A2 受体（phospholipase A2 receptor, PLA2R），并在70％的患者血清中检测到抗PLA2R 抗体的存在；PLA2R 表达在人类足细胞上，与IgG4 共定位表达于上皮下免疫复合物中，参与足细胞的损伤、肾小球基底膜的增厚以及通透性改变等。但仍有约20％～30％IMN 患者的血清PLA2R抗体表达为阴性，2014 年Tomas 等[4] 研究发现，部分患者的血清中存在1 型血小板反应蛋白7A域（thrombospondin type－1 domain－containing 7A,THSD7A），而非PLA2R 的循环抗体，提示THSD7A 可能是IMN 致病机制中的另一自身抗原。两种抗体的发现被评为“过去10 年基础肾脏病研究中最重要的发现”，为IMN 的发病机制尤其是致
PLA2Ｒ1相关性特发性膜性肾病的诊治进展 李 媛① 焦军东①△ ① 哈尔滨医科大学附属第二医院肾内科（哈尔滨150000） △通讯作者 众所周知，特发性膜性肾病（idiopathic membranous ne-phropathy ，IMN ）是成人肾病综合征中最为常见的一种病理类型 ［1］ ，其发病率在中国的增长更是疾风迅雷。曾有文献报道， 截止到1997年，IMN 发病率已从之前的6．48%显着上升至22．79%。特别是在2009年 2011年期间，IMN 已成为中国继 IgA 肾病（IgAN ）后第二常见的原发性肾小球疾病［2］。该病好发于老年男性患者， 但近几年的研究表明其在青少年人群中也有明显增加［3］ ， 这便敲响了我们防治IMN 的警钟。因此做到对IMN 的早期诊断、早期治疗显得尤为重要。而最新报道中 已明确， 在约70%的IMN 患者血清中鉴定出了抗M 型磷脂酶A2受体1（PLA2Ｒ1）的抗体。本文就PLA2Ｒ1相关性IMN 的早 期诊断及相关治疗做一综述。 1 PLA2Ｒ1相关性IMN 的定义及分型 近年来， IMN 定义为一种具有特异性自身免疫抗体的自身免疫性疾病［4，5］ 。而在大多数剩余的病例中，可以鉴定出诸如药物、感染、恶性肿瘤或全身性自身免疫性疾病的根本原因，我们将该疾病视为继发性膜性肾病（second membranous nephropa-thy ，SMN ）。尚未识别足细胞抗原的抗体很可能是剩余的“特发性” MN 的病例［5］。针对在血清中可以检测出PLA2Ｒ1抗体的患者， 我们称之为PLA2Ｒ1相关性IMN 。2 PLA2Ｒ1相关性IMN 的诊断及检测方法 迄今为止，IMN 的诊断仍然是通过询问详细的病史、身体 检查、实验室研究和常规侵入性手术（肾活检）排除继发病因 ［6］ 。然而，实际上，IMN 与SMN 的区分是困难的，特别是在 恶性肿瘤倾向于发生的老年患者中。因此，一个准确的生物标记物（可行性等同于肾活检）来区分IMN 和SMN 是迫切需要 的［7］ 。最近， De Vriese ［8］等提出了基于血清学的方法对IMN 患者的诊断、预后和治疗监测。（具体方法介绍见下。 ）即通过一定的血清学方法检测出PLA2Ｒ1抗体， 对IMN 的诊断提供有力的依据。 抗PLA2Ｒ抗体的检测有助于区分可能存在相似临床特征 的原发和继发MN 和其他自身免疫性肾病。Behnert ［9］ 等对目 前明确的三种免疫测定法进行了比较，总体而言，三种测定显示出显著的定性和定量相关性。但经过试验研究，得出结论： 可寻址的激光珠免疫测定（ALBIA ）代表了抗PLA2Ｒ检测的最有希望的方法，除了具有与间接的免疫荧光（CBA －IFA ）相似 性能的抗体外， 还具有易于使用、适用于高通量、有快速周转时间和重复使用的特点。唯一可商购的用于测定抗PLA2Ｒ抗体 的免疫测定法是使用间接的免疫荧光（CBA －IFA ）。尽管这种测定方法相对便宜且易于使用， 但它不适合高通量实验室，并且可能受到主观解释的困扰。最近，文献中有人在可寻址的激 光珠免疫测定（ALBIA ）平台上报道了一种定量的， 观察者独立的高通量免疫测定法，其使用携带全长重组人蛋白质的细胞裂解物可靠地检测IMN 患者血清中的抗PLA2Ｒ抗体。本研究的目的是比较新型ALBIA 与CBA －IFA 和ELISA 检测抗PLA2Ｒ抗体。证明ALBIA 是仅需少量血清的高通量免疫测定，可以 使用抗PLA2Ｒ抗体来监测治疗反应和疾病进展， 除此之外，ALBIA 的多重能力提供了开发自身抗体，组织相容性，免疫球蛋白同种型， 细胞因子和补体的机会，有助于鉴别诊断自身免疫性肾脏疾病。 ALBIA 是一种复用激光珠技术，其中特定的自身抗原共价偶联到内标的微球体上， 进行荧光染料。与人血清和荧光染料（即藻红蛋白）缀合的二抗孵育后，用两个激光分析珠粒。使用一个激光来检测携带有关联的抗原（即PLA2Ｒ）的珠的“颜 色”，而第二激光用于确定与靶抗原自身抗体复合物结合的荧光染料偶联的二抗的结合珠。荧光强度被数字插值并表示为中值荧光强度（MFI ）。ALBIA 在单次测定中同时测试多个靶标，只需要2 20μl 的小量血清样品量。因此，在以后的临床工作中可以尝试应用该检测方法。 3 PLA2Ｒ1相关性IMN 的临床表现及进程 从无症状尿异常的亚肾病范围蛋白尿到具有重度蛋白尿 的肾病综合征（NS ）之间变化［10］ 。NS 表现为蛋白尿、低白蛋白 血症、 高脂血症和外周水肿。部分患者可有高血压、镜下血尿，少数患者伴有肾衰竭。根据患者的蛋白尿程度及有无肾衰竭， 可分为四种类型：轻度蛋白尿型（蛋白尿＜1g /24h ）、尿检异常型（蛋白尿1 3．5g /24h ）、肾病综合征型（肾功能正常）、慢性肾衰竭型。 同IMN 的临床过程，该疾病的进程是异质性的：约30%的患者有自发性缓解；20% 40%的患者进展为肾衰竭；其余患者维持其肾功能正常的蛋白尿 ［11］ 。 4 PLA2Ｒ1与疾病活动的关系 IMN 通过形成亚上皮免疫复合物沉积而发展，最有可能是由于循环自身抗体与足细胞上的固有抗原结合而引起的。在肾小球基底膜的外层形成含有抗体及其靶向抗原的免疫沉积 物，这将引起补体激活级联，导致足细胞损伤和尿蛋白损失 ［12］ ，出现一系列的临床表现。 早在2009年， Beck 等［4］就在约70%的iMN 患者中鉴定出了抗M 型磷脂酶A2受体（PLA2Ｒ）的抗体。研究表明， 血清抗PLA2Ｒ自身抗体（PLA2Ｒ－Ab ）是一种潜在的生物标志物，主要是IgG 4亚类， 这与大多数IMN 病例具有IgG 4优势上皮下免疫复合物的发现相一致。与疾病的活动以及对治疗和复发的反应有关 ［13］ 。更有研究表明，52% 82%的IMN 患者血清中 · 39·中国中西医结合肾病杂志2019年1月第20卷第1期CJITWN ，January 2019，Vol．20，No．1