第八章药品冷冻干燥工艺的放大
在生产冻干制剂的新产品之前,为了以合适的冻干条件获得良好的冻干制品,一般要进行试验制作。在试验机上对冻结温度、冻结时间、冷却速度、第一阶段干燥期的搁板温度控制程序、箱体压力控制值、第一阶段干燥时间、第二阶段干燥期的搁板升温速度、板层加热温度、箱体压力、第二阶段干燥时间进行试验，同时也对冻干制品的品质、溶解性、稳定性、冻干时间的优化等进行试验研究。
在将试验机上试验得到的冻干条件放大到生产装置上的时候，能否直接地将试验制造的冻干程序往生产装置移行。几乎所有的放大实验研究结果都表明，在同样的搁板温度控制程序下，生产装置的冻干时间要延长。因此，在往生产装置放大时，如何对试验时的冻干条件、冻干程序进行修正，已成为冻干制剂的技术人员非常关心的课题之一。
第一节中间试验放大的问题点
将试验机上试验得到的干燥程序放大到生产装置时，有各种各样的问题，在试验机与生产装置之间本身就存在着内在的差异及性能上的差异。
一、装置基本性能的差异
基本性能主要是：搁板温度性能（板层冷却速度、最低温度、升温速度、最高温度、板层控制温度）、冷凝器性能（捕水量、最低温度、冷却系统、冷凝器温度的控制）、真空性能（抽气速度、极限真空、漏率）、真空控制方式（节流控制、掺气控制）。
二、试验机与生产装置传热上的差异
药瓶制剂升华热量的供给，是通过下搁板面往药瓶底面的传热以及从箱体壁面和
上搁板面的辐射传热进行的。无疑前者是处于支配地位，但后者也是热源。例如SUS 制的箱体内将药瓶叉排配置在搁板上，在板层温度-5o C干燥的情况下，与辐射热量不易传到中心部药瓶，相比外周部药瓶的干燥速度将增大30%程度。
关于板层的传热均匀性问题，正在探求增加搁板内的导热流体的流量流速，改善流路，提高搁板、托盘、药瓶底面的平面性等对策。另一方面，从箱体壁面的辐射传热量与以下诸因素相关：
A.搁板的辐射率、箱体壁的辐射率
B.搁板表面、箱体壁面、药瓶之间的辐射角系数
C.箱体壁面温度
因此，试验机与生产装置的传热差异表现在以下方面：
A.各板层的搁板温度均匀性的差异
B.搁板控温精度差异
C.从箱体壁面传到药瓶的辐射热量的差异
特别是，试验机传到板层上药瓶的辐射热量与生产装置有相当差异。
三、压力温度的校正以及温度传感器的测点位置
在进行中试放大时，有必要对各装置的板层温度控制的传感器位置进行确认。热传导型真空计的感度，水蒸气与空气有数10%不同，试验机大部分装有皮拉尼真空计，而新设置的生产装置，几乎都装有电容式绝对压力真空计。
另外，在冻结和干燥过程中，试验机与生产装置在时间上也产生差异。
（1）生产装置，搁板升温时间比试验机要慢，产生加热延迟。
（2）生产装置的溶液调制及冷却时间要比试验机长得多，最后放到板层上的药瓶品温比最初放进去的要高，会产生冻结上的差异。
（3）生产装置药瓶搬入箱内的时间长，在搁板表面产生显著的结露（霜），药瓶底面与搁板表面之间发生冻结，使得热接触得到改善，造成了冻结上的差异。
第二节瓶药传热及升华速度的理论解析
一、药瓶传热量
在干燥过程中，特别是在升华干燥期，生产装置与试验机的干燥速度的差异是由于传到搁板上配置药瓶热量不同所引起的。
搁板中心部的药瓶，平均来说其周围侧面被同温度的药瓶所包围，热量主要从底面传往制品，其中仅少量从上搁板通过辐射传热。但是，搁板周边的药瓶，却受到从板层端部的空余面（未放置药瓶的部分）和箱体壁面的传热等影响。
左：中心部药瓶，右：端部药瓶
1主要是导热，与底面形状及真空压力相关
2导热与辐射
2′玻璃壁-->冻结部-->升华面
2″内部空间-->干燥层-->升华面
2* [辐射]（端部药瓶追加传热）
3[主要是导热，与邻接药瓶数有关]
4[导热与辐射] 4*[辐射]
5 端部药瓶-->与邻接药瓶[主要是导热]
图8-1端部及中心部药瓶的传热路径的概念图
传到搁板上各药瓶的热量由以下各项构成：
1、从下搁板传到药瓶的热量
Q b'：从下搁板传到药瓶的底面、辐射传热以及间隙气体导热（主要是导热）Q b：从未放置药瓶的下搁板周边部、传到与周围接触少于6个瓶子的端部药瓶的侧面、辐射传热及气体导热（主要是导热）
平行无限平面间的气体导热是与面间隔δ和气体平均自由程L的比δ/L相关，与气体的压力P成反比。
对于水蒸气，由气体导热所产生的换热系数可用下式表示：
K=λ/(δ+2.12L) kcal/h m2℃
λ:气体导热率：L=0.029/p m；箱体压力表p(Torr)
从下搁板传到药瓶底面的热量
Q b=KA b(T h-T f) kcal/h
从下搁板周边部传到端部药瓶侧面的额外热量由下式近似表示
（1)、辐射传热
Q'br=4.9A rεhενX12[(T h/100)4-(T f/100)4] kcal/h
εh:搁板表面的辐射率；εν：药瓶的辐射率
X12 ：辐射角系数；A r：药瓶的投影侧面积
（2)、气体导热
Q'bg=∫λg(T h-T f)/(πr/2+2.12L)?A
Q b=Q'br+Q'bg
2、从上搁板传到药瓶的热量
Q t：从上搁板通过辐射传热及气体导热直接传到药瓶的上部
Q t'：从上搁板的辐射热由箱体壁面反射后传到药瓶上部及端部药瓶侧面、辐射热直接传到药瓶上部的热量
Q tr=4.9Aνεhεν[(T h/100)4-(T f/100)4] kcal/h
由气体导热传到药瓶上部的热量:
Qtg=λg A c(T h-tν)/H
3、从箱体壁面传到药瓶的热量
Qr：从壁面辐射传到端部药瓶侧面的热量
Qr`:从壁面直接传到药瓶上部的辐射热
Qc:由气体导热从箱体壁面传到端部药瓶的热量
Qr=4.9 A rεwενX vw[(T w/100)4-(T m/100)4] kcal/h
X vw :端部药瓶侧部与壁面间的辐射角系数。
Qc=A hλg(T w-T m)/d Kcal/h
d:从壁面到端部药瓶之间的距离
二、升华速度
将传到药瓶的热量与干燥层的水蒸气移动过程结合在一起,可计算出升华干燥速
度。由热流式θm=1/Q m=r/Q h
r:升华潜热；Q h：传到药瓶的热量
水蒸气流θm=ρm S/(Ps*-Po)
Qm=Aρice?ds/dθ
升华速度θ=Aρice?θm∫ds
第三节将试验机的冻干结果往生产装置上放大工艺
一、放大时诸影响因素
试验机与生产装置之间的差别是：从箱体壁面传到药瓶的热量的差异影响甚大。其传热量与箱体壁温度、药瓶与壁之间的辐射角系数、壁与端部药瓶侧面之间的距离相关。而且各个药瓶的传热量与箱体真空压力有关，因此，将试验机的试验结果放大到生产装置机时，必须考虑以下因素：
(1)箱体壁温T W；（2）搁板温度T h；（3）箱体真空压力Po; (4)搁板、箱体壁、药瓶之间的几何关系。
二、传热量与诸因素之间的关系
传到板层上药瓶的热量，虽然依装置的不同而不一样，但是一般的特征可叙述如下。
1、管是试验机还是生产装置，从箱体壁面传到板层端部药瓶侧部的热量比板层中心部药瓶多得多，并且从下搁板的空余面往端部药瓶侧面有追加传热量，因此，中心部药瓶的升华干燥时间约为端部药瓶的2倍。
2、对于试验冻干机，由箱体壁面传热到中心部药瓶的热量比生产机要多，同样的搁板温度程序，则生产机的板层中心部药瓶的干燥时间要延长。
3、箱体壁温，对于壁面传到端部药瓶侧面以及中心药瓶上部的热量影响很大，随着箱体壁温的降低，壁面传热到药瓶的热量则大为减少。
4、随着搁板温度的降低，从下搁板传到药瓶底部的热量减少，箱体壁的传热则增大。
5、箱体真空压，对于从下搁板传到药瓶底部的热量产生影响。一旦增大箱体真空压力，就会增大下搁板与药瓶底面之间的间隙内气体导热，增大传热量。
6、另一方面箱体真空也对干燥层内的水蒸气移动产生影响，真空压的增大使得升华面温度增高。
由于各参数之间的关系复杂，需要对各个干燥条件进行个别的理论解析。
三、中试放大工艺的实验研究
搁板加热温度T h以及箱体真空压Po对试验冻干机，生产冻干机的干燥时间究竟有多大程度的影响，干燥条件不同时，壁面传到端部药瓶、中心部药瓶的热量发生怎样变化，为此，进行了中试放大实验研究。
试验冻干机:Trio-Ao4型搁板面积:0.4m2
小型生产冻干机:RLC-402BS 型搁板面积: 2.3m2
试验材料为: Lactose 10%水溶液共熔点温度-32℃
Mannitol 10%水溶液共熔点温度-10℃西林瓶:29.5Φ装置: 4ml
制品温度测定:端部药瓶1根, 中心部药瓶1根, 热电偶插入药瓶之中.
真空计:电容式绝对真空计
真空压力控制:试验机为掺气控制,小型生产机为节流调节控制.
实验干燥条件与第一阶段干燥时间的测定结果如下表所示:
表8-1 试验机的干燥条件以及升华干燥时间的测定
表8-2 生产装置干燥条件以及升华干燥时间的测定
表8-3 生产机与试验机升华干燥时间θ的比较
从试验机与小型生产机的药瓶冻干试验,可以得出以下结论:
(1)对于共熔点温度很低的Lactose水溶液,由于升华干燥期的搁板加热温度为-20℃较低,生产机与试验冻干机同样,中心部药瓶的干燥时间约为端部药瓶的2倍,但是,对于共熔点温度较高的Mannitol水溶液,搁板加热温度为0℃,由于升华温度较高,中心部药瓶的干燥时间约为端部药瓶的1.5倍,已经判明搁板温度越低,箱体壁(门)面传到药瓶侧面的增加.
(2)对于Lactose水溶液,试验1的箱体真空压力控制值P为0.1Torr,试验2为0.05Torr,在搁板加热温度一定的条件下,0.05Torr的实验2则升华干燥时间延长了,而且,当真空压力为0.1Torr时,生产机的中心部药瓶干燥时间为试验冻干机的1.14倍,但在高真空(0.05Torr)的情况下,生产机的中心药瓶的干燥时间则变得相当长,达到试验冻干机的1.2倍.
(3)对于搁板加热温度T h=0℃的Mannitol水溶液的冻干，端部药瓶与中心部药瓶，生产机的干燥时间为试验机的1.25倍。
四、生产装置放大方法
作为药瓶制剂的冻干试验制造放大到生产装置的方法。有必要以试验的冻干条件为基础，对搁板上药瓶的传热以及从升华面通过干燥层往箱体内流动的水蒸气移动进行理论解析，将试验机的干燥程序予以修正，放大到生产装置上，其具体步骤如下：
1、药液试验机制造的冻干条件及结果分析
(1)对试验机的搁板尺寸、箱体尺寸、是带底的托盘还是抽底式托盘进行确认。
(2)预冻工程：搁板冷却速度，药液的冻结速度，冻结温度，予冻时间。
(3)升华干燥：初期抽气时间，板层加热温度，升温速度，升华期制品温度的变化。升华期箱体内真空（是否控制），控制方式（是节流调节控制，还是掺气控制）、真空仪器（是皮拉尼还是绝对压力真空计）、升华干燥时间、试验时箱体壁温。
(4)第二阶段干燥：搁板加热温度，箱体真空，冷凝器温度，第二阶段干燥时间。
(5)冻干曲线的分析：将升华干燥时的制品温度与制品共熔点温度进行比较，从记录的冻干曲线，对端部药瓶，中心部药瓶的搁板与制品的温度差与干燥时间的积ΔT﹡θ进行计算。
(6)对试验机的端部药瓶，中心部药瓶的传热及水蒸气移动进行理论解析。
(7)根据理论解析及试验结果对干燥层的水蒸气流动阻力系数进行推定。
2、放大到生产装置上
(1)对生产装置的搁板尺寸、箱体尺寸等予以确认。
(2)将生产装置的基本性能与试验机进行比较。若生产装置的搁板冷却速度比试验机快，则生产装置的药液冻结速度要快，冰结晶的大小配列产生差异，干燥层的水蒸气流动阻力要增大，对升华速度产生影响。
(3)对生产装置的辐射传热的角系数进行计算，并与试验机比较。
(4)预备冻结工程：将冻结速度，冻结时间设定与试验机相同，并考虑到空气对流对冻结工程的影响。
(5)升华干燥阶段：设定箱体真空以及搁板温度程序，对干燥速度进行理论解析，对端部、中心部药瓶的传热量以及干燥层水蒸气流动阻力进行理论计算，以求出升华
面温度及升华干燥时间。
(6)第二阶段干燥：将搁板加热温度设定与试验机相同，箱体真空尽可能与试验机一致，并控制冷凝器温度。
3、产装置真空压力控制值的选定
在往生产装置放大时，箱体真空压力控制值的选定必须考虑以下因素。
(1)产品的崩解温度
随着制品的共熔点温度的降低，升华面的水蒸汽压力P S值必须减小，由于干燥层有压力差，则箱体的真空压力必须控制在更小的值。在升华干燥期、升华面温度应比崩解温度低于2~5℃。
(2)制品干燥层的水蒸气流动阻力
干燥多孔层内的蒸汽流动阻力与溶液的浓度、药瓶灌装量、冻结时的冰晶体配列形式相关。箱体真空压力选定为升华面水蒸气压力为P S的10~30%。
(3)与试验机的真空压力控制值同样设定期
如果试验机的真空计为皮拉尼真空计，则需将皮拉尼真空计的计数换算成真实值，从而生产机的电容式真空计以真空值作为箱体真空压力控制值。
4、生产机的搁板温度程序的设定
生产机的搁板温度程序的设定有以下2种方法。
(1)与试验机的搁板加热温度相同设定，延长升华干燥时间。
对于生产用冻干机，传热到中心部药瓶的热量比试验机少，干燥速度减慢。如果不加长升华干燥的时间，生产冻干机的中心部药瓶的第一阶段干燥时间在未冻结的状态下，就进入第二阶段干燥，将搁板温度升温，会发生制品底部局部崩解，导致制品报废。
(2) 与试验机的干燥时间同等
将生产冻干机的搁板加热温度设定为比试验机稍高的温度，以达到与试验冻干机的同等干燥，但是要进行理论上的解析。
醋酸工艺流程 文件排版存档编号：[UYTR-OUPT28-KBNTL98-UYNN208]
1．1 公司生产工艺、装置、储存设施等基本情况： 醋酸工艺流程图及简述： 醋酸生产流程简述： 酒精氧化：95%原料酒精和本车间回收的76%酒精在配料槽内混合配比成84±%稀酒精，配料酒精经蒸发锅加热送入氧化炉，在555±5℃高温和电解银催化剂作用下反应生成乙醛气体，反应混合气体经冷凝后进入吸收塔，被一次水吸收后得到8-10%左右的稀乙醛。 乙醛精制与酒精回收：稀乙醛经泵加压进入乙醛精馏塔精馏，控制塔顶温度在45±2℃，压力，塔顶采出得纯乙醛。塔釜温度控制在121±3℃，物料自行压入酒精回收塔精馏，塔顶温度控制在90±5℃塔顶采出约76%酒精供酒精氧化工序配料使用，塔釜温度控制在110±3℃范围内，废水经塔釜排出。 乙醛氧化：乙醛经计量泵加压后进入氧化塔，与来自空压的压缩空气在温度50~80℃、压力~和一定量醋酸锰催化作用条件下反应生成粗醋酸。粗醋酸由氧化
塔上部出料口排至粗醋酸贮槽，未反应的乙醛由塔顶经冷凝器冷凝分离后，液体回流至氧化塔塔底，尾气经进入鼓泡吸收器进一步吸收后排入大气。 醋酸精制：粗醋酸经高沸锅蒸发将重组份醋酸锰分离，高沸蒸发锅温度控制在120±2℃，高沸锅底部醋酸锰排入乙醛氧化工序的锰循环槽循环使用。顶部轻组份进入浓缩精馏塔，塔釜温度控制在123±3℃，塔釜醋酸连续定量的排入成品蒸发锅，在120±2℃条件下蒸馏冷凝后得醋酸进入成品计量槽，经分析合格后放入成品大罐。塔顶温度控制在100±2℃，塔顶采出的稀酸进入计量槽，经计量后放入稀酸大罐。
第四章冻干工艺的一般原则和标准操作规程 第一节冻干工艺的一般原则 制品的冻干过程是一个较为复杂的工艺过程。它不仅要求该过程严格遵守制品的冻干工艺曲线，而且要求所使用的冻干设备也同时能够满足它的要求。本章节对冻干工艺的一般过程提出一些指导性原则,仅供操作人员在使用的过程中，结合自身制品的特性进行参考。 冷冻干燥过程共分三个过程，即预冻结过程、升华干燥（第一阶段干燥）过程、解析干燥（第二阶段干燥）过程。 一、预冻结过程 预冻是冷冻干燥的第一步，在预冻结过程中，预冻速率、预冻温度和预冻时间是影响后面过程的主要因素。若预冻没有冻好，产品冻结不实，在进入第一阶段升华干燥时，产品可能出现“沸腾”现象而引起喷瓶，或冻干后制品表面凹凸不平，影响外观；如果冷的过低，则不仅浪费了能源和时间。而且对某些产品还会降低存活率。因此预冻之前应确定以上三个数据。 1、预冻速率 预冻速率的快慢，对制品冻结中晶粒的大小、活菌的存活率和升华的速率均有影响。一般来说，慢冻晶粒大，产品外观粗糙，不容易损伤活菌，但升华速度快；而速冻则与此相反。 因此，需要选择一个合理的冷却速度，以得到较高的存活率，较好的物理性状和溶解度，且利于干燥过程中的升华。 2、预冻温度 预冻温度必须低于制品的共晶点温度，根据预冻的方法不同而略有差异，一般来说，搁板温度应低于制品共晶点5～10℃。各种制品的共晶点温度是不同的，同一制品而不同浓度的制品的共晶点温度也会有所不同。需要进行严格的测试才能得到。 3、预冻时间 预冻所需的时间要根据不同的具体条件来确定。总的原则是，应使制品的各部分完全冻牢。 通常冻干箱的搁板从室温25℃降到-40℃约1.5小时。在达到预冻温度后再保持1～2小时，确保整箱全部制品完全冻结。预冻时间仅是个经验值，根据冻干机不同，总装量不同，物品与搁板之间接触不同，预冻的时间会有差异。具体预冻时间可由实验测得。 二、升华干燥过程 在升华干燥阶段要考虑三方面的因素：产品中的温度分布，升华时的温度限制，升华速率。1、产品中温度分布 产品中冰的升华是在升华界面处进行，升华时所需的热量由加热设备（通过搁板）提供。
冷冻干燥工艺流程及其应用-
冷冻干燥工艺流程及其应用
目录 冷冻干燥工艺的原理及特点………………… 真空冷冻干燥机组成………………………… 冷冻干燥工艺……………………………………食品冷冻干燥技术的运用…………………… 冻干食品的特点…………………………………我国食品冻干技术面临的问题……………… 冷冻干燥工艺的应用前景…………………… 结论…………………………………………………参考文献……………………………………………
冷冻干燥工艺流程及其应用 1冷冻干燥工艺的原理及特点 1.1冷冻干燥工艺原理 冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体。然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得干燥制品不失原有的固体骨架结构，保持物料原有的形态,且制品复水性极好。然后在适当的温度和真空度下进行冰晶升华干燥，等升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水，从而获得干燥的产品的技术。冷冻干燥过程可分为制品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）、二次干燥（解吸干燥）、和密封保存五个步骤。利用冷冻干燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的水溶液，或不含微生物组织的水溶液。产品在冻结之后置于一个低水气压下,这时包含冰的升华,直接由固态在不发生熔化的情况下变成汽态。与其他干燥方式相比避免了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性在保存时不易改变。实际需要的低水汽压是靠真空的状况下达到的。
图1：水的平衡相图 1.2冷冻干燥工艺存在的优缺点 1.2.1冷冻干燥工艺的优点 （1）冷冻干燥的过程中样品的结构不会被破坏,因为固体成分被在其位置上的坚冰支持着,在冰升华时会留下孔隙在干燥的剩余物质里。这样就保留了产品的生物和化学结构及其活性的完整性; （2）蛋白多肽类药物在高温下容易变性,造成干燥后生物活性的降低;冷冻干燥的过程是在低温状态下进行的,工艺过程对组分的破坏程度小,热畸变极其微弱,对不耐热药物特别是蛋白质多肽类药品非常适合[1]; （3）冷冻干燥的药剂为液体,定量分装比粉剂或片剂精度高;用无菌水溶液调配且通过除菌过滤、灌装,杂质微粒小、无污染。制品为多孔结构,质地疏松,较脆,复水性能好,重复再溶解迅速完全,便于
2016高考无机化学工艺流程图题复习 1、锂被誉为“金属味精”，以LiCoO2为正极材料的锂离子电池已被广泛用作便携式电源。工业上常以β-锂辉矿(主要成分为LiAlSi2O6，还含有FeO、MgO、CaO等杂质)为原料来制取金属锂。其中一种工艺流程如下： ②Li2 请回答下列问题： (1)反应Ⅱ加入碳酸钙的作用是________________________________________________。 (3)写出反应Ⅲ中生成沉淀A的离子方程式：____________________________________。 (4)反应Ⅳ生成Li2CO3沉淀，写出在实验室中得到Li2CO3沉淀的操作名称，洗 涤所得Li2CO3沉淀要使用(选填“热水”或“冷水”)，你选择的理由是_____________________________________________________________________。 2、以黄铜矿（主要成份为CuFeS2，含少量杂质SiO2等）为原料，进行生物炼铜，同时得到副产品绿矾（FeSO4·7H2O）。其主要流程如下： a 细菌
已知：① 4CuFeS2＋2H2SO4＋17O2＝4CuSO4＋2Fe2(SO4)3＋2H2O （1）试剂 （2）操作X应为蒸发浓缩、、。 （3）反应Ⅱ中加CuO调pH为3.7～4的目的是；（4）反应Ⅴ的离子方程式为。 3、以硅孔雀石[主要成分为CuCO3·Cu(OH)2、CuSiO3·2H2O，含SiO2、FeCO3、Fe2O3等杂质]为原料制备CuCl2的工艺流程如下： 已知：SOCl2＋H2OSO2↑＋2HCl↑ (1) “酸浸”时盐酸与CuCO3·Cu(OH)2反应的化学方程式为 ________________。为提高“酸浸”时铜元素的浸出率，可以采取的措施有：①适当提高盐酸浓度；②适当提高反应温度；③______________。 (2) “氧化”时发生反应的离子方程式为__________________。 (3) “滤渣2”的主要成分为____________(填化学式)；“调pH”时，pH不能过高，其原因是________________。 (4) “加热脱水”时，加入SOCl2的目的是________________。 4、铝鞣剂在皮革工业有广泛应用。某学习小组以铝灰为原料制备铝鞣剂[ Al(OH)2Cl],设计如下化工流程（提示：铝灰的主要成分是Al、Al2O3、AlN、FeO等）： 请回答下列问题： ⑴酸D的化学式为；气体C的电子式。 ⑵实验室检验气体A的操作是________________________________________________ _____________________；“水解”温度保持在90℃左右，写出水解生成A的化学方程式：__________________________________________________________。 1.“酸溶”温度控制在30℃~35℃，不宜太低，也不宜太高，其原因是______________ _____________________________________；氧化剂E宜选择_________（填字母）。 A.漂白液 B.稀硝酸 C.酸性高锰酸钾溶液 D.溴水
1概述 真空冷冻干燥技术是一项高新加工技术，被认为是生产高品质脱水食品的最好加工方法。其原理是在真空状态下，利用升华原理，使预先冻结的物料中的水分不经过冰的融化直接以冰态升华为水蒸汽被除去，从而使物料干燥，称为真空冷冻干燥，简称冻干。用此方法生产的食品称冻干食品。 ⑴冻干食品的优点主要有：①保持食品组织结构、营养成分和风味物质基本不变，特别是生理活性成分保留率最高，这是某些功能性食品采用冻干食品为基料的主要原因。②外观不干裂，不收缩，维持食品原有的外形和色泽；③产品无表面硬化，组织呈多孔海绵状，因此复水性能好，食用方便，浸泡即可复原，从而决定了它在即食方便食品中的地位；④重量轻，耐保藏，对环境温度没有特别的要求，在避光和抽真空充氮包装时，常温条件下可保持2年左右，其贮存、销售等经常性费用远远低于冷冻食品。 ⑵冻干食品的缺点冻干食品的生产需要一整套高真空设备和低温制冷设备，因此，设备的投资费用较大。此外，为了防止物料中冰晶的融化，升华温度不宜太高。更主要的是，真空状态下多孔性物料的导热系数低，传热速率低，致使本来温度就不高的冰晶升华速率变得更低，所以，冷冻干燥的时间一般较长。在如此长的时间，设备一方面要不停地制冷，另一方面要不停地供热，还要不停地抽真空，致使设备的操作费用较高。所有这些，导致了冻干食品的生产成本较高，大限制了冻干食品的发展。这也一直是科学工作者致力于研究的课题。 ⑶国外冻干食品发展概况真空冷冻干燥技术早期用于生物体的脱水，第二次世界大战后才用于食品工业。经过几十年的发展，技术日渐成熟，设备日趋完善。70年代以来，随着人们对方便食品的要求日益增多，使冻干食品市场日趋扩大，冻干食品在发达工业国家已相当流行，成为国际贸易的大宗食品。以日本为例，97年日本国冻干食品的产量为7000t，同年日本还向美国、进口此类食品5000多t，目前欧州有冻干食品生产企业近100家，美国有80多家，日本有40多家，年产量达几万t，品种近100种，包括蔬菜、水果、速溶固体饮料、肉类、水产品等。主要用途是方便食品配菜、婴儿食品、方便主食品，特种场合需要等，中国则以汤料配伍为主。 我国在50年代引进真空冷冻干燥技术，引用于医药及生物制品。60年代末到70年代中期，、、、等地相继建起了冻干食品生产基地。但后来由于形势的原因以及当时的冻干产品成本高缺乏市场而相继停产或拆除。到了80年代后期，一些外商看中了中国丰富的原料市场，开始在大陆投资设厂。到了90年代，随着商品经济的发展和人民生活水平的提高，市场冻干食品的需求越来越大，特别是外商为打开中国市场，纷纷提供设备贷款以及包销部分产品，促使一些食品企业大胆引进国外设备建厂，而国一些厂家亦争先恐后推出国产冻干设备，一时间，冻干食品行业呈现一派兴旺和蓬勃发展的景象。但真正有经济效益的企业并不多，相当企业由于未经充分论证后即仓促建线生产，在原料供应、销售市场、工艺技术等均不占优势的情况下，只好暂时停产以观市场，昂贵的进口设备闲置或部分闲置，实在令人惋惜。更有个别企业花巨资购买（国产）或引进的是低劣冻干设备，产量低、品质差，根本不能进行商业化生产。 目前，、、、、、、新疆、等地又相继建成了一批冻干食品生产基地。截止97年12月止，中国大陆地区共有300台（套）食品用冻干机在运转，年产成品约几千t，主要品种有蘑菇、香菇、
QB ***企业标准 S/LZDH—2005 氯碱分厂蒸发工段生产工艺规程 2005－04－01发布2005－05－01实施 *** 发布
蒸发工段工艺规程 1范围 本标准介绍了30%烧碱的物理化学性质和生产原理，规定了30%烧碱生产过程的实际生产条件、操作方法和安全注意事项。 本标准适用于氯碱分厂蒸发工段生产岗位的操作。 2产品说明 2.1产品名称 本产品名称为氢氧化钠，俗名烧碱，分子式为NaOH，分子量为39.997。 2.2氢氧化钠的物理性质 2.2.1比重2.13克/厘米3 2.2.2无水的纯氢氧化钠溶点为318℃。 2.2.5氢氧化钠是最强的碱类之一，用以中和酸时生成钠盐。 2.2.6氢氧化钠的化学性很强，能与许多有机，无机化合物起化学反应，在工业上用途很广泛。 如中和、水化、浓缩、皂化、置换原子团，醇化反应等。 2.2.7氢氧化钠有极强腐蚀性，处理时必须带好防护用品，以免灼伤身体。 2.3产品质量标准 产品符合隔膜法国家二级标准 NaOH≥30% Na2CO3≤0.8% NaCl≤5.0% Fe2O3≤0.01% 2.4产品包装和贮运 因为产品是液态，产品包装贮存均在浓碱槽，产品则用带槽罐的汽车或火车运输，小批量用户则用桶装汽车运输。 2.5产品用途 烧碱在国民经济中占重要地位，是主要的化工原料，它广泛地应用在各个工业部门中，如造纸工业，纺织工业，轻工工业，冶金工业，化学医药工业，气象等部门。 3原材料的规格 蒸发工段所需原材料和动力有电解液、生蒸汽、冷却水和动力电等。原材料及动力要求规格如下表：
4生产基本原理和化学反应过程 液碱生产是在蒸发器中进行的，电解液在蒸发器中利用蒸汽间接加热，使电解液浓缩，逐步蒸发水分。同时，不断分离析出结晶盐。蒸发整个生产过程是一个物理过程，无化学反应。 蒸发生产的过程可分为三部分。 a) 电解液通过加热浓缩除去大部份水份并分离出大部份结晶盐。 b) 冷却澄清浓碱液并分离出来的结晶盐，才能达到产国家标准，供商品出售。 c) 将蒸发和浓碱冷却分离出来的结晶盐通过离心机分离后化成盐水送盐水工段使用。母液 送回蒸发器，进行再蒸发。 电解液蒸发生产所涉及的一些基本原理。 4.1电解液进蒸发器前需预热的原理。 增加预热段，以提高电解液的进料温度，这样可保证物料进入蒸发器有一个较高的温差，提高蒸发效率，在降低成本方面具体表现为： A能回收蒸汽冷凝水低品质热量。 B可减少传热面积，提高设备生产能力。 C节省加热生蒸汽热耗。 碱液的预热程度在特定的预热器中，决定于碱液物性及冷凝水温度。电解液温度低时，预热后料液温度就低，所以输送碱液系统和贮存系统必须加强保温，预热温度的理想状态是沸点进料，一般预热温度在110～140℃之间。 4.2电解液在蒸发过程中结晶析出的原理。 溶液溶质结晶的手段有三种：一是冷却，二是蒸发浓缩，第三种是绝热蒸发，即在真空条件下使高温溶液闪蒸，溶剂蒸发时也同时带出潜热，因而蒸发器内的溶液温度下降，它兼有蒸发与冷却的双重效应。液碱蒸发环境也是一个逐级减压降低的过程，所以在这个过程的结晶手段属后两者的组合。
目的：建立冻干机标准操作规程，使其能够正确和正常的使用。 责任人：操作人员、QA、设备安全员。 范围： FNLY-3型真空冷冻干燥机。 内容： 1、工前检查： 1.1检查设备的清洁情况，设备清洁合格并在有效期内，且未被污染，有“设备完好”标识。 1.2开机前的检查： 1.2.1确认已按《ICA-10工业用水冷机标准操作规程》开启ICA-10工业水冷机，设备运行正常。 1.2.2检查电源，真空冷冻干燥机电源供电正常。 1.2.3检查电源，计算机控制系统供电正常。 1.2.4检查真空泵油位是否处于正常范围。 2、工前准备： 2.1打开冻干机前箱旋转门，用无尘抹布蘸上75%的酒精对冻干仓内进行无死角的清洁。 2.2打开冻干机前箱旋转门，进行板层进料工作，板层必须装载均匀，且每个板层装载不得超过一层，并按要求放置物料温度探头。 2.3装载结束后关闭冻干机前箱旋转门。 2.4检查好相关阀门的开启与关闭状态，循环水系统运行正常。 3、操作运行： 3.1冻干机开机：打开冻干机电源，控制部分工作，处于待机状态。打开计算机主机电源、显示器电源，启动计算机。 3.2进入现场控制界面： 3.2.1进入现场控制界面后，显示屏上出现设备各组件当前运行状态及各项参数，包括：搁板温度、导热 油温度和冷阱温度等。 3.2.2参数设置：在自动程序运行前需要设定配方参数并且下载到PLC,以让程序按设定好的工艺进行运行， 不进行参数设置自动程序无法启动。配方中可根据产品控制需求分段进行温度设置、时间设置、真空设置、真空控制设置、压力升控制。 3.3参数设置完成后点击保存按钮保存。 3.4程序运行： 3.4.1自动模式切换：将所有控制部件全部切换至自动模式。 3.4.2程序自动运行：点击现场控制界面右上角自动按钮，选择并加载冻干所需配方并下载至PLC。点击右下角退出按钮。 3.4.3在弹出的对话框中输入产品名称和批号，并点击自动开始按钮，管理员输入操作密码，冻干机开始自动运行。 3.5程序结束:自动程序运行结束后，点击“停止自动”按钮，停止自动程序。 3.6取出物料：待手动给前箱回气至起亚平衡后，拧开箱门螺丝，打开仓门，取出物料。 3.7化霜：待物料取出结束后关闭仓门，打开后箱进气阀，后箱进水阀，进水至淹没后箱盘管。浸泡观察使盘管上的霜全部溶化至水中，打开排水阀，排尽后箱所有的化霜用水。最后关闭进气阀，关闭排水阀。
冷冻干燥工艺流程及其
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冷冻干燥工艺流程及其应用 1冷冻干燥工艺的原理及特点 1.1 冷冻干燥工艺原理 冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体。然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得干燥制品不失原有的固体骨架结构，保持物料原有的形态 ,且制品复水性极好。然后在适当的温度和真空度下 进行冰晶升华干燥，等升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水，从而获得干燥的产品的技术。冷冻干燥过程可分为制品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）、二次干燥（解吸干燥）、和密封保存五个步骤。利用冷冻干燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的
水溶液，或不含微生物组织的水溶液。产品在冻结之后置于一个低水气压下 ,这时包含冰的升华 ,直接由固态在不发生熔化的情况下变成汽态。与其他干燥方式相比避免了化学、物理和酶的变化，从而确保了 制品物性在保存时不易改变。实际需要的低水汽压是靠真空的状况下 达到的。 1：水的平衡相图图 1.2 冷冻干燥工艺存在的优缺点 1.2.1 冷冻干燥工艺的优点 （1）冷冻干燥的过程中样品的结构不会被破坏 ,因为固体成分被在其位置上的坚冰支持着 ,在冰升华时会留下孔隙在干燥的剩余物质里。这样就保留了产品的生物和化学结构及其活性的完整性 ; （2）蛋白多肽类药物在高温下容易变性 ,造成干燥后生物活性的降低 ;冷冻干燥的过程是在低温状态下进行的,工艺过程对组分的破坏程度
1.目的：建立冻干粉针生产工艺规程，确保冻干粉针的生产过程按规定程序进行。 2.范围：适用于冻干粉针生产的全过程。 3.责任者：生产管理部技术员、质量管理部QA 监督员、车间工艺员、各工段长、操作工。 题 目 冻干粉针工艺规程通则 编 码 STP-TF （Z ） -1001-02 制 定 人 制定日期 审 核 人 审核日期 批 准 人 批准日期 颁发部门 生产管理部 颁发数量 3份 执行日期 替 代 STP-TF （Z ） -1001-01 分发部门 质量管理部、生产车间、生产管理部 变更原因 更换版本 共 11 页 第 1 页 黑龙江澳利达奈德制药有限公司 HEILONGJIANG AOLIDANED PHARMACEUTICAL CO.,LTD . 标 准 技 术 规 程
4.正文 冻干粉针工艺流程及环境区域划分示意图。 操作过程及工艺条件 4.2.1洗瓶 4.2.1.1瓶子需经纯化水或注射用水冲洗，最终淋洗用μm滤膜滤过的注射用水至少冲洗一次。 4.2.1.2洗净的瓶子应在4小时内灭菌，灭菌温度设为350℃，时间在5分钟以上。 4.2.1.3隧道式干热灭菌器已灭菌/去热原瓶子的出口应在单向流保护罩内存放。 4.2.2胶塞清洗：丁基胶塞需用注射用水清洗，至最终淋洗水符合质量要求。 4.2.3胶塞的灭菌：经125℃灭菌150分钟。 4.2.4称量 冻干粉针工艺流程及环境区域划分示意图。
图例 D 级区 C 级区 B 级区 ﹡ A 级区 非最终灭菌无菌冻干粉注射剂工艺流程及环境区域划分示意 图
4.2.4.1按处方及SOP要求配料，记录原辅料代号、品名、批号并做好称量记录。 4.2.4.2称量及计算必须复核，操作人、复核人应在记录上签名。 4.2.4.3剩余的原辅料应封口贮存。 4.2.4.4天平及其他称重设备每次使用前应校正，并定期由计量部门专人校验，校验结果应予记录。 4.2.5配液 4.2. 5.1配制药液用的注射用水必须符合要求。 4.2. 5.2按品种进行在线控制。如测定PH值等。 4.2. 5.3凡接触药液的设备、管道和容器具，应根据SOP进行清洁，必要时进行灭菌处理。 4.2. 5.4在线控制用计量器具应按SOP要求校验后方可使用。 4.2. 5.5按批生产记录及SOP的要求做好各种记录。 4.2.6过滤
冻干燥工艺流程及其应
目录冷冻干燥工艺的原理及特点…………………真空冷冻干燥机组成…………………………冷冻干燥工艺……………………………………食品冷冻干燥技术的运用……………………冻干食品的特点…………………………………我国食品冻干技术面临的问题………………冷冻干燥工艺的应用前景……………………结论…………………………………………………参考文献……………………………………………
冷冻干燥工艺流程及其应用 1冷冻干燥工艺的原理及特点 1.1冷冻干燥工艺原理 冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体。然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得干燥制品不失原有的固体骨架结构，保持
物料原有的形态,且制品复水性极好。然后在适当的温度和真空度下进行冰晶升华干燥，等升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水，从而获得干燥的产品的技术。冷冻干燥过程可分为制品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）、二次干燥（解吸干燥）、和密封保存五个步骤。利用冷冻干燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的水溶液，或不含微生物组织的水溶液。产品在冻结之后置于一个低水气压下,这时包含冰的升华,直接由固态在不发生熔化的情况下变成汽态。与其他干燥方式相比避免了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性在保存时不易改变。实际需要的低水汽压是靠真空的状况下达到的。 图1：水的平衡相图 1.2冷冻干燥工艺存在的优缺点
1.2.1冷冻干燥工艺的优点 （1）冷冻干燥的过程中样品的结构不会被破坏,因为固体成分被在其位置上的坚冰支持着,在冰升华时会留下孔隙在干燥的剩余物质里。这样就保留了产品的生物和化学结构及其活性的完整性; （2）蛋白多肽类药物在高温下容易变性,造成干燥后生物活性的降低;冷冻干燥的过程是在低温状态下进行的,工艺过程对组分的破坏程度小,热畸变极其微弱,对不耐热药物特别是蛋白质多肽类药品非常适合[1]; （3）冷冻干燥的药剂为液体,定量分装比粉剂或片剂精度高;用无菌水溶液调配且通过除菌过滤、灌装,杂质微粒小、无污染。制品为多孔结构,质地疏松,较脆,复水性能好,重复再溶解迅速完全,便于临床使用; （4）冻结物干燥前后形状及体积不变化;干燥后真空密封或充氮密封,消除了氧化组分的氧化作用。 1.2.2冷冻干燥工艺的缺点 （1）设备造价高,干燥速率低,能耗高。 （2）工艺时间长（典型的干燥过程周期需要20小时左右）。 （3）生产成本高，能耗大。 （4）生物活性物质采用冻干制剂主要是为了保持活性,但配料选择不合理，工艺操作不合理，冻干设备选择不适当都可能在冻干制剂制备过程中失活,导致产品前功尽弃,这是生产冻干制剂的关键,需进行基础研究和针对特定产品反复试验。
注射用利福霉素钠0.25g（北京星昊） 冷冻与干燥 1 、制冷：使板层温度降低至-45℃以下，保持1～3小时，产品温度 达-35℃以下后，再转后箱制冷-45℃以下，开启真空系统至15pa 以下。 2、升华：冻干的板层温度加控制。 冻干完毕后，通入除菌空气至真空度在0.01～0.05MPa时，停止充气，再启动冻干机的自动压塞装置，使胶塞完全压紧为止。然后从下而上逐盘出箱，送至轧盖岗位。 3、冻干结束的条件为： ①真空度≤4pa；②真空度在稳定状态下保持2小时。
注射用盐酸左氧氟沙星（0.1g；0.2g；0.3g）（广州丽珠） 冷冻与干燥 1、制冷：使板层温度降低至-45℃以下，保持1～3小时，产品温度 达-35℃以下后，再转后箱制冷-45℃以下，开启真空系统至15pa 以下。 2、升华：冻干的板层温度按控制。 冻干完毕后，通入除菌空气至真空度在0.01～0.05MPa时，停止充气，再启动冻干机的自动压塞装置，使胶塞完全压紧为止。然后从下而上逐盘出箱，送至轧盖岗位。 3、冻干结束的条件为： ①真空度≤4pa；②真空度在稳定状态下保持2小时。
注射用盐酸克林霉素（0.3g；0.45g；0.6g；0.9g）（北京四环科宝）冷冻与干燥 1、制冷：使板层温度降低至-45℃以下，保持1～3小时，产品温度达-35℃以下后，再转后箱制冷-45℃以下，开启真空系统至15pa以下。 其中第4段为缓慢均匀升温。 冻干完毕后，通入除菌空气至真空度在0.01～0.05MPa时，停止充气，再启动冻干机的自动压塞装置，使胶塞完全压紧为止。然后从下而上逐盘出箱，送至轧盖岗位。 3、冻干结束的条件为： ①真空度≤4pa；②真空度在稳定状态下保持2小时
三效蒸发结晶设备的工艺流程 设备组成：换热器、蒸发室、强制循环泵、闪蒸罐、出盐泵、转料泵、盐分离器、离心机、沉盐器、冷凝器、冷凝罐真空泵。 生蒸气运行路线：生蒸汽进入一效换热器进行换热，换热后的的蒸气进入冷凝器冷凝排出。一少部分生蒸汽连接到蒸发室料斗出口处效间管，连接处上下有阀，目的是防止管路堵塞时，用生蒸汽将其冲开。 原液运行路线：原液经预热器、强制循环泵送到换热器中加热至过热蒸气、过热溶液进热蒸发室进行分离，分离后的液体大部分经强制循环泵进入换热器进行再次换热循环。少部分浓溶液通过效间管进入下一效进行蒸发结晶。而结晶沉淀到蒸发式料斗内，通过管道运输到沉盐器中。进入二效地浓溶液经强制循环泵进入二效换热器，经加热形成过热溶液再次做与一效相同的过程。三效后的浓溶液经转料泵进入盐分离器中，在分离器中产生的蒸气回到三效中继续蒸发。当盐分离器中结晶到一定量时打开阀门，晶体进入离心机将晶体干燥，离心后的液体进入沉盐器，晶体回收可直接出售。 二次蒸气路线：在一效蒸发室内生成的二次蒸气进入到二效换热器作为换热热源，换热后的冷凝液体进入闪蒸罐。在闪蒸罐中产生蒸气，闪蒸蒸气随二效的二次蒸气进入三效换热器，闪蒸后的液体与三效冷凝后的冷凝液体再次进入闪蒸罐。二效二次蒸气进如三效换热器经换热冷凝后进入闪蒸罐。闪蒸蒸气与三效二次蒸气进入冷凝器，用循环冷却水冷却，其中不凝气体携带部分蒸气，进入真空泵。在真空
泵作用下分离水和不凝气体，排出不凝气体，收集纯净水。闪蒸罐中的液体与冷凝器出来的冷凝液体一同进入到冷凝水罐中，一定量后排出。 机械密封淡水：淡水循环到三个强制循环泵、出盐泵和转料泵中用塑料管就行。
目的：建立冻干粉针配液岗位标准操作程序防止污染和差错，使工作人员正确操作 范围：适用于冻干粉针配液岗位操作全过程 责任：车间主任、岗位操作人员、QA人员 1.主要生产设备
2.操作过程 准备工作 人员按SOP-03-003《人员进入万级洁净标准操作规程》进入配液岗位。 生产前的检查。 核对本批生产用文件已准备（批生产记录、批生产指令）,核对生产状态标志与本批生产指令； 确认设备和工作场所没有遗留与本批生产无关的物料、产品和文件,核对清场合格在有效期内，如不在有效期内按（清场操作规程）进行重新清场； 查看温度18～26℃，相对湿度65%以下记录。 检查设备和各部件应完好，设备及容器工具已清洁灭菌，并在有效期内。将终端过滤器已作泡点测试应合格。（μm压力≥，μm≥，μm呼吸器每三个月检测一次，泡点压力≥。） 计量器具已校验合格，并在有效期内。 确认设备运行正常； 确认电源、蒸汽、注射用水正常。 配液罐须标明配制产品名称、规格和批号、生产日期，滤芯按品种专用，不同品种用不同的滤芯； 操作
按批生产指令领入原辅料，配液前核对原辅料品名、规格、批号、生产厂及数量。 在称量间进行原辅料的称量及复核，按批指令的投料量称取相应数量的原辅料及做好标示记录，操作人、复核人均应该在原始记录上签名，再称重剩余的原辅料，重量复核正确后封口，在包装外贴上标明物料名称、批号、日期、剩余量及签名的标签； 配液过程按照不同品种的工艺规程进行操作； 药液脱碳后经μm及μm滤芯过滤; 过滤后取滤过药液送QC按各中间体质量标准检查，检验合格后输送给灌装岗位; 进行物料平衡计算，确认符合要求或经偏差分析确认正确，把剩余物料退出岗位。 检查和填写设备运行记录、批生产记录完整后，待清场结束后将批生产记录交车间办公室 3清场 清除与本批生产有关的物料、产品和文件。 使用后的μm滤芯做起泡点试验，检测是否合格； 将可拆卸的管道、过滤器以及容器工具进行清洁清洗，按规定位置摆放并做好标示； 按各自的操作规程对电子秤、除尘器及配液罐进行清洁； 各操作间按《万级洁净区清洁操作规程》进行清洁消毒。 清场结束后经QA检查合格后发放清场合格证，正本附于批生产记录中，副本挂在指定位置； 4注意事项
果蔬真空冷冻干燥工艺与技术 由于冻干食品避免了传统脱水技术方法带来的变色、变味、营养成分损失大、复水性差等缺陷，具有保持原食品形、色、香、味、营养不变、复水性好、重量轻、可常温贮藏等优点。因此，冻干食品在国际市场的价格是热风干燥食品4～6倍，是速冻食品7～8倍。它在登山、航海、探险、军队野战等特殊场合中具有不可替代的地位，也是宇航员在太空中的主要食品。 冻干食品在一些发达工业国家已经达到相当高的普及水平，美国、日本冻干食品的比重已达到40%以上。椐有关部门统计，目前，美国每年消费冻干食品500万t，日本160万t，法国150万t，其他国家也很可观。日本每年约需花1000亿日圆进口冻干食品，香港、新加坡和南韩每年进口冻干食品达500亿日元。日本、美国及欧洲等每年约需冻干大蒜粉6000t，可见冻干食品的国际市场之大。 随着我国经济的可持续发展和人民生活水平的不断提高，人们对食品质量的要求越来越高，特别是对高质量的婴幼儿食品和保健食品的需求量急剧增加。另外，我国旅游、探险、航海事业必将有大的发展，同时高档餐饮业的迅速崛起、人们生活节奏的加快，都对方便即食食品的需求量越来越大。因此，发展冻干食品具有广阔的国际、国内市场。 5.7.2冻干食品生产的基本原理 与其它干燥方法一样，要维持升华干燥的不断进行，必须满足两个基本条件，即热量的不断供给和生成蒸汽的不断排除。在开始阶段，如果物料温度相对较高，升华所需要的潜热可取自物料本身的显热。但随着升华的进行，物料温度很快就降到与干燥室蒸汽分压相平衡的温度，此时，若没有外界供热，升华干燥便停止进行。在外界供热的情况下，升华所生成的蒸汽如果不及时排除，蒸汽分压就会升高，物料温度也随之升高，当达到物料的冻结点时，物料中的冰晶就会融化，冷冻干燥也就无法进行了。 供给热量的过程是一个传热过程，排除蒸汽的过程是一个传质的过程，因此，升华干燥过程实质上是一个传热、传质同时进行的过程。自然界中所发生的任何过程都有驱动力，升华干燥中的传热驱动力为热源与升华界面之间的温差，而传质驱动力为升华界面与蒸汽捕集器（或冷阱）之间的蒸汽分压差。温差愈大，传热速率愈快；蒸汽分压差愈大，传质（即蒸汽排除）速率愈快。 冻干时，既要保持产品的优良品质，又要取得较快的干燥速率。升华所需要的潜热必须由热源通过外界传热过程传送到被干燥物料的表面，然后再通过内部传热过程传送到物料内冰升华的实际发生处。所产生的水蒸气必须通过内部传质过程到达物料的表面，再通过外部传质过程转移到蒸汽捕集器（冷阱）中。任何一个过程或几个过程一起都可能成为干燥过程的“瓶颈”，它取决于冻干设备的设计、操作条件以及被干燥物料的特征。只有同时提高传热、传质效率，增加单位体积冻干物料的表面积，才能取得更快的干燥速率。 在冰晶的升华过程中，每升华1g冰晶约需吸收2822.4J的热量，假如没有热量来源，冰晶升华时将会从制品中吸热，亦即通过降低制品的温度来维持升华所必须的热能，当制品的温度降低后，其冰晶饱和蒸汽压亦降低，当降低到与环境中绝对压力相等时，升华亦即停止，因此，冻干过程中，必须给制品施加热能，但是，要在真空环境中传输热能，也不是一件容易的事情，为此，人们设计出下列种种加热方式： ①接触传热方式这是一种最简单的加热方法，在干燥室内设置可加热的多层搁板，上面放置装有被干燥食品的干燥盘。利用干燥盘与搁板接触传导加热。在这种情况下。加热搁板与干燥盘，干燥盘与干燥食品间不能完全良好地接触，因此利用这中方法进行加热时，干燥时间多少较其它方法长些，但其优点是干燥是构造简单，并可充分利用空间。 ②复式加热方式接触传导仅加热食品的一面，而在本法中被干燥的食品两面都与加热板接触，因此传热良好而可缩短干燥时间，所采用的方式将被干燥食品在与加热板接触前，先以金属网状铝板夹住，以打开升华时水蒸汽的通道并减少其阻力，然后用液压加上搁板，使之与网状铝板接触，此法优点是可缩
冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作 生产质量技术指导原则 为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。 冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。 1.人员培训管理 1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。 无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。 1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。 1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年内,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。 2. 厂房、设备与设施 2.1厂房、设备与设施管理
2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。 2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。 2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。 2.2HVAC系统 2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。 应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。 2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。应对无菌操作区域微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位臵和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。 2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。 项目及内容频次要求（至少） 悬浮粒子静态测试1次/3月 空气流速测定1次/半年 高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年 流向/型测试（如气雾试验录像）1次/年 环境和人员微生物监控每班 备注：设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。装臵有接触并拿开后，要加盖并尽快用适当的培养条件培养。
冷冻干燥工艺流程及其应用
目录 冷冻干燥工艺的原理及特点………………… 真空冷冻干燥机组成………………………… 冷冻干燥工艺……………………………………食品冷冻干燥技术的运用…………………… 冻干食品的特点…………………………………我国食品冻干技术面临的问题……………… 冷冻干燥工艺的应用前景…………………… 结论…………………………………………………参考文献……………………………………………
冷冻干燥工艺流程及其应用 1冷冻干燥工艺的原理及特点 1.1冷冻干燥工艺原理 冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体。然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得干燥制品不失原有的固体骨架结构，保持物料原有的形态,且制品复水性极好。然后在适当的温度和真空度下进行冰晶升华干燥，等升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水，从而获得干燥的产品的技术。冷冻干燥过程可分为制品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）、二次干燥（解吸干燥）、和密封保存五个步骤。利用冷冻干燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的水溶液，或不含微生物组织的水溶液。产品在冻结之后置于一个低水气压下,这时包含冰的升华,直接由固态在不发生熔化的情况下变成汽态。与其他干燥方式相比避免了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性在保存时不易改变。实际需要的低水汽压是靠真空的状况下达到的。
图1：水的平衡相图 1.2冷冻干燥工艺存在的优缺点 1.2.1冷冻干燥工艺的优点 （1）冷冻干燥的过程中样品的结构不会被破坏,因为固体成分被在其位置上的坚冰支持着,在冰升华时会留下孔隙在干燥的剩余物质里。这样就保留了产品的生物和化学结构及其活性的完整性; （2）蛋白多肽类药物在高温下容易变性,造成干燥后生物活性的降低;冷冻干燥的过程是在低温状态下进行的,工艺过程对组分的破坏程度小,热畸变极其微弱,对不耐热药物特别是蛋白质多肽类药品非常适合[1]; （3）冷冻干燥的药剂为液体,定量分装比粉剂或片剂精度高;用无菌水溶液调配且通过除菌过滤、灌装,杂质微粒小、无污染。制品为多孔结构,质地疏松,较脆,复水性能好,重复再溶解迅速完全,便于临床
冻干工艺基础及经验 汇总
冻干工艺 一、技术简介： 真空冷冻干燥是先将制品冻结到共晶点温度以下，使水分变成固态的冰，然后在适当的温度和真空度下，使冰升华为水蒸气。再用真空系统的冷凝器(水汽凝结器)将水蒸气冷凝，从而获得干燥制品的技术。 技术优点：（1）它是在低温下干燥，不使蛋白质、微生物之类产生变性或失去生物活力。这对于那些热敏性物质，如疫苗、菌类、毒种、血液制品等的干燥保存特别适用。 （2）由于是低温干燥，使物质中的挥发性成分和受热变性的营养成分损失很小，是化学制品、药品和食品的优质干燥方法。 （3）在低温干燥过程中，微生物的生长和酶的作用几乎无法进行，能最好地保持物质原来的性状。 （4）干燥后体积、形状基本不变，物质呈海棉状，无干缩；复水时，与水的接触面大，能迅速还原成原来的性状。 （5）因系真空下干燥，氧气极少，使易氧化的物质得到了保护。 （6）能除去物质中95～99%的水分，制品的保存期长 二、冻干流程 样品预冻、升华干燥（第一干燥阶段）、解析干燥（第二干燥阶段）以及干燥后保存： 2.1样品预冻阶段： 2.1.1 预冻过程变化
溶液在冷冻过程中溶质和溶剂存在一个相互分离的过程，大多数冻干药品是以水为溶剂，所以以水为例来说明溶液的凝结过程。随着温度的下降到某一温度时，水开始结晶，这时的温度是制品的过冷温度。由于结晶放热，制品温度开始升高后再下降，随着水结晶的增加，溶液的浓度会增加（为了有利于干燥，一般冻干产品溶液配制成含固体物质4%-15%的稀有溶液）。此外，根据产品的性质不同，这时会有两种情况： 一种是溶质可以结晶的产品，随着制品温度的下降，稀溶液变为浓溶液，并逐步成为饱和溶液，温度继续降低时，由于溶解度降低，将会有溶质析出，最后成为冰晶体和溶质晶体的共晶混合物，晶体的大小和冷冻速率有关，这时的温度就是产品的共晶点温度。这个过程也是一个放热过程，在冷冻曲线上也出现过冷和平台。 另一种是溶质不结晶的产品，随着制品温度的下降，稀溶液变为浓溶液，温度继续降低时，溶液以玻璃态形式冻结，这时的温度就是产品的冻结温度。在冰晶的间隙中就形成了微观的玻璃态结构。 预冻会对细胞和生命产生一定的破坏作用，其机理是非常复杂的，一般认为，预冻过程中水结冰所产生的机械效应和溶质效应是引起生化药品在冻干过程中失活或变性的重要因素。机械效应是指水结冰时体积增大，致使活性物质活性部位中一些弱分子力键受到破坏，从而使活性损失；溶质效应是指水结冰以后引起溶质浓度上升以及由于各种溶质在各种温度条件下溶解度变化不一致引起pH值的变化，导致活性物质所处的环境发生变化而造成失活或变性。2.1.2 常见预冻方法及控制 冷冻方式要根据产品的特性，采用慢冻、快冻、预冻退火：