乙肝抗病毒治疗的停药问题
发表时间：2012-03-14T10:12:33.980Z 来源：《中外健康文摘》2011年第47期供稿作者：郭德洪李晓华
[导读] 慢性乙型肝炎的治疗以抗病毒为主线，而在干扰素总体有效率不高，核苷类似物疗程较长
郭德洪李晓华（郑州市第六人民医院中西医结合肝病一科 450000）
【摘要】乙肝抗病毒治疗十分重要，而患者的随意停药却普遍存在，本文通过对近3年300例乙肝抗病毒治疗患者停药原因进行分析，进行归纳总结，指导科学合理的抗病毒治疗。
【关键词】停药抗病毒乙肝
慢性乙型肝炎的治疗以抗病毒为主线，而在干扰素总体有效率不高，核苷类似物疗程较长，费用较高的情况下，只有不足25%的患者正确地使用了抗病毒治疗［1］，抗病毒治疗的停药问题十分普遍，而有时停药后果十分严重，甚则诱发重型肝炎爆发，危及生命［2］。本文汇集300例停药患者的材料，进行整理、分析，查探停药原因，指导科学、合理地应用抗病毒治疗。
【停药原因】
1.疗效差：干扰素的总有效率不高于50%，长效干扰素略高于短效干扰素，但其优势集中在副作用较小，其半衰期长，每周仅用药一次。因干扰素停用无明显不适反应，在用至3个月时，因疗效不明显而有50%停药，另有40-47%坚持到6个月仍无效后停药，很少有无效或微效情况下用够1年者。核苷类似物服用者在第一次检测病毒载量后如无效，有24%停药，40%调换或联合用药，26%坚持至6个月，仍无效者，其中37%停药，其余调换或联合用药；第一次检测有效者又面临耐药问题，且随使用年限延长而耐药率逐渐增长，严重影响患者长期用药的信心。
2.时间长：抗病毒治疗疗程长，干扰素由早期的6个月延长至1年，认为干扰素的抗病毒作用和疗程相关，疗程越长，病毒的清除与抑制作用越明显［3］，目前更推荐18个月甚至更长；核苷类似物至少2-3年，甚至有的要终身服用。患者普遍接受12-24个月的疗程，因而符合抗病毒治疗条件者应首先选用干扰素，无效者再考虑核苷类似物，而因其疗程长，停药后反弹率高，有36%的患者望而却步，不再进行抗病毒治疗。
3.费用高：短效干扰素足疗程大约2万元，且不包括治疗期间的化验费及其他费用；长效干扰素大约10万元，一般患者难以承受；拉米夫定1年费用5000元，阿德福韦酯4000元，替比夫定7000元，恩替卡韦12000元，国产抗病毒药物下浮约15-30%，而随着使用时间的延长，费用也水涨船高。
4.沟通不足：31%患者仅在1次门诊后就使用了抗病毒药物，思想准备不足，草草使用，而又草草停用；23%患者在第一次检查病毒载量转阴后就停用药物，而不了解抗病毒治疗的疗程和停药标准。
5.副作用：干扰素常有发热、头身疼痛、乏力、消化道反应，因不能忍受这些症状而停药的有5%，以中老年患者居多，尤其是那些有基础疾病的；有3%因出现血细胞严重下降，甲状腺功能亢进，血压血糖不稳定等禁忌症而停药。
6.其他原因：因工作性质不稳定，储存条件不足，购买不便，意外妊娠等原因而停药，以干扰素居多。
图表分析：因疗效停药的集中在干扰素，因时间停药的集中在口服药，因费用停药的集中在替比夫定和恩替卡韦，因沟通不足的阿德福韦酯较为突出，因副作用停用的口服药较少，其他原因的以短效干扰素居多。
【分析对策】
1.提高疗效，现有抗病毒药物单独使用的有效率相对固定，为提高有效率，联合用药是一个发展趋势［4］，如阿德福韦酯联合拉米夫定，阿德福韦酯联合干扰素等；严格掌握适应症，未达到抗病毒治疗标准的坚决不能使用，现代“指南”的制定特别强调循证医学，ALT达到2倍正常值上限作为抗病毒治疗依据，而ALT达到5倍正常值以上，抗病毒治疗的完全应答率要高很多，而ALT在2～3倍正常值的患者完全应答率较低［5］。观察未达到抗病毒标准而应用干扰素的，有效率不足5%。
2.缩短疗程，尽可能首选干扰素，干扰素疗程固定，停药无明显副反应，对于第一次进行抗病毒治疗，年纪较轻的患者，应首选干扰素。
3.降低费用，选药一定要结合患者经济能力，在疗效相当的情况下，能选国产的，不用进口的；能选短效干扰素的，不选长效干扰素；能联合应用规避耐药的，不选序贯治疗易致耐药的。
4.加强沟通，详细讲解抗病毒治疗的必要性，有益性，长疗程，有效率，高花费，给患者足够的认知时间，权衡时间，决定时间，避免草草开用，又匆匆停药。
5.减少副作用，用药前首先排查禁忌症，有甲状腺功能亢进、高血压、糖尿病、心脏病、自身免疫性疾病、抑郁症等病史者，尽量不用干扰素或仅在病情稳定控制下才开始使用，并严密观察；应用阿德福韦酯应观察肾功能，应用替比夫定应监测肌酸激酶等，当副作用初显苗头时就及时应对。
6.选药时要个体化，充分考虑到患者工作性质，储存条件，居住环境，婚育状况等，避免因个体原因而停药。
【讨论】
传统社会仍然对肝炎有偏见，乙肝患者本身就思想压力大，抗病毒治疗更关系到患者今后1-2年，甚至更长时间的病情变化，对患者的病情、心理、经济、生活、工作、交际等方面都会产生巨大的影响，不可不慎重，不可随意停用，也不可随意启用。临床中要真正关心病
五种公认乙肝抗病毒药物对比及选用 全网发布：2011-06-23 19:55 发表者：黄星244075人已访问 目前，乙肝基本上是不能彻底治愈的，治疗的目标有两个，即（1）保证肝功能正常运转；(2)延缓或阻止肝脏病理性恶化(即肝硬化、肝癌等病变)。要达到上述两个目标，就需要阻断肝细胞炎症而发生坏死，而乙肝病毒是导致肝细胞炎症而发生坏死的根本原因，由此可见,抗病毒是最重要、最根本的手段。目前被专家公认的乙肝抗病毒药物一共两大类，共五种，分别是干扰素类（普通干扰素、长效干扰素）和核苷类（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦）。这里我们就来对比一下这五种乙肝抗病毒药物的优缺点及如何正确选用抗病毒药物。 1：干扰素（普通干扰素、长效干扰素）：疗效与麻烦同在的“富人药” 有人将干扰素的出现誉为乙肝抗病毒药物的第一个里程碑，从上个世纪八十年代末九十年代初起，干扰素广泛应用于乙肝治疗，也标志着历史推进到“干扰素时代”。刚刚出道的干扰素便带给人们不小的惊喜，显示出前所未有的疗效。经过干扰素正规治疗的慢性乙肝患者，大约有35%以上能达到预定疗效，若在此基础上再联合使用胸腺肽，疗效还可更上一层楼。干扰素是一种注射用2药，药物半衰期短，要维持药效须隔天注射一次，这给病人带来不小的痛苦和不便。2005年，罗氏公司的长效干扰素派罗欣通过美国FDA 批准，被正式用于乙肝治疗，使这个问题得到一定程度的缓解，因为它只需每周注射一次。 医生们发现，治疗前转氨酶高（但低于正常值的10倍）、DNA指标小于2×108者以及女性患者使用干扰素治疗效果相当的好，此外，病程短、非母婴传播、肝纤维化程度轻且无合并其他肝炎病毒感染者使用效果也相当不错。 另外，据高志良教授透露，干扰素还有一项特别的能耐，它居然能使一部分人的乙肝表面抗原转阴，不过这个数量不大，只有3%，而这是拉米夫定等核苷类药物所不能做到的。 “路遥知马力，日久见人心”，随着干扰素剂量的不断加大，以及疗程的不断延长，干扰素的缺点越来越清晰地呈现在人们面前。在使用干扰素的开始几天，医生们发现很多病人都像得了重感冒一般：发热、头痛、乏力、全身肌肉和关节疼痛……不过，这种症状在注射三五次后便可消失。 有些病人用完干扰素后，发现脱发开始增多，有时拿起梳子一梳，头发便一缕缕往下掉。很多使用者的骨髓受到抑制，血小板和白细胞都会降低，病人感觉很难受。有少部分病人可能出现精神方面的损害，如抑郁、妄想症、重度焦虑。不过，这些不良反应只是在部分病人身上出现，而且其损伤是一过性的，停用后几天到几个月，上述不良反应便可烟消云散。所以，在用药过程中，病人需要密切留意这些不良反应的出现，有异常情况马上告诉医生，这样医生便可根据不良反应的程度来调整剂量和给药频率。肝功能失代偿（转氨酶高于正常值的10倍以上）的病人要特别小心，因为他们一旦用了干扰素，肝功能将发生急剧的损害，出现严重黄疸。 高志良教授特别强调，使用干扰素者应密切监测副反应，要每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标。如治疗前就已存在甲亢，最好先用药物控制好，再开始干扰素治疗。另外，应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。
乙肝抗病毒治疗推荐方案 (一) 慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者对慢性HBV 携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg 携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3~6 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT ≥2×ULN，且同时HBV DNA 阳性，可用IFN α或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。 (二) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者 对于HBV DNA 定量≥ 1×105 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT1．普通IFN α 5 MU( 可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周 3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6 个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 年或更长[52] (II)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6 个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。 2．PegIFN α-2a 180 μg，每周1 次，皮下注射，疗程1 年(I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。 3．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服。治疗1 年时，如HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALT 复常，HBeAg 转阴但未出现抗-HBe 者，建议继续用药，直至HBeAg 血清
学转换，经监测2 次 (每次至少间隔6 个月)，仍保持不变者可以停药[85] (II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。 4．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定 [85](II)。 5．恩替卡韦 ( 对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定。 (三) HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者 HBV DNA 定量≥1×104 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT 因需要较长期治疗，最好选用IFN α(ALT 水平应1．普通IFN α 5MU ，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1 年 (I)。 2．PegIFN α-2a 180μg，每周1 次，皮下注射，疗程至少 1 年 (I)。 3．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。当监测 3 次 (每次至少间隔 6 个月)，HBV DNA 检测不到(PCR 法) 或低于检测下限和ALT 正常时可以停药[87]（II）。4．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。治疗终点同阿德福韦酯[87] (II)。 5．恩替卡韦 (对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照阿德福韦酯。
乙肝抗病毒治疗药物 简介 乙肝抗病毒治疗药物是指在治疗乙肝患者疾病的过程中，通过的药物制剂来抑制病毒复制，并最终清除乙肝病毒，能够控制病情进展的一类药物的统称。目前抗病毒治疗是慢性乙肝的根本治疗方法。对于符合抗病毒治疗的乙肝患者只有采用乙肝抗病毒治疗药物进行治疗，才能实现疾病的康复。 指南 抗病毒要讲究时机，并不是所有感染乙肝病毒的人都需要治疗。乙肝病毒携带者即使HBV DNA水平很高，只要肝功能正常，就无需进行抗病毒治疗。但要坚持定期检测，不能掉以轻心。 2010年最新出版的《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》指出，HBV DNA水平超过1×104拷贝/ml和（或）血清ALT水平超过正常值上限，肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。此外，肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的患者，也应该立即开始抗病毒治疗。 后果 近期国内的一项万人调研结果显示：在口服抗病毒中，63%患者自行停药，其中57%的患者病情加重。专家指出，乙肝抗病毒药物治疗，需要长期吃药,通常情况下需要2年左右的时间,如果停药一定要在专科医生指导下，不然病情不稳固的情况下停药，不仅起不到对乙肝病毒的抑制作用，而且还可能加速耐药的发生，甚至使病毒的复制反弹，导致病情加重。 毒药物治疗 治疗的适应症 乙肝带毒者不是抗病毒治疗的适应症，一般都不应当使用抗HBV药物。但是，当本人强烈要求进行治疗时，就一定要做肝穿刺检查，如能证明肝脏确确实实存在炎症改变，又符合慢性乙肝的病理学诊断标准，或通过肝穿刺证明是早期肝硬化，同时血清学检测HBv标志物证明有病毒的复制，这才可以给予抗病毒治疗。
慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状分析慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个严重的公共卫生问题。全世界约20亿人被HBV感染，其中慢性感染3.5亿人,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。我国是HBV感染高流行区，有1.2亿人口为HBV感染者，其中，慢性乙型肝炎（简称慢性乙肝）为7000万。我国慢性HBV感染的特点是持续时间漫长，临床上可分为3个时期：免疫耐受期，慢性肝炎期，低或非复制期。在我国感染年龄是影响慢性化的主要因素。围产期感染多形成慢性感染，在成年期感染引起急性肝炎，其中10%可形成慢性肝炎。围产期与宫内感染HBV的婴幼儿形成免疫耐受，带毒持续时间长，而成年期感染者往往缺乏免疫耐受期［1,2］。 慢性HBV感染免疫耐受期长短不一，此期肝功能检测正常，无症状，常称为慢性HBV携带者。以后进入免疫清除期，肝脏出现炎症反应，转氨酶（ALT/AST）升高，并出现轻重不一的临床肝脏炎症症状。当发展到慢性肝炎阶段以后，每年大约2%～5.5%的慢性乙肝患者发展成肝硬化，最后一部分发展成失代偿性肝硬化、肝癌,往往夺去生命。 防治病毒性乙型肝炎要从源头上阻断HBV感染,同时,也不能忽视慢性HBV感染的治疗。乙肝疫苗预防接种是从源头上阻断HBV感染的理想措施，然而我国是个肝炎大国，即使到2010年5岁以下儿童HBsAg携带者降到1%以下，全国人群HBsAg携带率降到7%以下，也仍将有约7000万人群携带HBsAg。因此，已形成大量的慢性HBV感染者的治疗问题，仍是一个亟待解决的问题［3］。
1 慢性HBV感染要不要药物治疗 国内外肝病学者对慢性HBV携带者多数不主张抗病毒治疗，主张进行医学观察。对ALT＜2 u/L的慢性乙型肝炎患者亦如此。而这类患者最近已经有人研究证明形成肝硬化并发症的风险同样存在。已经有些肝病专家指出：目前已是重新评估现行美国肝病学会、欧洲肝病学会以及亚太肝病学会的治疗指南的时候了。重新评估什么呢？一是HBeAg血清转换是不是抗病毒药治疗特点的指标。因为即使抗HBe出现后，每年持续有4%的病例形成肝硬化，并且也可发生肝癌。二是HBV DNA降到＜1×103 copies/ml,肝硬化并发症仍可发生。三是ALT＜2 u/L仍然有出现肝硬化的风险，并且＜1～2 u/L的风险最高［4］。 现在我们不能不重新评估我们对慢乙肝的治疗策略，应如何更好防止肝硬化并发症。目前国内外肝病学者共识：治疗慢性乙肝有效的方法是抗病毒疗法。 2 近年治疗慢性乙肝不同的抗病毒药物所取得的疗效［5］ 2.1 拉米夫定最先上市的第二代核酸类似物，每日口服1片（100 mg），治疗1年可明显抑制HBV DNA水平。治疗1、2、3、4、5年HBeAg血清学转换率分别可达到16%、17%、23%、28%和35%。然而，随着用药时间延长，病毒变异发生率逐渐增多，第1、2、3、4年后可分别达到14%、38%、49%、66%。虽然拉米夫定长期用药能降低肝硬化及肝癌的发生，减少肝失代偿的不良后果。但由于耐药株的出现，使药物失去疗效。停药可能导致肝失代偿，不得不换成阿德福韦或思替卡韦等。
慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家委员会 干扰素α（I F N-α）、核苷（酸）类似物（NUC）抗病毒单药治疗是目前慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的主要治疗策略，且CHB患者远期预后经抗病毒治疗后获得了显著改善[1-3]。然而单药治疗应答率较低，多数患者需长期用药，停药后维持应答率较低，长期治疗耐药变异率较高，限制了CHB患者单药治疗的临床应用。在抗病毒单药治疗基础上，为进一步优化CHB抗病毒治疗应答，不同作用机制、耐药位点不重叠的NUC药物进行联合抗病毒治疗是一个重要的选择。CHB联合抗病毒治疗研究已取得进展，积累了较为丰富的证据。为了推动和规范CHB的联合抗病毒治疗策略，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》、《Infection International （electronic edition）》编辑部组织国内部分专家对CHB联合抗病毒治疗的相关临床证据进行整理分析，形成了《慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识》。应该看到，CHB联合抗病毒治疗的临床证据目前还不充分，本共识不能回答CHB联合抗病毒治疗中所能遇到的全部问题。随着CHB联合抗病毒治疗临床实践的不断发展和证据的不断累积，专家委员会将对本共识进行适时的修订。 1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的策略 1.1 单药治疗的局限性 现有CHB治疗指南主要是IFN-α或NUC单药治疗的策略推荐，虽然取得了显著的疗效，远期临床预后也取得了显著的改善，但单药治疗策略存在较多的局限性。 1.1.1 慢性乙型肝炎患者单药治疗应答率较低在HBeAg（＋）CHB患者中，1年的病毒学应答率（H BV DNA低于检测下限）在聚乙二醇化干扰素（PegIFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）及替诺福韦酯（T D F）治疗中分别为25%、36%～40%、21%、67%、60%和74%。普通IFN-α和PegIFN治疗者的HBeAg血清转换率约为30%，而NUC药物治疗者大约为20%，HBeAg血清学转换率随NUC药物治疗时间的延长而提高，但会受到耐药发生的影响。治疗1年时HBsAg阴转率在PegIFN、LAM、ADV、ETV、LdT和TDF分别为3%～4%、1%、0、2%、0和3%。 HBeAg（－）的CHB患者中，1年的病毒学应答率（H BV DNA低于检测下限）在PegIFN、LAM、ADV、ETV、LdT和TDF治疗中分别为67%、72%、51%、90%、88%和91%。治疗1年时HBsAg阴转率在PegIFN为3%，而在LAM、ADV、ETV、LdT和TDF治疗均为0。 1.1.2 慢性乙型肝炎患者单药治疗多数情况下需长期用药新近发表的《慢性乙型肝炎防治指南2010年修订版》对CHB患者应用NUC单药治疗的停药标准进行了更新[4]。对于HBeAg（＋）CHB患者，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且仍保持不变、且总疗程至少已达2年，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。而对于HBeAg（－）CHB患者则规定：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT 正常后，至少巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，
乙型肝炎抗病毒治疗进展 摘要】目的讨论乙型肝炎抗病毒治疗进展。方法根据患者临床表现结合检查 结果进行诊断并治疗。结论对慢性乙型肝炎应采用综合治疗，包括抗病毒、免 疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等治疗，其中抗病毒治疗在控制乙型肝炎病程 进展中起关键性作用。 【关键词】乙型肝炎抗病毒治疗进展 1.病原学研究 明确HBV是造成各种临床类型乙型肝炎的病原体。对于HBV的研究，现在已基本清楚HBV传染及复制的主要过程。但HBV如何进入肝细胞，是通过什么受 体或机制，尚不清楚。 除认识到HBV有多个亚型外，对HBV的多种变异的观察以及 HBV准种的发现，丰富了对HBV的认识；在临床工作中，人们观察到这些亚型、变异或准种可 能会影响HBV的发病过程，同时影响乙型肝炎的诊断、治疗及预防等各个环节， 但这些变异、准种的形成机制尚未完全清楚，而HBV变异的生物学意义如何?仍 然推测的成分较多，需进一步研究、阐明。 2.发病机制研究 乙型肝炎的发病机制中，机体免疫系统与 HBV之间的相互作用，尤其机体免 疫状态在HBV感染后的疾病谱中所起关键性作用已为大家所共识，但具体是如何 相互作用的仍未明确，有许多问题有待进一步研究。 HBV感染的慢性化的问题是乙型肝炎防治的一个热点问题，目前认为机体对HBV感染的免疫耐受是其慢性化的最主要原因，但免疫耐受的机制至今仍未明确，而且目前的研究主要集中于机体对乙肝病毒的作用，而对病毒与宿主细胞的相互 作用以及HBV对机体免疫系统的调节作用研究较少。 由于HBV的感染率有明显的种族趋向性和家族聚集性，因此宿主的遗传因素 可能是HBV感染慢性化的一个重要因素。但目前针对慢性乙型肝炎遗传易感性的 研究尚处于起步阶段，许多不一致甚至相互矛盾的实验结论有待进一步证实。 慢性乙型肝炎病情加重、恶化，肝纤维化及HBV感染与肝癌的机制目前尚未 完全明了。 3.治疗研究 目前已认识到对慢性乙型肝炎应采用综合治疗，包括抗病毒、免疫调节、改 善肝功能和抗肝纤维化等治疗，其中抗病毒治疗在控制乙型肝炎病程进展中起关 键性作用。虽然抗HBV药物有干扰素类和核苷类似物，已经取得了一定的疗效， 但远未满足临床的需要。目前经这些抗HBV药物治疗后，HBV的复制仅被抑制仍 难以彻底清除，而且复发率较高。人类仍需要研究或开发新的有效抗HBV药物， 在研究或开发新的更为有效的抗病毒药物的同时，如何科学、合理地使用现有的 抗病毒药物或通过联合用药等方法提高治疗效果，仍有许多工作要做。 目前慢性乙型肝炎抗病毒药物研究的主要方向： (1)抗病毒能力强、耐药发生率低的核苷(酸)类似物。 (2)干扰HBV核衣壳包装信号的药物，如杂芳基二氢嘧啶和苯丙酰胺等。 (3)作用于HBV受体、包装过程、核衣壳与HBsAg相互作用及HBx蛋白介导的病毒特殊功能的药物。 (4)应用反义核酸、核酶、siRNA等基因治疗药物。 (5)免疫调节剂，如抗病毒活性的细胞因子、toll样受体(活化天然免疫)。
1 . （多选题）慢乙肝治疗的目标是（） A .最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制 B .减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿 C .减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生， D .改善生活质量及延长生存时间 2 . （多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（） A .药物导致肾小管线粒体毒性 B .转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤 3 . （单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（） A .拉米夫定 4 . （多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（） C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 5 . （单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂量的是（） D .丙酚替诺福韦（TAF）
6 . （多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的报道（） A .阿德福韦 B .替比夫定 7 . （多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（） A .拉米夫定 C .恩替卡韦 8 . （多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（） A .新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物 C .TAF增强活性药物（二磷酸替诺福韦）向肝细胞的递送 D .相比TDF，降低TFV的循环水平 9 . （多选题）2019版中国慢乙肝指南中一线推荐的抗病毒药物是（） B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 10 . （单选题）TAF能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP）。在犬体内的药代动力学研究表明，肝脏能高效摄取TAF，摄取率约（）
抓住乙肝抗病毒治疗的时机 附一例报告 抓住乙肝抗病毒治疗的时机 附一例报告 患者傅某，男性，38岁，慢性乙型肝炎“大三阳”，HBsAg阳性十余年，肝功能异常1月，来我院门诊就诊，查HBsAg >250 IU/ml，HBeAg 1580.15s/co，HBV DNA 7.1×106copies/ml，ALT 238 u/L，AST 192 u/L，予以替比夫定600mg/日进行治疗。2周后查ALT376 u/L，AST 292 u/L，鉴于患者处于免疫进展期，不使用降酶药。治疗12周，患者HBV DNA转阴，HBsAg 225IU/mL，HBeAg 758.35s/co，ALT 160 u/L，AST 92 u/L。治疗24周，患者HBV DNA维持阴性，HBsAg 186 IU/ml，Hear 238.35s/co，ALT45 u/L，AST 43 u/L，此时加用贺维力每天10mg联合治疗。治疗48周，患者HBV DNA维持阴性，HBsAg 89 IU/ml，e抗原血清转换，ALT、AST均正常，继续替比夫定联合贺维力治疗。此后每12周检测一次，各项指标均维持正常，HBsAg滴度持续缓慢下降。治疗两年，查HBsAg消失，继续两药联合治疗，观察HBsAb滴度。治疗两年半，HBsAb 32IU/ml。继续巩固治疗半年，HBsAb 153IU/mL，停药观察。 讨论：慢乙肝抗病毒治疗应当规范，在合适的时间选择合适的患者选用合适的药物是规范治疗的关键！基线HBV DNA水平中等（7次方以下）、且转氨酶水平越高的患者，抗病毒治疗的疗效越佳。ALT水平不但反映了肝细胞损害程度，而且提示人体清除乙肝病毒的免疫能力。ALT水平高，说明机体免疫清除力强。如果像上述患者这样出现ALT持续升高，则表明患者处于免疫进展期，处于这个时期的患者是最适合抗病毒治疗的。 从免疫学的角度来看，这个病人初治时HBV DNA 7.1×106copies/ml，ALT 238 u/L，此时，肝细胞产生免疫抑制分子，和受体或配体结合形成免疫抑制，导致体内肝细胞发生炎症，在此时给予抗病毒治疗，可以事半功倍；2周后虽然ALT376 u/L，AST 292 u/L，但是因为其处于免疫进展期，不需要使用降酶药，继续使用替比夫定治疗，替比夫定治疗完全应答的CHB患者中Th1细胞因子水平较高，Th2细胞因子水平较低，替比夫定治疗慢乙肝患者外周血Tregs水平能明显下降。慢性乙型肝炎患者外周血或肝脏内Tregs数量增多，去除Tregs后，则能使HBV特异性T淋巴细胞免疫功能得到显著改善。 通过足量足疗程的治疗和密切的检测，根据病情及时调整治疗方案可以获得e抗原血清转换，甚至达到s抗原血清转换。 替比夫定是核甘类似物抗病毒药物，具有强病毒抑制和高E抗原血清转换的优点，同时还具有一部分免疫调节作用，如果病人HBV DNA<109copies/ml,ALT≥2×ULN，说明病人处于免疫清除期，此时使用替比夫定治疗，可获得最佳的疗效。 此外，在抗病毒治疗过程中可以根据路线图的原则，早期加用贺维力联合治疗，消除肝细胞cccDNA池，可提高疗效，增加治愈机会。
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/ba1834877.html, 乙肝抗病毒治疗需要多长时间 作者：刘士敬 来源：《家庭医学》2007年第05期 目前乙肝抗病毒治疗已经取得重大进展，以核苷类抗病毒药物为代表的一批新药，在临床一线发挥着举足轻重的治疗作用。这批药物包括恩替卡韦、阿德福韦、替诺福韦、替比夫定、恩曲他滨、拉米夫定等。最早使用的第一代核苷类抗病毒药物，例如更昔洛韦、泛昔洛韦等，由于疗效不佳以及不良反应严重等问题，现已不再用于治疗乙肝。第二代核苷类抗病毒药物的代表是拉米夫定，该药自1999底开始在我国使用，抑制病毒作用非常显著，没有明显不良反应。但是随着用药时间的延长，发现该药容易出现病毒变异耐药现象，而且以每年15％～20％的速度递增，导致抗病毒治疗的效果锐减，有些患者病情会加重。因此，拉米夫定也不是长期治疗的理想药物。随着第三代、第四代核苷类抗病毒药物的涌现，拉米夫定已经逐渐淡出一线药物，取而代之的是恩替卡韦、阿德福韦，以及即将上市的替比夫定、替诺福韦、恩曲他滨等。现在我国正在使用的恩替卡韦抑制乙肝病毒的速度最快，该药在美国使用已经三年有余，发生变异耐药现象仅为3％左右。阿德福韦长期使用时发生变异耐药现象也比较少见，但是该药抗病毒能力相对较弱，大剂量使用可能会造成肾脏损害。 乙肝抗病毒治疗是一项艰苦、长期的攻坚战，对于病情已经发展为肝硬化的乙肝患者来说，抗病毒治疗是终身性的；对于一般的慢性乙肝患者，至少要花费2年以上时间。 对于乙肝病毒e抗原阳性的乙肝患者(俗称为“大三阳”)，一旦符合以下条件，就要抗病毒治疗：(1)乙肝病毒DNA定量检测大于105／毫升。(2)谷丙转氨酶水平升高，如果肝功正常，需做肝穿检查，如果肝穿病理检查结果显示炎症活动程度大于2级水平，也需要进行抗病毒治疗。治疗终点的重点是：采用PCR方法检测乙肝病毒DNA阴转，乙肝病毒e抗原／e抗体发生血清学转换(乙肝“大三阳”转为乙肝“小三阳”)，这种现象出现后再巩固治疗12个月方可停药。如果有条件的话，最好在治疗终点时做肝穿检查，如果肝穿免疫组化结果显示，乙肝病毒核心抗原已经消失，此时停药更加保险。对于乙肝病毒e抗原阴性的乙肝患者(俗称乙肝“小三阳”，这些患者虽然乙肝病毒e抗原为阴性，但是乙肝病毒DNA检测始终为阳性。这类乙肝患者病情更加复杂，治疗更有难度)，这类患者只要符合以下条件就要抗病毒治疗：(1)乙肝病毒DNA定量检测大于104／毫升。(2)谷丙转氨酶水平升高，如果肝功正常，需做肝穿检查，如果肝穿病理检查结果显示炎症活动程度大于2级水平，也需要进行抗病毒治疗。这部分患者抗病毒治疗需要无限期长期进行。 对于处于代偿期的早期肝硬化患者，如果乙肝病毒DNA定量检测大于103／毫升，无论 肝功正常与否，都要进行抗病毒治疗，选用的药物为恩替卡韦或者阿德福韦，需要长期不间断服用。