血药浓度检测技术研究进展
发表时间：2017-07-04T14:26:49.593Z 来源：《医师在线》2017年5月上第9期作者：毛健[导读] 随着临床用药复杂度的不断增加，血药浓度检测对提高药物应用安全性具有积极的影响作用。
广西富川县人民医院临床药学科 542700 摘要：随着临床用药复杂度的不断增加，血药浓度检测对提高药物应用安全性具有积极的影响作用。目前，临床上血药浓度的检测手段与技术越来越丰富，如何在技术检测中提高血药浓度检测水平，是众多研究学者共同关注的焦点问题。本文围绕当前血药浓度检测技术的应用进展做一综述，旨在为药物安全性应用研究提供借鉴价值。关键词：血药浓度；检测；研究进展药物监测是临床上用于指导合理用药的重要方式，对制定个性化给药方案起着一定的指导作用。药物在血液中的浓度及其代谢浓度可以通过临床检验获得较为直接的监测信息，但是并不是针对所有药物进行监测，只有部分安全范围窄、治疗指数低以及不良反应较为强烈的药物适合于监测分析[1-2]。通过药物浓度的监测结果及药剂量进行调整，能够为血药浓度水平的合理调整提供临床价值。
临床上常用监测药物分析随着临床上对药物监测研究的不断深入，药物合理使用的范围也逐渐扩展。其中免疫抑制药、抗心律失常药、抗肿瘤药、抗精神病药以及抗菌药物等均属于常见药物类型[3]。环孢霉素A、他克莫司、西罗莫司在免疫抑制药监测中比较常见，还有像氯氮平、甲氨蝶呤、顺铂、利多卡因、胺碘酮、普鲁卡因等在药物浓度监测中对合理用药的指导价值较高[4-7]。通过药物浓度监测能够较为准确的了解药物作用，对及时改进药物治疗方案具有积极的影响作用。此外，通过药物浓度监测可以控制药物安全性的应用水平，能够在一定程度上减少不良反应及不良事件的发生风险，有助于提高临床药物应用的准确性和安全性[8]。比如，万古霉素作为一种糖肽类抗生素，能够有效抑制细菌细胞壁的形成，在临床上的应用比较普遍，在静脉给药30~60min后留取血样，对其药物浓度的检测可以采用荧光偏振免疫分析法，药物浓度监测能够使药物应用维持在安全有效的范围内。
血药浓度监测方法:光谱法
光谱法、色谱法及免疫法是临床上用于血药浓度监测的常用方法，其中光谱法能够监测药物浓度在1.0ug/L以上的药物，灵敏度相对较低，且如果有代谢物或其他结构相近的药物还将对其监测结果造成一定的影响[9]。有研究显示[10]，采用双波长紫外分光光度法能够提高药物监测专一性，但是并不能提高其灵敏度。袁文博[11]提出，光谱法在药物浓度监测中需要的样品容量较大，在血药浓度监测中存在一定的限制作用。随着色谱技术应用的不断深入，光谱法应用逐渐减少，逐渐采用免疫法和色谱法，但是对于药物浓度较高的或者样品量较大的药物浓度监测，采用光谱法监测仍然是一种比较简便、快捷且经济的监测方法[12-13]。
高效液相色谱法
高效液相色谱法也是目前用于临床血药浓度监测的方法，具有灵敏度高、专一性强的特点，在药物研究中的应用十分广泛。有研究显示[14]，在抗癫痫药物血药浓度监测中采用高效液相色谱法的临床准确率达到了80%，提示该药物监测效果的显著性。高效液相色谱法对样品的前处理要求相对较高，必须将大分子蛋白质等物质处理完全，否则可能对分析柱的柱效产生影响，进而影响色谱柱的使用时间[15]。液-质联用技术为色谱技术的发展提供了更加完全的技术支持，在一定程度上扩展了高校液相色谱的应用范围，且灵敏度更高，已经得到了广泛研究学者广泛青睐。有学者采用液-质联用技术监测血清中替米沙坦的浓度水平，其灵敏度相对于传统高校液相色谱法提高0.5ug/L[16]。
免疫法
免疫法也是用于监测药物浓度的高效方法，其中酶免疫法、放射免疫法、荧光免疫法等是临床上用于血药浓度监测的常用方法，样品处理更加简便，且结果获取时间较短，可将其作为临床疗效评判的重要依据。有研究学者采用荧光偏振免疫法监测环孢霉素A的药物浓度水平，结果显示该监测方法的应用效果是相对准确且稳定的[17]。也有学者通过采用荧光偏振免疫法对血清游离丙戊酸浓度进行监测，并能够通过该方法有效计算出丙戊酸的蛋白结合率[18]。由于血药浓度监测过程较为复杂，需要进行数据分析，并采用精密实验仪器进行监测。
综上所述，液相色谱法在血药浓度监测中的应用相对普遍，且具有精确度高且分离度高的优势，已经成为了血药浓度监测中的首选方案，免疫法在血药浓度监测中也具有监测灵敏度高、分析周期短等优势，其他气相色谱、液-质联用、气-质联用以及高效毛细管电泳等技术在血压浓度监测中同样具有较高的应用价值，但是其监测应用效果远不如液相色谱法和免疫法，临床药物研究中需要更加深入探究，选取合理的监测方法，尽可能提高药物浓度监测准确度和灵敏度。参考文献： [1]孙秀佳, 林治光, 任娟娟,等. 帕罗西汀血药浓度检测方法研究进展[J]. 现代生物医学进展, 2013, 13(32):6389-6392.
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治疗药物监测工作规范（试行） 治疗药物监测（TDM）是临床药学研究的重要内容之一，是实现药动学理论与临床实践相结合的一门新兴学科。为了准确、灵敏的检测血药浓度，实现给药方案个体化，提高药物疗效和减少不良反应的发生，特制定血药浓度测定、结果解释及个体化用药方案设计等的工作规范。 1．方法学的开发：根据我院临床的需要及检测仪器设备（HPLC、TDX等）的情况，对部分有必要进行TDM的药物建立体内药物浓度测定方法，方便临床常规检测。同时结合国内外最新的药物分析进展，不断开发高灵敏度、高分辨率、简便的体内药物测定方法学，并形成论文发表。 2．通过院刊或其他途径向临床宣传TDM开展的必要性及能开展的项目，以使临床对该工作有一定的了解。同时对开展监测的药物的峰、谷浓度采血时间、血样采集量、采血所用的试管、药物的半衰期等资料汇总，并向临床介绍。 3．设计TDM申请表，其内容应包括： 3.1患者的基本情况：性别、年龄、体重、原发疾病、肝肾功能及临床症状等。 3.2患者的用药情况：用药剂量、间隔时间、用药途径、方法、疗程及合并用药等。 3.3标本采集情况：标本种类、采集时间。 4．临床TDM的申请及标本采集 4.1对本实验室能监测的药物，临床根据患者的症状、疗效或毒副反应的情况，决定是否进行血药浓度监测，并填写TDM申请表。 4.2采集时间
4.3标本采集后应连同TDM申请表立即送实验室。 5．测定： 5.1接到标本后，要按测定方法立刻对标本进行处理并测定，确实因工作安排关系，不能立刻测定者，要将标本处理后，放冰箱（0℃以下）冷冻保存，并尽早安排测定（要求当天检测完）。 5.2为了保证测定的准确度及灵敏度，使用TDX检测时，每一次测定均要求与质控一起检测，并根据质控的测定结果校正测定的浓度；使用HPLC法进行测定时，根据柱效及时重做标准曲线及使用对照品重做回收率等。 5.3做好仪器设备的日常维护，保证仪器设备的良好性能。同时要及时补充各种试剂及对照品、试剂盒等。 5.4测定后，应及时填写血药浓度检测报告单（当天完成）。 6．结果解释及个体化用药方案设计 6.1要求：对实验室开展的TDM项目，收集群体参数值（Ｋ ａ、Ｋ、Ｖ ｄ 、Ｃｌ、Ｔ 1/2 及有效血药浓度范围等），列成表，方便查找，并及时参考国内外相关资料及时更新。熟悉掌握测定药物的使用、相互作用、患者临床症状及毒副反应的表现等，并及时收集最新的资料。 6.2接到TDM申请后，实验室立刻通知负责结果解释及个体化用药方案设计人员或相关专科的临床药师，由其到相应临床查看患者病历，了解患者用药情况及临床疗效或毒副反应。 6.3根据患者的年龄、体重、肝肾功能情况、实际临床疗效、是否出现毒副反应等，结合血药浓度测定的结果进行解释。
治疗药物血药浓度监测 一、需要进行监测的药效学和药动学原因 1.安全范围窄，治疗指数低一些药物治疗浓度和最小中毒浓度接近甚至重叠，极易中毒，只有通过TDM调整剂量，才能既保证疗效又不致产生毒性； 2.以控制疾病发作或复发为目的的用药此类用药多需数月或数年的长期用药，如果不进行TDM，临床只能根据病症是否出现或复发、毒性反应是否发生为调整剂量的依据。而一旦发生上述情况再调整剂量，将导致不必要的经济损失或延误病情，甚至不可逆的后果； 3.不同治疗目的需不同的血药浓度； 4.药物过量中毒； 5.药物治疗无效原因查找； 6.已知治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换的药物； 7.首过消除强及生物利用度差异大的药物； 8.存在影响药物体内过程的病理情况； 9.长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药。 二、需要进行TDM的药物特点 1.治疗指数低、安全范围窄，毒性反应强的药物； 2.药代动力学的个体差异大的药物； 3.具有非线性动力学特性的药物； 4.患心、肝、肾和胃肠道等脏器疾病时使用的药物； 5.为预防慢性病发作需长期使用的药物； 6.治疗浓度与中毒浓度很接近的药物； 7.产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药； 8.常规剂量下出现毒性反应的药物。 具有以下特点的药物不需要进行检测 1.有客观而简便的观察其作用指标的药物； 2.有效血药浓度范围大、毒性小的药物； 3.短期服用、局部使用或不易吸收进入体内的药物。 三、TDM的临床应用和意义 1.监督临床用药，制定合理的给药方案，确定最佳治疗剂量，保证个体化给药，提高疗效和减少不良反应。 2.研究与确定常用剂量情况下，不产生疗效或出现意外毒性反应的原因。 3.确定患者是否按照医嘱服药。
血药浓度监测方法研究 何莎学号：201202191501 摘要：当前临床用药中，需要进行临床血药浓度监测的药物有几十种，有时用药目的也决定了药物需进行血药浓度监测，血药浓度监测的必要性已受到越来越多的重视和强调。针对血药浓度监测不同方法的研究，本文分别从高效液相、液质联用、免疫分析等方面进行概述，探讨不同监测方法的异同和优劣，为临床血药浓度监测提供参考。 关键词：血药浓度监测；方法；临床 The research on method of Monitoring of Blood concentration Abstract:In the current clinical use, the drugs whitch need for monitoring of blood concentration have a few kinds, sometimes the purpose also determines the drugs for blood concentration monitoring, the necessity of blood drug concentration monitoring has been more and more attention and emphasis. According to the different methods of research on blood concentration monitoring , this paper respectively focus on from the high performance liquid, liquid mass combined, immune analysis, whitch were summarized and discussed the similarities and differences of different monitoring methods, and the advantages and disadvantages, for clinical blood concentration monitoring to provide reference. Keywords: blood concentration monitoring; Methods; clinical 前言 众所周知，当药物经各种途径进入体内后，血液成为体内转运的中枢，绝大多数药物经血液循环到达作用部位或受体部位，并以一定浓度产生药效（也包括副作用，甚至毒性作用）。由于药物进入体内到产生药理作用是一个十分复杂的过程，故各种因素都可影响药理作用的强弱，而探讨各种因素对药理作用的影响就显得尤为重要了[1]。血药浓度监测是应用先进的微量分析技术测定血液中的药
药物血浆浓度的测定及半衰期的计算 姓名：学号：班级： 实验目的 1. 以磺胺嘧啶钠为例学习测定药物血浆浓度、药物血浆半衰期（t1/2）及表观分布容积（Vd）等 药动学参数的基本方法。 2. 理解常用药动学参数的临床意义。 实验材料 1. 实验动物：家兔1只 2. 器材：试管24支，移液吸管（10ml 1支，1ml 2支，2ml 7支），移液器1支，吸头若干， 试管夹，试管架，离心机，722型分光光度计，手术剪，眼科剪，止血钳，动脉夹，眼科 镊，缝线，药棉，纱布，捆扎绳，注射器（10ml 1支，5ml 1支）。 3. 药品：5%磺胶略啶钠溶液，7.5%三氯醋酸溶液，0.5%亚硝酸钠溶液，0.5%麝香草酚钠 溶液（溶于20%氢氧化钠浓度内），草酸钾结晶，20%乌拉坦容液，肝索注射液，生理盐水。 实验方法和步骤 1. 取试管6支，依次用A1、A2、A3……A6标记，各加入7.5%三氯醋酸2ml备用。 2. 取试管6支，依次用B1、B2、B3……B6标记，各加人草酸钾结晶几粒。 3. 取家兔1只，称重，以20%乌拉坦溶液1g/kg （5 ml/kg）耳缘静脉注射麻醉，背位固定于 手术台上，正中切开颈部皮肤，分离一侧颈总动脉，结扎其远心端，并在近心端夹上动脉 夹，以阻断血流，再将放血导管向心脏方向插人颈总动脉内，用线打活结固定。 4. 松开动脉夹，放血约1ml，置于B管，迅速摇匀抗凝，然后耳缘静脉注人5%磺胺嘧啶 钠150 mg/kg （3 ml/kg ），记录注完时间（准确到分钟）。 5. 给药后5、10、20、30、40 min,用同样方法放血约1ml,分别置于B2、B3、B4、B5、B6 管，迅速摇匀，记录取血标本的准确时间，然后B1~ B6管以1500转/min离心5 min，准 确吸取上层血浆50 M加人相应的各A管，各管以1500转1分离心5 min,分别取离心后的上清液1.5 ml,加0.5% 亚硝酸钠溶液0.5 ml,摇勾，再加0.5% 麝香草酚1ml，可见橙红色反应.以给药前血样为空白对照，用722型分光光度计于525m波长处进行比色，测定各取血时间点的光密度，用标准曲线方程计算磺胺嘧啶钠浓度。
监测血药浓度应注意什么 对于长期服药的患者，在症状控制良好且无明显毒副作用反应的情况下，应每半年至一年检测一次血药浓度。那么监测血药浓度时应注意哪些问题呢？ （1）抽血时间：抽血时间对于血药浓度的结果十分重要，有些患者在服药后抽血，造成血药浓度值高于实际值，而误导医生对患者病情的判断，使得测血药浓度意义减少许多。由于所监测的药物浓度为谷浓度，所以监测抗癫痫药物血药浓度的血样应在浓度最低时采取。【患者在抽血前应注意有什么事项？】 （2）药物浓度达稳态：除非怀疑患者服用抗癫痫药中毒，一般监测血药浓度的目的是为了根据体内药物具体浓度，调整个体化给药方案。所以，此时监测的血药浓度时是指药物在人体血液中的稳态浓度。在药物未达到稳态血药浓度时进行血药浓度监测，会造成检测数值低于实际应达到的浓度值，不利于对患者的服药剂量做出客观合理的判断。【稳态浓度是指什么？】 （3）客观看待血药浓度值：血药浓度测定在癫痫治疗中占有重要地位，但是临床医生不能只重视血药浓度的数值而忽略临床实际情况分析，在许多情况下，即使血药浓度不在有效范围也不需要马上进行调整用药。【血药浓度在什么范围内算正常，可以不用调整用药？】 （4）定期复查：对于长期服药的患者，应每半年至一年监测一次血药浓度，如果患者为儿童，身体发育较快，即使对于治疗顺利的患者来说，半年前和半年后的药物代谢情况可能有较大的差别，因此每半年监测一次血药浓度是很有必要的。如果患者出现了药物不良反应或者发作频率增加等情况，就更应该及时地进行血药浓度检测，以便查找原因。【长期服用抗癫痫药物的患者除了要做血药浓度检测外还应做什么检查？】 （文章来源：全球医院网来源链接：https://www.doczj.com/doc/ba17317691.html,/dianxian/150112/1114.html）
中华临床医师杂志(电子版)2017年2月第11卷第3期Chin J Clinicians(Electronic Edition),February 1,2017,V ol.11,No.3?417? ?临床论著? 环孢素A血药浓度检测方法比较分析 王磊孙文利李培余田萌苏陈雪张阳刘红星 【摘要】 目的比较电化学发光法（Elecsys）、化学发光微粒子免疫法（CMIA）及液质联用 （HPLC-MS/MS）法监测环孢素A（CSA）血药浓度的相关性。方法收集101例服用环孢素A达 稳态的骨髓移植患者全血样本，分别用3种方法进行测定并进行评价。结果3种测定方法的相关 性良好，Elecsys法与HPLC-MS/MS的检测结果相关系数r为0.99，CMIA法与HPLC-MS/MS的检 测结果相关系数r为0.92，Elecsys法与CMIA法的检测结果相关系数r为0.91，但CMIA检测结果 明显高于Elecsys和HPLC-MS/MS，t值分别为1.97×10-4和7.49×10-6，差异有统计学意义；而Elecsys 和HPLC-MS/MS检测结果比较差异无统计学意义（t=0.39，P＞0.05）。结论三种方法的检测结果 相关性好。HPLC-MS/MS与Elecsys法检测结果可以根据相应的回归方程互算，而HPLC-MS/MS与 CMIA法检测结果不可直接进行换算。 【关键词】环孢素；电化学发光法；化学发光微粒子免疫法；液质联用 Comparative analysis of cyclosporine blood concentration detection methods Wang Lei, Sun Wenli, Li Peiyu, Tian Mengsu, Chen Xue, Zhang Yang, Liu Hongxing. Hebei Yanda Lu Daopei Hospital, Langfang 065201, China Corresponding author: Liu Hongxing, Email:lhongxing@https://www.doczj.com/doc/ba17317691.html, 【Abstract】 Objective To compare electrochemiluminescence (Elecsys), chemiluminescent microparticle immunosorbent assay (CMIA), liquid chromatography-mass spectrometry (HPLC-MS/MS) method for the determination of cyclosporine in blood and to evaluate the correlations among three methods. Methods One hundred and one steady-state blood samples were collected from bone marrow transplant patients who had taken cyclosporine. Three methods were employed to determine the concentration and evaluated. Results The results determined by three methods had high correlation. Correlation coefficient between Elecsys and HPLC-MS/MS was 0.99, CMIA and HPLC-MS/MS was 0.92, CMIA and Elecsys was 0.91. However, the test result of CMIA was significantly higher than Elecsys and HPLC-MS/MS, t values were 1.97×10-4 and 7.49×10-6 respectively, there was very significant difference between the two methods; and Elecsys and HPLC-MS/MS had no significant difference (t=0.39). Conclusions The test results of three methods have good correlation. The test results of HPLC-MS/MS and Elecsys method can be calculated according to the corresponding regression equation, but the test results of HPLC-MS/MS and CMIA can not be directly converted. 【Key words】Cyclosporine; Elecsys; CMIA; HPLC-MS/MS 环孢素A（cyclosporine，CSA）是有11个氨基酸组成的环状多肽，它的第1、2、3、11氨基酸残基上可形成亲水性免疫抑制活性位点，是一种具有高选择性的强效免疫抑制剂，广泛应用于骨髓移植患者[1-2]，以便提高移植物的抗排异反应能力和患者的生存率，但是其也存在着诸多缺点，如治疗窗较 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2017.03.013 作者单位：065201 河北燕达医院陆道培血液肿瘤中心 通信作者：刘红星，Email: lhongxing@https://www.doczj.com/doc/ba17317691.html, 窄，血药浓度与疗效和毒副作用密切相关，有很大的个体差异且易受多种药物相互作用的影响等[3-4]。因此必须定期准确监测其全血中的浓度，以此调整给药剂量，达到最佳治疗效果。目前CSA血药浓度监测方法较多，主要有EMIT、RIA、FPIA、HPLC、Elecsys、CMIA及HPLC-MS/MS等[5-8]。为探讨不同检测方法对CSA血药浓度的影响，本科室于2015年10月19日至23日对服用CSA的101例骨髓移植患者，同时应用Elecsys、CMIA及HPLC-MS/MS这三种方法进行检测，检测结果报道如下。
血药浓度监测 一、血药浓度监测工作制度 1）每日工作应及时准确完成当日的标本测定工作,并及时将结果通知临床。(加急样品随到随做) 2）化验单及时输机,及时送回化验单。 3)检验记录需完整无误。(姓名、性别、床号、病例号、病情诊断、待检测项、 结果、报告人等) 4)及时定购试剂等消耗品,并保持记录完整。 5)有外送检品时及时联系临检中心测定,登记回馈临床测定结果。每季度结算测定样本 二、职责 临床药师负责对检验科的检验结果报告单进行记录,并配合医师根据检查结果进行患者的用药指导。 三、治疗药物监测操作规范 治疗药物监测(TDM)就是临床药学研究的重要内容之一,就是实现药动学理论与临床实践相结合的一门新兴学科。为了准确、灵敏的检测血药浓度,实现给药方案个体化,提高药物疗效与减少不良反应的发生,特制定血药浓度测定、结果解释及个体化用药方案设计等的工作规范。 1.方法学的开发:根据我院临床的需要及检测仪器设备(HPLC、TDX等)的情况,对部分有必要进行TDM的药物建立体内药物浓度测定方法,方便临床常规检测。同时结合国内外最新的药物分析进展,不断开发高灵敏度、高分辨率、简便 的体内药物测定方法学。 2.通过院刊或其她途径向临床宣传TDM开展的必要性及能开展的项目,以使临床对该工作有一定的了解。同时对开展监测的药物的峰、谷浓度采血时间、血样采集量、采血所用的试管、药物的半衰期等资料汇总,并向临床介绍。 3.设计TDM申请表,其内容应包括: 3、1 患者的基本情况:性别、年龄、体重、原发疾病、肝肾功能及临床症状等。 3、2 患者的用药情况:用药剂量、间隔时间、用药途径、方法、疗程及合并 用药等。 3、3 标本采集情况:标本种类、采集时间。 4.临床TDM的申请及标本采集 4、1 对本实验室能监测的药物,临床根据患者的症状、疗效或毒副反应的情况,决定就是否进行血药浓度监测,并填写TDM申请表。 4、2 采集时间 4、2、1 在患者用药5～7个半衰期后(血药浓度达稳态)根据临床的初步判断及测定目的进行标本采集。 4、2、2 对怀疑用量不足、疗效不好或观察疗效者一般应测定谷浓度,采血时间为早上用药前。 4、2、3 对超量使用或怀疑出现毒副反应者一般应测定峰浓度,采血时间根据测定的药物的达峰时间进行采集(有不明者及时向实验室咨询)。
氨茶碱的血药浓度测定及药动学参数计算 一、【目的】掌握血清中氨茶碱血药浓度的紫外测定法，掌握血清中茶碱提取法，验证氨茶碱的动力学模型，掌握二房室动力学模型的参数计算方法。用有机溶剂将血清中的氨茶碱提出，用紫外测定法根据标准曲线测出氨茶碱浓度，用残差法运用计算机进行数据处理、曲线描绘及参数计算，从而验证氨茶碱动力学模型，使大家对药动学研究有一初步的了解。 二、【原理】氨茶碱为临床常用平喘药，由茶碱与乙二胺缩合而成，在体液中可分离出茶碱。在酸性条件下，可用有机溶剂从血清中提出茶碱，并同时沉淀血清蛋白，再用碱液把茶碱从有机溶剂中提出（见图1）。测量λ274和λ298处的吸光度（A274为茶碱和本底，即溶剂、血清的吸光度，A298为本底的吸光度）。茶碱的吸收度为△A = A 274 A 298，使用UV1601双波长分光光度计测定（见图2）。 图1．茶碱的抽提过程 图2 氨茶碱经静脉进入血液，随血液循环进行组织分布，达到平衡后转入消除相。时量曲线呈二房室动力学模型，公式为C = Ae -α t +Be -β t ，曲线由分布相C a = Ae -α t 和消除相C b =Be -β t 两部分组成，其对数表达式分别为log C a = (-αlog e) t + log A 和log C b = (-βlog e) t + log B （见图3），在对数坐标上由于分布相较早趋近于零，故可先在时量曲线终末段直线回归法求出消除相对数表达式log C b = (-βlog e) t + log B ，然后用差数法求出C a = C - C b ，再次运用直线回归法求出分布相对数表达式log C a = (-αlog e) t + log A ，最终得到所有的参数A 、α、B 和β，从而得到时量曲线C = Ae -α t +Be -β t 。 取 血 试 管 酸 性 分 离 管 碱 性 分 离 管 血液 NaOH 抽提液 血清 含茶碱的上层液
稳态血药浓度的估算和临床应用 副主任医师郝建国 山东冠县疾病预防控制中心 稳态血药浓度，也是药物效应相对稳定的浓度。通常用“Css（mg或ug/ml）”表示。是指在连续恒速静脉滴注给药或按半衰期（t1/2）间隔时间恒量重复给药的过程中，血药浓度会逐渐增高, 经4～5个t1/2使药物吸收速度与消除速度达到近似平衡的状态。如果以药物的t1/2为重复给药的间隔时间，首次剂量加倍即可达到Css。增加给药的剂量，只能提高血浆药物的浓度，不能缩短到达Css的时间。单位时间内的给药剂量不变，缩短给药的间隔时间，只能减少血浆药物浓度的波动范围（即缩小Cssmax与 Cssmin的差值），不能影响Css 和到达Css的时间。 口服给药的Css包括：“平均稳态血药浓度”，“稳态血药浓度峰值（Cssmax）”和“稳态血药浓度谷值（Cssmin）”。Cssmax是口服药物在一定剂量下血浆中的最大有效浓度，Cssmin 是口服药物在一定剂量下血浆中的最小有效浓度。 静脉滴注连续恒速给药的Css则始终保持一个水平。 只要口服剂量不变按t1/2间隔时间恒量重复给药或静脉滴注连续恒速给药，任何药物经过20个t1/2以后，蓄积剂量和排泄剂量完全相等（即蓄积剂量=给药剂量），它们的有效浓度不会因用药时间的长短而增大或减少，药物效应亦稳定在一定水平。 一、Css的估算：任何药物必须按该药t1/2连续恒量给药，并经该药的9个t1/2后，才可认为达到Css（5个t1/2后蓄积剂量为96.9%，7个t1/2后蓄积剂量为99.3%，9个t1/2后蓄积剂量99.8%）。 1、口服给药：口服给药一定剂量达到Css以后，给药后的2h（大多数药物2小时几乎全部吸收入血，即蓄积计量+给药剂量）时为一定剂量下的Cssmax；Cssmax的计算公式为：（给药剂量+蓄积剂量）÷（体重公斤×8%×1000）。到一个t1/2间隔时间时（即应该服药的时间时的蓄积计量）为一定剂量下的Cssmin；Cssmin的计算公式为：给药剂量÷（体重公斤×8%×1000）。平均稳态血药浓度=（Cssmin+Cssma）÷2。例如：某患者，体重78公斤，口服某药物20mg/次, 按t1/2 q8h给药，9次以后达到Css。估计该药物的Cssmin为0.0032mg/ml（20mg÷（78×8%×1000）；Cssmax为0.0064mg/ml【（20mg+40mg）÷（78×8%×1000）】；平均稳态血药浓度为0.0048mg/ml【（0.0032+0.0064）÷2】。如首次剂量加倍（40mg/次），口服后2h时即可达到Cssmax 【40mg÷（78×8%×1000）=0.0064mg/ml】；到一个t1/2间隔时间时为Cssmin。 2、静脉给药。某药物的t1/2为1h，以3mg/min的速度连续恒速静滴，每小时滴入180mg （3mg×60min）,9h后血液中药物的蓄积剂量才能达到180mg。按上述患者体重计算Css为0.029mg/ml（180÷（78×8%×1000）。但是，在病情危重时则需要立即达到Css的剂量，可
根据血药浓度测定调整给药方案 经肠道或肠外途给予的药物将进入体循环。对于大多数药物来说，药物在血浆中浓度的时间过程与该药物治疗作用的起始药效的浓度和治疗作用持续的时间具有很好的相关性。但在患者个体之间，药物的吸收、分布、代谢和排泄能力可以有很大差异，以至于在不同的个体之间，相同的药物剂量可以产生不同同的血浆浓度。因此，平均剂量或通常的标准剂量在一些患者个体中可能导致血药浓度太低，不能产生期望的治疗作用；或是血药浓度太高，以至于产生毒性反应。所以，在监测血液中药物浓度的同时要结合临床个体患者制订最佳给药方案。 根据平均稳态血药浓度设计临床给药方案，主要是指调整给药剂量或给药周期。 1.由平均稳态血药浓度确定给药剂量 当多剂量口服给药至体内达到稳态时，每一个给药间隔时间平均给药量(FD/τ)与体内消除的药量相等(CL·C SS)，即FD/τ = CL·C SS (式1) 式中，F表示吸收系数；D为剂量；τ为间隔时间；C SS为平均稳态血药浓度；CL 为总清除率。上式可变为：D=C SS·k·V·τ/F (式2) 根据单次给药后药时曲线下面积(AUC)等于稳态时一个给药间隔期间的药时曲 线下面积，故估算间隔时间又可用下式：τ=AUC/ C SS (式3) 例：某患者口服盐酸普萘洛尔片，需维持血药浓度0.05mg/L，每4h服药1次，求维持剂量。（患者体质量70kg，k=0.27h-1，V=2.1L/kg，F=0.3） 解：D=C SS·k·V·τ/F =0.05×0.27×2.1×70×4/0.3=26.46mg 2.由平均稳态时血药浓度确定血药浓度的波动范围 根据式1，由清除率求得的平均稳态血药浓度，在静脉滴注时，就是实际维持 的血药水平，但当快速静脉注射时，在一个给药间隔内，血药浓度在一定范围内波动。最大血药浓度以C max表示，也陈峰浓度；最小血药浓度以C min表示，亦称谷浓度。根据药动学原理，C ss并不等于C max与C min相加后的平均值。C max/C ss与C min/C ss 比值可以计算得出。两比值随N变化情况见下表。 ss1/2 比值，C max与C min就可以算出来。 例：今有一患者，静注庆大霉素注射液治疗感染，每8h一次，每次80mg，求算：C ss、C max、及C min（已知CL=5.2L/h，t1/2=2h）. 解：Css=80/(8×5.2)=1.92mg/L；N=8/2=4 由上表可查得：C max=2.96×1.92=5.68mg/L C min=0.19×1.92=0.36mg/L
血药浓度测定方法的选择 一、哪些药物在什么情况下需要监测血药浓度 处于有效范围虽然很重要，但并不是所有的药物在各种情况下都需要监测。有下列的情况进行监测是十分必要的： (一) 安全范围窄、毒副作用强的药物。 如地高辛的安全而有效的血清浓度范围为0.9-1.8ng/ml，由于本品制剂生物利用度的差异及病人个体的差异，服常用剂量时，有的出现毒性，有的还不能控制症状。据报道：使用地高辛时，毒性的发生率35%，如采用血药浓度监测的方法，可以大大的降低或避免其毒性。 (二) 具有非线性药代动力学特性的，在体内消除速率常数与剂量有依赖关系的药物，如乙酰水杨酸、苯妥英钠、保泰松等的半衰期都随剂量的增加而延长，当剂量增加到一定程度时，再稍有增加，即可引起血药浓度的很大变化。 (三) 患者有肾、肝、心、胃肠道疾病时，常会引起动力学参数的显著变化。如肾功能损害时，减少了药物从肾脏排泄；肝功能损害时，降低了药物代谢速率或减少药物与血浆蛋白的结合；心脏病患者可降低心脏输出功能，使肝血流、肾血流和血容量分布发生改变；胃肠道功能不良者口服药物吸收不完全等。 (四) 一些需要长期使用的药物。在长期使用中，血药浓度可能因各种原因而发生变化，并逐渐升高引起人们不易觉察的毒性反应，或者逐渐降低以致无效。 (五) 合并用药时。由于药物的相互作用而引起药物的吸收、分布或代谢的改变，通过血药浓度的监测，可以有效地作出校正。 国外目前列为常规监测的药物约有数十种，各单位开展的品种常因临床需要而异。 二、测定什么一般来说，应测定原型药物 但当代谢物有活性，并在体内有相当的量，在药物对人体的作用中占有一定地位时，还应同时测定代谢物。如果药物的作用主要是依赖于代谢物如前体药物，就应该主要测定代谢物。 有时肾功能障碍，即使代谢物的活性并不强，但在体内积蓄而引起副反应时，代谢物也该测定。 三、测定方法的选择 (一) 可供选择的方法可供血药学测定的方法很多，每一种药物都有几种测定方法，各种方法都有其优点，也有其缺点，应经过全面权衡，结合本单位的实际情况选用。 分光光度法包括可见光、紫外分光光度法及荧光光度法等，由于其专属性差，容易受血液中其它组分的干扰，在测定前必须进行抽取、分离。即使这样，单独应用于测定血药浓度时常常受到限制。如与层析法结合使用，可以大大地提高其专属性，不易受其它药或内原性物质的干扰。但分光光度法操作简易，费用低廉，在一定条年下仍有其实用价值，尤其在我国，目前各单沿缺乏必要的仪器设备的情况下，积极开发与推广本法是有其积极意义的。
分类药物有效浓度范围采样时间 抗肿瘤药甲氨蝶呤 24h < 5*10-6mol/L 48h < 5*10-7mol/L 72h < 5*10-8mol/L 大剂量化疗需按 24h、48h、72h时间 点采样。 氟尿嘧啶 抗生素万古霉素峰浓度25-40ug/ml 谷浓度5-10ug/ml 滴注结束后约30分 钟，采血测定峰浓 度；再次给药前30 分钟内取血测定谷 浓度。 抗真菌药伏立康唑氟康唑 抗癫痫药 丙戊酸50-100ug/ml 连续给药4天后，再 次给药前采血测定 谷浓度（固定某一时 间，以便比较）。 奥卡西平 卡马西平4-12ug/ml 口服给药，再次给药 前取血测定谷浓度苯巴比妥15-40ug/ml 连续给药4周后，再 次给药前采血测定 谷浓度（固定某一时 间，以便比较）。 苯妥英钠10-20ug/ml 连续给药3周后，再 次给药前采血测定 谷浓度（固定某一时 间，以便比较）。 拉莫三嗪 2.5-15ug/ml 平喘药茶碱成人：8-20ug/ml 新生儿：5-10ug/ml 静脉滴注给药结束 30分钟时取血测定 峰浓度；口服溶液给 药后1小时、普通片 口服给药后2小时， 缓释片口服给药后4 小时取血测定峰浓 度；再次给药前取血 测定谷浓度。 免疫抑制剂 环孢素 髓移植：100--200ng/ml 肝移植：200--300ng/ml 肾移植：100--200ng/ml 再次给药前采血测 定谷浓度。 他克莫司 移植后第1月内：8-15ng/ml； 第2-3月：6-12ng/ml； 第4-6月：5-10ng/ml； 6个月以后：3-8ng/ml
西罗莫司（雷帕霉素） 霉酚酸 抗精神类药 氯氮平300-600ng/ml 奥氮平 利培酮 帕利哌酮 喹硫平 丙咪嗪150 - 300ng/ml 抗心律失常药 胺碘酮0.2～2ug/ml 再次给药前前采血测定谷浓度。（固定某一时间，以便比较）。 抗结核类药利福平异烟肼
癫痫是神经科的常见病、多发病，目前大多数患者均需长期服用抗癫痫药来控制癫痫的发作。在就诊时医生会告知病人要进行血药浓度的检测。然而有些病人特别是长期服药的病人常常因为怕麻烦不去医院检测药物的血浓度，甚至自行随意加药、减药，严重干扰了正规的药物治疗。那么，什么是血药浓度，检测血药浓度有什么意义呢？通俗地讲，血药浓度是指药物在人体血液中的稳态浓度。所谓稳态血浓度是指规则服药后当机体的吸收量和排泄量达到平衡状态时的血药浓度。在癫痫的治疗中，医生关注的往往是有效血药浓度，它是指发生药理效应而不出现临床毒性反应时的药物浓度。举例来说，苯妥英钠的有效血浓度是10～20mg/L。它意味着大多数病人服药后血浓度在此范围内时癫痫发作可得到控制并且不发生毒副反应。值得注意的是有效血浓度是相对的，少数患者低于此浓度下限时治疗同样有效；而个别病人血浓度达25～28mg/L仍无不良反应发生。医生可以通过监测血药浓度来制订个体化的给药方案，相对于过去的经验性用药，它有以下几点好处：1）根据血药浓度调整剂量充分发挥抗癫痫药的治疗作用，大大提高了癫痫的单药控制率，避免了不合理的联合用药。2）监测血药浓度不仅能够及时发现药物过量所致的中毒反应，还能为判断中毒程度、调整用药方案提供科学的依据。3）缩短摸索用药剂量的时间，为患者制订合理的给药方案。4）通过监测血药浓度为具有特殊药代动力学的患者（如婴幼儿、孕产妇、老年人和肝肾功能不全者）制订符合其自身特点的给药方案。5）不遵循医嘱服药是药物治疗失败的主要原因之一，医生可以通过血药浓度这一客观数值了解患者的依从性。血标本的采集最好在早晨第一次服药前，此时测定的浓度反映了药物的谷浓度，即体内药物的最低有效水平。医生在门诊时应注意提醒患者采血当天清晨不要服药，随身携带药物待抽血后及时补服。同时应了解患者的年龄、体重、性别、肝肾功能和服药情况，以便对其血药浓度进行正确的评估。 最后需要着重指出的是虽然血药浓度的监测具有十分重要的意义，但作为一名临床医生不能只重视血药浓度的数值而忽略临床实际情况的分析。有效血药浓度是一个相对的概念，仅仅为临床治疗提供参考，医生必须重视药物代谢的个体化差异。如果患者的癫痫发作已完全控制，但其血药浓度低于有效范围的下降，此时没有必要再增加剂量。相反，如果患者的血药
治疗药物血药浓度监测 YKK standardization office【 YKK5AB- YKK08- YKK2C- YKK18】
治疗药物血药浓度监测 一、需要进行监测的药效学和药动学原因 1.安全范围窄，治疗指数低一些药物治疗浓度和最小中毒浓度接近甚至重叠，极易中毒，只有通过TDM调整剂量，才能既保证疗效又不致产生毒性； 2.以控制疾病发作或复发为目的的用药此类用药多需数月或数年的长期用药，如果不进行TDM，临床只能根据病症是否出现或复发、毒性反应是否发生为调整剂量的依据。而一旦发生上述情况再调整剂量，将导致不必要的经济损失或延误病情，甚至不可逆的后果； 3.不同治疗目的需不同的血药浓度； 4.药物过量中毒； 5.药物治疗无效原因查找； 6.已知治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换的药物； 7.首过消除强及生物利用度差异大的药物； 8.存在影响药物体内过程的病理情况； 9.长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药。 二、需要进行TDM的药物特点 1.治疗指数低、安全范围窄，毒性反应强的药物； 2.药代动力学的个体差异大的药物； 3.具有非线性动力学特性的药物； 4.患心、肝、肾和胃肠道等脏器疾病时使用的药物； 5.为预防慢性病发作需长期使用的药物； 6.治疗浓度与中毒浓度很接近的药物；
7.产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药； 8.常规剂量下出现毒性反应的药物。 具有以下特点的药物不需要进行检测 1.有客观而简便的观察其作用指标的药物； 2.有效血药浓度范围大、毒性小的药物； 3.短期服用、局部使用或不易吸收进入体内的药物。 三、TDM的临床应用和意义 1.监督临床用药，制定合理的给药方案，确定最佳治疗剂量，保证个体化给药，提高疗效和减少不良反应。 2.研究与确定常用剂量情况下，不产生疗效或出现意外毒性反应的原因。 3.确定患者是否按照医嘱服药。 表1 临床常需要进行血药浓度监测的药物 分类临床使用的代表药物 强心甙地高辛、洋地黄毒甙、毒毛花苷K、西地兰 抗心律失常药奎尼丁、利多卡因、普鲁卡因、胺碘酮 抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸 钠、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、非氨酯、托吡 酯、氨己烯酸、唑泥沙胺、奥卡西平、泰加平、左 乙拉西等 抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等 抗精神病药氯氮平 抗躁狂症药碳酸锂 免疫抑制药环孢素A、他克莫司、霉酚酸、西罗莫司、咪唑立 宾 平喘药氨茶碱 β受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等
分类药物 甲氨蝶呤 有效浓度范围 24h < 5*10-6mol/L 48h < 5*10-7mol/L 采样时间 大剂量化疗需按 24h、48h、 72h 时间 抗肿瘤药 72h < 5*10-8mol/L 点采样。 氟尿嘧啶 滴注结束后约30 分 钟，采血测定峰浓 峰浓度25-40ug/ml 抗生素万古霉素度；再次给药前30 谷浓度5-10ug/ml 分钟内取血测定谷 浓度。 伏立康唑 抗真菌药 氟康唑 连续给药 4 天后，再 次给药前采血测定 丙戊酸50-100ug/ml 谷浓度（固定某一时 间，以便比较）。 奥卡西平 口服给药，再次给药 卡马西平4-12ug/ml 前取血测定谷浓度 抗癫痫药连续给药 4 周后，再 次给药前采血测定 苯巴比妥15-40ug/ml 谷浓度（固定某一时 间，以便比较）。 连续给药 3 周后，再 次给药前采血测定 苯妥英钠10-20ug/ml 谷浓度（固定某一时 间，以便比较）。
拉莫三嗪ml 静脉滴注给药结束 30 分钟时取血测定 峰浓度；口服溶液给 药后 1 小时、普通片 成人： 8-20ug/ml 口服给药后 2 小时，平喘药茶碱 新生儿： 5-10ug/ml 缓释片口服给药后 4 小时取血测定峰浓 度；再次给药前取血 测定谷浓度。 髓移植： 100--200ng/ml 再次给药前采血测 环孢素肝移植： 200--300ng/ml 定谷浓度。 肾移植： 100--200ng/ml 移植后第 1 月内： 8-15ng/ml ；第 2-3 月： 免疫抑制剂 他克莫司6-12ng/ml ； 第 4-6 月： 5-10ng/ml ； 6 个月以后： 3-8ng/ml 西罗莫司（雷帕霉素） 霉酚酸 氯氮平300-600ng/ml 奥氮平 利培酮 抗精神类药 帕利哌酮 喹硫平 丙咪嗪150 - 300ng/ml