治疗药物血药浓度监测
一、需要进行监测的药效学和药动学原因
1.安全范围窄，治疗指数低一些药物治疗浓度和最小中毒浓度接近甚至重叠，
极易中毒，只有通过TDM调整剂量，才能既保证疗效又不致产生毒性；
2.以控制疾病发作或复发为目的的用药此类用药多需数月或数年的长期用药，
如果不进行TDM，临床只能根据病症是否出现或复发、毒性反应是否发生为调整剂量的依据。而一旦发生上述情况再调整剂量，将导致不必要的经济损失或延误病情，甚至不可逆的后果；
3.不同治疗目的需不同的血药浓度；
4.药物过量中毒；
5.药物治疗无效原因查找；
6.已知治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换的药物；
7.首过消除强及生物利用度差异大的药物；
8.存在影响药物体内过程的病理情况；
9.长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药。
二、需要进行TDM的药物特点
1.治疗指数低、安全范围窄，毒性反应强的药物；
2.药代动力学的个体差异大的药物；
3.具有非线性动力学特性的药物；
4.患心、肝、肾和胃肠道等脏器疾病时使用的药物；
5.为预防慢性病发作需长期使用的药物；
6.治疗浓度与中毒浓度很接近的药物；
7.产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药；
8.常规剂量下出现毒性反应的药物。
具有以下特点的药物不需要进行检测
1.有客观而简便的观察其作用指标的药物；
2.有效血药浓度范围大、毒性小的药物；
3.短期服用、局部使用或不易吸收进入体内的药物。
三、TDM的临床应用和意义
1.监督临床用药，制定合理的给药方案，确定最佳治疗剂量，保证个体化给药，
提高疗效和减少不良反应。
2.研究与确定常用剂量情况下，不产生疗效或出现意外毒性反应的原因。
3.确定患者是否按照医嘱服药。
表1 临床常需要进行血药浓度监测的药物
分类临床使用的代表药物
强心甙地高辛、洋地黄毒甙、毒毛花苷K、西地兰
抗心律失常药奎尼丁、利多卡因、普鲁卡因、胺碘酮
抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠
、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、非氨酯、托吡酯、
氨己烯酸、唑泥沙胺、奥卡西平、泰加平、左乙拉西
等
抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等
抗精神病药氯氮平
抗躁狂症药碳酸锂
免疫抑制药环孢素A、他克莫司、霉酚酸、西罗莫司、咪唑立宾
平喘药氨茶碱
β受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等
抗生素氨基甙类（庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、链霉素、
阿米卡星）、万古霉素、氯霉素、两性霉素B等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素、顺铂等
抗结核药异烟肼、利福平、吡嗪酰胺
抗病毒药沙奎那韦、英地那韦、奈非那韦
抗真菌药伊曲康唑、酮康唑
四、常用的检测样本
1.全血
2.血浆
3.血清
4.唾液
以唾液做为检测样本适用于唾液与血浆药物浓度比值较恒定的、在唾液与血浆间较快达到分布平衡的、本身或同时使用的药物无抑制唾液分泌的M胆碱受体阻断作用的药物。如：对乙酰氨基酚、水杨酸类、苯妥英、苯巴比妥、氨茶碱、锂盐等。
5.脑脊液
患中枢神经系统疾病时，常常要作腰椎穿刺吸取脑脊液检测。
五、取样时间
1.在患者用药5 - 7个半衰期后（血药浓度达稳态）根据临床的初步判断及测定
目的进行标本采集。
2.对怀疑用量不足、疗效不好或观察疗效者一般应测定谷浓度，采血时间为早上
用药前。
3.对超量使用或怀疑出现毒副反应者一般应测定峰浓度，采血时间根据测定的药
物的达峰时间进行采集（有不明者及时向实验室咨询）。
4.患者处于无发作也无中毒表现的稳定状态时，采血时间可为随机的，但间隔一
定时间复查时应与前一次测定时采血时间相一致。
5.监测服缓（控）释剂型者的血药浓度可在达稳态后任何时间测定，但最好测定
服药前的空腹血药浓度。
六、测定对象
1.原形药物浓度：多为血清或血浆，少数需测全血（环孢素）。
2.游离药物浓度：可采用平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法。
3.活性代谢物：标准品较少，难以获得。适用的药物如：扑米酮（苯巴比妥）、
普鲁卡因胺（NAPA）、奎尼丁（3-羟基奎尼丁）。
4.对映体的检测：普萘洛尔的S型对映体比R型对映体的β受体阻断作用强100
倍，且具有更长的半衰期。
5.作用部位药物浓度的测定：由于体内的生理屏障的存在，如血-脑脊液屏障，
故对于该部位的治疗时应以脑脊液中的药物浓度为准。
七、样品处理
1.沉淀离心法：操作简单，方便，但对样本的处理不够干净，易对结果产生干扰，
并造成仪器的污染。
2.超滤法
3.超速离心法
4.萃取法：包括液-液提取和固相萃取，可有效去除样本中杂质的干扰，并可浓
缩样品。
5.化学衍生化法：可改变待测药物的色谱行为、增强药物的稳定性、改善（手性
拆分）分离能力、提高检测灵敏度等，但会增加操作步骤，费时费力，且衍生化试剂种类有限。
6.缀合物水解法
八、检测方法
1.光谱法
包括比色法、紫外分光光度法和荧光分析法。
光谱法虽然仪器简单、测定快速，但选择性和灵敏度都较低，本法不具备分离功能，受结构相近的其他药物、代谢产物和内源性杂质的干扰，因此用光谱法分析体液样品时，除少数样品外，一般都需经过组分分离、纯化等预处理过程。光谱法的灵敏度低，不适用于测定药物浓度低的生物样品。
2.色谱法
包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）及其与质谱（Ms）联用（HPLC-MS , GC-MS ）的方法。
色谱法的主要特点是各组分经分离后测定，应用范围广，几乎所有的药物都可以应用该方法；专一性好，能排除与药物结构相近的代谢产物和某些内源
性杂质的干扰，分辨率、准确性、灵敏度高、可同时测定多种药物，且重复性好，若用内标法定量，可消除样品处理中的误差，方法精密度的变异系数一般小于5%。尤其是在与质谱联用后，将色谱的高分离能力和质谱的高特异性和高灵敏度结合在一起，极大的提高了色谱法的检测能力和可靠性。
但是色谱法的技术要求高，样品预处理繁琐，样本通量低，而且在某些情况下色谱法应用也受到一定限制，如HPLC大多数仪器配备的是紫外和荧光检测器，只限于测定具紫外吸收或产生荧光的组分，虽然对某些组分可通过衍生化方法使之具备紫外吸收或荧光性质，但这同时增加测定时的操作步骤。又如用GC 法测定生物样品时，还受被测组分的挥发性和热稳定性的限制。此外，对于测定浓度很低的样品时，色谱法的灵敏度难以达到要求。
HPLC法为TDM的推荐方法，且常作为评价其他方法的参考方法。
3.免疫法
包括放射免疫分析法（RIA ）、酶免疫分析法（EIA ）和荧光免疫分析法（EIA ）。
免疫分析是利用半抗原药物与标记药物竞争抗体结合原理的一种分析方法，具有快速、简便和灵敏度高的特点，尤其适用于分析低药物浓度的体液样品及大量又需长期分析的样品。该法一般不需要预处理，可直接测定体液样品，并且所需样品量少，在TDM中广泛应用。
免疫分析法目前通常采用试剂盒，但试剂盒昂贵，不能同时检测多种药物，且免疫化学的专一性不太高，常出现假性偏高。
4.微生物法
利用抗生素在琼脂培养基内的扩散作用，比较样品与药物标准品两者对接
种的试验菌产生的抑菌圈的大小，借以测定样品内抗生素的浓度，适用于抗生
素的效价测定。
5.毛细管电泳技术
毛细管电泳（CE）是一类以毛细管为分离通道、以高压直流电场为驱动力的新型液相分离技术。它具有极多的塔板数目，能够快速的分离样品，不同的
模式提供了广泛的应用范围，所需要的样品量少，一般为nL 级，而且几乎不消
耗溶剂，同时容易实现自动化操作。但是由于毛细管直径小，使光路太短，用
一些检测方法（如紫外吸收光谱法）时，灵敏度较低，电渗会因样品组成而变
化，进而影响分离重现性。
表2 各种仪器检测方法的优缺点一览表
方法优点缺点
光谱法仪器简单、测定快速选择性和灵敏度都较低
气相色谱法灵敏度高、重现性好、分离能力强
仅适用低沸点、易气化、热
稳定性好的化合物
高效液相色谱法应用范围广、特异性好、灵敏度高、重现
性好、分离能力强、可同时测定多种药物
样品预处理繁琐、样本通量
低、部分不能产生紫外吸收
或者荧光的物质不能检测
液相色谱-质谱联用法应用范围更广、特异性强、灵敏度高、精
密度/准确度高、重现性好、分离能力强、
可同时测定多种药物
仪器昂贵、对试剂的纯度要
求较高
免疫分析法操作快速简便、灵敏度高、所需样品量少、试剂盒昂贵、专一性不高、
样本通量高、自动化程度高、适合临床TDM的测定结果偏差大、不能同时检测多种药物
微生物法可直接测定抗生素的效价费时、不适合快速分析
毛细管电泳技术分辨率高、检测速度快、应用范围广、样
品用量少、自动化程度高
重现性差
九、液相色谱-质谱联用法的方法学建立问题
由于体内样品取样量少、药物浓度低、内源性物质的干扰（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响体内样品测定，为了保证方法的可靠性，必须在建立体内样品分析方法的同时对方法进行验证。主要包括以下方面内容：
1.特异性和灵敏度
2.标准曲线和线性范围
3.定量下限
4.精密度和准确度
5.标准品和检测样品的稳定性
6.提取回收率
7.基质效应
8.标准质控样品的测定
应建立本实验室的治疗药物血药浓度测定的相关SOP，包括样本采集、储存、检测方法的建立、样品的检测及数据报告。
附表
霉酚酸酯血药浓度监测的意义及应用 发表时间：2018-12-25T10:04:20.200Z 来源：《健康世界》2018年24期作者：谭凤菊1 尉娜2 [导读] 霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的酯类衍生物，现通称吗替麦考酚酯（商品名：骁悉 CellCept），具有独特的免疫抑制作用，常用于器官移植术后。 1.山东省菏泽市鄄城县人民医院神经外科 274600； 2.青岛大学附属医院药剂科 266000 摘要：霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的酯类衍生物，现通称吗替麦考酚酯（商品名：骁悉 CellCept），具有独特的免疫抑制作用，常用于器官移植术后。MMF在人体内吸收后经血浆酯酶的作用下快速、完全水解成活性代谢物MPA，MPA是选择性、高效性、可逆性、非竞争性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，耗竭淋巴细胞内GMP和GTP，阻断DNA的合成，抑制T、B淋巴细胞增殖，从而发挥其免疫抑制功效[1]。 20世纪90年代Soilinger等首次报道MMF能够预防肾移植术后的排斥反应，大规模双盲随机研究也证实MMF联合环抱素（CsA）和泼尼松预防和治疗肾移植急性排斥反应有良好效果[2]，MMF随即被广泛应用于器官移植术后排斥反应的预防和治疗，成为器官移植和免疫性疾病中使用最广泛的免疫抑制剂之一，特别在移植稳定期采用低剂量或者撤除钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素A和他克莫司）或皮质类固醇的方案中，MMF更是起着重要作用[3]。 一、药物代谢动力学 MMF在胃肠道吸收迅速且充分，经过脱脂后成为有活性的MPA。MMF口服后在循环中迅速代谢，MPA浓度迅速上升，1h内即达高峰[4]。MPA主要在肝脏由UDP-葡萄糖苷酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGT）的同工酶UGT1A9介导代谢为无药理活性的7-O-葡萄糖苷酸（MPAG）[4]，这个过程也可能在肠道或肾脏进行。MPA还可代谢为另两种产物，MPA-酰基葡萄糖苷酸（AcMPAG）和MPA-苯基葡萄糖苷（葡萄糖苷MPA）[5]。 二、影响MPA血药浓度的因素 研究表明，服用相同剂量的不同患者间霉酚酸血浓度和血浆浓度-时间曲线下面积值可相差10倍[6]。MPA与白蛋白广泛结合，肝肾功能正常时结合率为97% ~99%。体外研究证明当血清白蛋白升高时游离MPA浓度下降，如血清白蛋白由2 g/dl上升至4 g/dl时，游离MPA由3%降至1.5%[7]。在肾功能不全患者中影响MPA结合的另一因素为累积MPAG（其主要清除途径在肾脏）。血浆中MPAG水平增加会降低MPA与白蛋白的结合，浓度在400mg/L时游离MPA浓度是10 mg/L时的2倍[8]。此外，离体研究显示高浓度（>250mg/L）的水杨酸和呋塞米可竞争MPA与血浆蛋白的结合位点，显著提高血MPA浓度[9]。 MPA药代动力学的另一特点为时间依赖性。移植后早期MPA平均AUC0-12较移植后晚期低30% ~50%。这种变化通常发生在肾移植3至6个月后，其它实体器官移植患者亦可见到同样的现象[10]。这种口服清除率暂时增加主要发生在肾功能不全受体，移植后早期口服清除率增加可能是因为蛋白结合率发生变化。一项临床研究证实肾功能改善后游离MPA下降40% ~60%，移植3月后AUC0-12也发生相应变化[11]。此外，有研究显示患者年龄、体重及体表面积并不影响MPA-AUC，血清肌酐及肌酐清除率也与AUC无关，但在不同性别患者，MPA-AUC却有显著差异。在接受同样剂量MMF时，女性患者MPA-AUC较男性患者高出47.15%[12]。 三、MPA血药浓度的监测方法及指标 尽管临床应用常规剂量（国外2~3 g/d，国内1~2 g/d）获得良好的效果，但MMF代谢个体差异性普遍存在，固定给药剂量带来疗效差异和不必要的不良反应[13]。由于MMF口服后迅速分解，血浆浓度无法检测，目前检测的MMF药物浓度均是指血浆MPA浓度。人们希望根据患者的MPA血药浓度调整用药剂量，将器官移植排斥反应和毒副反应的风险降到最低。血MPA浓度有两种测定方法：高效液相色谱法（HPLC）和酶放大免疫分析技术（en-zyme multiplied immunoassay technique，EMIT）。EMIT特异性不及HPLC，因为葡萄糖苷酸代谢产物AcMPAG与MPA有交叉反应，因此，EMIT法测出的MPA浓度偏高，而HPLC可单独测MPA浓度，不受AcMPAG的影响。EMIT法测出的MPA浓度比HPLC法约高出24% ~35%，且移植后早期偏差更大[14]。偏差程度因不同患者、移植后复发时间、取样时间及MPA、MPAG 水平而异。但在儿童，EMIT与HPLC在评估急性排斥风险时具有可比性。因此，HPLC或EMIT都可作为药物浓度监测的工具，目前评估MPA的疗效及不良反应主要以从0至12小时血浆浓度时间曲线下面积（area under the plasma concentration-time curve，AUC0-12）及谷浓度（C0）为主要参数。文献报道MPA水平与临床疗效关系概括如表1。 然而，0-12 h的霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值虽然与药理效应相关性好，但是在常规检查中难以开展，因此，人们开始探讨测定和评估血MPA浓度的新方法。最近一项药物临床实验研究显示：0-2 h之间的血浆浓度-时间曲线下面积值的预测值能很好的评估0-12 h之间的血浆浓度-时间曲线下面积值，对移植排斥有最高的预测值[15]。一项固定剂量浓度对照试验研究对于每12 h服用霉酚酸酯的患者，测定服药前、服药后0.5 h及服药后2 h三点的血液样本的霉酚酸浓度，并根据公式计算获得的0-12 h的霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值，该方法考虑到联用免疫抑制剂对血药浓度的影响，可以准确地反应患者对药物的暴露状态，与多点采取样本所测定的血浆浓度-时间曲线下面积值比较具有很好的一致性，相关系数达0.8-0.9，具有临床应用价值[16]。因此，应用有限取样法（3点法），分别采集肾移植受者静脉血1.0-2.0 mL，时间点分别为服霉酚酸酯前（C0）、服药后0.5 h（C0.5）和服药后2 h（C2），测定霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值测定，相对简便易行，在临床应用更具有可操作性。 四、MPA血药浓度监测的应用 1. MPA血药浓度监测在肾移植中的应用 移植早期以CsA为基础的抗排斥方案中，MPA-AUC0-12h范围是30~60mg?h/L（HPLC法）[24]，低于30 mg?h/L急性排斥反应风险增加，而超出60 mg?h/L急性排斥反应风险也不再进一步下降，而不良反应发生率显著增加[17]。由于MPA的时间依赖性，要在最初几周内达到AUC0-12h>60mg?h/L患者不易耐受，因此通常不会超出此浓度。在器官移植时强调应维持足够的MPA血药浓度以保证其足够的免疫抑制活性和抗排斥疗效。在肝移植患者中，只有当MPA-AUC或C0在上述推荐的浓度范围内MPA才有良好的药理学活性[18]。虽然MPA浓度与药物毒性间同样可以建立明确的相关性。出现MPA毒性的肾移植患者平均AUC0-12h从（48±19）mg?h/L至（67±30）mg?h/L，说明在治疗浓度与出现毒性的浓度间存在重叠[19]。近来一项研究观察小剂量MMF（500 mg，2/d）联合FK506的效果，发现出现药物毒性的MPA-AUC阈值是37.6mg?h/L，接近于达到最佳治疗效果AUC的下限[20]。
治疗药物监测工作规范（试行） 治疗药物监测（TDM）是临床药学研究的重要内容之一，是实现药动学理论与临床实践相结合的一门新兴学科。为了准确、灵敏的检测血药浓度，实现给药方案个体化，提高药物疗效和减少不良反应的发生，特制定血药浓度测定、结果解释及个体化用药方案设计等的工作规范。 1．方法学的开发：根据我院临床的需要及检测仪器设备（HPLC、TDX等）的情况，对部分有必要进行TDM的药物建立体内药物浓度测定方法，方便临床常规检测。同时结合国内外最新的药物分析进展，不断开发高灵敏度、高分辨率、简便的体内药物测定方法学，并形成论文发表。 2．通过院刊或其他途径向临床宣传TDM开展的必要性及能开展的项目，以使临床对该工作有一定的了解。同时对开展监测的药物的峰、谷浓度采血时间、血样采集量、采血所用的试管、药物的半衰期等资料汇总，并向临床介绍。 3．设计TDM申请表，其内容应包括： 3.1患者的基本情况：性别、年龄、体重、原发疾病、肝肾功能及临床症状等。 3.2患者的用药情况：用药剂量、间隔时间、用药途径、方法、疗程及合并用药等。 3.3标本采集情况：标本种类、采集时间。 4．临床TDM的申请及标本采集 4.1对本实验室能监测的药物，临床根据患者的症状、疗效或毒副反应的情况，决定是否进行血药浓度监测，并填写TDM申请表。 4.2采集时间
4.3标本采集后应连同TDM申请表立即送实验室。 5．测定： 5.1接到标本后，要按测定方法立刻对标本进行处理并测定，确实因工作安排关系，不能立刻测定者，要将标本处理后，放冰箱（0℃以下）冷冻保存，并尽早安排测定（要求当天检测完）。 5.2为了保证测定的准确度及灵敏度，使用TDX检测时，每一次测定均要求与质控一起检测，并根据质控的测定结果校正测定的浓度；使用HPLC法进行测定时，根据柱效及时重做标准曲线及使用对照品重做回收率等。 5.3做好仪器设备的日常维护，保证仪器设备的良好性能。同时要及时补充各种试剂及对照品、试剂盒等。 5.4测定后，应及时填写血药浓度检测报告单（当天完成）。 6．结果解释及个体化用药方案设计 6.1要求：对实验室开展的TDM项目，收集群体参数值（Ｋ ａ、Ｋ、Ｖ ｄ 、Ｃｌ、Ｔ 1/2 及有效血药浓度范围等），列成表，方便查找，并及时参考国内外相关资料及时更新。熟悉掌握测定药物的使用、相互作用、患者临床症状及毒副反应的表现等，并及时收集最新的资料。 6.2接到TDM申请后，实验室立刻通知负责结果解释及个体化用药方案设计人员或相关专科的临床药师，由其到相应临床查看患者病历，了解患者用药情况及临床疗效或毒副反应。 6.3根据患者的年龄、体重、肝肾功能情况、实际临床疗效、是否出现毒副反应等，结合血药浓度测定的结果进行解释。
背景知识提炼 1.临床常用大剂量甲氨蝶呤治疗肿瘤的原因 （1）小剂量甲氨蝶呤在肿瘤细胞内的浓度很低，抑制肿瘤细胞繁殖的作用较差，通常不被用来进行肿瘤的治疗。[来源于第一题的资料“用量小于30mg/m2...”部分，具体文献来源未知] （2）大剂量甲氨蝶呤在肿瘤细胞当中浓度较高，抑制肿瘤细胞繁殖的作用较强。[1] *小剂量甲氨蝶呤可用于类风湿性关节炎的治疗，但治疗剂量较小。[2] *对于甲氨蝶呤治疗其他疾病的用量，由于剂量较小，我们认为不具有监测意义，但目前没有特别明确的文献支持，所以存疑，或者课堂上向老师再询问一下。 2.临床上应用甲氨蝶呤的剂量指标不统一 （1）不同患者对于甲氨蝶呤的耐受程度、代谢水平差异较大。[2],[4] （2）一般临床上采用先进行个体化试验判断安全用药指标，再进行逐步加大药量治疗的方式。[3] 第三题核心回答 1.大剂量甲氨蝶呤的血药浓度监测正常范围 【以t1/2β时相的几个时间点浓度判断】 HD-MTX正常安全浓度标准按时间计算： 0小时，MTX浓度不低于700μmol/l； 24小时，MTX浓度不高于10μmol/l； 48小时，MTX浓度不高于1μmol/l； 72小时，MTX浓度不高于0.1μmol/l。[2] 2.甲氨蝶呤血药浓度监测的意义： （1）治疗指数低 （2）存在不良反应 （3）存在排泄延迟 （4）治疗作用与毒性反应难以区分（使用时剂量较大） （5）用于指导临床使用四氢叶酸钙或甲酰四氢叶酸等药物解救的次数和剂量调整
监测意义部分概括性较强，文献比较分散，故未全部列出。 相关具体描述： 大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）辅以亚叶酸钙解救疗法是临床上治疗急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、恶性淋巴瘤等多种癌症的治疗方案。由于剂量常达普通用量的100倍以上，大剂量甲氨蝶呤给药时的毒性较大，若发生排泄延迟，则有可能出现严重的不良反应，诸如骨髓抑制、感染、胃肠道反应、黏膜损害或者肝肾功能损害等。且不同人体内代谢个体差异显著。[4] 在HDMTX方案中，即使采用固定的剂量和输注时间，MTX的体内药动学过程在不同患者或同一患者不同治疗周期仍有很大差异性，尤其是排泄延迟现象。因此，通过治疗药物监测，观察患者是否出现MTX排泄延迟以及把握亚叶酸钙的解救时机和剂量具有重要的临床价值。[5] [4]赵新才,卢进,吴红媛,徐嵘,郭澄,张剑萍.大剂量甲氨蝶呤血药浓度影响因素和检测方法的研究进展[J].药学服务与研究,2019,19(05):369-372. [5]钱卿,胡楠,陈荣,蒋艳,凌静,邹素兰.大剂量甲氨蝶呤治疗血液系统恶性肿瘤后排泄延迟的影响因素及其与不良反应的相关性研究[J].中国医院用药评价与分析,2020,20(01):56-59. *附表：不同消除浓度的甲氨蝶呤对于临床解救用药甲酰四氢叶酸的剂量指导 引用 [1]大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识[J].中国肿瘤临床,2019,46(15):761-767. 原文内容：HD-MTX血药浓度明显增加，既可以透过血脑屏障，又可以达到血运不佳的实体肿瘤，通过被动扩散进入细胞质内。目前HD-MTX广泛应用于ALL,骨肿瘤，淋巴瘤等，对于提高PCNS（原发性中枢神经系统淋巴瘤）无病生存率，降低患儿ALL（急性淋巴细胞白血病）髓外白血病的发生，降低伯
治疗药物血药浓度监测 一、需要进行监测的药效学和药动学原因 1.安全范围窄，治疗指数低一些药物治疗浓度和最小中毒浓度接近甚至重叠，极易中毒，只有通过TDM调整剂量，才能既保证疗效又不致产生毒性； 2.以控制疾病发作或复发为目的的用药此类用药多需数月或数年的长期用药，如果不进行TDM，临床只能根据病症是否出现或复发、毒性反应是否发生为调整剂量的依据。而一旦发生上述情况再调整剂量，将导致不必要的经济损失或延误病情，甚至不可逆的后果； 3.不同治疗目的需不同的血药浓度； 4.药物过量中毒； 5.药物治疗无效原因查找； 6.已知治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换的药物； 7.首过消除强及生物利用度差异大的药物； 8.存在影响药物体内过程的病理情况； 9.长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药。 二、需要进行TDM的药物特点 1.治疗指数低、安全范围窄，毒性反应强的药物； 2.药代动力学的个体差异大的药物； 3.具有非线性动力学特性的药物； 4.患心、肝、肾和胃肠道等脏器疾病时使用的药物； 5.为预防慢性病发作需长期使用的药物； 6.治疗浓度与中毒浓度很接近的药物； 7.产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药； 8.常规剂量下出现毒性反应的药物。 具有以下特点的药物不需要进行检测 1.有客观而简便的观察其作用指标的药物； 2.有效血药浓度范围大、毒性小的药物； 3.短期服用、局部使用或不易吸收进入体内的药物。 三、TDM的临床应用和意义 1.监督临床用药，制定合理的给药方案，确定最佳治疗剂量，保证个体化给药，提高疗效和减少不良反应。 2.研究与确定常用剂量情况下，不产生疗效或出现意外毒性反应的原因。 3.确定患者是否按照医嘱服药。
监测血药浓度应注意什么 对于长期服药的患者，在症状控制良好且无明显毒副作用反应的情况下，应每半年至一年检测一次血药浓度。那么监测血药浓度时应注意哪些问题呢？ （1）抽血时间：抽血时间对于血药浓度的结果十分重要，有些患者在服药后抽血，造成血药浓度值高于实际值，而误导医生对患者病情的判断，使得测血药浓度意义减少许多。由于所监测的药物浓度为谷浓度，所以监测抗癫痫药物血药浓度的血样应在浓度最低时采取。【患者在抽血前应注意有什么事项？】 （2）药物浓度达稳态：除非怀疑患者服用抗癫痫药中毒，一般监测血药浓度的目的是为了根据体内药物具体浓度，调整个体化给药方案。所以，此时监测的血药浓度时是指药物在人体血液中的稳态浓度。在药物未达到稳态血药浓度时进行血药浓度监测，会造成检测数值低于实际应达到的浓度值，不利于对患者的服药剂量做出客观合理的判断。【稳态浓度是指什么？】 （3）客观看待血药浓度值：血药浓度测定在癫痫治疗中占有重要地位，但是临床医生不能只重视血药浓度的数值而忽略临床实际情况分析，在许多情况下，即使血药浓度不在有效范围也不需要马上进行调整用药。【血药浓度在什么范围内算正常，可以不用调整用药？】 （4）定期复查：对于长期服药的患者，应每半年至一年监测一次血药浓度，如果患者为儿童，身体发育较快，即使对于治疗顺利的患者来说，半年前和半年后的药物代谢情况可能有较大的差别，因此每半年监测一次血药浓度是很有必要的。如果患者出现了药物不良反应或者发作频率增加等情况，就更应该及时地进行血药浓度检测，以便查找原因。【长期服用抗癫痫药物的患者除了要做血药浓度检测外还应做什么检查？】 （文章来源：全球医院网来源链接：https://www.doczj.com/doc/826773350.html,/dianxian/150112/1114.html）
血药浓度监测方法研究 何莎学号：201202191501 摘要：当前临床用药中，需要进行临床血药浓度监测的药物有几十种，有时用药目的也决定了药物需进行血药浓度监测，血药浓度监测的必要性已受到越来越多的重视和强调。针对血药浓度监测不同方法的研究，本文分别从高效液相、液质联用、免疫分析等方面进行概述，探讨不同监测方法的异同和优劣，为临床血药浓度监测提供参考。 关键词：血药浓度监测；方法；临床 The research on method of Monitoring of Blood concentration Abstract:In the current clinical use, the drugs whitch need for monitoring of blood concentration have a few kinds, sometimes the purpose also determines the drugs for blood concentration monitoring, the necessity of blood drug concentration monitoring has been more and more attention and emphasis. According to the different methods of research on blood concentration monitoring , this paper respectively focus on from the high performance liquid, liquid mass combined, immune analysis, whitch were summarized and discussed the similarities and differences of different monitoring methods, and the advantages and disadvantages, for clinical blood concentration monitoring to provide reference. Keywords: blood concentration monitoring; Methods; clinical 前言 众所周知，当药物经各种途径进入体内后，血液成为体内转运的中枢，绝大多数药物经血液循环到达作用部位或受体部位，并以一定浓度产生药效（也包括副作用，甚至毒性作用）。由于药物进入体内到产生药理作用是一个十分复杂的过程，故各种因素都可影响药理作用的强弱，而探讨各种因素对药理作用的影响就显得尤为重要了[1]。血药浓度监测是应用先进的微量分析技术测定血液中的药
HPLC 法测定艾司唑仑血药浓度的方法验证 侯大平＊，张志国#，国玉芝，雷力力，黄展（佳木斯大学附属第一医院，佳木斯市154002） 中图分类号 R 969. 1；R 971+. 3 文献标识码 A 文章编号 1001-0408（2011）14-1280-03 摘要目的：建立测定艾司唑仑血药浓度的方法，以确定较好的检测条件。方法：采用高效液相色谱法，以依利特Hypersil －1 ODS 2C 18为色谱柱，甲醇-乙腈-水（28∶28∶54）为流动相，1. 0mL ·min 为流速，35℃为柱温，230nm 为检测波长，地西泮为内标，考察服用艾司唑仑片患者血浆、碱化血浆、血清浓度并对选定的标本及提取方法进行验证。结果：艾司唑仑血浆浓度明显高于碱化血浆及血清浓度，经成对双侧t 检验，艾司唑仑血浆浓度与碱化血浆及血清浓度比较（P 分别为0. 01130、0. 01817），有显著性差异。艾司唑仑血药浓度在0. 0494～1. 2896μg ·mL －1范围内线性关系良好（r ＝0. 9918），定量下限为0. 0494μg ·mL －1；平均日内、日间RSD 均＜10％，平均回收率为99. 95％～100. 79％。结论：采用患者血浆作为标本进行艾司唑仑血药浓度监测和药物中毒的定量分析可行，本方法简便、准确。关键词艾司唑仑；血浆；碱化血浆；血清；高效液相色谱法；血药浓度
Method Validation of Plasma Concentration Determination of Estazolam by HPLC HOU Da-ping ，ZHANG Zhi-guo ，GUO Yu-zhi ，LEI Li-li ，HUANG Zhan （The First Affiliated Hospital of Jiamusi University ，Jiamusi 154002，China ） ABSTRACT OBJECTIVE ：To establish the method for plasma concentration determination of estazolam ，and to confirm optimal determination conditions. METHODS ：HPLC method was adopted. The determination was performed on Elite Hypersil ODS 2C 18column with methanol-acetonitrile-water （28∶28∶54）as mobile phase at flow rate of 1. 0mL ·min －1. The column temperature was set at 35℃and detection wavelength was 230nm. Diazepam was used as the internal standard. The concentrations of estazolam in plasma ，alkalinized plasma and serum in patients receiving estazolam were determined. Selected samples and extraction method were verified. RESULTS ：Plasma concentration of estazolam was significantly higher than those in alkalinized plasma and serum. In bilateral paired t test ，the concentration of estazolam in plasma was significantly different from that in alkalinized plasma and serum （P ＝0. 01130and P ＝0. 01817）. The linear range of estazolam was 0. 0494～1. 2896μg ·mL －1（r ＝0. 9918）. The minimum quanti-tation limit was 0. 0494μg ·mL －1. The average recovery rate was 99. 95％～100. 79％. The RSD of intra-day and inter-day were less than 10％. CONCLUSION ：It is feasible to collect plasma sample of patients for plasma concentration monitoring of estazolam and quantitation analysis of drug poisoning. The method is simple ，accurate. KEY WORDS Estazolam ；Plasma ；Alkalinized plasma ；Serum ；HPLC ；Plasma concentration 艾司唑仑为临床常用的镇静催眠药，也可用于抗焦虑、抗癫痫治疗，大剂量可引起外周神经肌肉阻滞、兴奋不安等不良反应，严重的可导致死亡。鉴于其临床应用广泛，监测其血药浓度对临床治疗和中毒抢救均有重要意义。然而，在高效液相色谱（HPLC ）法测定艾司唑仑血药浓度时，文献报道有使用 [1][2][3]
中华临床医师杂志(电子版)2017年2月第11卷第3期Chin J Clinicians(Electronic Edition),February 1,2017,V ol.11,No.3?417? ?临床论著? 环孢素A血药浓度检测方法比较分析 王磊孙文利李培余田萌苏陈雪张阳刘红星 【摘要】 目的比较电化学发光法（Elecsys）、化学发光微粒子免疫法（CMIA）及液质联用 （HPLC-MS/MS）法监测环孢素A（CSA）血药浓度的相关性。方法收集101例服用环孢素A达 稳态的骨髓移植患者全血样本，分别用3种方法进行测定并进行评价。结果3种测定方法的相关 性良好，Elecsys法与HPLC-MS/MS的检测结果相关系数r为0.99，CMIA法与HPLC-MS/MS的检 测结果相关系数r为0.92，Elecsys法与CMIA法的检测结果相关系数r为0.91，但CMIA检测结果 明显高于Elecsys和HPLC-MS/MS，t值分别为1.97×10-4和7.49×10-6，差异有统计学意义；而Elecsys 和HPLC-MS/MS检测结果比较差异无统计学意义（t=0.39，P＞0.05）。结论三种方法的检测结果 相关性好。HPLC-MS/MS与Elecsys法检测结果可以根据相应的回归方程互算，而HPLC-MS/MS与 CMIA法检测结果不可直接进行换算。 【关键词】环孢素；电化学发光法；化学发光微粒子免疫法；液质联用 Comparative analysis of cyclosporine blood concentration detection methods Wang Lei, Sun Wenli, Li Peiyu, Tian Mengsu, Chen Xue, Zhang Yang, Liu Hongxing. Hebei Yanda Lu Daopei Hospital, Langfang 065201, China Corresponding author: Liu Hongxing, Email:lhongxing@https://www.doczj.com/doc/826773350.html, 【Abstract】 Objective To compare electrochemiluminescence (Elecsys), chemiluminescent microparticle immunosorbent assay (CMIA), liquid chromatography-mass spectrometry (HPLC-MS/MS) method for the determination of cyclosporine in blood and to evaluate the correlations among three methods. Methods One hundred and one steady-state blood samples were collected from bone marrow transplant patients who had taken cyclosporine. Three methods were employed to determine the concentration and evaluated. Results The results determined by three methods had high correlation. Correlation coefficient between Elecsys and HPLC-MS/MS was 0.99, CMIA and HPLC-MS/MS was 0.92, CMIA and Elecsys was 0.91. However, the test result of CMIA was significantly higher than Elecsys and HPLC-MS/MS, t values were 1.97×10-4 and 7.49×10-6 respectively, there was very significant difference between the two methods; and Elecsys and HPLC-MS/MS had no significant difference (t=0.39). Conclusions The test results of three methods have good correlation. The test results of HPLC-MS/MS and Elecsys method can be calculated according to the corresponding regression equation, but the test results of HPLC-MS/MS and CMIA can not be directly converted. 【Key words】Cyclosporine; Elecsys; CMIA; HPLC-MS/MS 环孢素A（cyclosporine，CSA）是有11个氨基酸组成的环状多肽，它的第1、2、3、11氨基酸残基上可形成亲水性免疫抑制活性位点，是一种具有高选择性的强效免疫抑制剂，广泛应用于骨髓移植患者[1-2]，以便提高移植物的抗排异反应能力和患者的生存率，但是其也存在着诸多缺点，如治疗窗较 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2017.03.013 作者单位：065201 河北燕达医院陆道培血液肿瘤中心 通信作者：刘红星，Email: lhongxing@https://www.doczj.com/doc/826773350.html, 窄，血药浓度与疗效和毒副作用密切相关，有很大的个体差异且易受多种药物相互作用的影响等[3-4]。因此必须定期准确监测其全血中的浓度，以此调整给药剂量，达到最佳治疗效果。目前CSA血药浓度监测方法较多，主要有EMIT、RIA、FPIA、HPLC、Elecsys、CMIA及HPLC-MS/MS等[5-8]。为探讨不同检测方法对CSA血药浓度的影响，本科室于2015年10月19日至23日对服用CSA的101例骨髓移植患者，同时应用Elecsys、CMIA及HPLC-MS/MS这三种方法进行检测，检测结果报道如下。
卡马西平血药浓度分析方法及操作步骤 A B 临床血样离心5min(3000r/min) 取空白血清200μL 取血清200μL,加甲醇20μL 加卡马西平液(70.0μg/mL)20μL 加内标安定液(89.6μg/mL)10μL 混匀，加乙醚5mL 旋涡震荡2min，离心3min(3000r/mL) 取乙醚液4.6mL到另一10mL玻璃管中 55℃水浴中挥干 加甲醇：水(70∶30)200uL溶解 4000r/min离心5min ，转移上清液至进样瓶 色谱条件： zorbax Xdb-C18柱流动相：甲醇/水＝60:40(v/v) 柱温：25℃；流速：1mL/min；检测波长：225nm 结果：卡马西平t=4.01,u=600；安定t=9.78,u=660 总结：检测波长225nm较254nm峰面积响应值高出两倍。
安定血药浓度分析方法及操作步骤 A B 临床血样离心5min(3000r/min) 取空白血清200μL 取血清200μL,加甲醇20μL 加安定标准溶液(89.6μg/mL)20μL 加内标卡马西平液(70.0μg/mL)10μL 混匀，加乙醚5mL 旋涡震荡2min，离心5min(3000r/mL) 取乙醚液4.6mL到另一10mL玻璃管中 45℃水浴中氮气吹干 加甲醇水(60∶40)200uL溶解 离心2min,取20uL进样 色谱条件： zorbax Xdb-C18柱流动相：甲醇/水＝60:40(v/v) 柱温：25℃；流速：1mL/min；检测波长：225nm 结果：卡马西平t=4.01,u= ；安定t=9.78,u= 总结：检测波长225nm较254nm峰面积响应值高出两倍。
血药浓度监测 一、血药浓度监测工作制度 1）每日工作应及时准确完成当日的标本测定工作,并及时将结果通知临床。(加急样品随到随做) 2）化验单及时输机,及时送回化验单。 3)检验记录需完整无误。(姓名、性别、床号、病例号、病情诊断、待检测项、 结果、报告人等) 4)及时定购试剂等消耗品,并保持记录完整。 5)有外送检品时及时联系临检中心测定,登记回馈临床测定结果。每季度结算测定样本 二、职责 临床药师负责对检验科的检验结果报告单进行记录,并配合医师根据检查结果进行患者的用药指导。 三、治疗药物监测操作规范 治疗药物监测(TDM)就是临床药学研究的重要内容之一,就是实现药动学理论与临床实践相结合的一门新兴学科。为了准确、灵敏的检测血药浓度,实现给药方案个体化,提高药物疗效与减少不良反应的发生,特制定血药浓度测定、结果解释及个体化用药方案设计等的工作规范。 1.方法学的开发:根据我院临床的需要及检测仪器设备(HPLC、TDX等)的情况,对部分有必要进行TDM的药物建立体内药物浓度测定方法,方便临床常规检测。同时结合国内外最新的药物分析进展,不断开发高灵敏度、高分辨率、简便 的体内药物测定方法学。 2.通过院刊或其她途径向临床宣传TDM开展的必要性及能开展的项目,以使临床对该工作有一定的了解。同时对开展监测的药物的峰、谷浓度采血时间、血样采集量、采血所用的试管、药物的半衰期等资料汇总,并向临床介绍。 3.设计TDM申请表,其内容应包括: 3、1 患者的基本情况:性别、年龄、体重、原发疾病、肝肾功能及临床症状等。 3、2 患者的用药情况:用药剂量、间隔时间、用药途径、方法、疗程及合并 用药等。 3、3 标本采集情况:标本种类、采集时间。 4.临床TDM的申请及标本采集 4、1 对本实验室能监测的药物,临床根据患者的症状、疗效或毒副反应的情况,决定就是否进行血药浓度监测,并填写TDM申请表。 4、2 采集时间 4、2、1 在患者用药5～7个半衰期后(血药浓度达稳态)根据临床的初步判断及测定目的进行标本采集。 4、2、2 对怀疑用量不足、疗效不好或观察疗效者一般应测定谷浓度,采血时间为早上用药前。 4、2、3 对超量使用或怀疑出现毒副反应者一般应测定峰浓度,采血时间根据测定的药物的达峰时间进行采集(有不明者及时向实验室咨询)。
治疗药物监测的临床意义 治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,简称TDM）是二十世纪中后期在临床医学领域内崛起的一门边缘学科，其目的是通过测定血液或其它体液及组织器官中药物的浓度，了解药物的体内过程，并利用药代动力学的原理,确定给药剂量,使给药方案个体化，以提高药物的疗效，避免或减少毒副反应，同时也为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据。 早在1927年科学家Wuth就在临床检验工作中，建立了为精神病患者检测血清内溴化物浓度的试验。发达国家的医院早在30多年前就相继建立了TDM研究室，其中抗癫痫药物TDM就是开展最早、最典型而且卓有成效的例子。1983年后，我国卫生部也要求有条件的医院开展治疗药物监测并将其列为常规项目开展。但我国医院治疗药物监测的兴起还是在二十世纪九十年代中后期，随着临床医疗技术、临床药物治疗学、临床药理学和先进分析仪器和技术的迅猛发展而普及起来的，并在不同治疗领域拓宽和加深。现在对免疫抑制剂（环孢素等）、抗癫痫药、抗精神病药物、抗肿瘤药物、抗艾滋病药物等根据临床需要都可开展检测；TDM也应用于新生儿和孕妇、药物滥用者等。 需要进行监测的药物主要有以下特点： 1)治疗指数低，安全范围窄，治疗浓度范围与中毒浓度很接近，如地高辛。 2)药物无一明显的、可观察的治疗终点或指标，无及时的、易观察的、可预知疗效的临床指标去调整剂量，如抗癫痫药物。 3)剂量、药物作用之间的关系不可知，同一剂量，不同患者可出现有效、无效、中毒等不同反应，如苯妥英钠。 4)药物中毒与无效时均危险，如抗排异药物。 5)药物血药浓度与临床疗效、中毒之间有一个较好的关系。
浅谈医院开展治疗药物监测的意义 李德彬 （大理学院药学与化学学院671000） 【摘要】 目的：通过对治疗药物监测（TDM)的内容、我国现状的简介和临床意义的阐述，加深临床对TDM的了解、认识。 方法：参阅各种文献报导，全面阐述了医院开展治疗药物监测（TDM）的临床意义。 结果：显示开展TDM对指导临床合理用药、提供个体化给药方案、提高治疗成功率、鉴定依从性等其有重人意义。 结论：医院需重视TDM工作，尽快建立和开展治疗药物监测工作，为临床治疗提供更优质的服务。 【关键词】治疗药物监测（TDM）临床意义个体化安全性依从性 1 TDM的内容和我国的现状 治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring，简称TDM),是指在临床进行药物治疗过程，观察药物疗效的同时，通过测定血液或其它体液中药物的浓度，以药动学和药效学基础理论为指导，借助先进的分析技术与计算机手段，并利用药代动力学原理和公式，使给药方案个体化，以提高药物的疗效，避免或减少毒副反应的发生，而且可以做为药物过量中毒诊断的实验室依据，将临床用药从传统的经验模式提高到较科学的水平。TDM在发达国家已广泛应，有的测定还作为临床检验的急诊化验项。TDM在我国已开展将近20年，但发展极不平衡，发展也速度迟缓，开展TDM工作的主要为大城市中的部分大型医院。 2 TDM的临床意义 2. 1 使给药方案个体化，拟定最佳给药方案由于生理、病理、饮食、环境及遗传因素、昼夜节律和药物相互作用等诸多因素均会影响机体对药物的吸收、分布和排泄，导致药物体内动力学过程有明显的个体差异，因此药物在体内的血药浓度也因上述因素而有所不同，药物的作用强度与受体部位药物浓度是相关的。血药浓度能反映作用部位的药物浓度，所以可以作为反映药效的一个客观指标。如地高辛其有效血药浓度为0.8~1.7ng/ml,超过l.7ng/ml时则可出现心率失常的毒性反应，安个范围比较窄。另外血药浓度还受机体情况和个体差异的影响。如疾病的情况、年龄、性别、种族或民族、环境、饮食、机体的血浆蛋自、药物代谢酶、联合用药等都会对血药浓度的高低产生影响【1】。造成接受相同的常规剂量后，有病人达不到疗效，而有的病人已出现了毒性反应。通过TDM可帮助临床医师实现给药方案个体化，利用血药浓度来调整给药剂量，以达到提高疗效和减少不良反应的目的，使医生在给药时能够“心中有数”，在很大程度上减少用药的盲目性。 2 .2 监测联合用药时的安全性，如苯巴比妥、卡马西平、利福平等都是肝药酶的强诱导剂，可以使合用中的其它药物血浓度降低，而氯霉素、异烟井等都有抑制药物代谢作用，使并用药物血药浓度上升。据某地晚报报导：一老年男性患者因感冒就诊，医生给患者开了氧氟沙星和氨茶碱输液，输液半小时后，患者大汗淋漓、哮喘加重，2小时后病情加重，口鼻出血，经抢救无效死亡。这是起典型的药物相互作用导致药物中毒的事件。氨茶碱是属于临床上必须进行血药浓度监测的药物之一，因此其安全范围比较窄，有效血药浓度范围为10一70mg/L，低于此浓度疗效不明显，高于此浓度会出现恶心、呕吐、心律失常、惊厥甚至死亡等严重的毒副反应【2】。氟喹诺酮类中不少药物可以抑制氨茶碱在肝脏的代谢，使氨茶碱的血药浓度升高，从而导致不良反应的发生。这位患者就是因为氨茶碱血药浓度过高导致死亡的。遗憾的是，医生不了解这两种药物合并应用后可能产生的不良后果，也没有进行必要的氨茶碱血药浓度监测，更不可能及时调整氨茶碱的用量，从而导致了悲剧的发生。 2. 3 某些药物随治疗目的不同而需要不同的血药浓度，如用地高辛治疗心房扑动或心房
血药浓度测定方法的选择 一、哪些药物在什么情况下需要监测血药浓度 处于有效范围虽然很重要，但并不是所有的药物在各种情况下都需要监测。有下列的情况进行监测是十分必要的： (一) 安全范围窄、毒副作用强的药物。 如地高辛的安全而有效的血清浓度范围为0.9-1.8ng/ml，由于本品制剂生物利用度的差异及病人个体的差异，服常用剂量时，有的出现毒性，有的还不能控制症状。据报道：使用地高辛时，毒性的发生率35%，如采用血药浓度监测的方法，可以大大的降低或避免其毒性。 (二) 具有非线性药代动力学特性的，在体内消除速率常数与剂量有依赖关系的药物，如乙酰水杨酸、苯妥英钠、保泰松等的半衰期都随剂量的增加而延长，当剂量增加到一定程度时，再稍有增加，即可引起血药浓度的很大变化。 (三) 患者有肾、肝、心、胃肠道疾病时，常会引起动力学参数的显著变化。如肾功能损害时，减少了药物从肾脏排泄；肝功能损害时，降低了药物代谢速率或减少药物与血浆蛋白的结合；心脏病患者可降低心脏输出功能，使肝血流、肾血流和血容量分布发生改变；胃肠道功能不良者口服药物吸收不完全等。 (四) 一些需要长期使用的药物。在长期使用中，血药浓度可能因各种原因而发生变化，并逐渐升高引起人们不易觉察的毒性反应，或者逐渐降低以致无效。 (五) 合并用药时。由于药物的相互作用而引起药物的吸收、分布或代谢的改变，通过血药浓度的监测，可以有效地作出校正。 国外目前列为常规监测的药物约有数十种，各单位开展的品种常因临床需要而异。 二、测定什么一般来说，应测定原型药物 但当代谢物有活性，并在体内有相当的量，在药物对人体的作用中占有一定地位时，还应同时测定代谢物。如果药物的作用主要是依赖于代谢物如前体药物，就应该主要测定代谢物。 有时肾功能障碍，即使代谢物的活性并不强，但在体内积蓄而引起副反应时，代谢物也该测定。 三、测定方法的选择 (一) 可供选择的方法可供血药学测定的方法很多，每一种药物都有几种测定方法，各种方法都有其优点，也有其缺点，应经过全面权衡，结合本单位的实际情况选用。 分光光度法包括可见光、紫外分光光度法及荧光光度法等，由于其专属性差，容易受血液中其它组分的干扰，在测定前必须进行抽取、分离。即使这样，单独应用于测定血药浓度时常常受到限制。如与层析法结合使用，可以大大地提高其专属性，不易受其它药或内原性物质的干扰。但分光光度法操作简易，费用低廉，在一定条年下仍有其实用价值，尤其在我国，目前各单沿缺乏必要的仪器设备的情况下，积极开发与推广本法是有其积极意义的。