阿司匹林的生产技术及国内外市场分析
摘要
阿司匹林是一种常用的药物,从催化剂对阿司匹林生产工艺的改进作了简要综述,分析国内外阿司匹林的生产消费现状及发展前景,提出我国阿司匹林的发展建议。
关键词：阿司匹林；生产；消费；市场需求分析
Abstract
Aspirin was a commonly used drug. The current development and methods in the preparation of aspirin were reviewed briefly, including improved catalysts. The production and consumption situation of aspirin and its development prospect at home and abroad were analyzed. According to the status and existed problems in the production of aspirin in China, suggestions for the development of aspirin in China were put forward.
Key words: Aspirin; production; consumption; market demand analysis
前言
阿司匹林又名乙酰水杨酸，白色针状或板状结晶或粉末，无气味，微带酸味，在干燥空气中稳定，在潮湿空气中缓缓水解成水杨酸和乙酸。在乙醇中易溶，在乙醚和氯仿溶解，微溶于水，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中能溶解，但同时分解。该品1g能溶于300mL水5mL醇10～15mL醚或17mL氯仿。阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效[1]。
1 生产工艺
经过几十年的生产实践，阿司匹林的生产形成了一套十分成熟的工艺：以苯酚为原料，经过和二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，经升华后得到升华水杨酸，再采用醋酐-醋酸法，将水杨酸和醋酐进行酰化反应，最终得到乙酰水杨酸也即阿司匹林，多年来，这套生产工艺基本没有什么变化。进入新世纪以后，在其生产工艺的突破方面，优选高效价廉的催化剂以及采用先进合成技术变成了关键。
1.1 催化剂改进研究
阿司匹林的传统合成方法是用醋酸酐和水杨酸为起始原料，以浓硫酸为催化剂，经酯化反应而制得，这一生产方法已使用多年，其工艺较为成熟，我国企业多年来一直采用该方法生产阿司匹林。但是该方法也有不少缺点，如收率较低，一般在70%左右，容易发生副反应，产品成色较差，浓硫酸为催化剂对设备有较强的腐蚀作用，更为严重的是采用该方法生产阿司匹林时会产生大量的废酸液体，对环境的污染较大。因而寻找一类新的催化活性高、环保型的催化剂来代替质子酸催化合成乙酰水杨酸已成为人们研究的新课题。综合文献分析可知，改进后的催化剂大体可分为酸性催化剂、碱性催化剂和其他类型催化剂。
1.1.1 酸性催化剂
酸性催化剂催化合成阿司匹林的机理如下：在酸作用下，乙酸酐中羰基碳原子的正电性增强，使乙酸酐中酰基容易向羟基转移形成酯基，即完成乙酰水杨酸的合成。催化剂酸性越强，氢质子流动性越好，越易于催化酯基的生成，但在乙酰水杨酸的合成中，催化剂酸性太强，也会造成水杨酸分子中羧基与另一水杨酸分子中的酚羟基脱水酯化，生成较多的酯聚合副产物。因此，以浓硫酸为催化剂合成阿司匹林的反应为基础，人们对酸性化合物替代浓硫酸为催化剂合成阿司匹林进行了大量研究，取得了可喜成果。酸性催化剂包括路易斯酸、固体酸、有机酸、酸性无机盐、酸性膨润土等[2]。
1.1.2 碱性化合物为催化剂
基于碱性化合物能与水杨酸反应、能破坏水杨酸分子内氢键、活化水杨酸的羟基机理，许多碱性化合物可以作为催化剂合成阿司匹林。常见的催化剂包括强碱、弱碱和弱酸强碱盐[3]。
1.1.3 维生素C为催化剂
维生素C是一种内酯类化合物，分子中有一双烯醇结构，呈酸性和还原性，对酯化反应有一定的催化作用，催化效率与温度有关。陈洪等用维生素C催化了水杨酸乙酰化合成阿司匹林的反应，在60～80e下，反应10～25min，收率大于87%[4]。用维生素C为催化剂催化的该反应，反应速度快，操作简单，催化剂无需回收，反应条件温和，不腐蚀仪器设备，对环境无污染。维生素C是一种常见的维生素类药，价廉易得，以其作为催化剂具有独特的优势，具有一定的工业应用前景。
1.1.4 以三氯稀土为催化剂
三氯稀土是一种简单、便宜和易得的Lewis酸，具有可溶性强、可回收再使用、对设备腐蚀轻、无污染等优点，是一种可望用来解决传统Lewis酸造成环境污染问题的环境友好催化剂，符合绿色化学的时代潮流。张武等考察了LaCl3，NdCl3，YCl3，GdCl3，YbCl3和PrCl3等三氯稀土催化阿司匹林的合成反应，在80～90e下，反应30min，收率分别为65.7%，84.3%，89.5%，87.6%，87.2%和85.7%[5]。用三氯稀土作催化剂与用浓硫酸作催化剂效果相当，其中稀土中YCl3 的催化效果较好。用三氯稀土作催化剂，其优点在于反应结束分离出产品后，将水溶液蒸干，剩余物可再次用于该反应的催化，采用相同的反应条件，重复利用3次，产率不变，但较贵的价格是其缺点。
2 世界供需现状及发展前景
2.1 生产现状
目前全世界有几十个国家数百家厂商生产阿司匹林，年产量达9万多吨。美国是世界阿斯匹林的主要生产国，年生产能力5万吨。主要生产厂家有孟山都公司，年生产能力18000吨；道化学公司，全自动化工艺，1985年投产，年生产能力11000吨；司丹令公司，年产9800吨；Morron-Tlliokol公司，年产3300吨等。近年来，由于劳动力、环保治理等项费用上涨，美国等西方发达国家逐步减少了本国的生产，美国近年国内阿匹林生产能力一般只发挥60%～70%，同时购买国外廉价产品或到其它国家合资办厂，如美国孟山都公司与泰国Osothsaph，合股在曼谷附近建年产7000吨阿司匹林工厂，并配套生产醋酸原料。
2.2 市场情况
阿司匹林为老牌解热镇痛药，解热镇痛、抗风湿疗效良好，毒副作用低，价格低廉，多年来深受广大患者欢迎，市场经久未衰，为国内外解热镇痛抗风湿的基础
药物。目前全世界每年消耗阿司匹林原料药4万～5万余吨，消耗阿司匹林片剂1千多亿片。美国是全世界最大的消费国，年耗用阿司匹林原料药4万吨以上，占世界总消费量的35%～40%，最高时消费了56000多吨。美国市场每年销售的阿司匹林片剂有450亿片左右，很多美国人都有随身携带阿司匹林的习惯。
20世纪80年代，阿司匹林占美国解热镇痛药市场的50～60%，其中1/2～1/3
用于抗风湿治疗。到20世纪90年代初，由于其它解热镇痛药的崛起，挤占了阿司匹林的部分市场份额，使其市场占有率有所下降，但最近几年里阿司匹林的市场占有率又不断回升。目前阿司匹林占美国OTC解热镇痛药市场销售额的25～27%，扑热息痛占45%左右，布洛芬占23～25%，其它解热镇痛药占5%左右。
面对市场上众多解热镇痛药，许多人又重新回过头来看阿司匹林，它使用方便，安全有效，与较新的止痛药相比较疗效相当。人们发现，阿司匹林作为解热镇痛药服用时最大的缺点是呈酸性，对胃粘膜有刺激作用，因此近年来市场上开发了多种抵消这种副作用的制剂，如阿司匹林肠溶片、阿司匹林铝、阿司匹林钙等，还有阿司匹林和解酸剂组成的复方制剂等。日本市场上阿司匹林加解酸剂的复方制剂（主要成份为阿司匹林和甘氨酸铝）很受欢迎，药房零售额居解热镇痛药前列。
据零售额统计显示，近几年美国市场上阿司匹林是唯一一个销售额增长的OTC 解热镇痛药产品，20世纪90年代中期，美国阿司匹林销售额为5.5亿美元左右，到20世纪末，销售额达到5.8亿美元左右，平均年增幅约为0.9～1.1%，而同期其它解热镇痛药销售额有的下降，有的持平。
长期以来，我国阿司匹林年消费量一直在10000吨左右徘徊，未有明显提高，仅占世界消费量的7%左右，明显低于发达国家，和我国具有12亿人口的大国不相称。最近几年我国消费量有所增长，达到每年12000吨左右。特别是阿司匹林制剂的市场销售额有了较快的增长，2010年我国阿司匹林片剂产量达到100多亿片。但是，增长的大部分是防治中老年人心脑血管疾病的小剂量阿司匹林。其销售额的不断增长，拉动了整个阿司匹林制剂市场的增长。解热镇痛药市场的阿司匹林消费量增长幅度不大。
今后若干年，我国将步入老龄社会，十几亿人口中的老龄人口比例将逐步增加。作为中老年人“头号杀手”的心脑血管病的患者将不断增加。阿司匹林对心脑血管病的防治有疗效，且服用方便，毒副作用小，价格低廉。50mg/片的小剂量阿司匹林每片市场价格仅为人民币3～4分钱，以每天服用2～6片计算，每日的治疗费用仅为0.1～0.2元。现在已进入我国各地公费医疗报销范围，将有越来越多的中老年人长期服用，这方面的市场消费量将逐年强劲增长，在不久的将来有可能成为阿司匹林市场销售的主要部分。
作为解热镇痛药的阿司匹林在我国市场销量增长不快，其主要原因有两条：一是我国市场上阿司匹林制剂品种较少，单方制剂尚未推广普及。而国外市场上阿司匹林有多种含量的各种单、复方制剂，有百余种之多，非常普及。如拜耳公司的阿司匹林单方制剂就有胶囊、片剂、咀嚼片、缓释肠溶剂、胶囊控释片、胃内缓冲片等10多种，适用于成人和儿童等不同患者，其“BAYER”（拜耳）商标的阿司匹
林制剂售价一直高于其它品牌。美国市场上各种阿司匹林单、复方制剂品种有60余种，上百个规格，占解热镇痛药制剂的40%左右。剂型有片剂（普通片、肠衣片、制酸片、泡腾片、加味可嚼片、多层片、缓释片）、胶囊、栓剂、散剂、膜剂、微囊、外用擦剂、注射剂等[6]。最近，又研制出透皮吸收剂、膏剂、霜剂、贴剂等等。和国外相比，我国阿司匹林制剂不仅品种少，质量也有一定差距，不能满足市场多
方面的需求。目前已引起国内不少医药企业的关注，并投入力量进行开发，今后这
方面的发展空间十分巨大。
表2-1 1986-1995年我国阿司匹林出口量（吨）
年份1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995
出口量1960 1445 784 842 1096 2892 3940 4024 5065 3550
表2-2 1990-1995年我国解热镇痛药产品数量（吨）
阿司匹林扑热息痛安乃近氨基比林非那西丁布洛芬安替比林小计1990 5146 8893 6340 1620 3321 54 92 25470 1991 7124 10497 7159 2025 2810 20 102 29732 1992 8006 10207 8333 2652 3102 160 143 32605 1993 7145 10905 6674 2261 2925 402 344 30658 1994 7668 12011 8826 1835 2582 337 144 33406 1995 8019 13785 7565 1374 2094 18 195 35228
3 我国阿司匹林的供需现状及发展前景
我国于1958年开始生产阿司匹林，几十年来产量增长很快，目前有原料药生产批准文号的厂家17家，重点生产企业8家。80年代中，由于化工原料及水、电、燃料等涨价，使阿司匹林成本上升，厂家无利可图，甚至亏本年，不少厂自1985年后纷纷停产或减产[7]。到了90年代，随着阿司匹林价格的上升，总产量也逐渐增加。近几年，由于阿司匹林出口畅销，总产量稳中有升。目前我国阿司匹林主要生产厂
为山东新华制剂厂、南京制药厂、吉林药业三家。产量分别占到全国的40%、30%、30%左右。多年来我国阿司匹林一直出口国外，主要出口国为美国、德国、加拿大、荷兰、古巴、俄罗斯等国家和地区。20世纪80年代，我国年出口量在1000吨左右，进入90年代，出口量逐年增加。到了90年代中期达到3000～4000吨，近几年更达
到5000-6000吨。2000年我国阿司匹林产量达到10500吨，出口6280吨，出口量占产量的近60%。
近年来，国际上一些发达国家由于环保治理费用、劳力费用等不断增长，已不愿生产阿司匹林这一微利产品，如美国近年来本国生产的阿司匹林已大幅减少，转而向国际市场上购买，使中国阿司匹林出口美国的数量大幅增加。
面对中国阿司匹林的大量出口，抢占国际市场，法国罗纳普朗克这一传统阿司匹林出口企业的市场空间受到挤压。于是在2000年该公司向美国商务部提出诉讼，称中国企业(主要是山东新华和吉林药业)有向美国市场倾销阿司匹林的行为。面对诉讼，中国企业积极应诉，后经美国商务部调查后于2000年10月裁定山东新华和吉林药业的反倾销税为16%和10.4%。2001年中国两家企业已向美国商务部提出复审，此举给我国产品出口美国制造了障碍。在东南亚，由于罗纳普朗克公司在泰国设有分厂生产阿司匹林，从而占据了东南亚大部分市场，中国货偶有出口印尼。但从长远来看，随着中国加入世贸组织，和世界经济溶为一体，以及中国阿司匹林生产企业管理和技术水平的不断提高，中国阿司匹林在国际市场上的竞争力将会越来越强。今后中国将成为世界阿司匹林的主要生产国和出口国，产量和出口量都会不断增加，发展前景看好。
4 应用
4.1 适用症[8]
阿司匹林是应用最早，最广和最普通解热镇痛药抗风湿药。具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿和抗血小板聚集等多方面的药理作用，发挥药效迅速，药效稳定，超剂量易于诊断和处理，很少发生过敏反应。
4.1.1 镇痛、解热
阿司匹林通过血管扩张短期内可以起到缓解头痛的效果，该药对钝痛的作用优于对锐痛的作用。故该药可缓解轻度或中度的钝疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒、流感等退热。该品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热的病因，故需同时应用其他药物参与治疗。
4.1.2 消炎、抗风湿
阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能预防心脏损害及其他合并症。如已有明显心肌炎，一般都主张先用肾上腺皮质激素，在风湿症状控制之后、停用激素之前，加用该品治疗，以减少停用激素后引起的反跳现象。
4.1.3 关节炎
除风湿性关节炎外，该品也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步
治疗创造条件。此外，该品用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。
4.1.4 抗血栓
该品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作(TIA)、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。
4.1.5 皮肤黏膜淋巴结综合症（川崎病）
患川崎病的患儿应用阿斯匹林，目的是减少炎症反应和预防血管内血栓的形成。
4.1.6 预防消化道肿瘤
长期规律的使用阿司匹林可以大大降低胃肠道肿瘤的发生率。
4.2 应用进展
现代医学研究表明，阿司匹林具有解热、镇痛、消炎作用，亦用于抗风湿性关节炎和抗类风湿性关节炎。近年来，人们又发现阿司匹林具有抗血栓的特性，可用于预防心脑血管疾病的发作，预防短暂性脑缺血、中风、脑动脉硬化引起的脑供血不足、心肌梗塞、卒中冠状动脉疾病等。
阿司匹林在临床上有许多新用途，可用于治疗痛风、弥漫性血管内凝血、流行性出血热、溶血性尿毒综合症、糖尿病及糖尿病性周围神经病变、类脂质渐进性坏死、先兆流产、代谢性肥胖、巴特综合症、腹泻、春季结膜炎、急性肺炎、胆道蛔虫病、足癣、血小板减少性紫癜、镰状细胞性贫血、不孕症等。也可用于防治老年性及糖尿病性白内障、风湿病的鉴别诊断、口腔局部止痛和预防妊娠高血压等。
最新的研究表明，阿司匹林临床应用又有新的突破。美国癌症协会历时6年在66万名志愿试验者做的试验结果显示，适量阿司匹林可以预防结肠癌，并能延长结肠癌患者的生命。经常服用阿司匹林还可降低食道癌、胃肠癌、直肠癌的危险。最近，美国的两个科学家小组还证实阿司匹林有抑制艾滋病毒繁殖的作用，目前一个小组正在对感染艾滋病毒的人进行试验。
除了药用外，阿司匹林在其它领域的用途也在不断扩大。国内外农业专家发现，用阿司匹林稀溶液浇灌果树和农作物，可减少落花、落果；拌、浸麦种，可使小麦增产；在小麦扬花至灌浆期喷洒1～2次，可增加结实率；浸泡水稻、甘薯、苗木、蔬菜的根部，可提高成活率，促进生长，另外，阿司匹林还用于增强植物抗病能力等。
5 发展建议
5.1 大力加强阿司匹林新制剂的开发力度，满足市场需求
目前，国家市场上阿司匹林有各种含量的多种试剂，如拜耳公司开发生产的阿司匹林单方制剂就有胶囊、片剂、咀嚼剂、缓释肠溶片、胶囊控释片、胃内缓冲等10多种，适用于各种需求。在美国市场上，各种阿司匹林单、复方制剂品种有60多种（上百个规格），占解镇痛药制剂的46.5%。剂型有片剂（普通片、肠衣片、泡腾片、加味可嚼片、多层片、缓释片）、胶囊、栓剂、散记、膜剂、微囊剂、外用擦剂、注射剂等。
在日本市场上，阿司匹林加解酸剂的复方制剂（主要成分为阿司匹林甘氨酸铝）大受患者欢迎，药房零售额在解热镇痛药名列前茅。
与国外相比，我国阿司匹林制剂品种太少，质量方面也有一定差距。不能很好的满足要求。今后应大力发展多种规格不同剂型产品。
5.2 适当口大产量
阿司匹林是一个疗效好、应用范围广、毒副反应小、价格低廉的好品种，从我国进13亿人口（有9亿农民）的现状和实行分处方药的形式来看，今后我国阿司匹林市场将有较大的发展，应适当扩大产量，达到我国年产2.5万吨的水平。本着对人民健康负责的精神，医药卫生行政管理部门和有关方面拟考虑大力发展阿司匹林、扑热息痛、布洛芬等好品种，逐步淘汰不良反应发生率较多的非那西丁、氨基匹林和安乃近等品种，是阿司匹林等良药的市场使得更好的发展。
5.3 努力扩大出口，占领国际市场
生产企业应狠抓内部管理，提高经济水平，适当扩大规模，发展规模经济，增加产量，提高产品质量。抓住当前发达国家逐步减少甚至停止阿司匹林生产的有利时机，努力扩大出口，占领国际市场。同时还应积极吸收、引进国家先进工艺和设备，缩短与国外在耗能、晶形、质量等方面的差距，提高出口创汇能力。
5.4 开发阿司匹林和水杨酸的多种衍生物
为了满足临床多方面的需要，建议开发有特色的阿司匹林精氨酸盐、水杨酸酸酯、氟苯水杨酸等。
6 结语
阿司匹林是应用范围非常广泛的一种药物, 研究其合成新技术和新方法对进一
步完善其生产工艺、降低生产成本有着重要的现实意义。阿司匹林生产的高效化、绿色化是其发展的最终目标。
参考文献
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乙酰水杨酸（阿司匹林）的合成 一、教学要求： 1、通过本实验了解乙酰水杨酸（阿斯匹林）的制备原理和方法。 2、进一步熟悉重结晶、熔点测定、抽滤等基本操作。 3、了解乙酰水杨酸的应用价值。 二、预习内容： 1、重结晶操作 2、抽虑操作 三、实验操作流程： 水杨酸，醋酸酐浓硫酸摇匀70度左右 20min 冷却抽滤 洗涤 粗产物 乙酸乙酯沸石加热 回流 趁热过滤冷却 抽滤 洗涤乙酰水杨酸 三、实验原理： 乙酰水杨酸即阿斯匹林（aspirin），是19世纪末合成成功的，作为一个有效的解热止痛、治疗感冒的药物，至今仍广泛使用，有关报道表明，人们正在发现它的某些新功能。水杨酸可以止痛，常用于治疗风湿病和关节炎。它是一种具有双官能团的化合物，一个是酚羟基，一个是羧基，羧基和羟基都可以发生酯化，而且还可以形成分子内氢键，阻碍酰化和酯化反应的发生。 阿斯匹林是由水杨酸（邻羟基苯甲酸）与醋酸酐进行酯化反应而得的。水杨酸可由水杨酸甲酯，即冬青油（由冬青树提取而得）水解制得。本实验就是用邻羟基苯甲酸（水杨酸）与乙酸酐反应制备乙酰水杨酸。反应式为： O OH OH +(C H3CO)2 3 +CH3COOH 副反应：
O OH OH 2 OH C O O O O H +O H 2O OH OC OCH 3 O OH OH + OC OCH 3 C O O O O H 表1 主要试剂和产品的物理常数 在50mL 圆底烧瓶中，加入干燥的水杨酸（）和新蒸的乙酸酐10ml （）(思考题1)，再加10滴浓硫酸，充分摇动（思考题2）。水浴加热，水杨酸全部溶解，保持瓶内温度在70℃左右（思考题3），维持20min ，并经常摇动。稍冷后，在不断搅拌下倒入100ml 冷水中，并用冰水浴冷却15min ，抽滤，冰水洗涤（思考题4），得乙酰水杨酸粗产品。 将粗产品转至250ml 圆底烧瓶中，装好回流装置，向烧瓶内加入100ml 乙酸乙酯和2粒沸石，加热回流，进行热溶解（思考题5）。然后趁热过滤，冷却至室温，抽滤，用少许乙酸乙酯洗涤，干燥，得无色晶体状乙酰水杨酸，称重，计算产率。测熔点（思考题6）。 乙酰水杨酸熔点：136℃。 六、存在的问题与注意事项： 1、 热过滤时，应该避免明火，以防着火。 2、为了检验产品中是否还有水杨酸，利用水杨酸属酚类物质可与三氯化铁发生颜色反应的特点，用几粒结晶加入盛有3mL 水的试管中，加入1～2滴1% FeCl 3溶液，观察有无颜色反应（紫色）。 3、产品乙酰水杨酸易受热分解，因此熔点不明显，它的分解温度为128~135℃。因此重结晶时不宜长时间加热，控制水温，产品采取自然晾干。用毛细管测熔点时宜先将溶液加热至120℃左右，再放入样品管测定。
一．简介 非甾体抗炎药( no n- steroidal ant i- inf lammatory dr ug s, NSAIDs) 是指具有解热、镇痛和消炎作用而非类固醇结构的药物。临床应用极为广泛, 是仅次于抗感染药的第二大类药物1。非甾体抗炎药是急、慢性风湿性疾病的非类固醇一线治疗药物, 具有抗炎、止痛和解热等作用, 主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗, 能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部疼痛、肿胀等, 广泛用于腰背痛、牙痛、痛经、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治疗, 且无成瘾性和依赖性的特点。据不完全统计, 全世界大约有1亿多人在服用NSA ID s, 其中有一半以上是老年患者。每天约有3 0 0 0 万关节炎患者服用NSAIDs，在我国最保守估计每年至少有500 万OA患者和4 2 0 万R A 患者在服用N S A I D s 。在中国由于各种原因引起的急慢性疼痛的患者约占门诊总人数的1/ 5~ 1/ 4, 因此, 可以说N SA ID s 是临床医师特别是骨科大夫应用较多的药物之一2。随着此类药物的研究进展, 其临床使用范围在不断扩展。 二．发展简史 以阿司匹林为代表的N S A I D s ，具有神奇的、源远流长的历史。追溯到公元前约460 年至377 年希波克拉底曾经使用柳树皮来治疗骨骼肌肉疼痛；1 7 6 3 年的英国传教士爱德蒙特·斯通（E d m a n dS t o n e ）第一次比较科学的描述将柳树叶煎液作为一种抗炎药；1828 年德国慕尼黑药学教授约翰·布赫勒（Johann Buchner）提取出柳树皮中的有效成分水杨苷，次年汉立·里劳西（Henri Leroux）获得其结晶；水杨酸则是意大利化学家雷非·皮立亚（Raffaele Piria）首次从水杨苷中获得，1859年德国化学家赫尔曼·柯比（Hermann Kolbe）完成了鉴定及合成其化学结构的工作，1 8 7 4 年水杨酸开始生产；鉴于水杨酸的胃肠道刺激性和不适的口感，1 8 9 7 年德国拜耳公司的化学家霍夫曼（H o f f m a n n ）成功合成了乙酰水杨酸；随后拜耳公司的首席药理学家海里希·狄里舍（H e i n r i c hDresser）通过自身实验和随后的动物实验证明乙酰水杨酸具有良好的抗炎和镇痛作用，并于1899 年注册了商品名为阿司匹林（Aspirin）。此后的100 多年来，阿司匹林深受医生和患者的青睐，作为NSAIDs的原形药并成为药物史上的一颗“常青树”3。 1898 年, 由德国拜尔药厂首先合成的阿司匹林是最早用于风湿热及关节炎的治疗药物。由于其在大剂量时才能发挥消炎止痛作用并伴随明显的胃肠道副作用, 逐渐被新上市的NSAID 所取代。1952 年, 保泰松( 苯丁唑酮) 问世, 为第一个被命名的非甾体抗炎药。因其强大的抗炎镇痛效应而广泛用于风湿病的治疗长达30 多年。至20 世纪80 年代, 因相关的不良反应, 如粒细胞和血小板减少, 甚至再生障碍性贫血等不断出现而逐渐被限制使用或禁用。1963 年, 吲哚乙酸类NSAID 的代表药物消炎痛( 吲哚美辛) 上市, 虽然其抗炎、镇痛和解热作用较强, 但因胃肠道、肝脏和肾脏等毒副作用仍然很严重而逐渐少用。1969 年, 1姜爱霞.非甾体抗炎药的研究[ J].潍坊学院学报.2010,10(6):96-98 2刘红,李国珍,葛泉丽.非甾体抗炎药的作用机制及进展[J ].实用医技杂志.2003,10(4):401-402 3李梦涛,曾小峰.非甾体类抗炎药的过去、现在与将来[J ].继续医学教育.2006,20(28):24-29
阿司匹林的合成及临床研究 摘要 阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水酸，其化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，是一种解热镇痛药，问世于1899年，已有百余年历史，为医药史上三大经典药物之一，是至今为止临床应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药物。本文对不同催化剂合成阿司匹林的工艺进行了简要的综述，简述了阿司匹林的药理作用，分析了阿司匹林在临床上的应用以及发展前景，并提出了我国阿司匹林发展的建议。 关键字：阿司匹林；合成；药理作用；临床应用
Abstract Aspirin is also known as acetyl salicylic acid, its chemical name is 2-acetoxy benzoic acid, is a kind of antipyretic analgesics, published in 1899, has more than 100 years of history, is one of the three classical drug in history of medicine and it is the most widely used clinical antipyretic, analgesic and anti-inflammatory drugs by far. The process of synthesis of aspirin with different catalysts were reviewed, the pharmacological effect of aspirin, analyzes the application of aspirin in clinical practice and development prospect and puts forward some suggestions for the development of our country of aspirin.
实验一-乙酰水杨酸的合成
实验一、乙酰水杨酸(阿司匹林)的合成、鉴定与含量的测定 一、实验目的 (1) 学习O-酰化（酯化）单元反应的特点和基本知识。 (2) 了解阿司匹林的性质和工业制法，掌握O-酰化制备阿司匹林的实验方法。 (3) 掌握水杨酸酰化反应的原理及实验操作以及乙酰水杨酸的鉴定、提纯及含量测定的方法。 (4)了解紫外光谱法、红外光谱法、核磁共振法在有机合成中的应用，掌握紫外-可见分光光度法定量分析的基本原理和实验技术。 (5) 进一步熟悉基础化学实验的重结晶及熔点测定等基本操作。 二、实验原理 乙酰水杨酸（acetyl Salicylic acid ），通常也称为阿司匹林(aspirin)，是由水杨酸(邻羟基苯甲酸)和乙酸酐合成的。早在18世纪，人们已从柳树皮中提取了水杨酸，并注意到它可以作为止痛、退热和抗炎药，不过对肠胃刺激作用较大。19世纪末，人们成功地合成了乙酰水杨酸，直到目前，阿司匹林仍然是一个广泛的具有解热镇痛作用的药物。水杨酸是一个具有酚羟基和羧基双官能团化合物，能进行两种不同的酯化反应，当与乙酸酐作用时，可以得到乙酰水杨酸（即阿司匹林）；如与过量的甲醇反应，生成水杨酸甲酯，它是第一个作为冬青树的香味成分被发现的，因此通称为冬青油。本实验将进行前一个反应的试验。 反应式: COOH OH +(CH 3CO)2O H SO COOH OCCH 3 +CH 3COOH 在生成乙酰水杨酸的同时，水杨酸分子之间可以发生酯化反应，生成少量的聚合酯: COOH OH n H +C O O O C O O C O O +H 2O 乙酰水杨酸能与NaHCO 3反应生成水溶性钠盐，而副产物聚合酯不能溶于NaHCO 3，这种性质上的差别可用于阿司匹林的纯化。 可能存在于最终产物中的杂质是水杨酸本身，这是由于乙酰化反应不完全或由于产物在分离步骤中发生水解造成的。它可以在各步纯化过程和产物的重结晶过程中被除去，与大多数酚类化合物一样，水杨酸可与FeCl 3，形成深色配（络）合物，而阿司匹林因酚羟基已被酰化，不再与FeCl 3发生颜色反应，因而未作用
阿司匹林的综述 “假如我将身处荒岛，如果选择随身携带某种药物的话，那么可能首先想到的就是她——阿司匹林（aspirin）” ——John A. Baron教授，Dartmouth医学院 早在大约公元前1550，人们就已经知道柳树的叶子也可以止痛。古希腊名医希波克拉底在他的著作中也提到过用柳叶汁来镇痛和退热。1763年4月25日，英国牛津郡的牧师爱德华~斯通给伦敦皇家学会主席写了一封信，报告了他应用柳树皮治疗热病的情形。信中说，他五年里总共大约50例病人服用这种树皮的粉末，几乎从未失败过…1874年，苏格兰医生麦克拉根用柳树皮提取物成功地降低了风湿病患者的体温，并缓解了患者的疼痛和浮肿。两年后，他的实验报告发表在了医学杂志《柳叶刀》上。后来，其他科学家从柳树皮中分离出水杨苷，并制备出水杨酸钠，也证明了它有退热、止痛和消炎的作用。从此，水杨酸就一直用于热病、风湿病和痛风的治疗。不过水杨酸钠的味道比较苦，而且服后人会感到胃十分不舒服。1897年，在拜耳公司工作的德国化学家费力克斯·霍夫曼，为他患有严重风湿病的父亲，改造水杨酸钠。很快，他找到了制成纯净乙酰水杨酸的方法。随后，拜耳公司工业药品实验主任、药物学先驱之一赫尔曼·德莱泽对水杨酸进行了缜密的研究，肯定了水杨酸的药理功效。于是，拜耳公司在1899年2月以“阿司匹林（Aspirin）”的名字
给此药注册。 关于阿司匹林的合成发展及目前努力方向。阿司匹林的经典制备方法是使用乙酸酐或者乙酰氯在浓硫酸催化下对水杨酸进行酰化制得，工艺比较成熟，产率在60%左右。但该方法容易发生副反应，产品成色较差且不利于提纯，浓硫酸为催化剂对设备有较强的腐蚀作用，更为严重的是采用该方法生产阿司匹林时会产生大量的废酸液体，对环境的污染很大。因此，阿司匹林的合成发展中，优选高效价廉的催化剂及采用先进的合成技术是关键。 文瑞明等评述了硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、草酸、强酸性阳离子交换树脂、无水碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、无水乙酸钠、苯甲酸钠、氧化锡、三氯化铝、稀土氯化物、复合无机离子交换剂、氟化钾/氧化铝、磷酸二氢钠、一水硫酸氢钠、酸性澎润土、固体超强酸、杂多酸、分子筛和维生素C等催化剂催化合成阿司匹林的方法。比较了酸、碱、无机氧化物和盐类、固体超强酸、杂多酸、分子筛和维生素C等是催化合成阿司匹林的适宜催化剂，而微波辐射可以大大加快合成阿司匹林的反应速度，值得进一步研究。郭有刚、李慧敏等分别通过对合成阿司匹林催化剂的催化效果分析发现，酸性催化剂催化阿司匹林的产品收率大都高于碱性催化剂催化，微波技术，超声辐射技术等强化方式辅助合成阿司匹林既可以提高反映收率，又可以节约反应时间，认为阿司匹林合成的研究方向是寻求性能更优越的催化剂，既要实现生产过程的绿色环保、节约资源、降低成本，又要实现阿司匹林产品本身质量更优，减少阿司匹林的溶剂残留，重金属残留
阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水杨酸（Acetylsalicylic acid），化学名.（/乙酰氧基）苯甲酸，系白色结晶或结晶性粉末，熔点135-140℃，无臭或略带醋酸味，水中微溶，乙醇中易溶，氯仿或乙醚中溶解，遇湿气缓慢水解生成水杨酸，具弱酸性，最稳定ph值2.5。阿司匹林可由水杨酸(邻羟基苯甲酸)与乙酸酐经酰化制得。在生成阿斯匹林的同时,水杨酸分子之间发生缩合反应,生成少量的聚合物。副产物不溶于碳酸氢钠溶液,由此可提纯阿斯匹林。实验过程中,阿斯匹林产量少,并且不易结晶析出,常常须采用摩擦杯壁、加入晶种、浓缩溶液等办法才析出晶体,实验现象成功率低,同时需要较长的处理及静置时间。 阿司匹林的制备 实验室制备阿司匹林 本实验以浓硫酸为催化剂,使水杨酸与乙酸酐发生酰化反应,制取阿斯匹林。由于水杨酸中的羟基和羧基能形成分子内氢键,反应必须加热到150~160℃。不过,加入少量的浓硫酸或浓磷酸过氧酸等来破坏氢键,反应温度也可降到60~80℃,而且副产物也会有所减少。原理如下： 水杨酸在酸性条件下受热,还可发生缩合反应,生成少量聚合物: 酰化反应 在100 mL干燥的园底烧瓶中加入4 g水杨酸、10 mL乙酸酐和10滴浓硫酸,采用搅拌使水杨酸尽量溶解,然后在水浴上加热,水杨酸立即溶解。如不全溶解,则需补加浓硫酸和乙酰酐。保持锥形瓶内温度在70℃左右。安装回流装置水浴加热,控制温度在80~85℃,同时保持低速匀速搅拌, 20 min后停止加热。反应液稍微冷(50℃以下)却缓慢加入15 mL冰水用来水解过量的乙酸酐,冷却至室温,再将反应液倒入50mL冰水的锥形瓶,即有乙酰水杨酸析出,将锥形瓶置于冰水浴中冷却,使结晶完全析出。 产品的提纯 减压过滤:用滤液淋洗锥形瓶,直至所有晶体被收集到布氏漏斗,每次用少量冷水洗涤结晶3次,减压过滤,即得到粗产物。产品重结晶:将粗产物转移至烧杯,在搅拌下加入饱和碳酸氢钠溶液,直至无二氧化碳产生。减压过滤,用少量水冲洗漏斗,除去少量的白色聚合物,合并滤液,倒入预
阿司匹林的生产技术及国内外市场分析 摘要 阿司匹林是一种常用的药物,从催化剂对阿司匹林生产工艺的改进作了简要综述,分析国内外阿司匹林的生产消费现状及发展前景,提出我国阿司匹林的发展建议。 关键词：阿司匹林；生产；消费；市场需求分析
Abstract Aspirin was a commonly used drug. The current development and methods in the preparation of aspirin were reviewed briefly, including improved catalysts. The production and consumption situation of aspirin and its development prospect at home and abroad were analyzed. According to the status and existed problems in the production of aspirin in China, suggestions for the development of aspirin in China were put forward. Key words: Aspirin; production; consumption; market demand analysis
前言 阿司匹林又名乙酰水杨酸，白色针状或板状结晶或粉末，无气味，微带酸味，在干燥空气中稳定，在潮湿空气中缓缓水解成水杨酸和乙酸。在乙醇中易溶，在乙醚和氯仿溶解，微溶于水，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中能溶解，但同时分解。该品1g能溶于300mL水5mL醇10～15mL醚或17mL氯仿。阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效[1]。 1 生产工艺 经过几十年的生产实践，阿司匹林的生产形成了一套十分成熟的工艺：以苯酚为原料，经过和二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，经升华后得到升华水杨酸，再采用醋酐-醋酸法，将水杨酸和醋酐进行酰化反应，最终得到乙酰水杨酸也即阿司匹林，多年来，这套生产工艺基本没有什么变化。进入新世纪以后，在其生产工艺的突破方面，优选高效价廉的催化剂以及采用先进合成技术变成了关键。 1.1 催化剂改进研究 阿司匹林的传统合成方法是用醋酸酐和水杨酸为起始原料，以浓硫酸为催化剂，经酯化反应而制得，这一生产方法已使用多年，其工艺较为成熟，我国企业多年来一直采用该方法生产阿司匹林。但是该方法也有不少缺点，如收率较低，一般在70%左右，容易发生副反应，产品成色较差，浓硫酸为催化剂对设备有较强的腐蚀作用，更为严重的是采用该方法生产阿司匹林时会产生大量的废酸液体，对环境的污染较大。因而寻找一类新的催化活性高、环保型的催化剂来代替质子酸催化合成乙酰水杨酸已成为人们研究的新课题。综合文献分析可知，改进后的催化剂大体可分为酸性催化剂、碱性催化剂和其他类型催化剂。 1.1.1 酸性催化剂 酸性催化剂催化合成阿司匹林的机理如下：在酸作用下，乙酸酐中羰基碳原子的正电性增强，使乙酸酐中酰基容易向羟基转移形成酯基，即完成乙酰水杨酸的合成。催化剂酸性越强，氢质子流动性越好，越易于催化酯基的生成，但在乙酰水杨酸的合成中，催化剂酸性太强，也会造成水杨酸分子中羧基与另一水杨酸分子中的酚羟基脱水酯化，生成较多的酯聚合副产物。因此，以浓硫酸为催化剂合成阿司匹林的反应为基础，人们对酸性化合物替代浓硫酸为催化剂合成阿司匹林进行了大量研究，取得了可喜成果。酸性催化剂包括路易斯酸、固体酸、有机酸、酸性无机盐、酸性膨润土等[2]。 1.1.2 碱性化合物为催化剂
实验1 乙酰水杨酸的合成 实验目的：掌握由酸酐作为酰基化试剂和醇反应制备酯的方法；巩固普通蒸馏、抽滤、重结晶等基本操作、学习应用显微镜熔点仪测定熔点的方法。 实验原理：乙酰水杨酸即阿司匹林（Aspirin），是19世纪末合成成功的一种具有解热止痛、治疗感冒作用的药物，至今仍被广泛使用。 制备乙酰水杨酸一般以水杨酸（邻羟基苯甲酸）和乙酸酐为原料，通过酯化反应进行。生产中所用的水杨酸可以由从植物冬青树中提取的冬青油（主要成分为水杨酸甲酯）水解得到。这两种原料在制备出乙酰水杨酸的同时，水杨酸分子之间也可以发生缩合反应，生成少量的聚合物。 反应式如下： 仪器、材料及试剂： 仪器：锥形瓶、普通蒸馏装置、抽滤装置、小烧杯、水浴。 材料及试剂：水杨酸、乙酸酐、饱和碳酸氢钠水溶液、1%FeCl3溶液、乙酸乙酯、浓硫酸、浓盐酸。 实验步骤： 1.乙酸酐蒸馏：量取乙酸酐30mL加入50mL的圆底烧瓶中进行普通蒸馏，收集137-140℃的馏分备用。 2.乙酰水杨酸制备： 方法一：在125mL锥形瓶中加入2g（0.014mol）水杨酸、5.4g(5mL，0.05mol)新蒸乙酸酐和5滴浓硫酸，旋摇锥形瓶使水杨酸全部溶解后，在水浴上加热5-10min (水浴温度70-80℃)后进行冷却。冷却至室温，既有乙酰水杨酸结晶析出。然后加入50 mL水，将混合物继续在冰水浴中冷却使结晶完全。抽滤，结晶用少量冷蒸馏水洗涤，抽干后将粗产物转移至表面皿上，自然晾干，产物约1.8g。 方法二：在50mL圆底烧瓶中，加入7.0g (0.050mol)干燥的水杨酸和10mL (0.100mol)新蒸的乙酸酐，再加10滴浓硫酸，充分摇动至水杨酸全部溶解，水浴加热，保持瓶内温度在70℃（为什么？）左右，维持20min，并时常摇动。稍冷后，在不断搅拌下倒入100mL冷水中，用冷水浴冷却15min，抽滤，冰水洗涤，得乙酰水杨酸粗品。 3.乙酰水杨酸的精制与纯化： 方法一：将粗产物转移至100 mL烧杯中，搅拌下加入25 mL饱和碳酸氢钠溶液，加完后继续搅拌几分钟，直至无二氧化碳气泡产生，然后过滤，用5-10 mL水冲洗漏斗后，合并滤液，倒入预先盛有有4-5 mL浓盐酸和10 mL水配成的溶液的烧杯中，搅拌均匀，既有乙酰水杨酸沉淀析出。将烧杯置于冰水浴中冷却，使结晶完全。抽滤，用冷蒸馏水洗涤2-3次。抽干后，将结晶移至表面皿上，干燥后约1.5g。用显微熔点仪测定该粗产物的熔点，约为133-135℃。取0.1g结晶加入盛有5mL水的试管中，加入5mL 1%三氯化铁溶液，观察有无颜色反应（为什么？）确定是否需要进一步精制。若需精制，可将上述结晶溶于最少量的乙酸乙酯中（约4-6 mL），溶解时应在水浴上小心加热，若有不溶物出现时，可用预热过的玻
阿司匹林制备中催化剂的比较研究 【摘要】阿司匹林是一种常用的药物, 从催化剂和合成技术方面对阿司匹林生产工艺的改进作了简要综述。评价了各种工艺的优缺点, 认为对甲苯磺酸、硫酸氢钠、苯甲酸钠和维生素C等可望成为较好的能取代液体浓硫酸并对环境友好的固体酸催化剂。 【关键词】阿司匹林; 催化剂; 绿色合成; 酯化 阿司匹林也叫乙酰水杨酸，是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，也可提高植物的出芽率[1]，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。阿司匹林(Aspirin)是临床应用近百年的解热镇痛药,经典制备方法是用乙酸酐或乙酰氯在硫酸催化下对水杨酸酰化制得[2]。其生产工艺的突破、优选高效价廉的催化剂以及采用先进合成技术是关键。 1 催化剂改进研究 阿司匹林的合成原理是在催化剂作用下, 以醋酐为酰化剂, 与水杨酸羟基酰化成酯。传统的合成阿司匹林的催化剂为浓硫酸, 它存在如下缺点：1)收率较低(65%~ 70% ), 腐蚀设备, 有排酸污染。2)操作条件要求严格。浓硫酸具有强氧化性, 反应要严格控制其加入速度和搅拌速度, 否则会导致反应物碳化。3) 粗产品干燥时, 由于硫酸分离不完全而导致部分产品氧化, 引起产品成色不好。4)产品不能加热干燥, 否则产品中残余的浓硫酸会催化乙酰水杨酸水解成水杨酸。因而寻找一类新的催化活性高、环保型的催化剂来代替质子酸催化合成乙酰水杨酸已成为人们研究的新课题。综合文献分析可知, 改进后的催化剂大体可分为酸性催化剂、碱性催化剂和其他类型催化剂。 1. 1 酸性催化剂 酸性催化剂催化合成阿司匹林的机理如下:在酸作用下,乙酸酐中羰基碳原子的正电性增强,使乙酸酐中酰基容易向羟基转移形成酯基,即完成乙酰水杨酸的合成。催化剂酸性越强,氢质子流动性越好,越易于催化酯基的生成,但在乙酰水杨酸的合成中,催化剂酸性太强,也会造成水杨酸分子中羧基与另一水杨酸分子中的酚羟基脱水酯化,生成较多的酯聚合副产物。因此,以浓硫酸为催化剂合成阿司匹林的反应为基础,人们对酸性化合物替代浓硫酸为催化剂合成阿司匹林进行了大量研究,取得了可喜成果。酸性催化剂包括路易斯酸、固体酸、有机酸、酸性无机盐、酸性膨润土等。 1.1.1膨润土是以蒙脱石为主要矿物成分的非金属矿产资源，具备二维通道和大孔分子筛的性质,用酸处理后所得的酸性膨润土催化酯化反应最大优点是收率高,催化剂经热过滤与产品分离后,再经干燥、净化、活化处理,可反复使用,成本低,不污染环境,是一种绿色催化剂。该方法消除了环境污染,产品质量但收率中等[3]。 1.1.2对甲苯磺酸为固体有机酸,经济易得、污染少、收率高、操作方便,具有较好的工业化前景。对甲苯磺酸具有催化活性高，选择性好，操作方便，污染少等显著优点。 1.1.3活性二氧化锡性质稳定,操作安全,所得产品容易分离,回收的二氧化锡除去少量杂质可重复使用[4]。 1.1.4 NaHSO4催化通过正交实验，其催化合成乙酰水杨酸的产率与浓硫酸相当。用硫酸氢钾催化合成乙酰水杨酸,具有催化剂在反应过程保持固态，反应完毕经热过滤即可与产品分离、不溶于反应体系、易回收等特点,克服了浓硫酸对设备的强腐蚀性、对环境的污染等缺点,符合绿色化学的发展方向,具有工业应用的前景[5]。 1.2碱性化合物 碱性化合物为催化剂基于碱性化合物能与水杨酸反应、能破坏水杨酸分子内氢键、活化水杨
阿司匹林 阿司匹林的简介 中文名称：阿斯匹林(解热镇痛药)阿司匹林(退热药) 中文俗名：醋柳酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等 英文名称：Aspirin 拉丁名称：Aspirin 化学普通命名法：乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid 化学系统命名法：2-(乙酰氧基)苯甲酸 IUPAC命名法：2-ethanoylhydroxybenzoic acid 分子结构式为：C9H8O4 分子相对质量：180.16 用途：1.解热镇痛药，用于发热、疼痛及类风湿关节炎等。 2．是应用最早，最广和最普通解热镇痛药抗风湿药。具有解热、镇痛、抗炎、抗风温和抗血小板聚集等多方面的药理作用，发挥药效迅速，药效肯定，超剂量易于诊断和处理，很少发生过敏反应。常用于感冒发热,头痛、神经痛关节痛、肌肉痛、风湿热、急性内湿性关节炎、类风湿性关节炎及牙痛等。是《国家基本药物目录》列入的品种乙酰水杨酸也是其他药物的中间体。 3．乙酰水杨酸是制备杀鼠剂中间体4-羟基香豆素的原料。 4．杨酸与乙酸。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于氢氧化碱溶液或碳酸溶液，同时分解。常用的解热镇痛药。用于解热、镇痛、抗风湿，促进痛风患者尿酸的排泄，抗血小板聚集及胆道蛔虫治疗。 5．用于制造室外及有强光照射的结构件、器械部件，如汽车车身、农机部件、电表和电灯罩、道路标记等。 发展史：在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酸合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱赛介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)阿司匹林于1898年上市，近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。以后又陆续制成了以乙酰水杨酸为主药的多种复方制剂，更是受到欢迎。如大家熟悉的复方阿司匹林、复方扑尔敏、扑尔感冒片、小儿退热片等药，都是阿司匹林“家族”中的成员。 阿司匹林的合成 通常阿司匹林用乙酸酐作酰化剂将水杨酸酰化而得，而选用的催化剂不同，对其合成产品的后处理、质量、产率、成本有着重要的影响。其反
阿司匹林含量测定的综述 【结构】 【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微酸；遇湿气即缓缓水解。本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶；在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。 【鉴别】(1)取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。 (2)取本品约0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。 (3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集209图）一致。 【检查】（1）溶液的澄清度取本品0.50g，加温热至约45℃的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清。 （2）游离水杨酸取本品0.10g，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液〔取盐酸溶液(9→100)1ml，加硫酸铁铵指示液2ml后，再加水适量使成100ml〕1ml，摇匀；30秒钟内如显色，与对照液（精密称取水杨酸0.1g，加水溶解后，加冰醋酸1ml，摇匀，再加水使成1000ml，摇匀，精密量取1ml，加乙醇1ml、水48ml与上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀）比较，不得更深(0.1％)。 （3）易炭化物取本品0.5g，依法检查（附录ⅧK），与对照液（取比色用氯化钴液0.25ml、比色用重铬酸钾液0.25ml、比色用硫酸铜液0.40ml，加水使成5ml）比较，不得更深。 （4）炽灼残渣不得过0.1％（附录ⅧN）。
（5）重金属取本品1.0g，加乙醇23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，依法检查（附录ⅧH第一法），含重金属不得过百万分之十。 【含量测定】 1.直接碱滴定法 取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml 溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml 氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4。 参考文献：2005年版《中国药典》二部－283 阿司匹林肠溶胶囊－阿司匹林－高效液相色谱法 应用范围：本方法采用高效液相色谱法测定阿司匹林肠溶胶囊中阿司匹林的含量。 方法原理：供试品经1%冰醋酸无水甲醇溶液溶解并稀释，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长280nm处检测阿司匹林的峰面积，计算出其含量。 试剂：1. 1%冰醋酸溶液2. 甲醇3. 1%冰醋酸无水甲醇溶液仪器设备：1. 仪器1.1 高效液相色谱仪1.2 色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，理论塔板数按阿司匹林峰计算应不低于1500。1.3 紫外吸收检测器 2.色谱条件2.1 流动相：1%冰醋酸溶液：甲醇=50 ：50 2.2 检测波长：280nm 2.3 柱温：室温 试样制备：1. 对照品溶液的制备精密称取阿司匹林对照品适量，用1%冰醋酸无水甲醇溶液溶解并定量稀释制成每1mL中约含50µg的溶液，即为对照品溶液。
阿司匹林综述 阿司匹林，英文名：Aspirin，别名：醋柳酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等，分子式：C9H8O4分子量：180.16，性状：白色针状或板状结晶或粉末，是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。 1阿司匹林的适用症状 1.1镇痛、解热 阿司匹林通过血管扩张短期内可以起到缓解头痛的效果，该药对钝痛的作用优于对锐痛的作用。故该药可缓解轻度或中度的钝疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒、流感等退热。该品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热的病因，故需同时应用其他药物参与治疗。 1.2消炎、抗风湿 阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能预防心脏损害及其他合并症。如已有明显心肌炎，一般都主张先用肾上腺皮质激素，在风湿症状控制之后、停用激素之前，加用该品治疗，以减少停用激素后引起的反跳现象。 1.3关节炎 除风湿性关节炎外，该品也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。此外，该品用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。 1.4抗血栓 该品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作(TIA)、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。 1.5皮肤粘膜淋巴结综合症（川崎病） 患川崎病的患儿应用阿斯匹林，目的是减少炎症反应和预防血管内血栓的形成。 1.6预防消化道肿瘤 长期规律的使用阿司匹林可以大大降低胃肠道肿瘤的发生率。 2阿司匹林的其他作用 阿司匹林抗癌的研究结果显示，长期服用阿司匹林可显著降低患肠癌的风险。这是第一个基于长期随机对比试验的结果，为阿司匹林的抗癌效果提供了有力证据。英国纽卡斯尔大学等机构的研究人员在英国医学刊物《柳叶刀》网站上
阿司匹林的制备 一、实验目的： 1、了解阿司匹林制备的反应原理和实验方法。 2、通过阿司匹林制备实验，初步熟悉有机化合物的分离、提纯等方法。 3、巩固称量、溶解、加热、结晶、洗涤、重结晶等基本操作。 4、了解合成中的副产物以及相应的除杂方法。 5、了解阿司匹林合成中可使用的催化剂 二、实验原理： 阿司匹林的合成原理是在催化剂作用下,以醋酐为酰化剂, 与水杨酸羟基酰化成酯。传统的合成阿司匹林的催化剂为浓硫酸，它存在如下缺点： 1）收率较低（65%~70%）,腐蚀设备,有排酸污染； 2）操作条件要求严格。浓硫酸具有强氧化性, 反应要严格控制其加入速度和搅拌速度, 否则会导致反应物碳化； 3）粗产品干燥时,由于硫酸分离不完全而导致部分产品氧化, 引起产品成色不好；4）产品不能加热干燥, 否则产品中残余的浓硫酸会催化乙酰水杨酸水解成水杨酸。 因而寻找一类新的催化活性高、环保型的催化剂来代替质子酸催化合成乙酰水杨酸必要的，改进后的催化剂大体可分为酸性催化剂、碱性催化剂和其他类型催化剂。 酸性催化剂 酸性催化剂催化合成阿司匹林的机理如下:在酸作用下,乙酸酐中羰基碳原子的正电性增强,使乙酸酐中酰基容易向羟基转移形成酯基, 即完成乙酰水杨酸的合成。催化剂酸性越强, 氢质子流动性越好, 越易于催化酯基的生成, 但在乙酰水杨酸的合成中, 催化剂酸性太强, 也会造成水杨酸分子中羧基与另一水杨酸分子中的酚羟基脱水酯化,生成较多的酯聚合副产物。因此,以浓硫酸为催化剂合成阿司匹林的反应为基础, 人们对酸性化合物替代浓硫酸为催化剂合成阿司匹林进行了大量研究, 取得了可喜成果。酸性催化剂包括路易斯酸、固体酸、有机酸、 酸性无机盐、酸性膨润土等。
乙酰水杨酸（阿司匹林）的合成实验报告 一、教学要求： 1、通过本实验了解乙酰水杨酸（阿斯匹林）的制备原理和方法。 2、进一步熟悉重结晶、熔点测定、抽滤等基本操作。 3、了解乙酰水杨酸的应用价值。 二、预习内容： 1、重结晶操作 2、抽虑操作 三、实验操作流程： 水杨酸，醋酸酐浓硫酸摇匀70度左右 20min 冷却 15min 抽滤 洗涤 粗产物 乙酸乙酯沸石加热 回流 趁热过滤冷却 抽滤 洗涤 干燥 乙酰水杨酸 测熔点 三、实验原理： 乙酰水杨酸即阿斯匹林（aspirin），是19世纪末合成成功的，作为一个有效的解热止痛、治疗感冒的药物，至今仍广泛使用，有关报道表明，人们正在发现它的某些新功能。水杨酸可以止痛，常用于治疗风湿病和关节炎。它是一种具有双官能团的化合物，一个是酚羟基，一个是羧基，羧基和羟基都可以发生酯化，而且还可以形成分子内氢键，阻碍酰化和酯化反应的发生。 阿斯匹林是由水杨酸（邻羟基苯甲酸）与醋酸酐进行酯化反应而得的。水杨酸可由水杨酸甲酯，即冬青油（由冬青树提取而得）水解制得。本实验就是用邻羟基苯甲酸（水杨酸）与乙酸酐反应制备乙酰水杨酸。反应式为： O OH OH +(CH3CO)2O浓H2SO4 O OH OCOCH3 +CH3COOH 副反应：
O OH OH 2 OH C O O O O H +O H 2O OH OCOCH 3 O OH OH + OCOCH 3 C O O O O H 表1 主要试剂和产品的物理常数 名 称 分子量 m.p.或b.p. 水 醇 醚 水杨酸 138 158(s) 微 易 易 醋酐 102.09 139.35(l) 易 溶 ∞ 乙酰水杨酸 180.17 135(s) 溶、热 溶 微 四、实验步骤： 在50mL 圆底烧瓶中，加入干燥的水杨酸7.0g （0.050mol ）和新蒸的乙酸酐10ml （0.100mol ）(思考题1)，再加10滴浓硫酸，充分摇动（思考题2）。水浴加热，水杨酸全部溶解，保持瓶内温度在70℃左右（思考题3），维持20min ，并经常摇动。稍冷后，在不断搅拌下倒入100ml 冷水中，并用冰水浴冷却15min ，抽滤，冰水洗涤（思考题4），得乙酰水杨酸粗产品。 将粗产品转至250ml 圆底烧瓶中，装好回流装置，向烧瓶内加入100ml 乙酸乙酯和2粒沸石，加热回流，进行热溶解（思考题5）。然后趁热过滤，冷却至室温，抽滤，用少许乙酸乙酯洗涤，干燥，得无色晶体状乙酰水杨酸，称重，计算产率。测熔点（思考题6）。 乙酰水杨酸熔点：136℃。 六、存在的问题与注意事项： 1、 热过滤时，应该避免明火，以防着火。 2、为了检验产品中是否还有水杨酸，利用水杨酸属酚类物质可与三氯化铁发生颜色反应的特点，用几粒结晶加入盛有3mL 水的试管中，加入1～2滴1% FeCl 3溶液，观察有无颜色反应（紫色）。 3、产品乙酰水杨酸易受热分解，因此熔点不明显，它的分解温度为128~135℃。因此重结晶时不宜长时间加热，控制水温，产品采取自然晾干。用毛细管测熔点时宜先将溶液加热至120℃左右，再放入样品管测定。 4、仪器要全部干燥，药品也要实现经干燥处理，醋酐要使用新蒸馏的，收集139~140℃的馏分。 5、本实验中要注意控制好温度（水温90℃） 6、产品用乙醇-水或苯-石油醚（60~90℃）重结晶。
一、实验目的和要求 1．了解阿司匹林的合成原理和操作方法。 2．掌握重结晶操作方法。 二、基本概念和实验原理 阿司匹林有退热止痛作用。纯品为白色针状或片状晶体，溶解于37℃水中，口服后在肠内开始分解为水杨酸。 阿司匹林学名为乙酰水杨酸，由水杨酸和乙酸酐在酸催化下酰基化反应制得。 在反应过程中会形成聚合物，利用阿司匹林和碳酸氢钠反应形成水溶性的钠盐，可与聚合物分离。 通过过滤将聚合物除去，加酸酸化得到阿司匹林，再重结晶纯化。 水杨酸含有酚基，能与稀三氯化铁溶液反应，产生深紫色的溶液。纯净的阿司匹林不会产生紫色。所以通过对未反应的水杨酸的点滴试验，很容易检测产物的纯度。 产品可通过熔点，红外，核磁共振和液相色谱等鉴定。 本实验以水杨酸和乙酸酐为原料，在磷酸催化下酰基化反应制得乙酰水杨酸，通过溶解，过滤，结晶，重结晶等纯化得到阿司匹林产品。 三、仪器和材料 仪器：恒温水浴槽，搅拌器，温度计，冷凝管，三口瓶，烧杯，量筒，天平，砂芯漏斗，过滤瓶。 材料：水杨酸，乙酸酐，浓磷酸，饱和碳酸氢钠溶液，18%盐酸溶液，无水乙醇。 四、实验内容 实验装置图如下： CO O H O H +CH 3C O O C O CH 3CO O H O C O CH 3+ CH 3COOH 浓硫酸或磷酸
实验步骤 1.开启水浴恒温槽的电源，使水浴温度控制在60℃。 2.在三口瓶中加入5g水杨酸，14ml（15g）乙酸酐，1.8ml浓磷酸，按图的实验装置安装好。 3.在60℃的水浴中，搅拌，反应15min，取出，冷却至室温，在瓶中加入70ml水，继续搅拌5min， 再放在冷水浴中静置5—10min，加入冰块，在冰水浴中静置10—20min，充分冷却，直至结晶完全，真空抽滤，用少量冰水洗涤二次。 4.将晶体放在250ml烧杯中，并加入70ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌到无二氧化碳放出为止。真空抽 滤除去聚合物固体。 5.将滤液放在250ml烧杯中，边搅拌边慢慢滴入18%盐酸溶液，直至PH值1.5.烧杯放入冰水浴中冷 却，直至结晶完全。真空抽滤，用少量冰水洗涤二次，得粗产品。 6.粗产品放入150ml烧杯中，加入20ml无水乙醇，搅拌，缓慢加热，直至晶体溶解，再加入40ml水， 在室温中静置，再放入冰水浴中冷却，直至结晶完全。真空抽滤，用少量无水乙醇-水（1:2，v/v）溶液洗涤，烘干，得产品。称量，计算产率。 五、实验数据记录与处理 对产品进行称重，为2.663g，根据方程式：
阿司匹林的制备
阿司匹林的制备 默认分类2009-05-0410:25:27阅读517评论0字号：大中小订阅 壹、目的要求 1、熟悉酚羟基酰化反应的原理，掌握阿司匹林的制备方法。 2、掌握抽滤装置的安装和操作。 3、学会利用重结晶纯化固体有机物的操作技术。 二、实验原理 阿司匹林学名为乙酰水杨酸，是白色晶体，易溶于乙醇、氯仿和乙醚，微溶于水。因具有解热、镇痛和消炎作用，可用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等，也用于预防心脑血管疾病。常用退热镇痛药APC中A即为阿司匹林。实验室通常采用水杨酸和乙酸酐于浓硫酸的催化下发生酰基化反 应来制取。反应式如下： 生成的阿司匹林粗品，用35％的乙醇溶液进行重结晶将其纯化。 三、仪器和药品 锥形瓶(100mL)、量筒（10mL，25mL）、温度计（100℃）、烧杯（200mL，100mL）、吸滤瓶、布 氏漏斗、水泵、水浴锅、电炉 水杨酸、乙酸酐、硫酸（98％）、乙醇水溶液（35％） 四、实验步骤 1、酰化 于干燥的锥形瓶（若制备阿司匹林的量较大，可采用带电动搅拌器的回流装置，三颈瓶中口安装电动搅拌器，壹侧口安装球形冷凝管，另壹侧口安装温度计）中加入4.3g水杨酸和6mL乙酸酐，再滴入7滴浓硫酸（水杨酸分子内存于氢键，阻碍酚羟基的酰基化反应。反应需加热至150～160℃才能进行。若加入少量浓硫酸，可破坏水杨酸分子内氢键，使反应温度降低到80℃左右，从而减少副产物的生成），立即配上带
有100℃温度计的塞子（温度计插入物料之中）。混匀后置于水浴中加热，于充分振摇下缓慢升温至75℃。保持此温度反应15min，期间仍不断振摇。最后提高反应温度至80℃，再反应5min，使反应进行完全。 2、结晶抽滤 稍冷后拆下温度计。于充分搅拌下将反应液倒入盛有100mL水的烧杯中，然后冰水冷却，待结晶完全析出后，进行抽滤。用少量冷水洗涤滤饼俩次，压紧抽干后转移到100mL烧杯中。 3、重结晶 于盛有粗产品的烧杯中加入25mL35％乙醇，置于45~50℃水浴中加热，使其迅速溶解（溶解时，加热时间不宜太长，温度不宜过高，否则阿司匹林发生水解）。若产品不能完全溶解，可酌情补加35％的乙醇溶液。然后静置到室温，冰水冷却，待结晶完全析出后，进行抽滤。用少量冷水洗涤滤饼俩次，压紧抽干。 将结晶转移至表面皿中，自然晾干后称量，计算产率。 五、注意事项 1、酰化反应时，要用手压住瓶塞，以防反应蒸气冲出。且不断振摇，确保反应进行完全。 2、控制好酰化反应温度，否则将增加副产物的生成。 3、将反应液转移到水中时，要充分搅拌，将大的固体颗粒搅碎，以防重结晶时不易溶解。 4、乙酸酐具有强烈刺激性，要于通风橱内取用，且注意不要粘于皮肤上。 实验八阿司匹林的制备 【目的要求】 ⑴熟悉酚羟基酰化反应的原理，掌握阿司匹林的制备方法； ⑵掌握抽滤装置的安装和操作； ⑶学会利用重结晶纯化固体有机物的操作技术。