详解钙拮抗剂——我国降压药中的“熟面孔
钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂（CCB），是我国高血压患者最常使用的一类降压药。在我国22个城市92家医院的门诊高血压患者治疗现状调查中，CCB、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和利尿剂的使用率分别为56.6%、32.0%、23.7%、20.0%和10.1%。北京市一项80岁以上老年高血压患者的调查显示，78.8%的服药者使用CCB。本文将通过2个病例详细介绍CCB的临床应用。
病例1
患者女性，68岁，退休工人，发现高血压5年，因自觉无不适症状而未接受降压治疗。半个月前突然出现左眼一过性黑朦，持续数分钟后恢复，伴右侧肢体软弱麻木感。医院急诊室测量血压为170/78mmHg，留院观察半个小时后症状逐渐消失，诊断为短暂性脑缺血发作（TIA）和单纯性收缩期高血压。告知患者须长期服用阿司匹林（100mg/d）和降压药物（氨氯地平5mg/d）。
病例2
患者男性，32岁，外企经理，自述工作十分忙碌，性格较急躁，有哮喘病史，近期内几次体检均发现血压增高，但未予以重视。此次就诊时，血压150/100mmHg，心率102
次/分，甲状腺功能指标正常。诊断为高血压，窦性心动过速。建议患者改良生活方式，减轻精神压力，处方维拉帕米缓释片240mg/d。
Q1钙拮抗剂的作用机制是怎样的？
CCB是一类通过阻断钙离子经细胞膜钙通道内流而发挥药理作用的药物。
钙通道的作用钙通道是细胞外Ca2+内流的通道，存在于机体各种组织细胞。钙通道是一类跨膜糖蛋白，在细胞膜上形成一种漏斗状含水孔隙，对Ca2+起选择性瓣膜作用，开放时允许Ca2+按电化学梯度方向流动，从而调控细胞内的Ca2+浓度、影响细胞功能。钙通道可根据促发其开放的主要因素分成电压门控型、受体启动型和伸展促发型，电压门控型钙通道又可根据开放所需电压、开放持续时间、通道大小和药理特性等分为L型、T型、N 型和P型等多种亚型。目前临床使用的各种CCB都只作用于电压门控型钙通道，主要或完全通过阻断L型通道来发挥作用，故属于L型钙通道阻滞剂。此外，现有的CCB有高度组织选择性，主要作用于心肌细胞和血管平滑肌细胞，对其他细胞的影响很小。
Ca2+及CCB对心脏的作用Ca2+进入心肌细胞后与肌钙蛋白结合，解除肌钙蛋白对收缩蛋白的抑制作用从而引起心肌收缩；Ca2+内流还参与窦房结和房室结细胞动作电位的生成，对窦房结活动和房室结传导起决定作用。
CCB阻止Ca2+从细胞外进入细胞内，使细胞内Ca2+减少，从而可抑制心肌收缩力、减慢房室传导和心率。在离体心脏中，各种CCB显示相似的负性作用；但在活体心脏中，不同CCB剂的作用差异较大（表1）。
例如，硝苯地平在离体动物心脏有负性肌力作用，但在活体动物心脏，硝苯地平选择性地松弛血管平滑肌，扩张外周血管，降低外周阻力，降低血压。同时，通过整体调节，反射性地兴奋交感神经而增强心肌收缩力，抵消其负性肌力作用。硝苯地平的反射性交感神经兴奋作用也可抵消其对房室传导的抑制作用，用药后心率不减慢甚至还有一定程度增快。
CCB对血管平滑肌的作用血管平滑肌的收缩取决于细胞内Ca2+水平和收缩蛋白对Ca2+的敏感性等因素。CCB阻断Ca2+的跨膜内流，使细胞内Ca2+浓度降低，从而抑制血管平滑肌的收缩性，强力扩张小动脉，通过降低外周血管阻力来降低血压。CCB主要影响小动脉和前毛细血管括约肌，而对静脉平滑肌影响很小，所以主要减轻心脏后负荷，对前负荷影响不明显。CCB可使冠状动脉扩张，冠状动脉循环阻力降低，因而可用于抗心绞痛的治疗，包括慢性稳定性心绞痛和冠状动脉痉挛引起的变异型心绞痛。不同种类的CCB对各部位血管平滑肌的作用有明显差别（表2）。
CCB引起血管平滑肌松弛的其他机制包括降低血管紧张素Ⅱ调节的血管收缩作用，减少血管紧张素Ⅱ激发的肾上腺素能介质的生物合成及醛固酮的分泌，某些CCB（如硝苯地平和尼卡地平）还有可能抑制α肾上腺素能受体调节的血管收缩作用。
其他作用CCB还能轻度促进尿钠排泄，可能也起降压作用。CCB的抗动脉粥样硬化、保护缺血心肌、减轻左心室肥厚、改善内皮功能和保护肾脏等作用也有益于高血压患者。
Q2钙拮抗剂可以分为哪几类？
如上所述，CCB可根据其所作用的钙通道而分成电压门控型、受体启动型和伸展促发型，电压门控型CCB又可分为L型、T型、N型和P型等亚型。CCB也可根据其是否作用
于特定钙通道而分成选择性和非选择性CCB。但是这些分类缺乏临床意义，因为目前用于降压治疗的各种CCB，都是主要通过选择性地阻断L型钙通道发挥作用。
L型钙通道钙拮抗剂可根据其化学结构特点，分成以下四种亚型：①二氢吡啶类：以硝苯地平为原型，包括氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、贝尼地平、乐卡地平等；②苯烷胺类（以维拉帕米为原型）；③苯噻硫类（以地尔硫为原型）；④粉防己碱。
临床上最常用的分类方法，是将CCB分成二氢吡啶类和非二氢吡啶类（表3）。
其中，二氢吡啶类CCB对血管平滑肌的选择性远高于心肌，主要用于治疗高血压和心绞痛；非二氢吡啶类CCB的血管选择性较低，可用于治疗高血压、心绞痛和室上性心律失常。
值得一提的是，尼莫地平虽然属于二氢吡啶类CCB，但主要用于治疗脑血管疾病（如蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛、突发性耳聋、偏头痛或老年性脑功能障碍），降压效力甚微。
Q3 CCB的适用人群有哪些？
高血压的发病机制涉及诸多方面，但是从血液动力学角度来看，外周血管阻力增高是最主要的共同特征。CCB（主要指二氢吡啶类CCB）能有效降低总的外周血管阻力，因此降压作用较强，一般能使血压降低10%~15%。CCB的剂量与其降压疗效呈正相关，疗效个体差异较小，与其他类型降压药物联合治疗能明显增强降压效果。CCB禁忌证较少，对血脂和血糖代谢无明显影响，长期控制血压的能力和患者服药依从性较好。
此外，CCB对老年患者降压疗效较好，且预防脑卒中的效果较好，高钠摄入不影响降压疗效，对嗜酒患者也有显著降压作用，可用于合并糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病或外周血管疾病患者，长期治疗时具有抗动脉粥样硬化的作用。
二氢吡啶类CCB具备上述优势使之特别适用于我国高血压人群，因为我国是脑卒中高发区、人群钠盐摄入量高、较多男性有嗜酒行为。
二氢吡啶类CCB的优先适应证为老年高血压，单纯收缩期高血压，伴左心室肥厚、稳定性心绞痛、冠状动脉或颈动脉粥样硬化及外周血管疾病的患者。
须注意的是，临床上选用非二氢吡啶类CCB须谨慎，由于该类药物在降压的同时可减慢心率和抑制房室传导，与β受体阻滞剂有相似性，故一般用于需要使用β受体阻滞剂但因某些禁忌证而不能使用的患者。非二氢吡啶类CCB的优先适应证为心绞痛、颈动脉粥样硬化和室上性快速型心律失常患者。
Q4 CCB临床应用须注意哪些事项？
舌下含服硝苯地平曾经广泛用于高血压急症患者，但这有可能引起严重低血压、脑卒中或急性心肌梗死，因此高血压急症患者应根据临床情况使用短效静脉降压药物（如硝酸甘油）。对高血压亚急症患者，没有证据表明紧急降压治疗可以改善预后，大多数患者可通过口服降压药在24~48小时内将血压缓慢降至160/100mmHg，较紧急时可选用硝苯地平缓释片等。
所有CCB均须通过肝脏的细胞色素P450同工酶CYP3A亚家族进行氧化生物转化，故其可能与其他需要通过这一代谢途径的药物（卡马西平、环孢素、胺碘酮、地高辛、酮康唑、伊曲康唑、利福平、苯妥英钠等）或食物（西柚汁等）发生不良的药代动力学或药效学相互作用。
此外，心血管疾病患者多使用他汀类调脂药物，部分他汀类药物须通过细胞色素P450同工酶3A4代谢。美国食品与药物管理局警告，使用维拉帕米或地尔硫者，辛伐他汀每日不得超过10mg，洛伐他汀每日不得超过20mg；使用氨氯地平者，辛伐他汀每日不得超过20mg。
Q5 CCB常与哪些其他降压药联合使用？
大多数的高血压患者通常需要联合使用两种或两种以上不同类别的降压药物，才能有效地控制血压达标。联合用药的降压效果显著优于单纯提高一种药物的剂量。
临床实践中，高血压联合治疗方案通常选择作用机制互补、降压效果相加、不良反应相减（或至少不增加）的两种降压药物进行组合，可以从先用一种药物开始，降压未达标时加用另一种药物；也可以从一开始就联用两种药物，或使用固定配比复方制剂。二氢吡啶类CCB与其他各类降压药物均有较好的兼容性，是联合治疗方案中最常使用的药物之一。
二氢吡啶类CCB与ACEI/ARB联用我国临床上主要推荐应用的优化降压联合治疗方案包括二氢吡啶类CCB+ACEI，或二氢吡啶类CCB+ARB。二氢吡啶类CCB与ACEI或ARB的作用机制互补，即CCB有直接扩张动脉的作用，而ACEI或ARB既扩张动脉又扩张静脉，故两药合用有完全相加的降压作用，可明显提高血压控制率。此外，ACEI或ARB
可部分阻断CCB所致反射性交感神经激活，减轻或防止CCB导致的踝部水肿和心率增快等不良反应。
在一项头对头进行比较的大型随机临床试验中，二氢吡啶类CCB与ACEI联合减少高危患者主要心血管事件的效益，显著优于利尿剂与ACEI组合。此外，二氢吡啶类CCB+ACEI （或ARB）+噻嗪类利尿剂是最常用的三药联合方案。
其他联合治疗方案CCB组成的其他常用联合治疗方案包括：①二氢吡啶类CCB+β受体阻滞剂；②二氢吡啶类CCB+噻嗪类利尿剂；③二氢吡啶类CCB+保钾利尿剂；④非二氢吡啶类CCB+ACEI。
二氢吡啶类CCB与β受体阻滞剂联合，降压作用相加，可能特别适用于伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病的高血压患者。此外，CCB所具有的扩张血管和轻度增加心率的作用，恰好抵消β受体阻滞剂的缩血管及减慢心率作用，因此两药联合可使不良反应减轻。二氢吡啶类CCB与噻嗪类利尿剂联合，减少心血管事件的疗效与二氢吡啶类CCB+ARB相同，可降低我国高血压患者发生脑卒中的风险。非二氢吡啶类CCB与ARB或利尿剂合用时，也有相加或部分相加的降压作用，但相关研究较少。
非二氢吡啶类CCB和β受体阻滞剂均会抑制心率、房室传导和心肌收缩力，因此一般不联合使用，尤其是维拉帕米和β受体阻滞剂不能合用。文献中有同时静脉使用维拉帕米和β受体阻滞剂而引起心搏停止的报道。
病例分析
病例1
患者是一位老年单纯收缩期高血压患者，指南对这类患者推荐优先考虑二氢吡啶类CCB或噻嗪类利尿剂。选择二氢吡啶类CCB的理由是，患者曾发生过短暂性脑缺血发作，为易患脑卒中的高危患者，而CCB预防脑卒中的效果在各类降压药物中相对最好。荟萃分析显示，与ACEI相比，CCB可使高血压患者发生脑卒中的风险降低13%；与利尿剂或β受体阻滞剂相比，CCB使脑卒中风险降低12%；与ARB相比，CCB使脑卒中风险降低5%。该患者的降压治疗目标值初步应定为收缩压＜150mmHg。单用CCB治疗后若血压不能达标，可加用一种ACEI或ARB。若血压达标，可考虑进一步降低收缩压至＜140mmHg。
病例2
患者是一位典型的“白领高血压”患者。工作压力大，精神较紧张，舒张压升高较明显，伴有窦性心动过速。对这类患者，认真改变生活方式特别重要，药物降压治疗则通常首选β受体阻滞剂。但是该患者有哮喘史，禁忌使用β受体阻滞剂。在这种情况下，选择非二氢吡啶类CCB（维拉帕米缓释片），该药作用与β受体阻滞剂比较相似，最大安全剂量为每日480mg，用药后应注意随访，避免发生严重心动过缓或房室传导阻滞。患者降压治疗目
国内抗高血压市场分析 一、概述 随着现代科学的迅速发展，我国人民生活水平的提高，膳食结构的改变，工作节奏的加快，高血压发病率逐步上升，目前我国正以每年新增 300 万人的速度发展，高血压病是一种常见的心脑血管疾病，它可引起动脉粥样硬化，使动脉管腔狭窄而阻碍血液流通，是冠心病和脑血管病的主要危险因素，也是造成肢体偏瘫、心力衰竭、脑梗塞、脑出血、肾衰竭的重要原因，临床上因高血压病发生致残致死的病例屡见不鲜，全国每年导致 120 万人死亡，故学者称之谓“ 隐形杀手” 。 降压药市场的规模也随着高血压人群的逐渐增加而不断扩大，而且随着高血压病相关知识的普及，愈来愈多的患者将会知晓自己的病情并主动参与治疗，这就为降压药物的发展预留了巨大的空间，市场需求日益增大。其中钙拮抗剂占主要地位。有关统计表明，全世界抗高血压药的销售额今年较上年将增加8.9％，总量已超过了311亿美元。而到2007年，市场价值将超过520亿美元，预计年增长率可以保持在7％，而钙通道阻滞剂（CCB），血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（AIIRBs），ACE抑制剂，β-阻α-阻滞剂都将位于领先的10位产品行列。伊贝沙（Avapro，irbesartan）将上升到第二位。由此可见，降压药市场将出现异常激烈的竞争。
抗高血压药的销售数量及金额呈逐年增长的上升趋势，而且上升幅度也在逐年提高，产品的品种也在不断增加。数量与金额的变化基本保持一致，但是数量的增长幅度要小于金额的增长幅度，说明高价位药的市场份额在扩大。 二、国内抗高血压药市场特点及发展趋势 2.1钙通道阻滞剂占有主流地位，肾素类药增长势头较大 钙通道阻滞剂是抗高血压用药的主流，占有近一半的市场份额，其疗效确切、效价比符合临床要求。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素转化酶（ACE）受体阻滞剂这两种肾素类药的增长势头较大，市场份额比紧跟钙通道阻滞剂。这类药长期用药不产生耐药性，对青年人和老年人均有效，每天仅用1次即可良好控制血压，所以虽然价格相对偏高，但用量仍然持续增长，所以该类药的使用在较长一段时间内仍会处于前列。α受体、β受体阻滞剂也在逐年增长，幅度偏小，利尿剂及复方制剂呈下降趋势，可以看出越来越多的医生和病人趋向于选择较新的降压药（钙通道阻滞剂、肾素类药）代替老的制剂（利尿剂、β受体阻滞剂）。 2.2市场格局与国际接轨，整体市场增长稳健 目前我国的抗高血压药市场的格局已与国际接轨，不管是用药类别还是发展趋势均与世界市场的发展同步。钙通道阻滞剂的销售稳定，ACEI与ACE受体阻滞剂处于上升期，利尿剂及复方制剂处于衰退期。
钙拮抗剂横向比较 分类：与动脉血管及心脏的亲和力和作用： 1.二氢吡啶类(DHPs), 如氨氯地平、硝苯地平主要作用于血管平滑肌上的L型钙通道, 起到舒张血管和降低血压的作用; 2.非DHPs, 如维拉帕米、地尔硫卓, 对心肌和血管上的L型钙通道作用程度与DHPs相同, 但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地尔硫卓在扩张血管方面较DHPs差, 但是其对心脏的负性变时、负性传导和负性变力作用是DHPs所不具备的。 根据受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点： (1)第一代为短效钙离子拮抗剂, 包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等,由于生物利用度低且波动大，药物血浆浓度波动大，用药后快速导致血管扩张和交感神经系统激活，引起反射性心动过速、心悸和头痛；由于此类药物半衰期短、清除率高、作用持续时间短，使其对血压控制时间短，很难实现24小时的有效覆盖，容易引起反射性交感神经激活, 增加心率, 基本不用于高血压的治疗; (2)第二代钙离子拮抗剂的药物，通过改革剂型为缓释或控释剂型使药代动力学特性有了明显改善，也有部分具有新的化学结构，代谢动力学特性有所改善,血管选择性有所提高, 性质稳定、疗效确切, 如硝苯地平缓释片、尼莫地平、尼群地平等, 但其生物利用度仍很低, 峰谷血浆浓度波动较大; (3)第三代为长效钙离子拮抗剂, 以氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等为代表, 半衰期长, 可1次/d服用, 因其起效缓慢，作用平稳，持续时间久，抗高血压的谷峰比值高，血压波动小、不良反应小、服用方便且能24h覆盖等特点, 已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物。 拉西地平： (1)肝功能不全者需减量或慎用, 因其生物利用度可能增加, 而加强降血压作用。 (2)本品不经肾脏排泄, 肾病患者无需调整剂量。 (3)虽然本品不影响传导系统和心肌收缩, 但理论上钙离子拮抗剂影响窦房结活动及心肌储备, 应予以注意。窦房结活动不正常者尤应关注, 有心脏储备较弱者亦应谨慎。
目前我国的抗高血压药市场的格局已与国际接轨, 不管是用药类别还是发展趋势均与世界市 国内抗高血压市场分析 一、概述 随着现代科学的迅速发展，我国人民生活水平的提高，膳食结构的改变，工作节奏的加快， 高血压发病率逐步上升，目前我国正以每年新增 300 万人的速度发展，高血压病是一种常 见的心脑血管疾病，它可引起动脉粥样硬化， 使动脉管腔狭窄而阻碍血液流通， 是冠心病和 脑血管病的主要危险因素，也是造成肢体偏瘫、心力衰竭、脑梗塞、脑出血、肾衰竭的重要 原因，临床上因高血压病发生致残致死的病例屡见不鲜，全国每年导致 120 万人死亡，故 学者称之谓 “ 隐形杀手 ” 。 降压药市场的规模也随着高血压人群的逐渐增加而不断扩大， 普及，愈来愈多的患者将会知晓自己的病情并主动参与治疗， 巨大的空间，市场需求日益增大。其中钙拮抗剂占主要地位。 压药的销售额今年较上年将增加 8.9％，总量已超过了 311亿美元。而到 2007年，市场价值 将超过520亿美元，预计年增长率可以保持在 7%,而钙通道阻滞剂（CCB ）,血管紧张素 H 受体阻滞剂（AlIRBs ），ACE 抑制剂，3-阻a 阻滞剂都将位于领先的 10位产品行列。伊 贝沙（Avapro , irbesartan ）将上升到第二位。由此可见，降压药市场将出现异常激烈的竞争。 抗高血压药的销售数量及金额呈逐年增长的上升趋势， 品种也 在不断增加。数量与金额的变化基本保持一致, 长幅度,说明高 价位药的市场份额在扩大。 二、国内抗高血压药市场特点及发展趋势 2.1 钙通道阻滞剂占有主流地位,肾素类药增长势头较大 钙通道阻滞剂是抗高血压用药的主流, 占有近一半的市场份额, 其疗效确切、效价比符合临 床要求。血管紧张素转化酶抑制剂（ ACEI ）和血管紧张素转化酶（ACE ）受体阻滞剂这两 种肾素类药的增长势头较大, 市场份额比紧跟钙通道阻滞剂。 这类药长期用药不产生耐药性, 对青年人和老年人均有效, 每天仅用 1 次即可良好控制血压, 所以虽然价格相对偏高, 但用 量仍然持续增长，所以该类药的使用在较长一段时间内仍会处于前列。 a 受体、3受体阻滞 剂也在逐年增长,幅度偏小,利尿剂及复方制剂呈下降趋势, 可以看出越来越多的医生和病 人趋向于选择较新的降压药（钙通道阻滞剂、肾素类药）代替老的制剂（利尿剂、 3受体阻 滞剂）。 2.2 市场格局与国际接轨,整体市场增长稳健 场的发展同步。钙通道阻滞剂的销售稳定， ACEI 与ACE 受体阻滞剂处于上升期，利尿剂 及复方制剂处于衰退期。 近年来，抗高血压药的品种、用药数量及金额都在快速的发展。新 型药的钙通道阻滞剂以及 ACEI 类药的进入推动了市场的稳步发展。从全国 14个城市200 多个抽样医院的销售情况来看， 2003年较2002年，钙通道阻滞剂的销售数量增加了 0.41%， 而且随着高血压病相关知识的 这就为降压药物的发展预留了 有关统计表明，全世界抗高血 而且上升幅度也在逐年提高, 产品的 但是数量的增长幅度要小于金额的增
2015年第2期 钙拮抗剂的分代及合理应用 钙拮抗剂是指在细胞 水平上选择性地阻断钙离子经细胞膜进入细胞内，从而减少细胞内钙离子浓度的一类药物。它主要作用于心脏和血管，用于高血压的治疗。 目前，钙拮抗剂按照其作用特点和持续时间可分为三代： 第一代为短效制剂。其代表药物有硝苯地平（心痛定）、异搏定（维拉帕米）、地尔硫卓（恬尔心）等。因降压效果可靠，在现阶段仍是国内最常用的降压药，尤其是在农村基层，因其价格便宜而深受患者欢迎。这类制剂的缺陷是每日需多次服药，一天内可引起血压的很大波动，还可引起反射性交感神经兴奋，导致心肌耗氧增加，容易诱发心律失常。有研究证明，这类药物不能有效降低心脑血管病的发病率和死亡率，患者应用中应十分谨慎。 第二代为中效制剂。分为两大类：A 类基本上为第一代钙拮抗剂的缓释、控释制剂，是近10年来开发的新剂型。其代表药物有硝苯地平控释片、硝苯地平缓释片和非洛地平缓释片（波依定）等。这些药每日服用1～2次，24小时降压作用平稳，可避免晨起高血压，有利于降低脑血管病的发生率，而且服药后头痛、面红、心悸等副作用也明显减少。B 类则为新的化合物，其代表药物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等。 第三代为长效制剂。包括氨氯地平（络活喜）、拉西地平（司乐平）等。研究发现，长效钙拮抗剂作为基本降压药物，可用于 伴有缺血性心脏病的高血压病患者。现在越来越多的患者开始使用长效钙拮抗剂进行降压治疗。 第二代中的A 类及第三代，价格远高于第一代，患者可以根据自己的病情及经济条件遵医嘱选择应用。 文\ 马亚平 用药指南 坚持服药收效明显。 速效救心丸采用先进科学的制作工艺，应用超临界萃取技术，将药材中的有效成分，应用固体分散技术以分子状态浓缩于滴丸中，采取舌下含化的服法，药物有效成分快速进入丰富的舌下血管，减小了对胃肠的刺激，大大提高了生物利用度，同时，去除了原生药久服产生的副作用。经过30余年临床应用证实，长期以治疗剂量服用速效救心丸，不仅不会影响急救疗效，而且更可以通过改善心肌缺血状况预防心绞痛、心梗的发作或明显减轻发作程度，大大降低心肌梗死的发生率。 多年的临床广泛应用，未见速效救心丸明显耐药性和毒副作用的报道，也不会造成头痛、头晕和低血压等危险，适合冠心病患者长期服用。
1 钙离子拮抗剂的应用类型及作用机制 低血游离钙可能引起高血压，其机理与钙对膜的稳定效应有关。当血游离钙降低时，膜的稳定效应减弱，膜上相应的电压依赖性钙通道开启，细胞外游离钙流入细胞。并触发“钙流入激活钙释放机制”，使胞浆游离钙进一步增高，最终引起血管收缩，血压升高，称I型缺陷。此型特点为低肾素、低血清游离钙及高细胞游离钙水平。此时，钙离子阻滞剂或补充钙治疗有效；而高肾素一高血清游离钙型高血压，钙离子阻滞剂或补钙治疗效果不佳。 在高血压治疗中的作用及地位。CCB明确适应证为：(1)老年性高血压患者；(2)单纯收缩期高血压患者;(3)高血压有心绞痛患者；(4)外周血管病患者；(5)颈动脉粥样硬化；(6)高血压伴妊娠患者。 钙离子拮抗剂阻滞心肌钙依赖性的兴奋一收缩耦联并在离子通道水平选择性地阻断细胞膜上的钙离子通道 (慢钙通道)，使胞内肌浆网释放钙离子下降，同时减少钙离子与钙调蛋白相结合，使肌球蛋白氢键激酶 (MLCR) 活化, 肌球蛋白与肌动蛋白相互作用引起的收缩作用减弱, 使全身血管扩张，血压下降。除此之外, 钙离子拮抗剂还具有抑制心肌收缩力、降低心肌耗氧量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统方面的作用, 而且还具有抑制血小板聚集、抑制神经及内分泌系统的兴奋分泌偶联以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。． 2+Ca 2+通道Ca -2+Ca内流-2+Ca通道钙调蛋白阻滞剂2+Ca钙调蛋白复合物-
平滑肌收缩血压 钙离子拮抗剂的分2 : 根据其化学结构和药理作用可分为两大类型钙通道，起到舒张血 (DHP 二氢吡啶类s)，主要作用于血管平滑肌上的L(1) 管和降低血压的作用;型钙通道作用程度, 对心肌和血管上的 L(2) 非DHPs, 如维拉帕米、地尔硫卓但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地相同, 与 DHPs差，但是其负性变时、降低交感神经活性的尔硫卓在扩张血管方面较DHP s所不具备的。作用是 DHPs组织选择性和药代动力学特点将钙离子拮抗剂划分为根据药物的受体结合特性、: 三代容易, 包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等，(1) 第一代为短效钙离子拮抗剂;基本不用于高血压的治疗引起反射性交感神经激活, 增加心率 , , 血管选择性有所提高(2) 第二代钙离子拮抗剂的药物代谢动力学特性有所改善，但其生, 尼莫地平、 , 性质稳定、疗效确切如硝苯地平缓释片、尼群地平等; 物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大． (3) 第三代为长效钙离子拮抗剂, 以氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等为代表, 半衰期长 , 可 1次 / d服用, 因其长效、不良反应小、服用方便且能 24h覆 盖等特点, 已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物。 根据此分类 第一代钙拮抗剂均为短效。特点是： ①量效关系难以预测。这是因为生物利用度低、波动大，造成个体内和个体间的药物血浆浓度波动大。 ②由于快速的血管扩张和交感神经系统激活引起反射性心动过速、心悸和头痛，尤其以硝苯地平最为明显，这是因为此药的达峰时间较短( 1h ) 。 ③作用持续时间短。半衰期短、清除率高，使高血压患者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难实现2 4 h的有效覆盖，在清晨的血压和缺血高峰期患者不能得到保护。 ④血管选择性差，如维拉帕米和地尔硫卓具有明显心脏作用，包括负性变时、负性传导和负性变力作用。第一代钙拮抗剂对充血性心力衰竭都有不利影响，使预后恶化。 第二代钙拮抗剂的药代动力学特性有所改善或血管选择性有所提高。 Ⅱa类与第一代钙拮抗剂相比，血管扩张所致的副作用减少减轻，因为它们的血浓度达峰时间延长，起效较慢。它们的半衰期延长，作用持续的时间延长。 Ⅱb类的血管选择性提高，对心脏的负性变力性、负性变时性和负性传导作用减弱，药代动力学也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大。
国内抗高血压市场分析(参考)
国内抗高血压市场分析 一、概述 随着现代科学的迅速发展，我国人民生活水平的提高，膳食结构的改变，工作节奏的加快，高血压发病率逐步上升，目前我国正以每年新增300 万人的速度发展，高血压病是一种常见的心脑血管疾病，它可引起动脉粥样硬化，使动脉管腔狭窄而阻碍血液流通，是冠心病和脑血管病的主要危险因素，也是造成肢体偏瘫、心力衰竭、脑梗塞、脑出血、肾衰竭的重要原因，临床上因高血压病发生致残致死的病例屡见不鲜，全国每年导致120 万人死亡，故学者称之谓“ 隐形杀手” 。 降压药市场的规模也随着高血压人群的逐渐增加而不断扩大，而且随着高血压病相关知识的普及，愈来愈多的患者将会知晓自己的病情并主动参与治疗，这就为降压药物的发展预留了巨大的空间，市场需求日益增大。其中钙拮抗剂占主要
2.1钙通道阻滞剂占有主流地位，肾素类药增长势头较大 钙通道阻滞剂是抗高血压用药的主流，占有近一半的市场份额，其疗效确切、效价比符合临床要求。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素转化酶（ACE）受体阻滞剂这两种肾素类药的增长势头较大，市场份额比紧跟钙通道阻滞剂。这类药长期用药不产生耐药性，对青年人和老年人均有效，每天仅用1次即可良好控制血压，所以虽然价格相对偏高，但用量仍然持续增长，所以该类药的使用在较长一段时间内仍会处于前列。α受体、β受体阻滞剂也在逐年增长，幅度偏小，利尿剂及复方制剂呈下降趋势，可以看出越来越多的医生和病人趋向于选择较新的降压药（钙通道阻滞剂、肾素类药）代替老的制剂（利尿剂、β受体阻滞剂）。 2.2市场格局与国际接轨，整体市场增长稳健 目前我国的抗高血压药市场的格局已与国际接
一、药理作用 鉴于Ca2+对细胞多种生化、生理反应的影响，理论上预计钙拮抗药应有广泛的药理作用。然现有的钙拮抗药却主要作用于心血管系统而对其他组织细胞影响较小，这可能与心血管系统细胞膜上L型钙通道密度较高有关。钙拮抗药由于阻滞Ca2+的内流，使细胞内Ca2+量减少，从而引起各种作用。 1.对心肌的作用 （1）负性肌力作用：钙拮抗药使心肌细胞内Ca2+量减少，因而呈现负性肌力作用。它可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，这就是兴奋-收缩脱偶联 （excitation-contraction decoupling）。 钙拮抗药还能舒张血管降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，可能超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。 收缩性减弱可使心氧耗量相应减少，又由于血管舒张，使心后负荷降低，耗氧量也将进一步减少。 （2）负性频率和负性传导作用：窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca2+内流所引起的，所以它们的传导速度和自律性就由Ca2+内流所决定，因此钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长其有效不应期，可使折返激动消失，用于治疗阵发性室上性心动过速。钙拮抗药对窦房结则能降低自律性，从而减慢心率。这种负性频率作用在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消，所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠佳，硝苯地平更差。 （3）心肌缺血时的保护作用：缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋耗竭，使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，乃使细胞内钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞坏死。钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。 2.对血管的作用 血管平滑肌细胞的收缩也受细胞内Ca2+量的调控，其细胞内Ca2+量主要来自经钙通道而内流者。细胞内Ca2+量多，将通过钙调蛋白激活肌凝蛋白轻链激酶（MLCK），后者催化肌凝蛋白轻链的磷酸化，继而触发肌纤、肌凝蛋白的相互作用而引起收缩。 钙拮抗药阻滞Ca2+的内流，能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗心绞痛有效。 脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。 钙拮抗药也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病
第十二章 二氢吡啶类钙拮抗剂的分析 二氢吡啶类钙拮抗剂（Dihydropyridine calcium antagonists, DHPs ）是20世纪60年代后期研究开发的一类新型药物，是目前临床上特异性较高，作用较强的一类钙拮抗剂。自从1974年第一个二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝苯地平上市以来，目前上市的已有30余种，其中临床上常用的有硝苯地平、尼卡地平、尼鲁地平、尼群地平、尼索地平、尼莫地平、非洛地平、氨氯地平和依拉地平等。硝苯地平为第一代钙拮抗剂的代表，具有强烈的血管扩张作用，临床上适用于预防和治疗冠心病、心绞痛，还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好的疗效。而第二代钙拮抗剂的冠脉扩张作用更强大，作用维持时间长，如尼卡地平适用于各种缺血性脑血管疾病、风湿性心脏病及各类型心绞痛，并用于高血压的治疗；氨氯地平起效较慢，但作用维持时间长，适用于心绞痛，也是理想的抗高血压药物；尼索地平适用于治疗心衰和高血压危象，作用迅速。其他的如尼莫地平、尼鲁地平、尼群地平、非洛地平、依拉地平等也都属于第二代钙二氢吡啶类拮抗剂。二氢吡啶类拮抗剂发展到现在，已经出现了第三代药物，包括马尼地平、拉西地平、贝尼地平和巴西地平等，它们的作用更强，毒副反应更小。本章以硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平为例，介绍这类药物的结构、理化性质、体内过程和测定方法。 第一节 代表药物 一、结构 二氢吡啶类钙拮抗剂分子结构中的共同特征是均含有苯基-1， 4-二氢吡啶的母核，其基本骨架如下： N H R 5 R 4 COOR 2R 1 C H 3R 3OOC H 由于R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各取代基团的不同，则形成了一系列不同结构的二氢
钙拮抗剂的药理作用及临床应用 钙拮抗剂（calcium antagonists,CaA）是由Fleckenstein首先提出来的。能选择性地阻滞Ca2+经细胞上电压依赖性钙通道进入胞内、减少细胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物，有些尚可减慢Ca2+通道的恢复，使细胞内Ca2+水平降低而改变心血管功能，对心、脑血管起到保护作用，又称钙通道阻滞药。随着临床医学的发展，其应用领域不断扩大，在消化系统、神经系统、泌尿系统及延缓衰老、治疗老年退行性疾病等方面均有应用。现将CaA的药理及临床应用作一概述。 1 CaA的药理作用[1] 1.1 Ca2+在细胞活动中的作用：许多刺激所引起的反应都是通过细胞内游离Ca2+的增加而实现的。在心肌中Ca2+与向宁蛋白C结合而启动收缩过程；在平滑肌、血小板及神经元中，Ca2+与相应的蛋白质结合而产生收缩、分泌等效应。Ca2+的第二信使样功能，日益受到重视。细胞内Ca2+浓度为10-7M，而细胞外Ca2+浓度为10-4M，凡能阻Ca2+进入细胞内或妨碍Ca2+在细胞内到达其结合部位的药物，效果上具有Ca2+拮抗作用。前者称为钙通道阻滞剂（calcium channell blocking agents），后者称为钙调蛋白拮抗剂（calmodulin antagonist）。 CaA不仅具有抑制心肌收缩力、减慢心率及延缓传导、降低心肌氧耗量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统的作用，而且还具有抑制血小板的凝聚、抑制神经及内分泌系统的兴奋-分泌偶联，以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。 1.2 CaA的血管内皮保护作用：近年逐渐认识了CaA的血管内皮保护作用，CaA具有抗氧化作用，可以对抗氧自由基和超氧离子对内皮的损伤，进而增加具有血管舒张及（或）抗炎、抗凝作用的内皮舒张因子，同时可增加平滑肌细胞对内皮舒张因子的敏感性，从而使血管内皮舒张。另一方面，具有血管收缩及（或）促炎、促凝作用的内皮素的释放依赖于L型钙通道，CaA可以阻断内皮素对平滑肌的收缩作用。另外，CaA可降低缺血后内皮细胞的通透性，抑制内皮素诱导巨噬细胞的激活，并减少巨噬细胞氧自由基的释放，从而减少其对内皮细胞的损伤。此外，CaA可使血管壁舒张而维持血管内的层流状态，减少细胞间及细胞与血管壁间的相互作用。CaA还可降低胆固醇在血管内皮的沉积。CaA改善血流状态，抑制了动脉粥样硬化的早期形成。Lubsen等实验表明，CaA能抑制动脉粥样硬化新斑块的形成，可作为动脉粥样硬化早期阶段的预防用药。 1.3 CaA对细胞凋亡的影响：研究显示，尼莫地平可明显抑制β-淀粉样蛋白
钙拮抗剂大全
钙拮抗剂—尼卡地平 目录 1 钙拮抗剂概述 (3) 1.1 钙拮抗剂的分类 (3) 1.1.1 第1代钙拮抗剂 (4) 1.1.2 第2代钙拮抗剂 (4) 1.1.3 第3代钙拮抗剂 (4) 1.2 钙拮抗剂的药理作用 (4) 1.2.1 对心脏的影响 (5) 1.2.2 对血管的作用 (5) 1.2.3 抗动脉粥样硬化作用 (6) 1.2.4 改善组织血流的作用 (6) 1.2.5 利尿作用 (7) 1.3 目前常用的CCA的药理学特点和剂量 (7) 1.4 CCBS 临床应用 (8) 1.4.1 心绞痛 (8) 1.4.2 心律失常 (10) 1.4.3 高血压 (10) 1.4.4 急性心肌梗死（AMI） (12) 1.4.5 心力衰竭 (13) 1.5 钙拮抗药的不良反应 (14) 2 钙拮抗剂-尼卡地平 (15) 2.1 药理作用 (15) 2.2 毒理研究 (16) 2.3 药代动力学 (16) 2.4 药物相互作用 (17) 2.5 尼卡地平合成方法 (18) 2.5.1 酯化法合成 (18) 2.5.2 硝基苯甲醛法合成 (18) 2.5.3 乙酰乙酸甲酯法 (19) 2.6 尼卡地平其他领域应用及前景 (19) 2.6.1 尼卡地平印迹聚合物 (19) 2.6.2 麻醉期间应用 (20) 3 总结 (22) 参考文献 (23)
钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，能选择性阻滞钙离子经细胞膜上电压依赖性钙通道进入细胞内，减少胞内钙离子浓度，从而影响细胞功能的药物。20世纪70年代初由Fleckenstein提出钙拮抗剂(CCBs)的概念，其发现和广泛的临床应用，是本世纪心血管治疗的中最重要的进展之一，堪称心血管药物的里程碑。近年来世界各国已批准应用和正进入临床试用的药物近40多种，对于钙拮抗药的研究得到了普遍的重视。 1 钙拮抗剂概述 1.1 钙拮抗剂的分类 钙通道是细胞膜上的蛋白质小孔，易通透钙离子，对其他离子通透性低，根据其激活方式分为受体调控的钙通道（ROC）及电压依赖的钙通道（VDC），在心血管系统以电压依赖的钙通道为主，临床上作用的钙拮抗剂主要作用于VDC的L型为主，根据药物对钙通道的选择性可分为选择性和非选择性二大类。选择性钙拮抗剂与心血管疾病关系密切。最近由Toyo-Oka等提出一种新分类方法，将选择性钙拮抗剂根据化学性质分成几个大的亚类(二氢吡啶类、苯二氮卓类、苯基烷氨类等)，这些亚类对于脂肪和心脏的亲和力不一样，每个亚类根据药代动力学及药效学特性的不同，又分为第1代、第2代和第3代化合物.其分类见表1 。 表1 选择性钙拮抗剂分类选择性 钙拮抗 剂 第一代第二代第三代 苯烷胺类(动脉<心脏) 维拉帕 米 缓释维拉帕米氨氯地 平
几种钙拮抗剂市场分析 钙拮抗剂是近年发展较快的品种，特别是随着国外众多的原研药专利到期，许多仿制新药纷纷落户，钙拮抗剂将迎来市场的放量。但由于国内药企在科研能力、成果转化、营销策略、市场开拓、媒介宣传等方面与外资企业存在很大差异，国内企业单独开发的品种和外资开拓能力薄弱的品种成长很慢，如贝尼地平、尼索地平、西尼地平、乐卡地平，从用药量到用药金额占比都较低。 从全球抗高血压市场看，在畅销500强药品中已有9个复方制剂，分别是缬沙坦+氢氯噻嗪、氯沙坦+氢氯噻嗪、厄贝沙坦+氢氯噻嗪、替米沙坦+氢氯噻嗪、氨氯地平+贝那普利、依那普利+氢氯噻嗪、喹那普利+氢氯噻嗪、莫西普利+氢氯噻嗪、氨氯地平+阿托伐他汀。 国内市场上已有许多传统抗高血压复方药物，如北京降压0号、复方卡托普利、复方可乐定、降压乐、珍菊降压片、复方利血平、复方利血平氨苯喋啶、复方硫酸双肼屈嗪、阿魏酸哌嗪、利君舒络等。 近两年来，抗高血压复方新药已逐渐在国内上市，如杭州默沙东制药的氯沙坦钾+氢氯噻嗪片(海捷亚)、法国赛诺菲圣德拉堡制药公司的厄贝沙坦氢氯噻嗪片(安博诺)、瑞士诺华公司的缬沙坦氢氯噻嗪(复代文)、施维雅(天津)制药的培哚普利吲达帕胺片(百普乐)等纷至沓来，复方制剂的疗效优于单方剂型，副作用相对较少且轻，是今后临床上的发展方向，而且许多传统复方制剂有较好的费用-效益比，今后开发这一类药物将有较好的前景。 钙拮抗剂（CCBS）是抗高血压市场中稳步增长的品种。据IMS统计表明：2005年全球治疗药物领域中钙拮抗剂居于第8位，市场份额已达到了119亿美元，同比上一年增长了2.2%，占世界药物市场的2.1%。在美国处方药销售额中，钙拮抗剂为46亿美元。据国外分析家预测，随着仿制药渗透率的不断扩大，全球抗高血压药市场销售额的增速将逐渐放缓。 我国心血管市场与国外不同，仍呈快速增长，抗高血压用药已逐渐与发达国家的差距减小。据SFDA南方医药经济研究所数据：2003年，中国抗高血压药物市场容量为53亿元，同比上一年增长了32.42%，2004年已达到100.2亿元，占心血管系统用药的22.27%，2005年全国市场规模已超过了150亿元。 钙拮抗剂是我国抗高血压市场中的领先品种，2005年已有13个品种进入样本医院。用药量达到3亿个最小包装单位，用药金额已超过5亿多元，占据了心血管药物市场的12.8%。2006年上半年，其市场占有率已上升到了15.34%，从而占据了抗高血压药物市场的42%。 从钙拮抗剂用药最小包装单位来看，原研药和外资药占27%，而从用药金额看已超过了72%。也可以说，约占73%的国产用药仅占了28%的用药金额。在同类钙拮抗剂药物中，国产药价格远远低于进口药，其价格优势尽显。随着医改的全面推进、国产药物科技含量和质量的提高，肯定会促进价格低廉、疗效确切的国产普药的广泛使用，必将挤压原研药的市场。 硝苯地平：向新释药系统转型
钙拮抗剂（ＣＣＢ）市场分析 高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，也是心脑血管疾病的主要危险因素。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10%，欧美一些发达国家为20%。我国高血压患病率约为12%，现有高血压患者数超过1亿人，且每年以300万人的速度增长。 当前用于抗高血压的药物主要分为利尿剂、β-阻滞剂、钙拮抗剂（CCB）、作用于肾素-血管紧张素系统药物、交感神经阻滞剂等几大类。其中，钙拮抗剂作为抗高血压一线药物的地位，在1999年WHO/ISH高血压防治指南和2003年欧洲高血压防治指南中均得到了肯定。钙拮抗剂降压效果确切,服用方便,价格便宜,加之近年陆续上市了一些缓控释制剂,减少了不良心血管事件的发生,受到临床医生和患者的欢迎。近年发表的一些有关钙拮抗剂的大型临床研究，如HOT、STOP－2和NORDIL等，均证实钙拮抗剂可使高血压患者获益。另外有研究表明钙拮抗剂预防高血压引起的脑卒中有优势，在一些活性药物对照的抗高血压大型临床研究中，钙拮抗剂均有明显的优势。这些研究进行综合分析的结果显示，所有钙拮抗剂的卒中发生率较利尿剂和β受体阻滞剂低7.2％（P ＝0.09）。 目前国内主要使用的是新的第二代、第三代钙拮抗剂品种，它们克服了传统的钙拮抗剂不良反应较多的缺点，有高度的血管选择性，扩张冠状动脉，并改善侧枝循环，而且维持时间长等明显优点。 钙拮抗剂类药物可以说是国内抗高血压治疗的支柱药物，占领着很大的高血压药物应用市场，无论从品种数量还是年销售金额方面近几年均排序第1。从近两年来销售金额上看，国内钙拮抗剂市场呈现持续平稳增长的趋势（如图1），仅在2003年春夏季“非典”时期市场整体受挫的情况下，曾一度走低，出现了一个较为明显的低谷。
（三）钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂治疗变异型心绞痛疗效最好。可抑制钙离子进人细胞内及心肌细胞兴奋-收缩耦联中钙离子的作用，故抑制心肌收缩，减少心肌氧耗；扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，改善心内膜下心肌的血供；扩张周围血管，减轻心脏负荷；还可降低血液粘度，抗血小板聚集，改善心肌微循环。 目前认为二氢吡啶类钙拮抗剂有反射性兴奋交感神经、加快心率等不良反应，故不宜单用于治疗不稳定性心绞痛。 钙通道阻滞剂可与硝酸酯同服；硝本地平可与β-受体阻断剂同服；维拉帕米和地尔硫卓不宜与β-受体阻断剂合用；停用钙通道阻滞剂时应逐渐减量，然后停服，以免引起冠脉痉挛。 稳定型劳累性心绞痛患者其冠脉常有较严重狭窄，但导致狭窄的粥样斑块相对稳定，不易破裂，故其心绞痛发作与心肌耗氧量增加或冠脉供血减少有关，而与血栓形成或血小板聚集关系不大，故不提倡对稳定型心绞痛行抗凝剂治疗。稳定型劳累性心绞痛可发展为不稳定型心绞痛或急性心肌梗死。也有作者建议对先前有心肌梗死史、冠脉造影异常或运动试验阳性的慢性稳定型劳累性心绞痛患者，宜给予抗血小板治疗；一般选用阿司匹林口服。 不稳定型心绞痛患者应常规给予抗凝和抗血小板治疗。对抗凝和抗血小板治疗反应不佳的患者，应及早行冠脉造影，以确定下一步治疗方案（介入或搭桥手术）。 三、钙拮抗剂 钙拮抗剂是最常使用的治疗心绞痛药物之一，尤其是治疗变异型心绞痛疗效最好。但短效二氢吡啶类钙拮抗剂有增加交感神经兴奋性的作用，故单独用于治疗心绞痛有增加病死率的危险。长效二氢吡啶类钙拮抗剂不增加冠心病患者的病死率，对合并心功能不全冠心病患者的病死率亦无明显影响。短效二氢吡啶类钙拮抗剂与β-受体阻断剂合用治疗心绞痛，可使冠心病患者的病死率下降。非二氢吡啶类钙拮抗剂异搏定和硫氮卓酮用于治疗心绞痛是比较安全的，但不宜用于心动过缓、传导阻滞及合并心功能不全的患者。心肌梗死后心绞痛的病人使用异搏定治疗，可能对病人不利，而使用硫氮卓酮治疗，则可能对病人有好处。目前认为钙拮抗剂主要的适应证为：1）已使用足量硝酸甘油和β-受体阻断剂的病人，心肌缺血症状仍不能控制；（2）不能耐受硝酸酯或β-受体阻断剂的病人；（3）变异型心绞痛病人。 硝苯地平(Nifedipine,硝苯啶，硝苯吡啶，心痛定，拜新同) 【药理作用】本品属于钙离子拮抗剂。硝苯地平具有抑制钙内流的作用，并阻止钙离子从细胞内贮存库释放。对动脉血管平滑肌有强力松弛作用，降低外周阻力，使血压下降，对正常血压患者降压作用不明显。降压时常伴有心率增加，心输出量增加，血中去甲肾上腺素及肾素活性短时上升。本品一般不引起直立性低血压，水钠储留不明显。对静脉作用较弱，对冠状动脉也有较强的扩张作用。此外，对心脏有较弱的负性肌力作用，使心肌需氧量减少。 【临床应用】适用于防治心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠脉痉挛引起的自发性心绞痛；临床上用于各种类型高血压治疗，也适用于治疗严重顽固性高血压和高血压危象需迅速降压者，有肾功能不全或心绞痛的高血压患者，尤其是低肾素活性及年老患者疗效更好；降肺动脉高压，适于伴左至右分流的先心病肺动脉高压及原发性肺动脉高压；治疗雷诺病，有效率可达60%~88%。 【用法与用量】口服：每次10－20mg，每日3－4次。急用可舌下含服10~20mg。咽部喷雾：每次1.5~2mg，一般每日3~4次。 【不良反应】一般较轻，常见有头痛、头晕、面部潮红、恶心、呕吐，久用可致水钠潴留。少数病人有心悸、舌根麻木、口干、发汗、食欲不振，下肢尤其是踝部水肿等。 【注意事项】1 ．严重主动脉瓣狭窄、肝、肾功能不全者慎用；2．低血压、心源性休克患者及孕妇禁用；3 ．本品遇光不稳定。
钙拮抗剂 一、概述 钙拮抗剂（Calcium Antagonists ），也叫钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers）主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。临床常用的有硝苯吡啶、异搏定、硫氮卓酮等。对心脏的作用，主要是抑制心肌去极化过程中第二时相钙离子内流，降低细胞内钙，减弱心肌收缩力，降低心肌氧耗量，同时抑制窦房结和房室结的钙内流，使窦房结自律性下降，房室传导减慢，心室率降低，如异搏定，硫氮卓酮。在血管主要扩张动脉平滑肌，降低外周阻力，而对静脉平滑肌作用甚小，如硝苯吡啶。此类药物临床主要应用于高血压病、冠心病和心律失常。 二、钙拮抗剂的作用机制 血管平滑肌细胞的收缩有赖于细胞内游离钙，若抑制了钙离子的跨膜转运，则可使细胞内游离钙浓度下降，钙拮抗药通过减少细胞内钙离子含量而松弛血管平滑肌，进而降低血压。主要是阻滞细胞外钙离子经电压依赖L型钙通道进入血管平滑肌细胞内，减弱兴奋收缩偶联，降低阻力血管的收缩反应性。钙拮抗剂还能减轻血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和α1肾上腺素受体介导的缩血管效应，减少肾小管钠的重吸收。 三、钙拮抗药的分类及特点 根据药物的分子结构及其作用于L型钙通道的不同亚单位，可将钙拮抗剂分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，前者以硝苯地平为代表，后者代表药物有维拉帕米和地尔硫。根据药物作用的持续时间，钙拮抗剂又可分为短效和长效两类。长效钙拮抗剂包括半衰期较长的药物，例如氨氯地平；脂溶性膜控型药物，例如拉西地平（lacidipine）和乐卡地平（lercanidipine）；缓释或控释型制剂，例如非洛地平缓释片、硝苯地平控释片等。 根据药物受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点等决定的临床作用，
抗高血压药--钙拮抗剂 一、概述 钙拮抗剂也叫钙通道阻滞剂简称CCB，主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。对心脏的作用，主要是抑制心肌去极化过程中第二时相钙离子内流，降低细胞内钙，减弱心肌收缩力，降低心肌氧耗量，同时抑制窦房结和房室结的钙内流，使窦房结自律性下降，房室传导减慢，心室率降低。在血管主要扩张动脉平滑肌，降低外周阻力，而对静脉平滑肌作用甚小。 二、钙拮抗药的分类及特点 钙拮抗剂的分类 根据药物的分子结构及其作用于L型钙通道的不同亚单位，可将钙拮抗剂分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，前者以硝苯地平为代表，后者代表药物有维拉帕米和地尔硫。根据
药物作用的持续时间，钙拮抗剂又可分为短效和长效两类。长效钙拮抗剂包括半衰期较长的药物，例如氨氯地平；脂溶性膜控型药物，例如拉西地平和乐卡地平；缓释或控释型制剂，例如非洛地平缓释片、硝苯地平控释片等。 根据药物受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点等决定的临床作用，分为第一代、第二代、第三代和第四代。 第一代钙拮抗剂均为短效。特点是：①量效关系难以预测。这是因为生物利用度低、波动大，造成个体内和个体间的药物血浆浓度波动大。②由于快速的血管扩张和交感神经系统激活引起反射性心动过速、心悸和头痛，尤其以硝苯地平最为明显，这是因为此药的达峰时间较短（1 h）。③作用持续时间短。半衰期短、清除率高，使高血压患者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难实现24 h 的有效覆盖，在清晨的血压和缺血高峰期患者不能得到保护。④血管选择性差，如维拉帕米和地尔硫卓具有明显心脏作用，包括负性变时、负性传导和负性变力作用。第一代钙拮抗剂对充血性心力衰竭都有不利影响，使预后恶化。使用历史最长、最普遍的是硝苯地平（心痛定），它是第一代的钙离子拮抗剂。服用心痛定后血压很快降低，但由于血管迅速扩张，病人常常感到头痛、心跳快、面红、不容易坚持治疗。另外，心痛定作用持续时间短，一般每天需服用3次，并且两次服药间血压可能会上升，很难做到24小时有效控制血压。基于我
详解钙拮抗剂——我国降压药中的“熟面孔 钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂（CCB），是我国高血压患者最常使用的一类降压药。在我国22个城市92家医院的门诊高血压患者治疗现状调查中，CCB、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和利尿剂的使用率分别为56.6%、32.0%、23.7%、20.0%和10.1%。北京市一项80岁以上老年高血压患者的调查显示，78.8%的服药者使用CCB。本文将通过2个病例详细介绍CCB的临床应用。 病例1 患者女性，68岁，退休工人，发现高血压5年，因自觉无不适症状而未接受降压治疗。半个月前突然出现左眼一过性黑朦，持续数分钟后恢复，伴右侧肢体软弱麻木感。医院急诊室测量血压为170/78mmHg，留院观察半个小时后症状逐渐消失，诊断为短暂性脑缺血发作（TIA）和单纯性收缩期高血压。告知患者须长期服用阿司匹林（100mg/d）和降压药物（氨氯地平5mg/d）。 病例2 患者男性，32岁，外企经理，自述工作十分忙碌，性格较急躁，有哮喘病史，近期内几次体检均发现血压增高，但未予以重视。此次就诊时，血压150/100mmHg，心率102 次/分，甲状腺功能指标正常。诊断为高血压，窦性心动过速。建议患者改良生活方式，减轻精神压力，处方维拉帕米缓释片240mg/d。 Q1钙拮抗剂的作用机制是怎样的？ CCB是一类通过阻断钙离子经细胞膜钙通道内流而发挥药理作用的药物。 钙通道的作用钙通道是细胞外Ca2+内流的通道，存在于机体各种组织细胞。钙通道是一类跨膜糖蛋白，在细胞膜上形成一种漏斗状含水孔隙，对Ca2+起选择性瓣膜作用，开放时允许Ca2+按电化学梯度方向流动，从而调控细胞内的Ca2+浓度、影响细胞功能。钙通道可根据促发其开放的主要因素分成电压门控型、受体启动型和伸展促发型，电压门控型钙通道又可根据开放所需电压、开放持续时间、通道大小和药理特性等分为L型、T型、N 型和P型等多种亚型。目前临床使用的各种CCB都只作用于电压门控型钙通道，主要或完全通过阻断L型通道来发挥作用，故属于L型钙通道阻滞剂。此外，现有的CCB有高度组织选择性，主要作用于心肌细胞和血管平滑肌细胞，对其他细胞的影响很小。 Ca2+及CCB对心脏的作用Ca2+进入心肌细胞后与肌钙蛋白结合，解除肌钙蛋白对收缩蛋白的抑制作用从而引起心肌收缩；Ca2+内流还参与窦房结和房室结细胞动作电位的生成，对窦房结活动和房室结传导起决定作用。
一. 国内抗高血压药物市场现状分析 高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10%，欧美一些发达国家为20%。中国高血压患病率约为12%，现有高血压患者数超过1亿人，且每年以300 万人的速度增长。据全国医药经济信息网对300余家入网医院购药金额的统计，2002年各医院购高血压类药金额较2001年增长了9.8%，购药数量增长了6.8%。而今年第一季度，购药金额、数量较2002年同期分别增长了16.6%和9.8%。 当前用于抗高血压的药物主要分为利尿剂、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、作用于肾素-血管紧张素系统药物、交感神经阻滞剂等几大类。其中，长期占据抗高血压药物市场较大份额的是钙通道阻滞剂和作用于肾素-血管紧张素系统药物。 钙通道阻滞剂在临床上已应用多年，疗效确切，价格相对偏低，且有类似利尿剂作用，不引起过度的盐和水潴留，适合于老年病人使用，所以该类药物在抗高血压药物市场中一直占有四成以上的份额。但由于该类药的短效制剂常带有一定的毒副作用，而长效制剂缺少新品种上市，更加之全国药品集中招标采购工作对该类药物的市场价格影响较大，导致该类药物在抗高血压药物中的购药数量比例增加但购药金额比例却下降。 作用于肾素-血管紧张素系统药物(ACE-Ⅰ)推出后被广泛应用于各种心血管疾病的治疗，并已被证明对高血压有较好的降压作用。加之具有降压作用增加、毒副作用减少的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药物的陆续上市，使得该类药物的医院购药数量和购药金额均处于缓慢但稳步的上升中。与以上两类药物相比，利尿剂、β-阻滞剂、交感神经阻滞剂则一直保持着相对较为稳定的市场份额。 对比2001年和2002年14城市入网医院抗高血压药物购药金额，钙通道阻滞剂与肾素-血管紧张素类药物所占市场份额的差距由2001年的13.1%缩小到了2002年的9.6%。据统计，抗高血压药物以京、沪、穗三个城市用药量最大，近年销售金额排序也略有变化。在各亚类购药金额前5名的药物中，除依那普利由扬子江药业集团占据市场领先份额外，其余各市场的领先份额都由外资、合资公司所占据。钙通道阻滞剂类中，前4位药品均由外资或合资企业生产。其中，大连辉瑞公司的氨氯地平(洛活喜)自1999年起一直稳居降压药第一名。第二名硝苯地平(德国拜耳生产)2001年及2002年的销售金额占入网医院购药金额总量将近三成，而且依然保持着增长趋势。第三名尼莫地平同样是由德国拜耳生产，阿斯利康的非洛地平(波依定)保持在第四位。 在ACE-I类中，北京诺华的贝那普利(洛汀新)；上海施贵宝的福辛普利(蒙诺)、卡托普利(开博通) ；上海罗氏的西拉普利(一平苏) 排在前四位。从用药趋势分析，除贝那普利保持增长势头外，其余各品种似乎均到了增长平台期。血管紧张素Ⅱ拮抗剂方面，2001年杭州默沙东的氯沙坦钾(科素亚) 独领市场风
钙拮抗剂的作用及临床应用 一、药理作用 鉴于Ca2+对细胞多种生化、生理反应的影响，理论上预计钙拮抗药应有广泛的药理作用。然现有的钙拮抗药却主要作用于心血管系统而对其他组织细胞影响较小，这可能与心血管系统细胞膜上L型钙通道密度较高有关。钙拮抗药由于阻滞Ca2+的内流，使细胞内Ca2+量减少，从而引起各种作用。 1.对心肌的作用 (1)负性肌力作用:钙拮抗药使心肌细胞内Ca2+量减少，因而呈现负性肌力作用。它可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，这就是兴奋-收缩脱偶联(excitation-contraction decoupling)。 钙拮抗药还能舒张血管降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，可能超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。 收缩性减弱可使心氧耗量相应减少，又由于血管舒张，使心后负荷降低，耗氧量也将进一步减少。 (2)负性频率和负性传导作用:窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca2+内流所引起的，所以它们的传导速度和自律性就由Ca2+内流所决定，因此钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长其有效不应期，可使折返激动消失，用于治疗阵发性室上性心动过速。钙拮抗药对窦房结则能降低自律性，从而减慢心率。这种负性频率作用在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消，所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠佳，硝苯地平更差。 (3)心肌缺血时的保护作用:缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋耗竭，使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，乃使细胞内钙
积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞坏死。钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。 2.对血管的作用 血管平滑肌细胞的收缩也受细胞内Ca2+量的调控，其细胞内Ca2+量主要来自经钙通道而内流者。细胞内Ca2+量多，将通过钙调蛋白激活肌凝蛋白轻链激酶(MLCK)，后者催化肌凝蛋白轻链的磷酸化，继而触发肌纤、肌凝蛋白的相互作用而引起收缩。 钙拮抗药阻滞Ca2+的内流，能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗心绞痛有效。 脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。钙拮抗药也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病 3.对其他平滑肌的作用 在其他平滑肌中，钙拮抗药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。钙拮抗药治疗或防止哮喘有效，此时，除松弛支气管平滑肌外，还能减少组胺的释放和白三烯D4的合成，又有减少粘液分泌的作用。 4.改善组织血流的作用 钙拮抗药通过对血小板和红细胞的影响而改善组织血流。 (1)抑制血小板聚集:Ca2+促使血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚集。 (2)增加红细胞变形能力，降低血液滞度:正常时红细胞有良好的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血液粘滞度。当红细胞内Ca2+增多，其变形能力降低，血粘滞度增高，易引起组织血流障碍。钙拮抗药减少红细胞内Ca2+量，即能降低血粘滞度。 5.其他作用