抗肿瘤药物药效学指导原则
一、基本原则
1. 抗肿瘤药物分类
(1) 细胞毒类药物(cytotoxic agent)：包括干扰核酸和蛋白质合成、抑制拓扑异构酶及作用于微管系统的药物等；
(2) 生物反应调节剂(biological response modifier)；
(3) 肿瘤耐药逆转剂(resistance reversal agent)；
(4) 肿瘤治疗增敏剂(oncotherapy sensitizer)；
(5) 肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitor)；
(6) 分化诱导剂(differentiation inducing agent)；
(7) 生长因子抑制剂(growth factor inhibitor)；
(8) 反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide) 。
2. 抗肿瘤药物药效学需研究内容
2.1 包括体外抗肿瘤试验，体内抗肿瘤试验。
2.2 评价药物的抗癌活性时，以体内试验结果为主，同时参考体外试验结果以做出正确的结论。
2.3 I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制初步研究。
二、体外抗肿瘤活性试验
1. 试验目的
1.1 对候选化合物进行初步筛选；
1.2 了解候选化合物的抗瘤谱；
1.3 为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考，如剂量范围、肿瘤类别等。
2. 试验方法
选用10-15株人癌细胞株，根据试验目的选择相应细胞系及适量的细胞接种浓度，按常规细胞培养法进行培养；推荐使用四氮唑盐MTT还原法、XTT 还原法、磺酰罗丹明B染色法、或51Cr 释放试验、集落形成法等测定药物的抗癌作用。药物与细胞共培养时间一般为48-72 小时，贴壁细胞需先贴壁24 小时后再给药。试验应设阳性及阴性对照组，阳性对照用一定浓度的标准抗肿瘤药，阴性对照为溶媒对照。
3. 评价标准
以同一样品不同浓度对肿瘤细胞抑制率作图可得到剂量效应曲线，然后采用Logit法计算半数
有效浓度(IC50值或EC50值)。体外试验至少重复一次。
附注：评价药物抗癌活性的方法：
1. MTT还原法
1.1 基本原理：
四氮唑[MTT,3-(4,5-dimethylibiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide]是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲[月替] (formazan)，而死的细胞则无此功能。用二甲基亚讽(DMSO)溶解甲[月替]后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，即可定量测出细胞的存活率。
1.2 操作步骤:
1.2.1选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰酶消化后，用含10％小牛血清的RPMI l640培养基配成5000个／ml的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200μl，37℃，5％CO2 培养24 h。
1.2.2 实验组换新的含不同浓度被测样品的培养基，对照组则换含等体积溶剂的培养基，每组设3～5平行孔，37℃，5％CO2 培养4～5 d。
1.2.3 弃去上清液，每孔加入200 μl新鲜配制的含0.2 mg／ml MTT的无血清培养基．37℃继续培养4 h。小心弃上清，并加入200 μl D MSO，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570 nm，参比波长为450 nm测定光密度值。
1.3 结果评定:
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：
肿瘤细胞生长抑制率％＝(1- OD实验/OD对照) ×100％
以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出样品的半数杀伤浓度IC50。合成化合物或植物提取纯品的IC50＜10 μg／m1或植物粗提物的IC50＜20 μg ／m1时，则判断样品在体外对肿瘤细胞有杀伤作用。
2. 生长曲线法的基本原理：
在最适条件下，肿瘤细胞在培养液中呈指数生长，如取细胞数的对数与培养时间作图可得一条直线，故称此时为对数生长期。随着细胞密度不断增高，由于代谢产物的积聚及营养物的消耗，细胞生长逐渐减慢以致停止，此时称高坪期或稳定期。因此药物对细胞生长的影响可通过生长曲线反映出来。
3. 染料排斥试验的基本原理：
活细胞有排斥某些染料如伊红、台盼蓝、苯胺黑等的能力，而死细胞由于膜完整性的破坏，可被着色。因此培养的肿瘤细胞中加入这些染料，一定时间后，对着色和未着色的细胞进行计数，即可算出被杀死的细胞比例。
4. 集落形成法的基本原理：
克隆原细胞具有持续增殖能力，当单个细胞分裂6代或6代以上时，其后代所组成的群体(集落)便含50个以上细胞。通过集落计数可对克隆原细胞作定量分析。它反映了单个细胞的增殖潜力，故能较灵敏地测定抗癌药的活性，日前被认为是一种较理想的检测方法。常用的集落形成法可分为贴壁法及半固体培养法两种。
5. SRB法的基本原理：
SRB(sulforhodamine 是一种蛋白质结合染料，粉红色，可溶于水。SRB可与生物大分子中的碱性氨基酸结合。其在515 nm波长的OD读数与细胞数呈良好的线性关系。故可用作细胞数的定量。MTT法的一个缺点是OD值可随放置时间而变，而SRB法无此现象。因此更适用于进行大规模的试验。
三、体内抗肿瘤试验
体内抗肿瘤试验必须选用三种以上肿瘤模型，其中至少一种为人癌裸小鼠移植模型或其它人癌小鼠模型。试验结果三种模型均为有效，再重复一次也为有效，评定该化合物对这些实验性肿瘤具有治疗作用。
鼓励使用人类肿瘤裸鼠移植瘤模型和多种类的移植瘤模型、原位接种模型和中空纤维测定(hollow-fiber assay)等方法。
1. 动物
动物要求健康，符合等级动物要求，有实验动物合格证。雌雄均可，但同一批实验中动物性别必须相同。小鼠鼠龄为5-6周，体重为18-22克。评价同一物质的活性时，不同批次的实验必须采用同一品系的小鼠。
2. 肿瘤模型
2.1 小鼠肿瘤模型
淋巴细胞白血病腹水瘤L1210和P388、白血病L-615、宫颈癌U14、肝癌H22、Lewis肺癌、黑色素瘤B16、网织细胞瘤M5076、肠癌26、肠腺癌38、乳腺癌CD8F1、艾氏腹水瘤（EAC）、肉瘤-180等，以及各种小鼠肿瘤的亚型和耐药株等。
2.2 人癌裸小鼠移植瘤模型
应选用体外试验敏感细胞株进行体内抗人癌裸小鼠移植瘤试验。模型建立和使用应注意：
(1) 移植瘤一般由相应的细胞株移植而建立，对细胞株和移植瘤的化疗敏感性应予了解。
(2) 移植瘤复苏后一般应传2-3代后再用于体内抗肿瘤试验。
(3) 对模型生长情况应全面了解，尤其是生长快的模型
(4) 为了保持移植瘤的生物学特性和遗传特性，复苏后移植瘤体内传代应少于15-20代
3. 试验过程
3.1 接种：
肿瘤接种方法主要有皮下接种、腹腔接种和原位接种。
3.1.1 皮下肿瘤模型
选择肿瘤生长旺盛且无溃破的荷瘤小鼠，颈椎脱臼处死，在无菌条件下（超净台或接种罩），用碘酒、酒精或新洁尔灭消毒动物皮肤，切开皮肤，剥离肿瘤。将瘤组织剪成1.5 mm3左右，用套管针接种于动物一侧或双侧腋窝皮下；或制成细胞悬液，然后按一定比例加入无菌生理盐水，一般每只小鼠接种肿瘤细胞数量为（1-5）×106。
3.1.2 腹水瘤模型
无菌条件下，消毒动物皮肤，吸取生长良好的动物腹水，以生理盐水按一定比例稀释后接种于动物腹腔，接种细胞数量一般为（1-5）×106。
3.1.3 原位接种模型
原位接种是指将来源于某脏器的肿瘤接种在动物的某脏器，如将人肝癌接种在裸小鼠的肝脏。原位接种不是常规的方法，但有其优越性，是鼓励使用的方法。主要有肺、肝、胃、肠、乳腺、颅内等原位接种方法。
3.2 动物分组
3.2.1 试验设阴性对照组、阳性对照组、治疗组。
3.2.2 治疗组设高、中、低三个剂量组。小鼠肿瘤和腹水瘤接种后次日将动物随机分组，裸鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100—300mm3后将动物随机分组。
3.2.3 动物数普通小鼠每组10只，裸鼠6只。阴性对照组动物数为治疗组动物数×实验组数1/2
3.3 剂量设置
3.3.1 治疗组设高、中、低剂量治疗组，一般按4:2:1设置，高剂量使用最大耐受量或LD10的剂量。
3.3.2 阴性对照组给予相应的溶剂；
3.3.3 阳性对照药选用对该动物敏感的、临床应用的抗肿瘤药物，
3.3.4 如受试物为一抗癌药物的衍生物或类似物时，必须选用该抗癌药物作为阳性对照药。3.4 阳性对照药选择原则
疗效确切；与被试物质化学结构类似；与被试物质有类似的作用机理。
3.5 药物配制
溶于水的药物，用生理盐水或蒸馏水配制；如用酸、碱溶解者，可先用小量酸(0.1-0.5N HCl)
或碱(NaHCO3、Na2CO3、NaOH)溶解，调节pH在4.5-9.0的范围内。用乙醇、丙二醇、吐温80、DMSO助溶的药物，或用吐温60、吐温80、2-3%淀粉、0.5%羧甲基纤维素制成混悬液的药物，可腹腔注射或口服，但必须设相同浓度的溶剂对照组。用注射用花生油配制的溶液或乳剂可口服、皮下或肌肉注射。
3.6 给药方案和给药途径
分组当日开始给药，根据不同药物的代谢动力学和毒性反应等确定给药方案。给药途径应与推荐临床用药的途径相同。给药次数较多，或被试物质溶解性较差，静脉给药有困难时，可考虑使用腹腔给药，但在评价药效时要注意这两种给药途径是有差别的。可采取瘤周、瘤内、肌肉、皮下给药途径。腹水瘤试验时一般不能应用腹腔给药途径。
4 评价标准
4.1 腹水瘤模型
接种给药后，观察和记录动物死亡时间，计算生存天数。如阴性对照组20%动物存活时间超过4周，表明腹水瘤生长不良，实验作废。
采用中位生存时间（即median survival time,MST）来评价每组的生存时间，其计算公式为：每组鼠数的中间数-中间生存天数前死亡的鼠数
MST=（中间生存天数-0.5）+
中间生存天数死亡的鼠数
治疗组与对照组的比较，采用T/C（%）来表示，计算公式为：
T MST
T/C % = ────×100%
C MST
T MST：治疗组MST ；C MST：阴性对照组MST。
评价标准以125%为界，当T/C%≥125% 时。视为有效，反之则无效。
4.2 裸鼠移植瘤模型
推荐使用测量瘤径的方法，动态观察受试物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量次数根据移植瘤的生长情况而定，一般为每周2-3次,每次测量同时还需称鼠重。
肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：
V = 1/2×a×b2 或π/6×a×b×c
其中a、b、c分别表示长宽高。两公式的相关性极好，可采用任一公式。
根据测量结果计算出相对肿瘤体积（relative tumor volume，RTV），RTV = Vt / V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性评价指标为相对肿瘤增殖率T/C（%）
TRTV
T/C % = ────×100%
CRTV
TRTV：治疗组RTV ；CRTV：阴性对照组RTV。
疗效评价标准：T/C % >40 %为无效；T/C % ≤40%，并经统计学处理P<0.05为有效。
4.3 小鼠肿瘤模型
生长较慢小鼠肿瘤采用与裸鼠移植瘤同样的测量瘤径的评价方法。
生长较快小鼠肿瘤可采用称瘤重的方法评价。试验结束后处死动物，称体重，解剖剥离瘤块，称瘤重。阴性对照组肿瘤平均瘤重小于1克，或20%肿瘤重量小于400毫克，表示肿瘤生长不良，试验作废。
疗效评价公式：
给药组平均瘤重-阴性对照组平均瘤重
肿瘤生长抑制率= ───────────────────────────── ×100%
阴性对照组平均瘤重
评价标准：
肿瘤生长抑制率<40% 为无效；肿瘤生长抑制率≥40%，并经统计学处理P<0.05为有效。4.4 原位接种模型
不同原位接种模型可采用不同评价方法，主要有瘤重和生存时间评价法。如肝原位接种可用瘤重评价，颅内接种可用生存时间评价。评价方法、标准和注意事项同腹水瘤模型和小鼠肿瘤模
型。
四、抗肿瘤药物的特殊要求
I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制的初步研究。非细胞毒类药物除完成体内外抗肿瘤试验，还应进行特定抗肿瘤作用研究。
1. 生物反应调节剂
药效学包括：体内抗癌试验和免疫功能研究。
1.1 体内抗癌试验注意点：
模型：裸鼠是免疫缺陷动物，一般应用正常免疫鼠肿瘤模型。
给药时间：可按常规给药，也可在接种前预先给药，接种后继续给药或停药。
105个瘤细胞/小鼠。 肿瘤细胞接种量：可比细胞毒类药物低一个数量级，一般为(1-5)
给药方法：可单独给药，也可与其它抗肿瘤药物合并使用，观察增效或减毒作用。
1.2 免疫功能试验方法
具有抑瘤作用的生物反应调节剂，还需作免疫功能测定,以明确其抑瘤作用是否与免疫功能调控有关。免疫功能测定包括细胞免疫和体液免疫两方面。
免疫功能测定有：
（1）巨噬细胞功能测定
（2）天然杀伤细胞(natural kill cell) 测定
（3）淋巴细胞转化试验
（4）淋巴因子活化的杀伤细胞测定(lymphocyte- activated killer cell)
（5）各种细胞因子测定，如IL-2、IL-6、IL-12、IFN-γ、TNF-α等。
（6）迟发型超敏反应检测
2. 肿瘤耐药逆转剂
2.1 体外抗耐药活性试验
选择2-3对肿瘤耐药/敏感细胞株，采用MTT法或SRB法测定细胞毒性。一般在无毒剂量或相当于IC10的剂量下设三个剂量，并设立相应的阳性和阴性对照组。评价逆转效果用逆转倍数(fold reversal, FR)表示：FR=IC50(不加逆转剂)/IC50(加逆转剂)。
注意的方面：
耐药株的耐药性：耐药株因传代，尤其是撤药后耐药性可改变或消失；试验前必须对试验耐药株进行耐药倍数(FR)测定，确保试验的可*性。若非逆转多药耐药(MDR) 而是逆转单药耐药，
则实验的瘤株中需有针对该药的耐药细胞株。
阳性对照药建议采用
维拉帕米(verapamil) 10μM
环孢菌素A (cyclosporin A) 3μM 。
2.2 体内抗肿瘤耐药活性试验
小鼠敏感和对应的耐药肿瘤和人癌裸鼠敏感和对应的耐药移植瘤。
2.3 耐药基因及其表达产物测定
可测定肿瘤细胞内的药物浓度变化和耐药基因及其表达产物，初步明确其逆转耐药机制。包括多药耐药基因及其编码蛋白(multidrug resistance gene/p-glycoprotein,Mdr1/Pgp)、多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-related protein, MRP)、肺耐药相关蛋白(lung resistance-related protein, LRP)、其它与耐药相关的基因/蛋白及酶等。
3. 抗肿瘤转移药物
肿瘤是否转移不仅依赖于肿瘤细胞本身具有的内在转移潜能，而且也取决于机体抗转移因素的消长。所以，抗转移药物只有在动物体内模型上才能得出符合实际的结果。
3.1 体外试验
测定候选化合物作用下肿瘤细胞对基底膜的侵袭、粘附和肿瘤细胞趋化性运动的能力。
3.2 体内试验
3.2.1模型：
小鼠B16黑色素瘤、小鼠Lewis肺癌等和人癌裸鼠移植高转移瘤模型。
3.2.2 接种方法：
常用静脉注射方法，也可用皮下接种等方法。
3.2.3 评价指标
接种给药后，观察记录动物死亡时间，计算生存天数。试验结束后，称动物体重、肺重、移植瘤重，解剖显微镜下计数肺转移瘤灶、测瘤径(计算肺转移瘤体积)和病理组织学切片观察等；计算转移率
转移抑制率= 1 - (治疗组转移率/对照组转移率)×100%。
4. 肿瘤血管生成抑制剂
4.1 体外试验
体外试验模型有:
（1）人血管内皮细胞模型：
人脐静脉血管内皮细胞和人微血管（肺、皮肤等）内皮细胞。
（2）血管形成促进因子等刺激细胞DNA合成、增殖、迁移、血管形成(tube formation)来观察药物的抗血管形成作用。
如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)或碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)
（3）肿瘤细胞模型：
主要应用国内已建立的人实体癌细胞系，确定VEGF、FGF等高分泌的细胞株。检测细胞增殖、转移能力及血管形成因子的基因表达状况来评价药物。
4.2 体内试验
4.2.1 血管抑制试验
经典的血管形成评价方法有：鸡绒毛膜尿囊和卵黄膜囊（CAM）、啮齿动物虹膜和角膜等。也可用如皮下移植塑料或多孔的polytetrafluoroethylene管、皮下移植无菌的海绵；一些自然的或化学修饰的物质如Matrigel 和纤维凝胶等用于体内模型。
4.2.2 抗肿瘤试验
通过观察新生血管生成抑制剂的体内抗肿瘤效应检测移植瘤的血管密度、血管生成因子和抑制因子的分泌和表达，以及肿瘤的转移情况等综合评价肿瘤血管生成抑制剂的作用和作用机制。
5. 分化诱导剂
分化诱导剂的药效学研究包括体外和体内研究模型；目前的药物主要能对急性白血病进行有效的分化治疗。阳性对照药选用维甲酸类(retinoid)化合物。
5.1 体外试验
5.1.1 白血病的分化诱导
常用的细胞株有人急性早幼粒白血病细胞株HL-60、NB4细胞、人红白血病K562细胞等。可选择以下试验方法研究并判断结果：
（1）四唑氮蓝(NBT)还原试验：
对照组细胞的还原能力≤10%，候选化合物的还原能力>50%
（2）细胞形态学观察：
可在光学显微镜与电镜下观察候选化合物作用后细胞的形态学变化，对照组的早幼粒细胞
应>90%-95%，候选化合物组细胞分化，成熟粒细胞占比例越高，说明该化合物的分化效果越
好。
5.1.2 实体瘤细胞的分化诱导
常用细胞株：人肝癌HepG2、SMMC7721
试验方法及评价标准：
主要测定细胞的甲胎蛋白(AFP)、白蛋白含量，γ-谷氨酸转移酶(γ-GT)、酪氨酸转氨酶( TAT ) 活性及观察细胞形态。
分化细胞AFP含量、TAT和γ-GT活性明显降低，白蛋白含量增加，细胞胞质增加、核缩小。
5.2 体内试验
常用人癌细胞小鼠肾囊膜下移植试验、小鼠髓单核细胞白血病试验和人癌细胞裸小鼠移植瘤模型等。
可选两种模型，根据肿瘤鼠生存时间、肿瘤的体积及形态变化，观察分化诱导效果。
重复试验一次。
6. 肿瘤治疗增敏剂
增敏剂主要是指放射治疗增敏剂，能增加临床上恶性肿瘤放射治疗或其它治疗的疗效及降低治疗后的复发率。
6.1 体外试验
分别选择对放射、化疗药物具有中、低度敏感的人肿瘤细胞株，采用MTT、SRB或细胞集落形成方法进行化合物的细胞毒性试验，以IC50值作为评价指标。
6.2 体内试验
选用对射线及化疗药物敏感性较小的三种实体瘤模型进行试验，其中至少有一种人癌裸鼠移植瘤模型。
由强致癌物或病毒等因素诱发的肿瘤，或者不是在同一品系动物身上移植传代的肿瘤往往会出现免疫反应，因此都不能用于肿瘤治疗增敏剂研究。
疗效评价可参照体内抗肿瘤试验。
抗肿瘤药物药效学指导原则 (讨论稿) 1 基本原则 抗肿瘤药物可分为：(1)细胞毒类药物(cytotoxic agent)：包括干扰核酸和蛋白质合成、抑制拓扑异构酶及作用于微管系统的药物等；(2)生物反应调节剂(biological response modifier)；(3)肿瘤耐药逆转剂(resistance reversal agent)；(4)肿瘤治疗增敏剂(oncotherapy sensitizer)；(5)肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitor)；(6)分化诱导剂(differentiation inducing agent)；(7)生长因子抑制剂(growth factor inhibitor)；(8)反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide)等。抗肿瘤药物的药效学包括体内外抗肿瘤试验，评价药物的抗癌活性时，以体内试验结果为主，同时参考体外试验结果以做出正确的结论。I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制的初步研究。 2 体外抗肿瘤活性试验 2.1 试验目的(1)对候选化合物进行初步筛选；(2)了解候选化合物的抗瘤谱； (3)为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考，如剂量范围、肿瘤类别等。 2.2 试验方法选用10-15株人癌细胞株，根据试验目的和所选用的方法选择相应的细胞系及适量的细胞接种浓度，按常规细胞培养法进行培养；推荐使用四氮唑盐[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide, MTT]还原法、XTT{2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulphonyl)-5-[carboxanilide]-2H-tetrazolium hydroxide}还原法、磺酰罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)染色法、或51Cr释放试验、集落形成法等测定药物的抗癌作用。药物与细胞共培养的时间一般为48-72 小时，贴壁细胞需先贴壁24 小时后再给药。试验应设阳性及阴性对照组，阳性对照用一定浓度的标准抗肿瘤药，阴性对照为溶媒对照。 2.3 评价标准以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞抑制率作图可得到剂量效应曲线，然后采用Logit法计算半数有效浓度(IC50值或EC50值)。体外试验至少重复一次。 3 体内抗肿瘤试验 体内抗肿瘤试验结果是评价候选抗肿瘤化合物有效性的最重要指标。体内抗肿瘤试验必须选用三种以上肿瘤模型，其中至少一种为人癌裸小鼠移植瘤模型或其它人癌小鼠模型。试验结果三种模型均为有效，再重复一次也为有效，评定该化合物对这些实验性肿瘤具有治疗作用。鼓励使用人癌裸小鼠移植瘤模型和多种类的移植瘤模型，以较正确和全面地评价候选化合物的抗瘤活性和抗瘤谱。鼓
新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年 版） 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（xx年版） 目录 第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则抗肿瘤药物临床应用的基本原则 一.病理组织学确诊后方可使用 (01) 二.基因检测后方可使用 (02) 三.严格遵循适应证用药 (04) 四.体现患者治疗价值……………………………………………………………………… 04 五.特殊情况下的药物合理使用…………………………………………………………… 六.重视药物相关性不良反应……………………………………………………………… 抗肿瘤药物临床应用管理 05 05
一.医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系 (06) 二.抗肿瘤药物临床应用实行分级管理 (09) 三.细胞或组织病理学诊断 (10) 四.培训.评估和督查 (1) 0第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则呼吸系统肿瘤用药 一.吉非替尼 (12) 二.厄洛替尼 (14) 三.埃克替尼 (15) 四.马来酸阿法替尼 (16)
五.奥希替尼…………………………………………………………………………………17 六.克唑替尼…………………………………………………………………………………18 七.贝伐珠单抗………………………………………………………………………………20 八.重组人血管内皮抑制素…………………………………………………………………21 九.盐酸安罗替尼……………………………………………………………………………21 .塞瑞替尼………………………………………………………………………………… 一.纳武利尤单抗…………………………………………………………………………2224 消化系统肿瘤用药 一.瑞戈非尼 (26) 二.甲苯磺酸索拉非尼 (2) 8
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
肿瘤化疗药物使用指南与规范
目录 第一章抗肿瘤药物临床应用得基本原则 (1) 一、权衡利弊，最大获益 (1) 二、目得明确，治疗有序 (1) 三、医患沟通，知情同意 (1) 四、治疗适度，规范合理 (1) 五、熟知病情，因人而异 (2) 六、不良反应，谨慎处理 (2) 七、临床试验，积极鼓励 (2) 第二章抗肿瘤药物临床应用得管理 (3) 一、抗肿瘤药物得管理 (3) 二、监督检查 (6) 一、细胞毒类药物 (6) 二、激素类药物 (19) 三、肿瘤分子靶向与生物治疗 (28) 四、肿瘤治疗辅助药物 (39) 第三章各类肿瘤得治疗原则 (57) 一、头颈部恶性肿瘤 (57) 二、胸部肿瘤 (63) 三、消化系统肿瘤 (71) 四、乳腺癌 (81) 五、泌尿系统、男生殖系统肿瘤 (85)
六、妇科肿瘤 (96) 七、血液淋巴系统肿瘤 (109) 八、颅脑肿瘤 (135) 九、原发恶性骨与软组织肿瘤 (151) 第四章呕吐得分级与治疗 (160)
第一章抗肿瘤药物临床应用得基本原则 正确合理地应用抗肿瘤药物就是提高肿瘤患者生存率与生活质量，降低死亡率、复发率与药物不良反应发生率得重要手段，就是肿瘤综合治疗得重要组成部分。 鉴于部分抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物得应用要谨慎合理，需遵循以下基本原则： 一、权衡利弊，最大获益 力求患者从抗癌治疗中最大获益，就是使用抗肿瘤药物得根本目得。用药前应充分掌握患者病情，进行严格得风险评估，权衡患者对抗肿瘤药物治疗得接受能力、对可能出现得毒副反应得耐受力与经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。即使毒副作用不危及生命，并能被患者接受，也要避免所谓“无效但安全”得不当用药行为。 二、目得明确，治疗有序 抗肿瘤药物治疗就是肿瘤整体治疗得一个重要环节，应针对患者肿瘤临床分期与身体耐受情况，进行有序治疗，并明确每个阶段得治疗目标。 三、医患沟通，知情同意 用药前务必与患者及其家属充分沟通，说明治疗目得、疗效、给药方法以及可能引起得毒副作用等，医患双方尽量达成共识，并签署知情同意书。 四、治疗适度，规范合理 抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据业内公认得临床诊疗指南、规范或专家共识实施治疗，确保药物适量、疗程足够，不宜随意更改，
指导原则编号：Array化学药物一般药理学研究 技术指导原则
二OO四年十一月 目录 一、概述????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????2 二、基本原则????????????????????????????????????????????????????????????????????????????2 三、试验设计的基本要求???????????????????????????????????????????????4 四、主要研究内容????????????????????????????????????????????????????????????????6 五、数据处理与结果评价????????????????????????????????????????????????????????????????8 六、参考文献????????????????????????????????????????????????????????????????8 七、附录????????????????????????????????????????????????????????????????9 八、着者????????????????????????????????????????????????????????????????9 化学药物一般药理学研究技术指导原则起草说明??????????????????????????????10
抗肿瘤药物药效学指导原则?一、基本原则 1。抗肿瘤药物分类?(1)细胞毒类药物(cytｏｔoxiｃaｇent):包括干扰核酸与蛋白质合成、抑制拓扑异构酶及作用于微管系统得药物等;?(2) 生物反应调节剂(biologiｃａl rｅspｏｎｓe mｏdiｆｉer); (3) 肿瘤耐药逆转剂(resistance reveｒsal agent); (4)肿瘤治疗增敏剂(oncotｈerａpy sｅnsitizer);?(5) 肿瘤血管生成抑制剂(tｕmor angioｇe ｎesｉs inhｉｂiｔor); (6)分化诱导剂(ｄifｆeｒentｉation ｉndｕciｎg agent);?(7) 生长因子抑制剂(growth factor iｎhｉbitor);?(8) 反义寡核苷酸(ａnｔiｓｅnｓe olｉgonucleotide)。 ２。抗肿瘤药物药效学需研究内容?２.1 包括体外抗肿瘤试验,体内抗肿瘤试验。 ２、2 评价药物得抗癌活性时,以体内试验结果为主,同时参考体外试验结果以做出正确得结论。?2.３I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制初步研究、?二、体外抗肿瘤活性试验 １、试验目得?1。１对候选化合物进行初步筛选;?1、2 了解候选化合物得抗瘤谱; 1。3为随后进行得体内抗肿瘤试验提供参考,如剂量范围、肿瘤类别等。?2。试验方法 选用10—15株人癌细胞株,根据试验目得选择相应细胞系及适量得细胞接种浓度,按常规细胞培养法进行培养;推荐使用四氮唑盐ＭTＴ还原法、XTＴ还原法、磺酰罗丹明Ｂ染色法、或51Cr 释放试验、集落形成法等测定药物得抗癌作用。药物与细胞共培养时间一般为４８-72 小时,贴壁细胞需先贴壁２4 小时后再给药。试验应设阳性及阴性对照组,阳性对照用一定浓度得标准抗肿瘤药,阴性对照为溶媒对照。 ３、评价标准 以同一样品不同浓度对肿瘤细胞抑制率作图可得到剂量效应曲线,然后采用Logiｔ法计算半数有效浓度(IC50值或EC50值)、体外试验至少重复一次、?附注:评价药物抗癌活性得方法:? 1.1基本原理:?四氮唑［MTT,３-(４,5—dimｅｔhylｉbiａzol—2-ｙl)-2,5１。 MTT还原法? －diphenyl－tetrazoliuｍｂｒomiｄe]就是一种能接受氢原子得染料、活细胞线粒体中与NADP相关得脱氢酶在细胞内可将黄色得MTＴ转化成不溶性得蓝紫色得甲［月替］(forｍazan),而死得细胞则无此功能。用二甲基亚讽(DMSO)溶解甲[月替]后,在一定波长下用酶标仪测定光密度值,即可定量测出细胞得存活率。? 1.2操作步骤: １。2。１选用对数生长期得贴壁肿瘤细胞,用胰酶消化后,用含10％小牛血清得RPMＩl640培养基配成5０00个／ml得细胞悬液,接种在９６孔培养板中,每孔接种２０0μｌ,37℃,5%CO
化疗药物使用指南集团公司文件内部编码：（TTT-UUTT-MMYB-URTTY-ITTLTY-
抗肿瘤药物的规范化使用 一、规范化用药要求： 1、对疾病发病情况、肿瘤生物学行为、病理与分期等，要有深入的了解与掌握。 2、对药物及治疗方案的熟悉，要掌握本学科的最新发展动态。 3、要有深厚而广博的基础知识临床药动学、药效学、时间药理学、药物流行病学的知识。 二、抗肿瘤药及相关药 （一）抗肿瘤药 1、分类： （1）细胞毒类药 A、作用于DNA化学结构的药物：如烷化剂，铂类化合物。 B、影响核酸合成的药物：如MTX、5FU、Ara- C、GEM。 C、作用于核酸转录的药物：抗生素类。 D、作用于微管蛋白合成的药物：Taxol、NVB。 E、其它细胞毒药物：L-ASP。 （2）激素类：抗雌激：三苯氧胺、托瑞半芬?芳香化酶抑制剂：来曲唑、依西美坦。 （3）生物反应调节剂：干扰素、白介素-2、胸腺肽。 （4）单克隆抗体：美罗华、赫塞汀。 （5）其它：细胞分化诱导剂，如维甲酸及衍生物；细胞凋亡诱导剂；抗新生血管生成剂。 2、毒副作用 （1）骨髓功能抑制（7）肺毒性
（2）消化道不良反应（8）生殖系毒性 （3）肝脏毒性（9）皮肤反应 （4）泌尿系毒性（10）过敏反应 （5）心脏毒性（11）局部毒性 （6）神经毒性 （二）抗肿瘤相关药物 1、骨髓功能恢复药：如GM-CSF、TPO、EPO。 2、抗肠道不良反应药：如5-HT3受体拮抗剂。 3、化疗解毒剂及增敏剂：如CF。 4、化疗保护剂：如Mesna。 5、镇痛药。 6、中药：却邪扶正，内容丰富。 7、其它：如控制骨破坏的双膦酸盐类药。 三、规范化使用抗肿瘤药的基本原则与方略 （一）治疗肿瘤前必须要有明确的病理学诊断和临床分期。 （二）要有明确的治疗方针与目标。 凡未列入临床试验的病例，均应选用标准的化疗方案。根据治疗效果所达到的不同水平来确定以下治疗方针与目标： 1、根治性治疗 2、姑息性治疗 3、辅助性治疗 4、研究性治疗 （三）全面了解患者对化疗的耐受性。
九、化学制剂临床前药效学与安全性研究技术指导原则 根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的有关要求，参照国家食品药品监督管理局颁布的化学药物研究技术指导原则，结合化学制剂的特点，制订本技术指导原则。其目的是指导医疗机构进行化学制剂的临床前药效学与安全性研究，明确免报该项研究资料的条件及范围，为化学制剂临床前有效性、安全性评价提供明确统一的研究技术要求。 （一）一般要求 1.实验管理 根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》，药物临床前安全性评价研究应遵循《药物非临床研究质量管理规范》（GLP)。 2.研究机构条件 研究机构必须是已在国内外相关机构注册（或备案）、从事药品安全性、有效性评价的具有法人资格的机构。应具有相关研究领域的设施设备及相关资质。 3.实验环境 应与实验动物级别相应的实验环境。实验动物使用单位必须是已经取得相应实验动物使用许可证的单位。 4.研究人员资质 所有参加研究的人员必须接受过相关领域的正规训练，其项目负责人必须是相关专业领域的副高职称及以上的人员。 5.试验样品/对照药物要求 临床前药效学与安全性研究试验所用样品，应当采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。应提供所用溶媒和/或辅料的批号、规格、生产厂家。对照药物原则上应采用已上市的、适应症相同或类似且疗效公认的药物。 6.试验设计 试验设计应符合随机、对照、重复的原则。 7.具体问题具体分析 化学制剂情况复杂，本指导原则不可能涵盖化学制剂临床前安全性与有效性研究
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
医院 抗肿瘤药物的临床应用指南为正确合理地应用抗肿瘤药物，提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率，根据卫生部《抗肿瘤药物临床应用指导原则》（征求意见稿）精神，特制定以下基本原则，请各临床科室认真组织学习，严格遵照执行。 （一）、权衡利弊，最大获益 力求患者从抗肿瘤治疗中最大获益，是使用抗肿瘤药物的根本目的。用药前应充分掌握患者病情，进行严格的风险评估，权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现的毒副反应的耐受力和经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。即使毒副作用不危及生命，并能被患者接受，也要避免所谓“无效但安全”的不当用药行为。 （二）、目的明确，治疗有序 抗肿瘤药物治疗是肿瘤整体治疗的一个重要环节，应针对患者肿瘤临床分期和身体耐受情况，进行有序治疗，并明确每个阶段的治疗目标。 （三）、医患沟通，知情同意 用药前务必与患者及其家属充分沟通，说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副作用等，医患双方尽量达成共识，并签署知情同意书。 （四）、治疗适度，规范合理 抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据各专科公认的临床诊疗指南、规范或专家共识实施治疗，确保药物适量、疗程足够，不宜随意更改，避免治疗过度或治疗不足。药物疗效相近时，治疗应舍繁求简，讲求效益，切忌重复用药。
（五）、熟知病情，因人而异 应根据患者年龄、性别、种族以及肿瘤的病理类型、分期、耐受性、分子生物学特征、既往治疗情况、个人治疗意愿、经济承受能力等因素综合制定个体化的抗肿瘤药物治疗方案，并随患者病情变化及时调整。 特殊年龄（新生儿、儿童、老年）及妊娠期、哺乳期妇女患者和有严重基础疾病的患者需使用抗肿瘤药物时，应充分考虑上述人群的特殊性，从严掌握适应证，制定合理可行的治疗方案。 （六）、谨慎处理不良反应 必须参见说明书谨慎选择、合理应用抗肿瘤药物，充分认识并及时发现可能出现的毒副作用，施治前应有相应的救治预案，毒副反应一旦发生，应及时处理。 （七）、临床试验，积极鼓励 药物临床试验是在已有常规治疗的基础上，探索、拓展患者治疗获益的新途径，以求进一步改善肿瘤患者的生活质量和预后，鼓励符合条件的患者积极参加。进行细胞毒药物临床试验必须有国家药品监督管理局的药物临床试验批件，并严格按《药物临床试验质量管理规范》（GCP）进行。严禁因药物临床试验延误患者的有效治疗。 （八）、联合化疗选择药物的原则：（抗肿瘤药物联合治疗的选择原则） 1、联合使用药物中的每一药物应该在单独应用时疗效确切。 2、所用药物应具有不完全相同的药理作用和毒性。 3、数药同用时应不致减效或拮抗，并力求协同或增效。 （九）、抗肿瘤药物治疗应遵循以下原则： 1、必须以病理组织学诊断作为肿瘤化疗的基础，不能用抗肿瘤药做诊
各类肿瘤的治疗原则
第四章各类肿瘤的治疗原则 一、头颈部恶性肿瘤 头颈部恶性肿瘤是指颅底到锁骨上、颈椎前这一解剖范围内的所有恶性肿瘤，这些肿瘤可以来源于耳鼻咽喉、口腔、涎腺、头面部软组织、颈部软组织和甲状腺等部位，一般不包括颅内、颈椎及眼内的肿瘤。头颈部的恶性肿瘤大部分为鳞癌。本章只讨论鼻咽癌、鼻腔和鼻旁窦恶性肿瘤、喉癌和甲状腺癌。 【头颈部恶性肿瘤的治疗原则】 1．抗肿瘤药物治疗前需取得明确的病理学或细胞学诊断，治疗期间应定期评估疗效。 2．头颈部恶性肿瘤的治疗方法复杂，各种治疗手段间的配合繁复，对个体化的要求较高，因此建议在有经验的中心治疗，并且以综合治疗组（MDT）的形式开展。 3．头颈部恶性肿瘤的各种治疗手段可能造成并发症，疾病本身和治疗都可能影响患者的营养状况，因此需重视患者的营养支持治疗、并发症的预防与处理。还需重视患者的对症治疗和护
理。在制定治疗计划时，应充分考虑到患者的耐受性。 4．患者的合并症会影响诊断、治疗、预后和生活质量。合并症评价应在治疗前完成，在制定整个治疗计划时应考虑合并症因素。 5．应重视生活质量的评估与改善。 6．由于同步化放疗的效果优于单纯放疗或序贯化放疗，但不良反应较重。因此建议在有经验的中心进行，并需重视不良反应的处理。 7．鼓励患者戒烟、戒酒，以免降低疗效。 （一）鼻咽癌 鼻咽癌传统上的标准治疗是放疗，但这一疾病在头颈部肿瘤中最易发生远处转移，并且局部晚期鼻咽癌在单纯放疗后局部复发率也较高，化疗在本病的治疗中发挥着越来越重要的作用。 【适用范围和治疗目标】 1．同步放化疗和辅助化疗：对于局部晚期的鼻咽癌患者，同步化放疗序贯辅助化疗，与单纯放疗相比，可降低局部、区域和远处复发率，提高无进展生存率和总生存率。这一治疗策略适于T1-2aN1-3M0以及T2b-4 N0-3M0的患者。在同步化放疗后可加用。
抗肿瘤药物药效学实验方法及指导原则 一、基本原则 1. 抗肿瘤药物分类 (1) 细胞毒类药物(cytotoxic agent)：包括干扰核酸和蛋白质合成、抑制拓扑异构酶及作用于微管系统的药物等； (2) 生物反应调节剂(biological response modifier)； (3) 肿瘤耐药逆转剂(resistance reversal agent)； (4) 肿瘤治疗增敏剂(oncotherapy sensitizer)； (5) 肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitor)； （6）分化诱导剂(differentiation inducing agent)； (7) 生长因子抑制剂(growth factor inhibitor)； （8）反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide) 。 2. 抗肿瘤药物药效学需研究内容 2.1 包括体外抗肿瘤试验，体内抗肿瘤试验。 2.2 评价药物的抗癌活性时，以体内试验结果为主，同时参考体外试验结果以做出正确的结论。 2.3 I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制初步研究。 二、体外抗肿瘤活性试验 1. 试验目的 1.1 对候选化合物进行初步筛选； 1.2 了解候选化合物的抗瘤谱； 1.3 为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考，如剂量范围、肿瘤类别等。 2. 试验方法 选用10-15株人癌细胞株，根据试验目的选择相应细胞系及适量的细胞接种浓度，按常规细胞培养法进行培养；推荐使用四氮唑盐MTT还原法、XTT 还原法、磺酰罗丹明B(SR染色法、或51Cr释放试验、集落形成法等测定药物的抗癌作用。
抗肿瘤药物的规范化使用 一、规范化用药要求： 1、对疾病发病情况、肿瘤生物学行为、病理与分期等，要有深入的了解与掌握。 2、对药物及治疗方案的熟悉，要掌握本学科的最新发展动态。 3、要有深厚而广博的基础知识临床药动学、药效学、时间药理学、药物流行病学的知识。 二、抗肿瘤药及相关药 （一）抗肿瘤药 1、分类： （1）细胞毒类药 A、作用于DNA化学结构的药物：如烷化剂，铂类化合物。 B、影响核酸合成的药物：如MTX、5FU、Ara- C、GEM。 C、作用于核酸转录的药物：抗生素类。 D、作用于微管蛋白合成的药物：Taxol、NVB。 E、其它细胞毒药物：L-ASP。 （2）激素类：抗雌激：三苯氧胺、托瑞半芬芳香化酶抑制剂：来曲唑、依西美坦。 （3）生物反应调节剂：干扰素、白介素-2、胸腺肽。 （4）单克隆抗体：美罗华、赫塞汀。 （5）其它：细胞分化诱导剂，如维甲酸及衍生物；细胞凋亡诱导剂；抗新生血管生成剂。 2、毒副作用 （1）骨髓功能抑制（7）肺毒性 （2）消化道不良反应（8）生殖系毒性 （3）肝脏毒性（9）皮肤反应 （4）泌尿系毒性（10）过敏反应 （5）心脏毒性（11）局部毒性 （6）神经毒性
（二）抗肿瘤相关药物 1、骨髓功能恢复药：如GM-CSF、TPO、EPO。 2、抗肠道不良反应药：如5-HT3受体拮抗剂。 3、化疗解毒剂及增敏剂：如CF。 4、化疗保护剂：如Mesna。 5、镇痛药。 6、中药：却邪扶正，内容丰富。 7、其它：如控制骨破坏的双膦酸盐类药。 三、规范化使用抗肿瘤药的基本原则与方略 （一）治疗肿瘤前必须要有明确的病理学诊断和临床分期。 （二）要有明确的治疗方针与目标。 凡未列入临床试验的病例，均应选用标准的化疗方案。根据治疗效果所达到的不同水平来确定以下治疗方针与目标： 1、根治性治疗 2、姑息性治疗 3、辅助性治疗 4、研究性治疗 （三）全面了解患者对化疗的耐受性。 （四）充分利用联合化疗的优势。 （五）至少应达到有效的剂量强度。 （六）选择合适的给药途径。 （七）注意给药方法和用药间隔合理。 （八）实施个体化用药。 （九）必须重视处理化疗药物的毒副反应。 【下载本文档，可以自由复制内容或自由编辑修改内容，更多精彩文章，期待你的好评和关注，我将一如既往为您服务】
常见恶性肿瘤诊疗规范 第一节鼻咽癌 【病史采集】 1．有无耳鼻症状如鼻塞、鼻出血或回缩性血涕、耳鸣及听力下降等。 2．有无上颈部无痛性进行性增大的肿块。 3．有无头痛。头痛部位多位于颞顶部、顶枕部、额部或普遍性头痛，常呈持续性钝痛。 4．有无颅神经受累，常以Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ对神经受累多见。 5．询问与鼻咽癌发病可能的相关因素，如遗传因素、地理环境与生活习惯、某些化学致癌物质刺激及某些微量元素摄入不平衡（高镍饮食）等。 【物理检查】 1．头颈部检查：应检查鼻腔、口咽、外耳道、鼓膜、眼眶、软腭有癌肿向外扩展。 2．眼部检查：是否有视力减退或丧失、突眼、眶内肿块、上睑下垂伴眼球固定。 3．颈部淋巴结检查：是否有单侧或双侧颈淋巴结肿大。 4．颅神经检查：是否有颅神经受累的表现。 5．全身检查：有无远隔部位转移的表现。远处转移常以骨、肺、肝等部位多见。 【辅助检查】 1．间接鼻咽镜或纤维鼻咽镜检查。 2．鼻咽部活组织检查。 3．鼻咽及颈部肿块针吸细胞学检查。 4．影像诊断学检查，如鼻咽部CT或MRI检查、鼻咽侧位及颅底片等。 5．EB病毒血清免疫学检查，如VCA - IgA和EA - IgA测定。 【诊断要点】 1．对有头痛、耳鼻症状和颈淋巴结肿大等三大症状或其中之一者，需作鼻咽部检查，以排除鼻咽癌。 2．鼻咽部检查发现鼻咽肿物、溃疡坏死、出血等异常病变。 3．鼻咽部活组织检查是确诊依据。鼻咽涂片脱落细胞检查可作辅助诊断，但不能单独作为确诊的依据。 4．鼻咽或颈部肿块细针穿刺检查找到癌细胞。 5．EB病毒血清免疫学检查，对确诊有重要的参考价值。 6．影像诊断学检查，有助于确定病变范围。 7．病理学分类：分为高分化鳞癌、低分化鳞癌（其中包括泡状核细胞癌）、未分化癌和其它类型的癌四种类型。 8．临床分型： （1）根据肿瘤生长形态分为浸润型、菜花型、结节型和溃疡型。 （2）根据肿瘤生长特点分为上行型、下行型和混合型。 【临床分期】 采用1992年福州会议推荐的“92分期” TNM标准： T1：局限于鼻咽鼻腔内。 T2：局部浸润：鼻腔、口咽、颈突前间隙、软腭、颈椎前软组织、颈动脉鞘区部分侵犯。 T3：颈动脉鞘区肿瘤占据、单一前组或后组颅神经损害、颅底、翼突区、翼腭窝受侵。 T4：前后组颅神经同时损害、副鼻窦、海绵窦、眼眶、颞下窝、直接浸润第1、2颈椎。 N０：未扪及肿大淋巴结。 N1：上颈淋巴结直径＜4cm、活动。 N2：下颈淋巴结或直径4～7cm。 N3：锁骨上区淋巴结或直径＞7cm，或固定及皮肤浸润。
宠物用抗蠕虫药物药效评价试验指导原则 一、概述 （一）定义与目的 宠物（犬、猫等）用抗蠕虫药物是指用于预防和治疗宠物蠕虫感染的各种化学药品及制剂。宠物用抗蠕虫药物药效评价试验是评价宠物用抗蠕虫药物的剂量确定试验，也称Ⅱ期临床试验，目的是了解不同剂量的受试药物对靶动物的抗蠕虫效果，确定受试药物的治疗作用及剂量。 （二）适用范围 本指导原则适用于申报防治宠物蠕虫感染的所有抗蠕虫药物，包括我国未批准在宠物用的抗蠕虫药物及各种制剂，或者改变已批准药物在其他宠物使用，均应进行药效评价试验。按每种适应症进行试验，一般采用人工诱发感染，条件不允许时也可选择自然感染病例。人工诱发感染可以选择少量最新野外分离的蠕虫株进行诱导感染；对于稀有蠕虫种类可以使用实验室保存的蠕虫株进行诱导感染。对于幼虫阶段的蠕虫应当使用诱导感染；选择自然感染病例，研究受试药物对蠕虫成虫的药效；对于定居阶段的蠕虫只能使用自然感染病例。不能选用对药物有耐药性的蠕虫种进行本试验。 二、试验设计 （一）试验动物 1.品种：应与药物申报应用的动物相同，品种不限，注明动物品种、体型、体重、性别和年龄。避免使用可能过敏或中毒的动物。以成年动物为主，若药物拟用于幼年动物，则需要选择幼年动物。 2.来源：选用人工诱发感染，动物应健康，从有试验动物资质证明的饲养单位购买。如果
没有资质证明，动物应来源清楚，并经检疫合格后才能用于试验；选用符合受试药物目标适应症的自然感染病例，每组试验动物的年龄、体型大小、体重范围、性别等应尽量一致，应来源清楚，饲养规范，动物主人能较好执行临床兽医医嘱。 3.数量：选用人工诱发感染，每组不少于（含）6只；选用自然感染病例，每组不少于（含）10只。 4.自然感染病例动物选择标准：试验前制定试验动物的选择标准，注明其品种、体型、体重、性别和年龄。试验前用过药物的动物、患过传染病或患过敏症的动物，均不应入选。动物一般需要7天左右的时间适应实验环境和驯服。 自然感染病例的选择是根据粪便中蠕虫虫卵的排出或者节片的排出。对于犬恶丝虫而言，应根据寄生虫学或者免疫学方法进行选择。每个试验组的动物应当加以标记，用适当的方法进行重复，并在最终的报告中标明。 5.人工诱发感染病例 （1）人工诱发感染推荐使用的寄生虫种类与数量 ①可以人工诱发感染犬的寄生虫种群数量应根据分离的种群数量而定，最终报告中应记录犬感染的幼虫或虫卵数量。 犬常用蠕虫感染种类及其推荐数量范围 感染部位寄生虫数量范围 小肠犬弓首蛔虫100～500* 狮弓首蛔虫200～300 犬钩虫100～300 巴西钩口线虫100～300 窄头钩虫1000～5000 粪类圆线虫1000～5000 细粒棘球绦虫20000～40000 绦虫属5～15
抗肿瘤药物体内筛选标准操作规程概述： 抗肿瘤药物是指能够直接杀伤或抑制肿瘤细胞生长或增殖的一类药物，作用机制包括抑制肿瘤细胞核酸或蛋白质的合成、干扰大分子物质代谢、干扰微管系统、抑制拓扑异构酶等。 本操作规程包括与抗肿瘤药物申请临床试验和申请上市有关的非临床有效性和安全性研究的内容，其中着力强调非临床有效性和安全性之间的关联性，以及非临床研究和临床试验之间的关联性。旨在一方面为抗肿瘤药物的非临床研究提供技术参考；另一方面，通过技术要求引导科学有序的研发过程，使国内此类药物的研发更趋规范和合理。 本操作规程仅代表目前对抗肿瘤药物非临床研究的一般性认识。具体药物的非临床研究应在本指导原则的基础上，根据药物的自身特点制订研究方案。 研究目的： 建立一套包括抗肿瘤药物体内作用的药效学研究和评价体系及相应的标准操作规程以 及抗肿瘤药物安全性和作用新机制的研究。 ①有效性研究 抗肿瘤药物有效性研究的目的主要在于探索受试物的作用机制、作用强度、抗瘤谱等，为之后的安全性评价以及临床试验中适应症、给药方案的选择提参考信息。 ②安全性评价 安全性评价的目的主要包括：（1）估算 I 期临床试验的起始剂量；（2）预测药物的毒性靶器官或靶组织；（3）预测药物毒性的性质、程度和可逆性；（4）为临床试验方案的制订提供参考。 研究计划： (a)小鼠急性毒性测试
按照急性毒性测试的常规方法，选用昆明种小鼠，通过腹腔注射方式给药，测定体外抗肿瘤活性突出的化合物的半数致死量（LD50），参考给药小鼠体重变化情况，评价化合物的急性毒性，并确定小鼠体内抗肿瘤活性测试的给药剂量。 (b)小鼠体内抗肿瘤活性测试 根据动物体内抗肿瘤活性测试的标准方法，选用昆明种小鼠，皮下接种肉瘤S180或肺癌H22瘤株，选择体外活性突出且急性毒性较低的化合物，设定合适的剂量通过腹腔注射方式给药，以临床常用抗肿瘤药物环磷酰胺作为阳性对照药物，测定肿瘤生长抑制作为体内活性评价指标。 (c)专利保护范围内的化合物的继续合成 申请保护范围较大的专利，合成部分可能具有良好活性的新的化合物，拓展研究范围，发现活性更强的化合物，并申请新的发明专利。并可针对具体化合物申请从属专利，延长高活性化合物的保护期限。 （d）体外抗肿瘤活性的广泛筛选 采用MTT法或台盼蓝染色法，测定化合物对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性，确定化合物在不同瘤株间抗肿瘤活性的选择性，为裸鼠模型实验提供依据。 （e）抗肿瘤作用机理的深入研究 根据抗肿瘤（f）人癌裸鼠移植瘤模型实验活性化合物作用机理特征，选用微管蛋白聚合等实验从分子水平确认化合物的作用机理；利用人脐静脉血管内皮细胞探讨化合物对内皮细胞骨架的影响及诱导凋亡的途经，从细胞水平上阐明化合物的作用机理。 根据抗肿瘤新药审批办法的要求，采用裸小鼠皮下接种模型和/或原位移植瘤模型，以相对肿瘤增值率和生存时间为指标，确定化合物的抗肿瘤活性。 （g）动物体内药物代谢动力学实验
化疗健康指导手册 什么是化疗 所谓化疗即化学治疗，是一种利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长繁殖和促进肿瘤细胞分化的一种治疗方式，它是一种全身治疗手段，对于原发病灶、转移病灶都有治疗作用。化疗药物的给药途径主要有：静脉给药、动脉给药、肌肉注射、口服给药、腔内给药、鞘内给药等途径。 哪些患者适合做化疗？ 1?对化疗敏感的全身性恶性肿瘤，如白血病、多发性骨髓瘤和恶性淋巴瘤等病人为化疗的首选对象。 2?已无手术和放疗指征的播散性晚期或术后、放疗后复发转移的患者。 3.对化疗疗效较差的肿瘤，可采用特殊的给药途径或特殊的给药方法，以便获得较好的疗效，如原发性肝癌采用肝动脉给药或大剂量化疗加解救治疗的方法。 4.癌性胸、腹腔和心包积液，采用腔内给药或双路化疗的方法。 5.肿瘤引起的上腔静脉压迫、呼吸道压迫、颅脑压增高的病人先作化疗减轻症状，再进一步采用其他有效的治疗措施。 6.手术前后或放疗前后辅助化疗的患者。 化疗的注意事项 化疗前的准备 1、肿瘤化疗的病人由于社会环境不同，文化程度不同，加上化疗的时间长，化疗后的毒副作用，担心化疗的效果，化疗费用等，病人往往出现恐惧、焦虑、怀疑、失望的心理。不良情绪会增加化疗的毒副反应，影响化疗的顺利完成。所以化疗前患者要保持良好的心理状态，要正式现实，树立战胜疾病的信心。
2、有烟酒嗜好的患者，应把烟戒 掉，因为烟酒能加重病情，不利健 康。 KI 灼协 3、应用化疗前，需完善各项检查， 包括血常规肝肾功能等。 4、化疗前晚要保证休息，如患者入睡困难可根据具体情况使用催眠药物，睡前温水泡脚，饮热牛奶都可帮助睡眠。 5、化疗前的血管准备，化疗药物对血管损伤大，尤其是一些发泡剂，对血管的损伤是不可逆的！化疗方案确定后建议及时联系护理人员行深静脉置管，如PICC CVC 等。 化疗期间 1、注射药物的局部，若有疼痛、红肿沿血管走行出现皮疹等异常反应，病人不要勉强忍耐，用药后局部皮肤切勿用热水或热敷，并保持局部皮肤清洁。 2、化疗期间，病人多饮水，尤其大剂量化疗的病人，每天都在2500ml以上，以加快体内药物代谢产物的排除，减轻肾脏损害。 3、病人化疗期间吃易消化，减少油腻的清淡食物，多吃高蛋白、易消化、高纤维素的食物，如“肉、蛋、奶、鱼、多吃新鲜水果及蔬菜等，以增强机体的抵抗力。 4、化疗期间，每周查1~2次血常规，当白细胞低于4X109/L，医生会减少剂量。 化疗后的注意事项 1、消化道反应这是最常见的化疗副作用，变现为恶心、呕吐、食欲下降。 一般情况下，应用化疗药物前30分钟常规应用止吐药，此类药物会防止或减轻这些反应。如果出现上述症状，在饮食上病人可选做比较清淡、易消化的饮食，呕吐后，应立即予以温水漱口，使患者置舒适体位；呕吐严重时，可在一定的时间内暂禁食，以减轻胃的负担，化疗结束后，症状会逐渐消失。 2、骨髓抑制表现为白细胞、血小板下降，全身表现为乏力，易患感冒。化疗
中药新药药效学研究指南 1、中药新药一般药理学研究 (2) 2、中药新药药效学研究基本要求 (2) 3、治疗胸痹心痛证中药的药效学研究 (4) 4、治疗高血压中药的药效学研究 (5) 5、治疗外感热证中药的药效学研究 (6) 6、治疗慢性咽炎中药的药效学研究 (7) 7、治疗慢性支气管炎中药的药效学研究 (8) 8、治疗慢性肺源性心脏病中药的药效学研究 (9) 9、治疗寒湿困脾、湿热蕴脾证中药的药效学研究 (10) 10、治疗泄泻中药的药效学研究 (10) 11、治疗胃脘痛中药的药效学研究 (11) 12、治疗消化性溃疡中药的药效学研究 (12) 13、治疗吐血、黑便中药的药效学研究 (13) 14、治疗胆囊炎、胆石症中药的药效学研究 (14) 15、补肾壮阳中药的药效学研究 (15) 16、治疗痛经中药的药效学研究 (15) 17、治疗女性生殖系统炎症中药的药效学研究 (16) 18、治疗水肿证（急性肾炎）中药的药效学研究 (17) 19、治疗急性肾功能衰竭中药的药效学研究 (17) 20、治疗外科疮疡中药的药效学研究 (18) 21、治疗腰腿痛中药的药效学研究 (19) 22、治疗痹证中药的药效学研究 (20) 23、治疗血虚证中药的药效学研究 (21) 24、抗疟中药的药效学研究 (22) 25、治疗恶性肿瘤中药的药效学研究 (22) 26、治疗视网膜静脉阻塞中药的药效学研究 (24) 27、治疗厥脱证中药的药效学研究 (25) 28、治疗中风中药的药效学研究 (26) 29、治疗风温肺热证中药的药效学研究 (28) 30、治疗支气管哮喘中药的药效学研究 (29) 31、治疗脾虚证中药的药效学研究 (29) 32、治疗肝郁脾虚证中药的药效学研究 (30) 33、治疗肝胃不和证中药的药效学研究 (31) 34、治疗胃热证、胃阴虚证中药的药效学研究 (31) 35、治疗痞满证中药的药效学研究 (32) 36、治疗肝炎中药的药效学研究 (32) 37、治疗消渴证（糖尿病）中药的药效学研究 (33) 38、安胎保婴中药的药效学研究 (34) 39、调经中药的药效学研究 (35) 40、治疗淋证（泌尿系感染）中药的药效学研究 (36) 41、治疗慢性肾炎中药的药效学研究 (37)