端粒和端粒酶的作用
摘要
逐渐缩短。中晚期恶性肿瘤一个特点是连续的细胞分裂，几乎普遍相关的能力
与端粒长度的端粒酶的活化的稳定化。端粒酶和较短的端粒在人体中的压制可能已经进化，部分作为抗癌保护机制。虽然仍有许多我们不理解端粒酶的调控，它仍然是一个
非常有吸引力，癌症治疗新靶标。这次审查的重点的当前状态一日千里的端粒酶区域，确定悬而未决的问题，并解决地区和方法这需要细化。
启示：尽管最近很多进展，端粒酶仍是癌症治疗的一个具有挑战性的目标。很少有端粒酶定向疗法，许多检测方法用于测量端粒和端粒酶有严重的局限性。本文综述了该领域的现状的概述如何最新进展可能会影响未来的研究和治疗方法。
介绍
历史背景
端粒末端转移酶（端粒酶）的酶活性（未编码部件的基因的鉴定端粒酶）于1985年发现了单细胞器官主义四膜虫（1）。在将近十年后，端粒酶是描述为先进的人力几乎普遍的标记癌症（2,3），但直到1997年，催化蛋白质组分分离，首先在酵母（4）和不久此后在人类（5，6）。它众所周知，端粒逐渐增加年龄缩短在体外和
体内（7-14），并结合了一系列的致癌变化，短的端粒细胞衰老逃生和成仙（图1），一般通过激活或上调端粒酶。大多数人类肿瘤（85％-90％），不仅组成性表达端粒酶（2），但也有短的端粒，而端粒酶活性是最正常的缺席组织或正常过境放大是高度管制干细胞样细胞，使得端粒酶抑制的有吸引力的靶标对癌症治疗剂（2）。端粒酶是一种逆转录酶，增加了新的DNA到，它们位于在染色体（1，15-17）的端部的端粒。虽然端粒的重要性被确认为一个长的时间（18-19），该DNA序列端粒是一个较为最近发现（20-21）。在哺乳动物中端粒由六聚体长大片TTAGGG核苷酸重复和相关蛋白复合物称为端粒蛋白复合体（22-23）。该端粒蛋白复合体复杂的保护从终端到终端的融合和降解染色体形成特殊的叔环状结构（24），因此，掩蔽从染色体最顶端被认可为双链DN断裂。该TTAGGG重复缩短与每个由于“末端复制问题”细胞分裂（25，26）氧化损伤，以及A其他仍然知之甚少后台处理事件。当几个端粒变得至关重要缩短，有一个生长停滞状态，在该时间一DNA-损伤信号和细胞衰老，通常被触发（27-29）。在没有其他的改变，细胞可以保持在多年来静止/衰老的状态，这可以被认为是肿瘤抑制机制的至少为长寿命物种如人类。这是一个常见的误解是正常的衰老细胞凋亡和死亡。它现已认识到衰老细胞能分泌可十字形因素EnCE的与年龄有关的疾病（30）和保持存活，但不分割为长时间。因此，随着年龄增加它认为有衰老的一个逐渐累积细胞可能影响老化的某些方面。相比之下，人类癌症（从上皮组织衍生肿瘤）几乎普遍通过绕过细胞衰老和DNA损伤诱导的抑制性信号传导途径上调端粒酶。调节端粒酶活性存在于正常交通放大干细胞样细胞的子集，但在分化，端粒酶再次沉默。然而，一些短暂扩充细胞可能积累致癌变化，致瘤，并表达端粒酶。在人体细胞衰老从旁路或逃避可以通过废除重要的细胞周期检查点基因[如TP53（P53），CDKN1A（P21）实验证明，CDKN2A（p16基因的INK4a）和RB1（pRb的），从而增加可能引发的癌前细胞分裂的数量细胞（31-34）。最终，细胞进入状态称为“危机”这是一个时期，细胞分裂和死亡是平衡的。在危机中，由于染色体融合到底有染色体破损熔合桥事件，导致基因组不稳定性，染色体重排，并最终活化端粒酶和进展的或上调恶性癌症（图2）。端粒酶在大约85％的被检测到90％的恶性肿瘤（2，3），使得它更精确机制- 的发展非常有吸引力的目标基于癌症治疗。希望是这样的治疗可能对正常端粒酶沉默的细胞很少或没有毒性也许是有限的端粒酶表达transit 放大干细胞的效果。然而，
它已经过了二十年自端粒酶被认为是一个很好的目标癌症治疗，但目前还没有获得批准端粒酶针对性疗法。在这次审查中，一些的原因，这种缺乏进展情况进行了讨论。另外，虽然已经有最近在了解了结构的一些重大进展端粒酶（16，17，35）的，仍然存在一些关键
那些没有得到充分解决或已问题曲解。为了促进端粒和端粒酶领域，这些方面需要仔细考虑。
目前的区域研究和争议
在这次审查中，端粒/端粒酶领域的突出问题进行了讨论（表1）。有关背景信息，读者可以参考另一个最近的一篇评论（36）。
癌症与端粒酶
近的人类肿瘤类型的完整光谱具有被证明是端粒酶阳性（2，3）。在一般情况下，恶性肿瘤是通过端粒酶表达特征，与容量为无限的细胞增殖相关，而大多数是良性的，恶变前肿瘤的特点由于缺乏端粒酶（3）。在体细胞突变人端粒酶逆转录酶基因（叔）的近端启动子，现在被认为是最常见的非编码基因突变的癌症。例如，绝大多数原发黑色素瘤（67％-85％），胶质母细胞瘤（28％-84％）的，脂肪肉瘤（74％-79％），和尿路上皮癌（47％）含有TERT启动子突变和额外的肿瘤类型是被报告几乎每周（37-44）。它不知道为什么一些常见的癌症，如肺癌，结肠癌，卵巢癌，食道癌，胰腺癌，乳腺癌，和前列腺癌，没有一个TERT启动子突变的高频率（42）。通常，没有或非常小的百分比（<10％）的启动子突变在这些癌症类型。尽管这可能用另外的将来的研究改变，它也可以是特定的易患细胞的致癌变化的星座
癌前病变TERT启动子突变。改变-本身，TERT启动子突变似乎有些组织中更常见不具有电池的高率营业额（自我更新;参考40），但例外情况，如口腔癌，已经存在（40）。虽然这是
认为这些突变激活端粒酶活性（由叔启动子区转换保守区域到ETS转录因子结合位点），以允许为晚期癌症所需的连续的细胞分裂，大部分的关于启动子的因果关系分子步骤突变端粒长度维修仍下落不明。以前，有报道说一些癌症不具有检测的端粒酶活性，以及这些经常导致自发癌症缓解（45，46）。这些例子说明一个不需要有端粒酶活性，开发癌症，但维持端粒的机构需要对于晚期肿瘤（45-47）的持续增长。在几乎所有的人类癌症，癌症突发的永生细胞发生了激活或端粒酶的上调;然而，另一种机制也可以逆转端粒耗损，以绕过衰老，这被称为另类端粒（ALT）和延长端粒涉及（48）之间的DNA重组。在ALT途径是不常见在癌但出现在软组织肉瘤和其他一些不太常见的肿瘤类型，但目前有无定向疗法的ALT途径（48）。此外，非常小的端粒酶被要求保持最短的端粒。先前，已显示的，即使1％的
在典型的晚期癌症水平观察端粒酶是足以保持最短端粒（49），并在正常细胞中，短期（?2周）的端粒酶的表达足以对细胞的增殖寿命（50）的两倍。这些研究表明，端粒酶被招募到最短端粒并且需要非常少的端粒酶的酶活性维持这些短的端粒。这些问题都具有重要的端粒酶疗法的发展的影响（在后面的章节中讨论）。因此，一个可能性是高端粒的端粒酶与显著伸长率水平可能不需要新兴恶性的持续增长细胞。事实上，几乎所有的恶性肿瘤都有非常短的端粒。人们可以推测，如果端粒酶在非常表达高水平，那么端粒可能会大大延长，这可能有不利的后果。替代地，如果端粒酶是未激活充分，那么端粒将继续与继续细胞分裂缩短，细胞将最终停止分裂。因此，不太可能是一个选择性优势具有比足够多的端粒酶工作在极少数最短的端粒。此外，可能有其他的机制来激活端粒酶，如基因扩增，重排（51），或变更在TERT剪接（52）。最后，还有一种可能性，即叔基因可能具有独立维持端粒的功能。
最近，已显示在细胞活性染色质标记与TERT启动子突变与TERT表达相关（44）。据报道，突变TERT促销员展出活性染色质的H3K4me2 / 3标记和招募GABPA /B1转录因子，虽然与野生型TERT等位基因保留后生沉默的H3K27me3标记，并且不招收GABPA / B1转录因子。有趣的是，TERT端粒酶表达正常人启动子突变
胚胎干细胞（胚胎干细胞）仅略有增加端粒酶活性（39）。虽然当诱导分化野生型胚胎干细胞的沉默端粒酶活性，端粒酶仍然活跃下分化TERT启动子突变胚胎干细胞条件（39）。因此，单等位基因TERT启动子突变必须在特定肿瘤类型提供选择优势，例如如成胶质细胞瘤，膀胱上皮癌和黑色素瘤，可能通过保持活性的染色质状态（44），或许旁路端粒基于衰老，允许额外的细胞分裂发生其他致癌的变化。与此相反，许多共同实体肿瘤类型没有频繁的TERT 启动子突变，而很少是目前已知的，为什么有这样的在启动子突变，或者如果TERT频率大的变化启动子突变足以肿瘤的形成。大部分，但并非全部，癌发生戏剧性端粒端粒酶活化之前缩短，因此一个可能性是大大缩短端粒也改变染色质状态中端粒酶启动子（其是从5P约1.2兆端粒）在不包含TERT启动子突变的癌症。仍然存在许多是根本的问题悬而未决的有关组织端粒酶：
?是否TERT启动子突变足以满足正常人体细胞细胞永生那些沉默端粒酶
活性（例如，正常成纤维细胞）？
?什么是组织特异性的TERT启动子的基础
突变？
?在什么阶段癌症的发展做TERT启动
突变激活端粒酶？它取决于端粒
长度，速度细胞更新，或其他基因重排在激活端粒酶的时间呢？
恶性转化中端粒酶的作用
几乎所有的癌前病变都极为缩短端粒，这可能是一个初始保护机制限制性分裂的最大数量的人类细胞可经历。因此，短端粒基于衰老机制将是一种有效的初始肿瘤抑制机制因为大量的遗传学和表遗传学改变的所需的正常细胞变成恶性的。一罐可以想象，但是，限制在人类细胞的细胞分裂的最大数目将最终导致癌前增殖生长停滞状态称为复制老化或衰老（图3）。因此，衰老可能已经发展成为大型抗癌分子机制长寿命的哺乳动物，以避免癌症在早期的年龄（53，54）。在获得了一系列的变化致癌细胞，复制衰老可以被绕过，最终细胞进入状态称为危机（31，55）。在危机中，端粒太短，端到端融合染色体发生后桥突破性年龄融合周期，然后很少在人类（55）的细胞接合一个机制从危机中逃脱。的分子机制到旁路危机没有得到很好的理解，并且在某些情况一个DNA重组机构接合，而不是端粒酶（48，56）。此外，它很可能是什么是常被称为复制（基于端粒）衰老是实际上这可能是由于不末端的DNA损伤应答端粒缩短但也许细胞培养不足条件（57）。多种机制已经提出了用于接合端粒酶活性。这些措施包括突变/缺失TERT启动子（36-44），叔替代的参与剪接（58，59），TERT基因扩增（60），和后生变化（44）。另一种可能性是，人TERT基因可能autoregulate本身，因为它是非常靠近5号染色体的端粒末端（61）。在大多数大型长寿的树种，TERT也接近端粒，但是在小短命物种如小鼠，TERT不位于靠近端粒。端粒酶必然将不得不慎重在大型长寿命的物种调节，以避免发病初期癌症，而在更小的哺乳动物，例如小鼠，端粒酶被称为是更混杂和最近交系小鼠有很长的端粒与人类相比，但这种情况的原因尚不十分清楚。一个可以推测TERT基因位于附近的端粒在大型和长寿命的物质可被选择用于在进化的时间来调节端粒酶，从而人类发展过程中的最大端粒长度允许（62）。已知的是端粒酶人类早期期间活跃
胎儿发育，然后变成在大多数组织沉默在约3至4个月妊娠（62）。因此，当端粒达到在一定初始长度（~15-20 KB）人的发展，三维染色质结构涉及长距离端粒位置效应（TPE-旧;裁判。63，64）可沉默TERT基因。由于癌症的一部分进展，如端粒缩短，染色质沉默效果可能变得宽松，从而为端粒酶启动子突变和端粒酶一个宽容的环境激活（图4）。这与观察结果一致所有癌症的近70％是在65和老年段人口。TPE-OLD（长途染色质循环涉及端粒）现
已证明数基因，包括ISG15，DSP，C1S，和几个基因以为是在人类疾病facioscapulohmeral 重要营养不良（63，64）。因此，完全有可能是TERT在多个层次，包括长途调节端粒循环和染色质修饰。虽然端粒酶引入并表达了已显示永生细胞（65），它本身并不诱导转化的表型（66）。在人成纤维细胞，许多因素都需要实验变换端粒酶阳性的细胞。正常细胞只有异位表达hTERT基因引入正常的展品细胞周期的活动，保持接触抑制，锚地依赖性生长要求，并保持正常核型（66）。因此，存在的细胞机制多样化系统把抑制肿瘤细胞的早期发展
在人类。人们可以进一步推断，这些抗癌防御的多重解释相对罕见在最初四十年的生活成人癌症。由于随着年龄的人癌症发病率的增加老，个体，其在体细胞中端粒较短高于年轻的，应该有增加的倾向主要癌症。虽然这是相关，并当然不查明原因和结果的关系，这些研究结果表明，对个人固有的短端粒应在癌症的风险增加。据广认为短端粒结合其他致癌变化导致基因组不稳定性，这是通常在大多数人类癌症观察。然而，最近的研究表明，在与固有的长端粒普通人群的个体也处于较高的风险主要癌症（67-71）。我们如何解释这种明显悖论？
皮托悖论：为什么多数大型长寿命种类没有在更高的频率得癌症相比于小短暂的物种？
它是公认的最大型的哺乳动物也有更多的细胞与一般较长的寿命，需要更细胞复制，理论上应增加突变的负担，增大患癌症的风险。然而，皮托指出，癌症的风险并不总是与尺寸比例（72）。大型，长住哺乳动物显示癌症没有增加风险小，短命的人相比。被誉为皮托的
悖论（73，74），这些研究结果表明进化动力，其中一部分可能通过端粒生物学介导的作用。大型，长住哺乳动物通常抑制端粒酶在体细胞组织，并有短的端粒具有体积小，短寿命的哺乳动物相比（例如，端粒酶活性成反比与体重，不相关一定的寿命;裁判。75，76）。压抑和端粒酶因此，短的端粒会减少的最大数目将事先进行复制介导的基因突变以从事基于端粒衰老。据报道，与增加寿命短相关端粒长度并与相关的端粒酶抑制增加车身尺寸（质量），在超过50个哺乳动物物种覆盖大多数哺乳动物辐射（75）的。这种模式有导致进化权衡的概念。癌症的抵抗力因压抑端粒酶与短的端粒可能限制的再生能力，从而增加的可能性年龄依赖性变性疾病，特别是动物年龄的增长和他们的端粒进行进一步缩短。然而，也有例外，如小长寿命鼹鼠（77）中显示，抑癌增加P15 / P16变体，炎症减少，增加在高分子质量的透明质酸，或许影响细胞粘附。相比之下有所罕见的例外，短继承了端粒长度作为一个概念抗癌保护机制实验已经在一个大型系列哺乳动物的测试，仍然是一个可行的解释（75）。
因此，总体问题是：怎样大型哺乳动物降低患癌症的风险？在最近两次的论文象（78）和所述弓头鲸（79）中，有新出现的研究结果，即机制，以减少在大癌症风险哺乳动物可能已经进化。例如，在非洲和亚洲象约20 TP53相关序列（P53）通过DNA测序（78），并且尽管检测出一些可能是假的，他人产生功能性蛋白。在象这样，无癌长寿可能是由于采集功能祖传的额外副本TP53（78）。虽然p53蛋白通常被认为是一个肿瘤抑制途径，它是更难以理解在进化过程如何将这些额外的副本可以有被选定为预防癌症。TP53也是细胞应激反应基因，并且这可能可以解释渐进式采办的TP53的额外副本。这是最近证明（80）一种可能性是一个祖先野生型p53，但不是突变型p53的功能，是抑制野生型的反转录转座子的流动性，因此额外的副本p53蛋白可以作为一种肿瘤抑制机制通过从在正常走动减少转座子基因组。与此相反，弓头鲸，其中住几乎200年并且被认为是时间最长的活的哺乳动物，具有与人类相比~1,000倍以上的细胞。类似大象，鲸鱼很少发现患上癌症。该弓头鲸的基因组最近还测序，并研究者提出，增加副本或变体DNA损伤修复基因（ERCC1中和PCNA突变和FEN1重复）可以解释鲸鱼无癌长寿（79）
人与小鼠癌细胞悖论
如果鲸鱼和大象进化抗癌保护机制，在人类中发生的事情？平均人类重约60至80公斤，住约75至80年重达小鼠的近交系相比，大约20到25克及活大约2至3年。然而人类和小
鼠获得大约相同的癌症发病率。为此，使感，人类必须是在最少10万次癌症更耐较小鼠（53）。也许人类有更好的DNA修复机制，或鼠标也许近交系是不合适的与野生型小鼠比较。此外，近交系老鼠可能已经被无意中选择生长快，产仔大尺寸和快速成熟，这可能丢弃的缓慢老化的基因，包括抗癌基因。事实上，在圈养野生型小鼠已经显示寿命比近交系。许多野生型小鼠菌株也有稍短TELO meres比较用近交系，通常有很长的端粒。最后，如果一个删除叔或TERC（编码从端粒酶的功能RNA模板组件）小鼠的近交系（81），端粒逐渐做缩短，在后世，小鼠发展衰老表现型（干细胞功能紊乱，心肌病，胰岛素性，减少应激反应，只适度在癌症的增加）与人类相似（81）。因此，近交系在一个正常的寿命小鼠品系可能不使用
基于端粒复制性衰老作为抗癌保护机构（53）。虽然比较自交系时免受癌症这个大的差别可能是真实的小鼠到人类相比，大象和鲸时，它不是对人类真。因此，虽然人类可已经进化演变更高效的DNA修复或其他机制来降低癌症的发病率，人类仍然会出现相比其他大型长寿命哺乳动物时要少，从患癌症的保护种类为什么人类更易患癌症比起大象和鲸鱼？因此，人们可能会问，为什么人们特别容易受到癌症吗？虽然有些抗癌机制可能在进化过程，如深化色素性皮肤病，以防止UVB诱发的癌症，在当今时代人类有一个相当大的肿瘤发病率（有人估计接近50％较发达，西方社会;裁判。82，83）。一种解释是在人类历史上分娩死亡，意外事故，传染病，和/或饥饿和从未有过的进化压力来开发更好的抗癌保护机制。随着卫生条件的改善，疫苗和抗生素的发展更安全，工作环境，提高了药品和外科手术，人类已经基本上翻了一番平均寿命在过去的150年。此外，人类也极大地改变他们的生活方式，我们的祖先狩猎采集，低脂肪，和活动环境，一个更久坐，高脂肪，吸烟，阳光曝晒，污染环境。有人估计，广阔大多数人类癌症的确实与相关联生活方式因素没有其他大型长寿命哺乳动物（83）出现。因此，因为人类生活长，发生在65岁的大多数癌症和人口老年段（例如，再现后）进化适应还没有在人类发生他们都发生在大象和鲸鱼的范围内，尽管人类有端粒缩短和抑制端粒酶在体细胞组织类似于大象和鲸鱼。因为人类现在生活在一个完全不同的环境，它是可能的炎症反应驾驶人细胞过去衰老到延伸寿命期使细胞有更多的部门参与另外致癌的变化。当细胞然后进入危机，在与其他遗传和表观遗传改变组合，而不是搞衰老，细胞发育的基因组不稳定和癌症和活化的风险增加端粒酶。思考这个问题的方法之一是快速寿命的增加最有可能把大多数人出与进化平衡。是测量的常用方法端粒酶与端粒长度为正确的解释？虽然这是公认的，绝大多数人类肿瘤中表达端粒酶活性的测定衡量这一活动是多种多样的，做比较之间的研究难度。端粒酶可用来测定多种方法，一些更可靠和可重复比其他人。例如，端粒重复扩增协议（TRAP），它使用的PCR扩增的延伸端粒酶的酶产品，是相当敏感，
可以检测少至0.01％阳性细胞（2，49）。最近，使用滴数字更多的定量检测端粒酶PCR（ddPCR）已经描述（84），和ddTRAP可以可能提供的分子更确切的数字每个细胞的端粒酶，而不是使用其他方法的半定量信息。实际上，标准TRAP法可以在肿瘤标本semiquantitating端粒酶活性水平有很大的不同，所以显示多数研究端粒酶活性水平的预后指标结果可能是犯罪嫌疑人。许多研究者还利用基因叔作为端粒酶的替代品活性，但因为现在有证据表明的mRNA 为TERT不会在正常细胞中存在，则需要在使用谨慎间接方法为假定的酶活性也有许多方法来测量端粒长度，包括末端限制性片段（TRF）分析（6），原位Q-FISH（85，86），流FISH （87），Q-PCR（88），染色体特异性单一端粒长度分析（STELA;REF。89）和通用STELA（90，91）。此外，还有现在全基因组测序（TelSeq）来估算平均或平均端粒长度是定量的，但与其他方法相比，有些还贵（92）。所有这些方法测量端粒长度有自己的长处和局限性。例如，取决于限制数量酶用于TRFSouthern blot分析，一个得到非常不同的范围平均端粒的尺寸，并在现场没有标准化存在。也许最流行的和广泛使用的方法确定平均端粒长度是Q-PCR
方法，因为它很容易进行，并提供与单拷贝相比，平均端粒长度基因（88）。在使用中癌症这种技术的问题相对正常二倍体细胞的细胞为是存在于癌症，提高非常现实可能性，即单拷
贝的参考基因可能不准确的全球非整倍体，并且几乎没有被提到这个出版研究。或许，甚至更重要的是，它不一定是什么平均端粒长度实际上意味着当它是很好建立的最短端粒导致衰老和基因组不稳定性（93）。虽然在原地Q-FISH和流FISH可以在正常和肿瘤细胞中，这两种方法提供了关于短端粒长度的信息依靠探针杂交动力学端粒的可能不杂交到非常短的端粒。例如，使用在原位端粒自由信号-端Q-FISH确实不是说这些染色体末端没有端粒
重复。因此，非常短的端粒定量需要更多的敏感性分析。无论是单染色体和普遍STELA一些方法，以确定是非常短的端粒的百分比（例如，小于1至2 KB）。单染色体STELA也许是少使用- FUL癌症，因为有一个很大的变化和损失在染色体数目。万向STELA（90，91）具有近来出现的测量所有端粒最短染色体，但既不单染色体也不普及STELA是高通量方法，因此大规模研究将更加困难。要考虑的问题时，对疾病易感性进行端粒测试和老龄化在表2中提供表2.端粒测试考虑被端粒长度的测试验证为老化中的生物标志物人类？我们知道什么对端粒长度的动态改变人类未来的纵向研究？是端粒长度测试在多个?5％的范围内准确生物来自同一个体的复制？做测试提供短期的都平均和百分比EST端粒？什么是平均端粒长度是指生物？针对端粒酶：治疗潜力虽然有过几次全面审查在方法被认为是抑制端粒酶在癌（94-99），有还有待任何antitelo聚合酶治疗批准的任何迹象。这当然不是从缺乏尝试，有些方法已经导致最近到II期临床试验（100-102）。端粒酶抑制剂仍然是一个有吸引力的办法，以靶向癌细胞，很大程度上因为活动的肿瘤细胞的特异性的。怎么样-以往，要理解的作用为这类试剂的一个关键是该抑制作用仅癌症之后是显而易见的细胞缩短端粒充分地进行持续扩散导致他们进入危机和死亡。因此，时间在停止肿瘤生长的有效性在理论上是依赖于TELO的原始长度meres在癌症细胞。因为癌细胞会继续增殖前的信号来启动生长停滞或死亡是“感应”的细胞中，它们不太可能是在一线治疗有效但更可能起到支撑作用，以控制残余初步控制后病（维持治疗）是accom-通过常规手术，放疗，一般plished化疗，甚至针对性的治疗。另外，由于一些造血增殖性细胞发挥调节的端粒酶活性，毒性已观察到（100-102），如血小板减少症（例如，低血小板计数）。这些毒性要求病人去了端粒酶抑制剂，也很
快速端粒恢复其长度。一种疗法的血小板减少诱导效果，imetelstat，现在已经改变用途用于治疗患者原发性血小板增多症（101）和骨髓纤维化（102），具有优良的阶段性成果，尽管仍有不少副作用。重要的是，令人印象深刻的反应率可能是非特异性的，因为有在端粒任何改变在长度的治疗和初始端粒课程长度不能预测临床反应。此外，imetelstat可以通过抑制端粒酶方框中的巨核细胞前体的终末成熟。新方法靶向端粒酶表达的癌细胞是开发端粒酶介导的端粒开盖化合物（103）。这将有迅速缩小肿瘤的优势大小但基本上不影响端粒酶沉默的正常细胞。尽管仍有的一些副作用的可能性这种方法，它避免了长滞后期从治疗开始到肿瘤缩小。综上所述，端粒酶活性是在广袤的检测大部分人类癌症。目前的瓶颈是额外的验证研究和临床试验将是前端粒酶活性的知识将是必需的在对病人的决定实际意义上有用管理。这仍然紧张调查的面积，和潜伏特务的几个其他类已开发（参考文献中的审查。94-99）。
结论
有越来越多的证据认为细胞衰老充当“癌症刹车”，因为它需要很多部门来积累所有的变化需要成为癌细胞。此外几个突变的癌基因和肿瘤积累抑癌基因，几乎所有的晚期癌症细胞是不朽并克服阻止正常细胞信号持续的细胞分裂。年轻的正常细胞能够分裂很多倍，但这些细胞不是癌细胞，因为它们具有不需要积累的所有其他修改，使细胞malig-恶性。在大多数情况下，细胞才可以变得衰老成为癌细胞。因此，衰老和癌症是两端相同的频谱。在癌细胞端粒酶抑制可对于抗癌疗法一个可行的目标，而表达在正常细胞中端粒酶的可延伸健康寿命，特别是患者的遗传端粒谱系障碍（104）。这可能是年龄相关的尤为重要疾病，其中增加的细胞周转由于在复制衰老病理过程的结果和没有维持生理功能（104）。总之，端粒酶和其端粒
长度调控既是一个重要目标癌症治疗和年龄相关疾病的治疗。该端粒酶基因可能会在许多重要的应用未来医学和细胞工程。J
图1.所有体细胞的正常人体细胞显示增加的细胞分裂逐步端粒缩短。在没有机制来main-
泰恩端粒，细胞最终经过复制衰老（老化）。异位表达只是端粒酶holo-的催化亚基（TERT）酶复合物是足以维持端粒长度和永久化的正常细胞。尽管正常细胞有或没有端粒酶活性是不改造，在额外的致癌变化的背景下，正常细胞不仅上调或重新激活端粒酶却会变得完全恶性
图3.如果假设自发突变可以大约每20次细胞分裂（约1百万个细胞）发生，并假设
突变提供有轻微的生长优势癌前细胞，然后在60至100倍增（在细胞培养条件中的至少）细胞将包含着一些非常短的端粒是无上限，并启动DNA损伤信号。这是一个潜在的强大的初始抗癌衰老“砖墙“，保护大型长寿命的物种，如人类，从癌症的发病初期。它现在认为8至15键致癌变化是所需的正常细胞变成癌细胞，所以衰老可能在人类进化以防止大多数癌症，直到以后的生活中。最终，然而，衰老可以旁路，并且这可以导致端粒酶活性和癌症进展。
图4.最近的证据表明端粒长度可以调节基因长距离。有从基因端粒几兆的
年轻细胞沉默，表示在旧细胞，当TERT引入旧细胞再压抑。使用3-D FISH与亚端粒探针
和感兴趣的远端基因，可以在旧的细胞端粒短观察年轻细胞相邻探测信号和分离信号。这种模式实现了无发起DNA损伤信号衰老过程如何发生的基因表达变化的解释。作为一个例子，模型（右）示出了如何端粒时长可以抑制特定基因的表达，长距离，并且当端粒缩短作为部分的概略正常老化的，该特定基因的表达可以改变。基因（X和Y中的插图），虽然更接近端粒，不受调控这种机制（TPE-OLD）。以前，已经显示，ISG15，DSP C1S和SORBS2由该机构（62，63）调节。
端粒和端粒酶的研究及应用 2005-4-11 https://www.doczj.com/doc/b116294936.html, 来源：丁香园 10:56:00 摘要：古往今来，“长生不老”成为人们一直追求的梦想，曾经有多少人用各种方法来延缓衰老，但终未取得显著效果。近年来研究证实，端粒缩短导致衰老。本文就端粒、端粒酶与衰老的关系做一综述。 关键词：端粒、端粒酶、衰老 最早观察染色体末端的科学家始于19世纪末期，Rabl[1]在1885年注意到染色体上所有的末端都处于细胞核的一侧。20世纪30年代，两个著名的遗传学家McClintock B [2]和Muller HJ [3]发现了染色体的末端可维持染色体的稳定性和完整性。Muller将它定义为“telomere”，这是由希腊词根“末端”（telos）及“部分”（meros）组成的。30多年前，Hayflick[4]首次提出将体外培养的正常人成纤维细胞的“有限复制力”作为细胞衰老的表征。在此过程中，细胞群中的大部分细胞经历了一定次数的分裂后便停止了，但它们并没有死亡，仍保持着代谢活性，只是在基因表达方式上有一定的改变。于是Hayflick猜测细胞内有一个限制细胞
分裂次数的“钟”，后来通过细胞核移植实验发现，这种“钟”在细胞核的染色体末端——端粒。但端粒究竟是怎样的复杂结构呢？Blackburn和Gall[5] 于1978年首次阐明了四膜虫rDNA分子的末端结构，他们发现这种rDNA每条链的末端均含有大量的重复片段，并且这些大量重复的片段多是由富含G、C的脱氧核苷酸形成的简单序列串联而成。在1985年，CW?Greider和EH?Blackburn发现将一段单链的末端寡聚核苷酸加至四膜虫的提取物中后，端粒的长度延长了，这就说明了确实有这样的一种酶存在[6]，并将它命名为“端粒酶”（telomerase）。之后，耶鲁大学Morin 于1989年在人宫颈癌细胞中也发现了人端粒酶[7] 。近年来，随着人体端粒酶的发现和端粒学说的提出，已经知道决定细胞衰老的“生物钟”就是染色体末端的端粒DNA，它可随着年龄的增长而缩短。 一、衰老机理及假说 许多人错误的认为，退休是一个人进入生理老年的开端。而老年则是衰老的标志，其实，这是不科学的。人体的所有器官和组织都由细胞组成，但组成器官和组织的细胞有两大类，即干细胞和非干细胞。人体衰老正是由细胞特别是干细胞衰老引起的。医学家认为，如果人类若能避免一些疾患和意外事故，人类寿命的上限应当是130岁。在人类基因组计划之前和进行之中，对长寿的分子生物学研究就有了许多显著的成果与发现。总的归纳起来便是：衰老是一种多基因的复合调控过程，表现为染色体端粒长度的改变、DNA损伤（包括单链和双链的断裂）、DNA的甲基化和细胞的氧化损害等。这些因素的综合作用，才造成了寿命的长短。
端粒是真核生物染色体末端的DNA重复片段，由许多个短的富含G重复序列组成的3撇端。并突出于另一条DNA链的5撇端，和许多蛋白质构成。这些重复序列并不含有遗传信息，形态上，染色体DNA末端膨大成粒状。像两顶帽子盖在了染色体的两端，作为染色体末端的保护帽。 端粒存在戴帽和非戴帽两种状态，戴帽状态是端粒的功能状态。细胞可以继续分裂；非戴帽状态会引发细胞周期的阻滞。在正常的细胞分裂时，端粒可以在两种状态间变换，随着细胞分裂的继续，越来越多的细胞粒处于非戴帽状态，继而出现衰老与细胞死亡。 端粒的功能是完成染色体末端的复制，防止染色体相互融合、重组和降解，维持染色体的完整性。端粒的DNA序列既有高度的保守性又有种属的特异性。在生物体内，正常体细胞端粒的长度是有限的，随着细胞的持续分裂，端粒就会缓慢缩短，当端粒再也无法保护染色体免受伤害时，细胞就会停止分裂，或者变得不稳定。因此，生物体细胞分裂的次数是有限的。端粒的长度决定了细胞的寿命，所以端粒又被称为“生命的时钟”。 端粒酶的主要成分是RNA和蛋白质，即核糖核酸蛋白质复合体。是端粒重复序列延伸的反转录DNA聚合酶。真核细胞染色体末端DNA的复制不是由DNA聚合酶完成的，而是由端粒酶催化合成的。以其自身RNA组分为模板，并且RNA上含有引物特异识别位点。蛋白质具有催化活性，以端粒3撇端为引物，通过反复延伸与移位，又反复地将重复片段加到突出的3撇端上，而互补的富含C的延伸像后随链那样复制，未补偿由去除引物引起的末端缩短。因此在端粒的保护中，端粒酶起着至关重要的作用。但端粒的延长并非只有端粒酶一种途径，而是存在端粒酶依赖和非端粒酶依赖两种。 人端粒酶结构主要包括3部分：端粒酶RNA(hTR);端粒酶催化亚单位（hTERT）和端粒相关蛋白质（TPI/TLPI） 人体细胞中端粒酶合成和延长端粒的作用是在胚胎发育过程中完成的，当胚胎发育完成后，端粒酶活性在大多数组织中消失，除生殖细胞、造血干细胞以及外周淋巴细胞的等少数几种细胞外。由此认为胚胎期获得的端粒应以足够维系人体的整个生命过程中因细胞分裂所致的端粒缩短。端粒酶活性阳性细胞中的hTERT基因突变或沉默则细胞端粒酶活性消失。在端粒酶活性阴性的细胞中导入编码的hTERT基因，则可以重建细胞的端粒酶活性，结果细胞的端粒增长，寿命延长，老化过程延缓，甚至出现永生化现象。 目前认为，细胞的衰老是由端粒的丢失引起的，而端粒的丢失又与端粒酶的活性有关，人体细胞内端粒酶活性的缺失导致端粒缩短，这种缩短使得端粒最终不能被细胞识别，端粒一旦短于“关键长度”，就很有可能导致染色体双链断裂，使细胞进入M1期死亡状态。随着端粒的进一步丢失，将导致进一步的危机，即M2期死亡状态。当几千个端粒DNA丢失后，细胞就会停止分裂进入衰老状态。 新进研究显示引起细胞衰老的原因与端粒的长度无关，而与以下几个因素有关：端粒的位置效应、DNA损伤信号以及端粒富含G的3撇末端突出的缺失。 端粒和端粒酶的发现也是有关人体衰老、癌症和干细胞等研究的谜题拼图中重要的一片，次发现使我们对细胞的理解增加了新的维度，清楚地显示了疾病的机理，并将促使我们开发出潜在的新的疗法。尽管已有越来越多的有关端粒与端粒酶的研究成果，但这一领域仍然存在着不少有待解决的问题等待着人类去探索去认知。
端粒与端粒酶——衰老与疾病的预测因子 生工食品学院食品科学与营养系章宇0010141 摘要：端粒和端粒酶是现代生命科学领域研究的热点，端粒封闭了染色体的末端并维持了染色体的稳定性，端粒缺失会引起染色体融合并导致细胞的衰老及死亡。端粒酶的活化可延长染色体末端DNA，维持基因组的稳定，并且端粒酶活性的异常表达又会引起细胞永生化或转化成癌细胞。由于端粒和端粒酶在细胞分裂中有其独特的作用，因此对端粒及端粒酶结构和功能研究，有助于阐明细胞衰老和恶变的机制，对抗衰老及肿瘤的诊断、治疗都具有重要的理论和实际价值。关键词：端粒；端粒酶；衰老；预测因子 1 诺贝尔奖获奖成果——端粒和端粒酶是如何保护染色体的 人的生老病死，这或许是生命最为简洁的概括，但其中却蕴藏了无穷无尽的奥秘。2009年10月5日，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布将2009年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家伊丽莎白·布莱克本（Elizabeth H. Blackburn）、卡罗尔·格雷德（Carol W. Greider）和杰克·绍斯塔克（Jack W. Szostak），以表彰他们发现“染色体是如何被端粒和端粒酶保护的”。这3位科学家的发现“解决了一个生物学重要课题, 即染色体在细胞分裂过程中是怎样实现完全复制, 同时还能受到保护且不发生降解”，由此可能揭开了人类衰老和罹患肿瘤等严重疾病的奥秘。 2 端粒、端粒酶的结构与功能 70年代末，Blackburn和Gall首次阐明四膜虫rDNA分子的末端结构，现在人们已经明确端粒是真核细胞线形染色体末端的具有高度保守的重复核苷酸序列和蛋白质的复合体[1]。人类端粒DNA 由基本序列单元TTAGGG反复串联而成，不具有编码任何蛋白质功能，进化上高度保守[2]。端粒像帽子一样扣在染色体的两端，维护着染色体的完整性和稳定性，作用是防止染色体被降解、融合和重组，从而保证了遗传信息的完整性，使遗传信息在细胞分裂时能够完全复制，使后代细胞准确获得完整的遗传信息。 端粒酶是目前发现的唯一由RNA和蛋白质构成的核糖核蛋白酶，能够以自
2019年毛冬青茶的功效与作用 篇一：广东清凉药草茶 广东清凉药草茶原料及配方 一、单味药金银花、山银花夏枯草菊花薄荷叶荷叶芦根鱼腥草蒲公英柠檬片了哥王溪黄草 广金钱草（豆科植物，非报春花科植物过路黄-金钱草）布渣叶鸡蛋花 凉粉草（仙草）毛冬青苦丁茶罗汉果木蝴蝶木棉花苦瓜干白茅根淡竹叶 木芙蓉（叶及花）水芙蓉（全草）山芝麻车前草马鞭草 五指柑（马鞭草科植物黄荆的全草）三丫苦（芸香科植物三桠苦带叶嫩枝）五指毛桃（桑科植物粗叶榕的干燥根）蒲桃（桃金娘科植物蒲桃的茎） 臭茉莉（又名山茉莉，为马鞭草科植物臭茉莉的根或茎）金钮扣（又名水茄，为茄科植物水茄的根及茎）岗梅（冬青科植物梅叶冬青的根及茎）地胆草（菊科植物地胆草的全草）火炭母（蓼科植物火炭母全草） 救必应（为冬青科植物铁冬青的树皮） 二、清凉茶复方 1、冲服凉茶（来源：中国药典1977年版一部）为王老吉的基础配方： 岗梅、淡竹叶、五指柑、山芝麻、布楂叶、金沙藤、金樱根、木
蝴蝶、金钱草、火炭母。功能：清热解暑，去湿生津。部颁标准：广东凉茶 标准编号：WS3-B-0185-90【处方】 【制法】以上十味，除木蝴蝶外，其余各药分别切碎成片、段，与木蝴蝶混匀，包装成1000包；或取布渣叶或适量五指柑粉碎成粗粉，余下的五指柑与其余各药加水煎煮二次，滤过，滤液浓缩至适量，加入布渣叶及五指柑粗粉，混匀，干燥，分装成4000袋，即得。 【功能与主治】清热解暑，去湿生津。用于四时感冒，发热头痛，湿热积滞，口干尿赤。【规格】每包重90g或每袋重2.5g 【用法与用量】煎服（原药材片、段包装）一次1包，一日1次；或泡服（泡服用袋装药茶）一次2袋，一日2次。 2、桑菊茶：将桑叶、白菊花各10克，甘草3克放入锅中稍煮，然后去渣叶，加入少量白糖，桑菊茶制成了。常饮这种桑菊茶，可散热清肺润喉，清肝明目，对风热感冒也有一定疗效。 3、薄荷凉茶：（1）薄荷叶、甘草，每次各取6克，加水1000克左右，煮沸5分钟后，放入白糖搅匀。常饮此凉茶提神醒脑。 （2）桑叶、菊花各5克，薄荷3克，苦竹叶、白茅根各30克洗净，放入茶壶内，用开水泡10分钟即成。代替茶水随时饮用，辛凉解表，适用于风热感冒 4、荷叶凉茶：将半张荷叶撕成碎块，与中药滑石、白术各10克，甘草6克，放入水中，共煮20分钟左右，去渣取汁，放入少量白糖搅匀，冷却后饮用，可防暑降温。
端粒与端粒酶的研究进展 【摘要】研究显示，端粒酶活性被激活，可维护端粒的长度，细胞将会延缓衰老，避免癌变。此外，端粒酶的发现还在理论上丰富和发展了分子肿瘤学，据研究显示90％的人体肿瘤与端粒酶相关，若我们通过端粒酶活性的检测，提前预知肿瘤的发生，从而提前预防和治疗，或者若我们能使癌细胞中的端粒酶再度“休眠”，恶性肿瘤就会停止生长，以此来治疗癌症。 【关键字】端粒端粒酶肿瘤癌症衰老染色体 1.端粒和端粒酶的概述 2009年，美国的三位科学家Elizabeth H·Blackburn、Carol W·Greider和Jack W·Szostak发表了题为“端粒和端粒酶是如何保护染色体的”而共同获得诺贝尔生理学或医学奖。也是从这一重大研究成果开始，端粒和端粒酶的研究为人类衰老和肿瘤带来了福音。 端粒是真核细胞染色体末端的帽子样的结构，它具有稳定染色体末端结构，防止染色体DNA降解和末端融合，保护染色体结构基因，调节正常细胞生长等作用。同种生物不同组织的细胞，甚至相同组织的不同细胞由于处于不同的生命时相，端粒的长度也不一样。由此可发现端粒的长度跟细胞的寿命、衰老与死亡有密切关系，所以端粒的长度被称为“生命时钟”【1】。 端粒酶(telomerase)是一种以自身RNA为模板，将端粒DNA合成至染色体的核糖核蛋白复合物(ribonucleoprotein，RNP)。端粒长度的维持需要端粒酶的激活。所以端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。端粒酶的活性存在于人的生殖细胞、肿瘤细胞、永生化细胞系和再生性组织中，一般情况下酶的活性处于抑制状态，只有当端粒体受到损伤的时候，端粒酶才被激活。 由于端粒和端粒酶对肿瘤和癌症的发生有很大关系，所以近年来，端粒和端粒酶的研究也比较多，且主要是在妇产科学、基础医学、心血管疾病、泌尿科学、外科学等方面，其中端粒酶与肿瘤形成关系的研究占总文献比例最大【2】。 2.端粒和端粒酶的结构 端粒是存在于染色体3＇末端的特殊部位，通常由一些简单重复的序列组成。不同种类的细胞端粒重复序列不同，大多长约5-8bp。人类的端粒序列由5 ＇
第31卷第1期湖南农业大学学报(自然科学版) V ol．31 No．1 2005年2月Journal of Hunan Agricultural University (Natural Sciences) Feb．2005 文章编号：1007-1032(2005)01-0098-08 端粒和端粒酶的结构与功能及其应用 朱雅新1，2，麻 浩1＊ (1.南京农业大学大豆研究所，江苏南京 210095；2.新疆农业大学农学院，新疆乌鲁木齐 830052) 摘要：端粒是构成真核生物线状染色体末端重要的DNA—蛋白质复合结构，DNA由简单的串联重复序列组成．它的合成由一个特殊的具有反转录活性的核糖核蛋白端粒酶完成．端粒对染色体、整个生物基因组，甚至对细胞的稳定都具有重要意义．端粒酶是由RNA模板和蛋白亚基组成的核蛋白颗粒．它解决染色体的末端问题，归属于逆转录酶家族又和逆转录酶有一定的差别．端粒酶的过度表达和细胞的永生化和癌变直接相关．端粒酶的结构和功能决定了它在肿瘤与癌症治疗等方面具有广泛的应用前景． 关键词：端粒；端粒酶；结构与功能；细胞永生化；癌症治疗 中图分类号：Q52 文献标识码：A Structure，Function and Application of Telomere and Telomerase ZHU Ya-xin1，2，MA Hao1* (1.Soybean Research Institute，Nanjing Agricultural University，Nanjing 210095，China；2.Agricultural College， Xinjiang Agricultural University，Wulumuqi，830052，China) Abstract: Telomere is an important DNA-protein structure．It caps the ends of linear eukaryotic chromosomes．Telomeric DNA consists of tandemly repeated simple sequences．Telomere is synthesized with the action of telomerase，a ribonucleoprotein with reverse transcriptase activity．Telomere plays an important role in maintaining the stability of intact chromosome，genome and cell．Telomerase is a ribonucleoprotein responsible in most eukaryotes for replication of the end of chromosomes．Its RNA subunit acts as a template for the systhesis of telomeric DNA，while a protein component catalyzes this process to make up for convertional DNA polymerases’ inability to replicate completely the end linear DNA．It belongs to the reverase transcriptase family but differs from reverse transcriptase．The overexprossion of telomerase has close relationship with cell’s immortalization and tumorigenesis．The structure and function of telomerase suggest its extensive application in the near future． Key words: telomere；telomerase；structure and function；cell immortalization；tumor treatment 20世纪30年代，遗传学家Mc Clintock和Muller分别在玉米和果蝇中发现损伤断裂后的染色体末端之间极易发生连接，从而形成各种类型的染色体畸变，如末端融合形成环状体或形成双着丝点染色体．但染色体的天然末端似乎从来不与染色体断裂产生的那种末端连接，天然末端之间也不结合，就像有一顶“帽子”那样维持着染色体末端的稳定．于是Muller提出位于染色体两端的片段在细胞里具有重要的作用，并命名它为端粒(Telomere)[1]，这是由希腊语“末端”(Telos)及“部分”(Meros)组成的． 20世纪70年代，Blackburn利用四膜虫(Tetrah- ymena)进一步揭示了端粒的初步结构，发现它是由几个核苷酸(富含G)组成的DNA重复片断，重复的次数由几十到数千不等．1972年，Watson发现了这样一个问题，即DNA多聚酶是不能够复制线性染色质的全部的，由于在末端缺少5′端的引物，DNA 多聚酶将不能完成最后的复制工作，而留下一个单链的间隙．如果这一间隙不能被填充的话，染色体 收稿日期：2004-05-27 基金项目：农业部“948”项目(2001-207)；江苏省“十五”攻关项目(Q200126) 作者简介：朱雅新(1968-)，女，汉族，山东潍坊人，硕士研究生．*通讯作者：E-mail：lq-ncsi@https://www.doczj.com/doc/b116294936.html,
一什么是肾功能不全 二肾功能不全的病因 三肾功能不全的临床表现 四肾功能不全的治疗方法 五肾病的饮食调养原则 六肾功能不全者用药应谨慎 七健康教育 一什么是肾功能不全 1.糖尿病肾病、高血压肾病、肾小球肾炎、多囊肾等; 2.感染是常见的诱发因素,由急性吐泄、发热、电解质平衡失调和使用了肾毒性药物引起者亦不少见。此外还有外伤、手术等 三临床表现 （1）消化系统：恶心、呕吐、腹泻、舌炎、口有尿臭味和口腔粘膜溃烂，甚至出现消化道大出血等。 （２）精神、神经系统：精神萎靡、疲乏、头晕、头痛、记忆力减退、失眠、四肢
麻木、手足灼躁、谵语、肌肉颤动、抽搐、昏迷。 （３）心血管系统：高血压、心律失常、心力衰竭、心肌损害、心包炎、血管硬化、血管钙化。 （４）造血系统：严重贫血是非常突出的症状。晚期可有出血倾向，常见有鼻衄、止龈出血、淤玉，也可为呕血、便血、咯血、血尿、颅内出血、月经过多。 （５）呼吸系统： 胸膜炎。 （６）皮肤： 等。 （９）电解质平衡紊乱：①低钠血症或钠潴留；②低钙血症和高磷血症；③低钾血症或高钾血症；④高镁血症。 （１０）代谢紊乱：出现程度不同的糖耐量降底，血中胰高血糖素、生长激甲状旁腺素、肾上腺皮质激素、胃泌素等升高。还可有脂肪代谢谢异常，出现高脂血症。（１１）继发感染：常发生肺部和泌尿系统感染，亦可有自发性腹膜炎。 四治疗 1、纠正代谢性酸中毒：轻度酸中毒者可通过纠正水、电解质平衡失调得到改善，亦可加用碳酸氢钠，每日４～８ｇ，分２～４次口服。
2、纠正水、电解质平衡失调 （１）脱水和低钠血症：尿毒症患者容易发生脱水和低钠血症，一旦发生，应及时补充。 （２）低钾症和高钾血症：前者应口服氯化钾或枸橼酸钾，紧急情况下静脉补钾。高钏血症的处理见急性慢性肾功能不全节。 （３）低钙血症和高钾磷血症：口服葡萄糖酸钙或乳酸钙可使低血钙得到改善，当低钙性搐搦时，应静脉注射１０％葡萄糖酸钙或５％氯化钙１０～２０ｍｌ。口服 3、心力衰竭： 4、蛋白合成激素疗法： 5 6 7 五肾病的饮食调养原则 一蛋白质的摄入量对于慢性肾功能不全的患者需要限制蛋白质的摄入量，这样可减少血中的氮质滞留，减轻肾脏的负担，从而延缓慢性肾功能衰竭的进程。 1、一般主张摄入蛋白质每日0.4-0.6g/kg体重，应选用优质蛋白质，如鸡蛋、牛奶、瘦肉等动物蛋白
端粒和端粒酶的发现历程——记诺贝尔生理学或医学奖 引言－到底是"谁"得诺奖了？ 2009年诺贝尔生理学或医学奖授予了UCSF（加州大学旧金山分校）的Elizabeth Blackburn（简称Liz），Johns Hopkins University（约翰霍普金斯大学）的Carol Greider（简称Carol），以及Howard Medical School（哈佛医学院）的Jack Szostak。诺贝尔奖主页上介绍她/他们获奖的原因是揭示了"how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase"（染色体是如何被端粒和端粒酶保护的），这样描 述是非常专业的。当然更多的公众媒体为了吸引眼球，会用"Aging Research Wins Nobel Prize"（衰老研究摘 取诺贝尔奖）的标题，这颇有误导之嫌。"揭开衰老与癌症的奥秘"，这样的标题更是耸人听闻，偏离这个诺贝 尔奖的用意了。 不可否认端粒和端粒酶的发现能获得诺贝尔奖，是因为它跟衰老和癌症的潜在关系获得了更多公众的关注。但 是迄今为止它只是衰老和癌症的correlator（相关者），勉强算得上indicator（指示者），还远不是causer （引起者）。当年发现衰老的细胞端粒变短之后，人们兴奋地以为找到了衰老的"时钟"，揭开了衰老的奥秘。 但是事实上端粒在生理条件下并不是细胞衰老的"瓶颈"，细胞或机体的衰老是其它原因导致的老化。小鼠的端 粒是比较长的，如果把小鼠的端粒酶RNA亚基敲除，它能活得很自在，并不会早衰，生殖力也正常。那也就是 说在当代的小鼠中，端粒缩短并不是小鼠衰老的原因。这样的小鼠可以一直传6代。当然越到后来，端粒越短，染色体也开始融合[1]。癌细胞的增殖需要端粒的不断复制，但是我们知道端粒酶激活只是癌细胞发生中比较重 要的一环，但远不是唯一的一环。端粒酶固然是治疗癌症的一个潜在靶标，但是癌细胞也能通过recombination （遗传重组）延长端粒，逃脱对端粒酶的依赖[2]。 所以，不能说是"衰老或癌症"的研究得诺奖了，它跟cell cycle（细胞周期）的研究得诺奖一样，更多的是对 细胞基本功能的重要研究的肯定。而这个研究的进程中贯穿着"发现现象/问题"-"提出概念/模型"-"实验验证" 的思路，整个过程就像相继解开一个个puzzle（智力谜团）一样有趣，充满了思想的光辉。"Nobel Prize in Medicine Awarded for Cracking DNA Puzzle"（诺贝尔医学奖授予解开DNA谜团"的研究"），这样的标题最为 精准。换个角度，我们不妨说是解"puzzle"得了诺奖。 相关链接：2009年诺贝尔生理学或医学奖揭晓 染色体DNA的两个难题以及端粒概念的提出 20世纪70年代初，对DNA聚合酶特性的深入了解引申出了一个染色体的复制问题。DNA聚合酶在复制DNA的时 候必须要有引物来起始，而且它的酶活性具有方向性，只能沿着DNA5'到3'的方向合成。染色体复制之初可以 由小RNA作为引物起始合成，之后细胞的修复机器启动，DNA聚合酶能够以反链DNA为模板，以之前合成的DNA 为引物，合成新的DNA取代染色体中间的RNA引物。但是线性染色体最末端的RNA引物因为没有另外的引物起始，没有办法被DNA取代。所以线性染色体DNA每复制一轮，RNA引物降解后末端都将缩短一个RNA引物的长度
白龙船花的功效与作用 名称：白龙船花 科别：马鞭草科Verbenaceae 学名：Clerodendrum paniculataum L.Heish 别名：龙船花，白龙船花根。 形态特征：常绿灌木，茎方形。叶对生，心脏形，具柄。春末至秋间开白花，花丝长，圆锥花序为顶生。核果圆形，熟时黑色。 采收期：夏秋间采集。洗净，切段，晒干备用。 药用部分：根茎、叶。 性味归经：味甘、微苦，性平、微凉。入肺、肝、肾经。 功效：全草：活血祛淤，清肝降火，解毒利尿，清热消炎，润肺止咳。 叶：捣敷肿毒。 作用：根：月经不调，赤白带，淋病，肾亏，下消，月内风，肺病，肝病，手气脚气水肿，荨麻疹，皮肤病。 枝叶：皮肤病，过敏，荨麻疹。 用法用量：干根37.5～75.0克，茎叶18.8～37.5克，花11.3～18.8克，水煎服。 使用注意：勿单味久服。 生长习性：生长于山坡、平地，人工栽培。 附方： 1.小便白浊
汉方方剂：白龙船花37.5克、红骨掇鼻草头30.0克、丁竖杇18.8克、小本山葡萄根37.5克、红骨九层塔头30.0克、白肉豆根18.8克。 用法：水4碗，酒4碗，煎3碗，去药渣。加猪小肠，炖烂，分3次服用。 2.小便白浊、遗精 汉方方剂：白龙船花头56.3克、刺桐根37.5克、白肉豆根56.3克、红骨蔡鼻草头18.8克、白粗糠37.5克、山素英18.8克。 用法：第二次洗米水8碗，煎成2碗，加公猪小肚1个， 炖烂，早晚饭前各服1次。 3.妇女月经不顺 汉方方剂：白龙船花头37.5克、鸡舌癀18.8克、鸭舌癀18.8克、猫须草15.0克、白刺杏30.0克、白鸡冠花15.0克、益母草30.0克。 用法：水8碗煎2碗，早晚饭后半小时各服1碗。 4.赤白带、食欲不振 汉方方剂：白龙船花30.0克、白肉豆根30.0克、狗尾草22.5克、橄榄根22.5克、红骨掇鼻草18.8克、白刺杏22.5克、鱼腥草18.8克、白花益母草18.8克、公猪小肚1个。 用法：水10碗煎3碗，去药渣。加公猪小肚，炖烂，分3次服。 5.消渴症 汉方方剂：白龙船花头37.5克、白肉豆根37.5克、牛乳埔37.5克、白粗糠18.8克、白猪母乳37.5克、白榭榴18.8克。 用法：水8碗煎3碗，加猪瘦肉150克、，炖烂分3次服。
清热祛湿最有效的药 湿热质是湿热内蕴为主要特征的体质状态。湿为重浊黏腻之邪，容易影响气机的流通，如与热邪相合，则湿热交困，主要表现：面垢油光、易生痤疮，口苦口干口臭，身重困倦，大便黏滞不畅或燥结，小便短黄，舌质偏红，苔黄腻等。湿热质对夏末秋初湿热气候或气温偏高环境较难适应，容易心烦急躁。湿热质者在日常饮食中宜食用甘寒或苦寒的清利化湿的食品,如黄瓜、苦瓜、薏米、茯苓、莲子、红小豆、绿豆等,少食羊肉、动物内脏等肥厚油腻之品,以及韭菜、蒜、葱、生姜、辣椒及火锅、烹炸、烧烤等辛温助热的食物。湿热主要分为肝胆湿热和脾胃湿热。 肝胆湿热是因湿热郁结于肝胆，疏泄失职，肝气郁滞，不通则痛，因此，肝胆湿热常伴有胁肋胀痛，口苦纳呆，呕恶，腹胀，大便不调，小便短赤，舌红苔黄腻，或身目发黄或寒热往来，或阴囊湿疹，或睾丸热痛，或带下黄臭，外阴瘙痒等。肝胆湿热常热重于湿，湿的表现相对较轻。肝胆湿热质者应清湿热，以“肝”主渲泻。 脾胃湿热是因湿热之邪蕴结脾胃，受纳运化失职，升降失常，致腹胀，纳呆，呕恶。因此，脾胃湿热常伴有脘腹痞闷，呕恶，厌食，肢体困重，大便溏泻，小便短赤不清；或面目肌肤发黄，皮肤发痒，或身热起伏，汗出而热不解，舌红苔黄腻。脾胃湿热常湿重于热，热的表现相对较轻。 湿热困扰着许多人群，他们主要表现为口苦口干口黏，渴不欲饮，有些人会出现面赤唇红、口舌生疮的现象，甚至上腹胀满，腹痛、里急后重，这些人群大多舌质红、苔黄腻、脉滑数或弦数、濡数。那么清热祛湿最有效的药有哪些呢，下面介绍几款清热祛湿的中成药。 1、湿热片 女人湿气重容易造成身体肥胖，湿气在体内停留，也很容易造成大便稀，不成形，湿热片可以说是女人祛湿的中成药首选药之一，可以有效的清除体内的湿气，湿气走，水肿等现象自然消失，体重也会下降，同时祛除湿气可以涩肠止痢，适用于泄泻、血痢、腹痛、属大肠湿热证。 3、黄疸茵陈颗粒 黄疸茵陈颗粒为清热利湿、退黄疸的中成药，主要成分有茵陈、黄芩，茵陈为君药，有清热利湿退退黄的功效，黄芩为臣药，具有清肝利胆祛湿的功效。佐
王老吉在大学生中的 营 销 策 划 客户：杭州加多宝饮料有限公司 策划：李佩君吴后盼李慧敏 编号：1002080849091 日期：2010/12/12
内容摘要 正值亚运之际，王老吉作为亚运会的高级合作伙伴，被媒体誉为“中国饮料第一罐”。而且作为一种“功能性饮料”，其诉求应是各个年龄阶段的消费者，但通过细心观查发现，安庆师范学院内外的六家大型超市只有三家有卖王老吉。针对这样一种现象，我们对本学校的王老吉消费市场做了一次问卷调查，通过对知名度、被选择及不被选择的原因进行分析，发现存在不乐观市场的主要原因在于消费者对红色王老吉的认知度不够、很少被提升到意识水平以及价格等问题。从大学生的心理及行为来分析，王老吉是拥有一定份额的潜在市场的；从竞争对手来分析，王老吉也是具有着自身的优势的。所以本次策划结合了相关的调查结果，进行了一些有针对性的宣传，首先通过搭建更多的销售平台以及商品陈列的策略将王老吉带到大家的视野中来，造成一定频率的“刺激”；然后结合学生实际情况进行一定优惠额度的促销宣传营销；针对不甚了解的消费者可以进行像赠饮这样的投资策略。最终将王老吉带入大家的“心野”。我们的主旨宣传包括广告、促销活动及相关营销活动，达到宣传的目的，从而完成一定的营销指标，从50箱每年提升到100箱每年。预计前期投入2500元，每年净利润至少达1500元。更主要是能在大学校园里提升王老吉的声誉，将对王老吉感知从个人知晓水平上升到群体意识的地步，提高卷入水平。
目录 内容摘要 (1) 目录 (2) 前言 (3) 一、对王老吉的感知 (3) 二、环境分析 (4) 三、SWOT分析 (5) 四、营销战略 (6) 五、营销组合策略 (7) 六、行动方案 (8) 七、营销成本 (9) 八、结束语 (9)
端粒及端粒酶的主要结构特点及作用 端粒是真核生物线性染色体末端重要的DNA-蛋白质复合结构，由TTAGG重复序列和大量的端粒结合蛋白组成。主要是由六个端粒结合蛋白TRF1、TRF2、POT1TIN2、TPP1和Rap1组成的复合体起着保护端粒的作用，被称为是遮蔽蛋白。其中端粒重复序列结合因子TRF1和TRF2是两个主要的端粒结合蛋白，它们通过相互作用来维持端粒的正常结构和功能。 端粒的功能：1、保护染色体末端：真核生物的端粒DNA-蛋白复合物，如帽子一般，保护染色体末端免于被化学修饰或被核酶降解，同时可能还有防止端粒酶对端粒进行进一步延伸的作用。改变端粒酶的模板序列将导致端粒的改变，从而诱导细胞衰老和死亡。 2、防止染色体复制时末端丢失：细胞分裂、染色体进行半保留复制时，存在染色体末端丢失的问题。随着细胞的不断分裂，DNA丢失过多，将导致染色体断端彼此发生融合，形成双中心染色体、环状染色体或其他不稳定形式。端粒的存在可以起到缓冲保护的作用，从而防止染色体在复制过程中发生丢失或形成不稳定结构。 3、决定细胞的寿命：染色体复制的上述特点决定了细胞分裂的次数是有限的，端粒的长度决定了细胞的寿命，故而被称为“生命的时钟”。 4、固定染色体位置：染色体的末端位于细胞核边缘，人类端粒DNA和核基质中的蛋白相互作用，以′TTAGGG′结构附着于细胞核基质。 端粒酶的结构及功能：端粒酶是一种核糖核蛋白复合物，由端粒逆转录酶(hTERT)、端粒酶RNA组分(hTR)以及端粒酶相关蛋白组成。端粒酶利用其自身hTR所携带的RNA为模板，在hTERT的逆转录催化下，将端粒重复序列合成到染色体末端，延长或稳定了随着细胞分裂而进行性缩短的端粒，在细胞永生化及恶性肿瘤的发生和发展中起到了重要的作用。 总之，端粒酶是一种特殊的反转录酶，是一种能延长端粒末端并保持端粒长度的核糖蛋白酶，由RNA和蛋白质亚单位组成，每个RNA均含有一段短的与端粒互补的序列，能以自身RNA模板合成端粒DNA添加到染色体末端，避免染色体复制丢失端粒DNA以使端粒延长从而延长细胞寿命。 蛋白质的一二三四级结构 一级结构：指多肽中从N-端到C-端的氨基酸序列,包括二硫键的位置。二级结构：多肽链借助氢键排列自己特有的a螺旋和b折叠片断。三级结构：指一条多肽链在二级结构或者超二级结构甚至结构域的基础上，进一步盘绕，折叠，依靠共价键的维系固定所形成的特定空间结构成为蛋白质的三级结构。 四级结构：指蛋白质的多条多肽链之间相互作用所形成的更为复杂聚合物的一种结构形式，主要描述蛋白质亚基空间排列以及亚基之间的连接和相互作用，不涉
毛冬青茶的功效与作用 广东清凉药草茶原料及配方 一、单味药金银花、山银花夏枯草菊花薄荷叶荷叶芦根鱼腥草蒲公英柠檬片了哥王溪黄草 广金钱草（豆科植物，非报春花科植物过路黄-金钱草）布渣叶鸡蛋花 凉粉草（仙草）毛冬青苦丁茶罗汉果木蝴蝶木棉花苦瓜干白茅根淡竹叶 木芙蓉（叶及花）水芙蓉（全草）山芝麻车前草马鞭草 五指柑（马鞭草科植物黄荆的全草）三丫苦（芸香科植物三桠苦带叶嫩枝）五指毛桃（桑科植物粗叶榕的干燥根）蒲桃（桃金娘科植物蒲桃的茎） 臭茉莉（又名山茉莉，为马鞭草科植物臭茉莉的根或茎）金钮扣（又名水茄，为茄科植物水茄的根及茎）岗梅（冬青科植物梅叶冬青的根及茎）地胆草（菊科植物地胆草的全草）火炭母（蓼科植物火炭母全草）
救必应（为冬青科植物铁冬青的树皮） 二、清凉茶复方 1、冲服凉茶（：中国药典1977年版一部）为王老吉的基础配方： 岗梅、淡竹叶、五指柑、山芝麻、布楂叶、金沙藤、金樱根、木蝴蝶、金钱草、火炭母。功能：清热解暑，去湿生津。部颁标准：广东凉茶 标准编号：WS3-B-0185-90 【处方】 【功能与主治】清热解暑，去湿生津。用于四时感冒，发热头痛，湿热积滞，口干尿赤。【规格】每包重 90g或每袋重2.5g 【用法与用量】煎服（原药材片、段包装）一次 1包，一日 1次；或泡服（泡服用袋装药茶）一次 2袋，一日2次。
2、桑菊茶：将桑叶、白菊花各10克，甘草3克放入锅中稍煮，然后去渣叶，加入少量白糖，桑菊茶制成了。常饮这种桑菊茶，可散热清肺润喉，清肝明目，对风热感冒也有一定疗效。 3、薄荷凉茶：（1）薄荷叶、甘草，每次各取6克，加水1000克左右，煮沸5分钟后，放入白糖搅匀。常饮此凉茶提神醒脑。 （2）桑叶、菊花各5克，薄荷3克，苦竹叶、白茅根各30克洗净，放入茶壶内，用开水泡10分钟即成。代替茶水随时饮用，辛凉解表，适用于风热感冒 4、荷叶凉茶：将半张荷叶撕成碎块，与中药滑石、白术各10克，甘草6克，放入水中，共煮20分钟左右，去渣取汁，放入少量白糖搅匀，冷却后饮用，可防暑降温。 5、玫瑰薄荷茶 材料：玫瑰4克薄荷4克菊花4克调味料：冰糖或蜂蜜适量 做法：将所有材料放入杯中以沸水冲泡；.放入适量冰糖，5分钟后即可饮用。功效：有效去除身体热气，改善与缓解头痛症状。 6、（廿味）甘和茶【处方】
资料1 解读诺贝尔医学奖：什么是端粒和端粒酶 近日，诺贝尔基金会宣布，将2009年诺贝尔生理学或医学奖授予因发现端粒和端粒酶如何保护染色体的三位学者。 什么是端粒和端粒酶呢？ 端粒是真核生物染色体线性DNA分子末端的结构。形态学上，染色体DNA末端膨大成粒状，像两顶帽子那样盖在染色体两端，因而得名。在某些情况下，染色体可以断裂，这时，染色体断端之间会发生融合，或者断端被酶降解。但正常染色体不会整体地互相融合，也不会在末端出现遗传信息的丢失(被降解之类)。可见端粒在维持染色体和DNA复制的完整性有重要作用。 真核生物双螺旋DNA双链复制时，会有一小段DNA引物连接在复制的起始部位，在合成酶的作用下，在引物后依次连接上A、T、C、G(脱氧核苷)，形成新的DNA链。复制完成后，最早出现的起始端引物会被降解，留下的空隙没法填补，这样细胞染色体DNA将面临复制一次就缩短一些的问题。这种缩短的情况在某些低等生物的特殊生活条件下可以观察到，但却是特例。事实上，染色体虽经多次复制，却不会越来越短。早期的研究者们曾假定有一种过渡性的环状结构来帮助染色体末端复制的完成，但后来却一直未能证实这种环状结构的存在。 20世纪80年代中期，科学家们发现了端粒酶。当DNA复制终止时，端粒酶的作用下，通过端粒的依赖模版的复制，可以补偿由去除引物引起的末端缩短，因此在端粒的保持过程中，端粒酶至关重要。 随着细胞分裂次数的增加，端粒的长度是在逐渐缩短的，当端粒变得不能再短时，细胞不再分裂，而会死亡。并且发现，体细胞端粒长度大大短于生殖细胞，胚胎细胞的端粒也长于成年细胞。科学家发现，至少可以认为在细胞水平的老化，和端粒酶的活性下降有关。 因此，有人希望能把端粒酶注入衰老细胞中，延长端粒长度，使细胞年轻化，或者是给老人注射类似端粒酶的制剂，延长老者的端粒长度，达到返老还童的目的。但生物整体的老化，是一个非常复杂的问题，端粒的长度只是决定衰老的一个因素，因此端粒酶抗衰老，目前只具理论价值，连动物实验都很少，更别说应用于人了。 不过，端粒的缩短，的确和很多疾病有关。许多研究发现，基因突变、肿瘤形成时，人体的端粒可表现出缺失、融合或序列缩短等现象。而且，在一些癌症细胞中，端粒酶活性增高，它与端粒之间有某种联系，所以这些癌细胞可以分裂很多次。某些特定的癌细胞，如果可以阻止端粒酶，端粒就会变短，癌细胞就会死亡。所以深入研究端粒和端粒酶的变化，是目前肿瘤研究中的一个新领域。 资料2 端粒和端粒酶的研究 摘要：自端粒和端粒酶发现以来，就一直成为科技工作者的研究热点。端粒具有保护染色体的功能，同时也是端粒酶的底物，解决DNA复制的末端隐缩，保证染色体的完全复制。而端粒酶具有对端粒的延伸作用，使之处于一种不断伸缩的动态平衡中，端粒酶也可以修复断裂的染色体末端。端粒和端粒酶的存在保证了染色体或基因组的稳定性，与细胞的正常分裂有关。最近的研究表明端粒和端粒酶与人的衰老、癌症有重
端粒与端粒酶的发现历程——记诺贝尔生理学或医学奖 本文是基于个人理解来整理的端粒和端粒酶的发现历史，因为知识时间有限，其中必有偏差和谬误的地方，关键之处还是以 原始文献为主。本人之所以赶这趟诺贝尔奖热，花大量的时间进行文献阅读和整理，是因为它提供了一次极好的向公众传播 科学思想的机会。由于端粒和端粒酶领域的一系列发现贯穿着"发现现象/问题"-"提出概念/模型"-"实验验证"的思路，重现这个思路对科学工作者是有启发意义的。本文也提供了一个很好的教学案例。 引言－到底是"谁"得诺奖了？ 2009年诺贝尔生理学或医学奖授予了UCSF（加州大学旧金山分校）的Elizabeth Blackburn（简称Liz），Johns Hopkins University（约翰霍普金斯大学）的Carol Greider（简称Carol），以及Howard Medical School （哈佛医学院）的Jack Szostak。诺贝尔奖主页上介绍她/他们获奖的原因是揭示了"how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase"（染色体是如何被端粒和端粒酶保护的），这样描述是非常专业的。当然更多的公众媒体为了吸引眼球，会用"Aging Research Wins Nobel Prize"（衰老研究 摘取诺贝尔奖）的标题，这颇有误导之嫌。"揭开衰老与癌症的奥秘"，这样的标题更是耸人听闻，偏离这 个诺贝尔奖的用意了。 不可否认端粒和端粒酶的发现能获得诺贝尔奖，是因为它跟衰老和癌症的潜在关系获得了更多公众的关注。但是迄今为止它只是衰老和癌症的correlator（相关者），勉强算得上indicator（指示者），还远不是causer （引起者）。当年发现衰老的细胞端粒变短之后，人们兴奋地以为找到了衰老的"时钟"，揭开了衰老的奥秘。但是事实上端粒在生理条件下并不是细胞衰老的" 瓶颈"，细胞或机体的衰老是其它原因导致的老化。小鼠的端粒是比较长的，如果把小鼠的端粒酶RNA亚基敲除，它能活得很自在，并不会早衰，生殖力也 正常。那也就是说在当代的小鼠中，端粒缩短并不是小鼠衰老的原因。这样的小鼠可以一直传6代。当然越到后来，端粒越短，染色体也开始融合[1]。癌细胞的增殖需要端粒的不断复制，但是我们知道端粒酶激活只是癌细胞发生中比较重要的一环，但远不是唯一的一环。端粒酶固然是治疗癌症的一个潜在靶标，但是癌细胞也能通过recombination（遗传重组）延长端粒，逃脱对端粒酶的依赖[2]。 所以，不能说是"衰老或癌症"的研究得诺奖了，它跟cell cycle（细胞周期）的研究得诺奖一样，更多的是对细胞基本功能的重要研究的肯定。而这个研究的进程中贯穿着"发现现象/问题"-"提出概念/模型"-"实验验证"的思路，整个过程就像相继解开一个个puzzle（智力谜团）一样有趣，充满了思想的光辉。"Nobel Prize in Medicine Awarded for Cracking DNA Puzzle"（诺贝尔医学奖授予解开DNA谜团"的研究"），这样的标题最为精准。换个角度，我们不妨说是解"puzzle"得了诺奖。 染色体DNA的两个难题以及端粒概念的提出 20世纪70年代初，对DNA聚合酶特性的深入了解引申出了一个染色体的复制问题。DNA聚合酶在复制DNA的时候必须要有引物来起始，而且它的酶活性具有方向性，只能沿着DNA5'到3'的方向合成。染色 体复制之初可以由小RNA作为引物起始合成，之后细胞的修复机器启动，DNA聚合酶能够以反链DNA 为模板，以之前合成的DNA为引物，合成新的DNA取代染色体中间的RNA引物。但是线性染色体最末 端的RNA引物因为没有另外的引物起始，没有办法被DNA取代。所以线性染色体DNA每复制一轮，RNA 引物降解后末端都将缩短一个RNA引物的长度（图一）。尽管这个引物不长，但是细胞千千万万代地不 断复制，如果不进行补偿，染色体不断缩短，最终就会消失。James Watson（因为发现DNA双螺旋结 构获得诺奖）最早就明确指出了这个"末端隐缩问题"，并猜想染色体也许可以通过在复制前联体（染色体 末端跟末端连起来）的方式来解决末端复制的问题[3]。
端粒和端粒酶的发现历程 廖新化 引言 2009年诺贝尔生理学或医学奖授予了UCSF（加州大学旧金山分校）的Elizabeth Blackburn （简称Liz），Johns Hopkins University（约翰霍普金斯大学）的Carol Greider（简称Carol），以及Howard Medical School（哈佛医学院）的Jack Szostak。诺贝尔奖主页上介绍她/他们获奖的原因是揭示了 “how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase”（染色体是如何被端粒和端粒酶保护的）。端粒和端粒酶的研究进程中贯穿着“发现现象/问题”-“提出概念/模型”-“实验验证”的思路，整个过程就像相继解开一个个puzzle（智力谜团）一样有趣，充满了思想的光辉。重现这个思路对科学工作者是有启发意义的。本文也提供了一个很好的科学问题推演的教学案例。 染色体末端的两个难题以及端粒的概念 20世纪70年代初，对DNA聚合酶特性的深入了解引申出了一个染色体的复制问题。DNA 聚合酶在复制DNA的时候必须要有引物来起始，而且它的酶活性具有方向性，只能沿着DNA5’到3’的方向合成。染色体复制之初可以由小RNA作为引物起始合成，之后细胞的修复机器启动，DNA聚合酶能够以反链DNA为模板，以之前合成的DNA为引物，合成新的DNA取代染色体中间的RNA引物。但是线性染色体最末端的RNA引物因为没有另外的引物起始，没有办法被DNA取代。所以线性染色体DNA每复制一轮，RNA引物降解后末端都将缩短一个RNA引物的长度（图1，简化的示意图，实际上染色体的DNA双链末端不会是平的）。尽管这个引物不长，但是细胞千千万万代地不断复制，如果不进行补偿，染色体不断缩短，最终就会消失。 James Watson（因为发现DNA双螺旋结构获得诺奖）最早就明确指出了这个“末端隐缩问题”，并猜想染色体也许可以通过在复制前联体（染色体末端跟末端连起来）的方式来解决末端复制的问题[1]。