药物与血浆蛋白结合的药理学研究对于药物和血浆蛋白的结合，通常的认知是二者形成的复合体是不能够实现跨膜运转的，进而使机体摄入的药物在分布、代谢、排泄及与相应的受体在结合后产生的药理效果，会以一种游离的形式进行，而游离药物在血液中发生的浓度变化是对机体内药物处置、药效起到决定性影响的因素中的重要一种。本文对药物与血浆蛋白结合的药理学基础和研究进展进行阐述，对临床的常规用药需要考虑的因素进行总结，从而能够明确药物在何种情况下需要监测游离的浓度。
1药物与血浆蛋白的结合机体
在使用药物后，药物进入机体内循环，由于结构上的差异性，就会与血细胞、血浆蛋白互相结合，形成结合型药物，而没有发生结合的药物，被称为游离药物。药物在不同的作用下进行结合，这些作用分别是共价键结合、离子键吸引、氢键结合、电荷转移、疏水性结合及范德华引力，而上述的药物结合方式是可逆的，如果结合后，药物分子发生变大的情况，就不易透膜，能够在血液中储存，然后经过血液运输，通过游离药物分布到机体的各个组织部位，进而起到治疗的作用。在血液中，多数药物能够与血浆蛋白结合，能够与血细胞结合，或者进入血细胞，当进入血细胞后，分布在血液中，继而形成了一种动态的平衡。但在上述的各种结合方式中，药物与血浆蛋白的结合会对药物的分布造成重要的影响，特别是药物结合成的蛋白组分中，白蛋白（HSA）和α1酸性糖蛋白（AGP）是2种最为重要的。
1.1结合方式
为保证药物的安全性和临床用药的有效性，人们在研究中，将药物与血浆蛋白的结合规律进行了重点研究，研究发现，药物与血浆蛋白的结合方式，对患者体内的药物浓度起到预测的作用，根据质量守恒的作用原理，药物和血浆蛋白的可逆结合要保证以下的平衡：ka=k1/k-1=1/kd（1）式（1）中，k1是结合速率常数，解离速率常数是k-1，药物-蛋白复合物结合常数是ka，解离常数是kd。该公式反应的是药物与蛋白在结合产生的亲和力的大小。高蛋白与药物结合的ka值范围在105～107mmol/L，而低蛋白结合的ka值和中等结合强度ka的值范围均在102～104mmol/L。Cu是体系中没有结合的药物浓度，Cb是体系中结合的药物浓度，P是原始蛋白浓度，也就是游离结合部位的浓度。因此，若体系中的蛋白没有与药物分子发生结合，那么P 可以认为是体系中发生结合的蛋白总浓度。若每个蛋白分子都含有n 个独立、亲和力相当的（ka）结合位点，在配体与大分子表面之间Langmuir吸附等温式如下：k1×Cu[1-Cb/（n×P）]=K-1×Cb/（n×P）（2）式（2）中，n×P得出的值大小是药物与蛋白发生结合后的容量指标，Cb/P表示的是1mol含有的与蛋白发生结合的药物分子数。式（2）在重新排列后，结合率（fb）与游离药物浓度的表达如下：fb=n×P×Ka/（1+n×Ka+Ka×Cu）（3）因此，虽然药物与蛋白的结合率随着药物浓度的变化而发生改变，呈现出浓度依赖性和饱和结合的特点，但通常情况下能够满足Ka×Cu＜1，这说明当药物浓度达到一定范围，结合率是作为常数，不因药物浓度变化受到影响，药物和血浆蛋白的结合方式是线性。根据式（3）得出的结果是在一定的条件下，药物和血浆
蛋白的结合受到药物浓度、结合的蛋白浓度和血浆蛋白的结合量的影响，以亲和力等3种因素的影响。因此，上述3种因素在机体内的变化，对药物在血浆中与蛋白结合发生变化的研究具有重要的意义。但实际上，药物与血浆蛋白结合的情况具有复杂性，可能与蛋白上多类位点相结合，并且与多种结合蛋白之间发生作用。
1.2结合位点
虽然药物在与血浆蛋白发生的结合无特异性，但二者之间发生作用的位置是在相对稳定的结合部位，而且能够随着空间构象变化。因此，在多位点结合或多个药物分子发生结合时，药物与药物之间会出现相互作用，如抑制、诱导、协同等。HSA是一条多肽链，分子量是66248，由585个氨基酸残基组成，含有35个半胱氨酸残基（Cys），除Cys34外，其余的半胱氨酸残基形成了17对二硫键，这是HSA的一级结构，而HSA的二级结构又Ι、Ⅱ、Ⅱ3个α-螺旋结构域，其中每个结构域又分为A和B2个亚结构域。试验中，人们通过药物分子与白蛋白结合的竞争抑制、白蛋白的断裂等方式，发现了血浆白蛋白上存在特定的小分子结合区域。研究发现结合位点共归为6类，现在认为结合位点在华法令结合位点和地西泮/吲哚结合位点，也就是位于亚结构域的ⅡA、ⅡA上。研究结果显示，使用高分辨率的电喷雾傅立叶变换离子回旋共振质谱解析人AGP多聚糖链，个体间的AGP存在较为明显的遗传多态性，在蛋白的氨基酸序列上，不同的基因表达产物存在差异，从而使AGP与药物分子结合后的功能发生了改变，使药物在机体内的分布和处置受到影响。
蛋白结合率相关知识 血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合的程度，即血液中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。 血浆蛋白结合率为可逆性疏松结合，结合型药物分子量增大，不能跨膜转运、代谢和排泄，并暂时失去药理活性，某些药物可在血浆蛋白结合部位上发生竞争排挤现象。药物分子与血浆蛋白结合的特点（和药物与受体蛋白结合情况相似）：具有饱和性与可逆性、结合物无活性、有竞争置换现象。 药物进入循环后，有两种形式： 结合型药物：药物与血浆蛋白结合。 特点： （1）暂时失去药理活性。 （2）体积增大，不易通过血管壁，暂时“储存”于血液中。 意义：结合型药物起着类似药库的作用。药物进入相应组织后也与组织蛋白发生结合，也起到药库作用，影响药物作用和作用维持时间长短，一般蛋白结合率高的药物体内消除慢，作用维持时间长。 游离型药物：未被血浆蛋白结合的药物。 特点：能透过生物膜，进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄。 药物与血浆蛋白结合方式：
酸性药物与白蛋白结合：华法林、非甾体抗炎药、磺胺类药物主要与血浆白蛋白结合，三环类抗抑郁药、氯丙嗪也与白蛋白结合。 碱性药物与α1-糖蛋白结合：β-糖蛋白和α-酸性糖蛋白虽然量比白蛋白少很多，但在癌症、关节炎、心肌梗死等疾病中可增高，能与奎宁结合。 特点： （1）可逆性 药物与血浆蛋白的结合是可逆的，极少数是共价结合（如烷化剂）。 药物在血液中转运时，结合型与游离型药物快速达到动态平衡。游离型药物→透过生物膜→血液中游离型药物浓度降低→结合型药物，释出游离型药物。 （2）饱和性 血浆中蛋白有一定的量，与药物的结合有限，因此，药物与血浆蛋白结合具有饱和性。 当药物浓度大于血浆蛋白结合能力时→饱和→游离型药物急剧增加→毒性反应。 某些病理情况下，血浆蛋白过少（如肝硬化、慢性肾炎）、变质（如尿毒症）→药物与血浆蛋白结合减少→毒性反应。有些药物在老年人中呈现较强的药理效应，与老年人的血浆蛋白减少有关。
药物与血浆蛋白结合率的变化通过影响游离药物的浓度，从而改变药物的分布、代谢、排泄和作用靶点的结合，从而影响药物的药理作用和毒副作用。对1500种常用药物的研究表明，43%的化合物具有90%以上的血浆蛋白结合力。 中枢神经系统、炎症、肾-心血管等不同治疗领域的血浆蛋白结合率无显著性差异。唯一的例外可能是抗炎药，其中高蛋白结合量(>99%)占很高比例(26%)，而且大部分是酸。 令人惊讶的是，许多中枢神经系统药物具有血浆蛋白结合率高的特点。这项研究最引人注目的发现是，化疗药物(包括抗生素、抗病毒药物、抗真菌药物和抗肿瘤药物)中低结合药物的比例很高(77%)。低血浆蛋白结合率似乎更有利于化疗药物的设计。血浆蛋白结合的基本原理。抗凝治疗后的全血为全血。血浆是血液的液体部分(不包括细胞)。 在抗凝剂(如肝素)存在的情况下，采集新鲜血液，离心除去血细胞，获得血浆进行体外研究，血浆蛋白留在液体部分。 血清是除去凝血因子(如纤维蛋白原)的血浆，在没有抗凝剂的情况下收集。在药代动力学研究中，通常收集血浆，以便保留蛋白结合药物和游离药物，但去除细胞结合药物。许多药物与血浆蛋白、组织蛋白或体内的白蛋白、DNA等大分子物质反应，形成药物大分子复合物。药物与蛋白质聚合物结合后，分子体积变大，不能通过血管壁转运到
组织，不能被肾小球过滤，不能通过胎盘屏障，不能被肝脏代谢。进入血液的药物有的在血液中以游离形式存在，有的通过离子键、氢键、疏水键和范德华力与血浆蛋白可逆结合，形成药物血浆蛋白复合物，是药物在血浆中的储存形式，可以降低药物的分布和消除速度，维持药物的疗效。 药物的蛋白质结合不仅影响药物在体内的分布，还影响药物的代谢和排泄。药物在体内最重要的结合是蛋白质结合，主要是血浆蛋白结合。
院系：理学院专业：农药学学号：0931******* 姓名：王熠 实验三：血浆蛋白结合率的测定 1、实验目的 测定磺胺嘧啶钠在不同动物体内的血浆蛋白结合率。 2、实验原理 将蛋白置于一个隔室内，用半透膜将此隔室与另一隔室隔开。蛋白等大分子不能通过此半透膜，但系统中游离配基可自由通过。当达到平衡时半透膜两侧自由配基的浓度相等。若系统中自由配基的总量已知，测定不含蛋白隔室中自由配基的浓度，即可推算与蛋白结合的配基量。 具有游离氨基的磺胺药在酸性介质中与亚硝酸发生重氮化反应后，可与N-(1萘基）乙二胺产生偶合反应生成紫红色偶氮染料，与经过同样处理的磺胺药标准液比较，用721分光光度计比色法测出组织中和不同时间的血液中磺胺嘧啶浓度。 由于亚硝酸不稳定，在实验中，用三氯醋酸与亚硝酸钠反应制的得。 剩余的过量亚硝酸影响测定，用氨基磺酸胺分解除去。 3、实验材料 1、实验动物 兔子一只。 2、设备与器械 712分光光度计、管状半透膜（周长5cm，长约12cm）、丝线、广口瓶、移液器。 3、药物与试剂 10%磺胺嘧啶钠注射液 15%三氯醋酸溶液 0.1%亚硝酸钠溶液 0.5%氨基磺酸胺溶液 0.1%二盐酸N-（1萘基）-乙二胺溶液 磺胺嘧啶钠贮存标准液 磺胺嘧啶钠应用标准液 4、试验方法 1、试剂的制备 0.1%二盐酸N-（1萘基）-乙二胺溶液：0.5 g溶于95 %乙醇约400 mL中，再用乙醇稀释至500ml，棕色瓶于冰箱中保存 透析液（PBS）：pH7.4的0.02M 磷酸盐缓冲液，内含0.15M NaCl 磺胺嘧啶钠应用标准液：10%磺胺嘧啶钠注射液3.75μl溶于约80ml3%三氯醋酸溶液再定容于100ml容量瓶中备用 2、血浆制备
指导原则编号：Array化学药物一般药理学研究 技术指导原则
二OO四年十一月 目录 一、概述????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????2 二、基本原则????????????????????????????????????????????????????????????????????????????2 三、试验设计的基本要求???????????????????????????????????????????????4 四、主要研究内容????????????????????????????????????????????????????????????????6 五、数据处理与结果评价????????????????????????????????????????????????????????????????8 六、参考文献????????????????????????????????????????????????????????????????8 七、附录????????????????????????????????????????????????????????????????9 八、着者????????????????????????????????????????????????????????????????9 化学药物一般药理学研究技术指导原则起草说明??????????????????????????????10
4药物：用于预防、治疗、诊断疾病和控制生育的化学物质 药理学：研究药物与机体之间相互作用规律及机制的科学。 药效学：研究药物对机体作用，包括药物作用，作用机制，临床应用，不良反应。 药动学：研究机体对药物作用，包括药物在机体的吸收A，分布D，代谢M及排泄E过程。 药理学研究内容：阐明药物对机体（包括病原体）的作用和机制、在临床上的主要适应症、不良反应和禁忌症、药物体内过程和相互作用等。 临床前药理学——分为主要药理学、一般药理学、药动学和毒理学等 临床药理学——分为I、II、III、IV期临床实验 副作用：药物治疗量时出现的与治疗无关的不适反应，一般比较轻微。 毒性反应：用药剂量过大或用药时间过长而产生的对机体有害的反应，一般比较严重。 变态反应（过敏反应）：机体受药物刺激，发生异常的免疫反应 继发反应：继发于药物治疗作用后的不良反应（如二重感染） 二重感染：长期大剂量应用广谱抗生素，敏感菌被抑制，破坏了体内正常菌群生态平衡， 致使一些抗药菌和真菌乘机繁殖，造成的再次感染，又称菌群交替症。 后遗效应：停药后血药浓度虽易降低至有效浓度以下，但仍然残存的生物效应 撤药效应：长期用药突然停药后原有疾病重新出现或加重的效应 特异质反应：某些药物使少数特异质患者出现的特异性不良反应（先天缺陷疾病） 致畸作用：有些药物能有些胚胎正常发育而引起畸胎 首关效应：指口服给药后，部分药物在胃肠道，肠粘膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象 受体激动剂：与受体有较强的亲和力，有较强的内在活性物质。-部分激动剂和完全激动剂 受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，而无内在活性的药物。-竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂 非特异性药物-与药物的理化性质有关，通过改变理化条件而发挥作用 特异性药物- 最小有效量：能引起药理效应的最小剂量或浓度 最小中毒量：随着剂量的增加，效应也会相应增加，直到出现最大效应。以后若在增加剂量效应不会进一步增加，反而会出现毒性反应 极量：出现疗效的最大极量（是用药安全的最大限度） 治疗量（常用量）：介于阈值与极量之间，临床使用时对大多数患者有效，而又不会出现中毒的剂量。机体方面：年龄、性别、病理状态、个体差异和遗传因素、种属差异 药物方面：剂型、剂量、给药途径、给药时间、反复用药 耐药性：病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低 耐受性：连续用药后机体对药物的反应强度递减，增加剂量才可以保持药效不减 成瘾性：病人对麻醉药品产生了生理、心理的依赖，一旦停药后，出现严重的生理机能混乱，如停药吗啡后病人出现严重的戒断症状。 半衰期：指血药浓度下降到一半所需要的时间。 生物利用度：指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。 主要任务 新药药理学 不良反应 药物作用机制 影响药效的因素
药物与血浆蛋白结合 药物的血浆蛋白结合： 药物进入循环后首先与血浆蛋白成为结合型药物，未被结合的药物称为游离型药物。药物与血浆蛋白的结合是可逆的，结合型药物的药理活性暂时消失，结合物因分子变大不能通过毛细血管壁而暂时“储存”于血液中。药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合位点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，例如保泰松与双香豆素竞争血浆蛋白，使后者游离型浓度增高，可导致出血。 结合的特点: 可逆性结合后药理活性暂时消失：结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中，不进行分布和消除。可发生竞争置换：药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。 结合率: 药物的血浆蛋白结合量受药物浓度，血浆蛋白的质和量及解离常数的影响，各药不同而且结合率随剂量增大而减少。药理学书籍收载的药物血浆蛋白结合率是在常用剂量范围内对正常人测定的数值。 影响药物血浆蛋白结合率的因素及后果： 两药合用时发生竞争置换，如某药结合率达99%，当被另药置换而下降1%时，则游离型（具有药理活性）药物浓度在理论上将增加100%，可能导致中毒。但一般药物在被置换过程中，游离型药物会加速被消除，血浆中游离型药物浓度难以持续增高。药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白
结合，在新生儿可能导致核黄疸症。血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）时药物血浆蛋白结合率下降，容易发生毒性反应。由于血浆蛋白有限，当结合率高的药物在结合部位达到饱和后，如继续增加药量，将导致血浆中游离型药物浓度大增，引起毒性反应。
药理学名词解释 1.新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品，已经上市药品改变剂型、改变给药途径 或增加新适应征不属于新药。 2.药理学（pharmacology）：研究药物与机体相互作用及其规律的一门学科。 1.细胞色素P450：肝药酶肝微粒体的细胞色素P450酶系统是促使药物生物转化的主要酶 系统。 2.零级动力学消除：单位时间内消除向等量的药物，也称衡量消除动力学。 3.一级动力学消除：药物的消除速率与血药浓度成正比，即单位时间内消除某恒定比例的 药量。 4.首关消除（first pass elimination）：从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血 循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少。 5.首剂现象（first dose phenomenon）：又称首剂综合征或首剂现象，系指一些病人在初服 某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。 6.生物利用度（bioavailability）：药物制剂中的活性药物被全身利用的程度，包括进入 全身血液循环的剂量和速度。 7.自身诱导：有些药物本身就是它们所诱导的药物代谢酶的底物，因此在反复应用后，药 物代谢酶的活性增高，其自身代谢也加快，这一作用称自身诱导。 8.毒性反应（toxic reaction）用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应。 9.二重感染（suprainfection）长期使用四环素类等广谱抗生素后，由于敏感菌株被抑制， 使肠道内菌群间的相对平衡被破坏，不敏感的细菌大量繁殖，而引起的继发性感染。10.后遗效应（residual effect）停药后血药浓度虽已降至有效浓度之下，但仍残存的生物 效应。 11.最大效应（效能，maximal effect）药物引起的最大效应。 12.效价（potency）产生相同效应所需的剂量或浓度大小。 13.极量出现疗效的最大剂量。 14.半数致死量LD50使群体动物死亡50%时的剂量。 15.半数有效量ED50产生最大效应的50%时所需要的剂量。 16.最小中毒量LD5 使群体动物死亡5%时的剂量。 17.最大治疗量ED95产生最大效应的95%的剂量。 1.治疗指数(therapeutic index)：治疗指数= LD50/ED50，药物的半数致死量（LD50） 和半数有效量（ED50）的比值，代表药物的安全性，此数值越大越安全。 2.竞争性拮抗药（competitive antagonist）：能与激动药竞争相同受体，其结合是可逆 的。 3.非竞争性拮抗药（competitive antagonist）：指拮抗药与受体结合是相对不可逆的。 4.受体向上调节:指受体周围生物活性物质的浓度低于正常或长期使用拮抗剂后, 受体数 目及敏感性增高的现象。也称为上增性调节。 5.受体向下调节:指受体周围生物活性物质的浓度过高或长期使用激动剂后，受体数目及 敏感性降低的现象。 6.PD2 7.PA2 8.首关效应（first-pass effect）：口服药物在胃肠道吸收后，经门静脉到肝脏，有些药物在
西藏大学12级护理本科班雷顺 第一章药理学总论——绪言 1．药理学：是研究药物与机体或病原体相互作用的规律和原理的一门学科。 2．药物效应动力学（药效学）：主要研究药物对机体的作用及其作用机制 3．药物代谢动力学（药动学）：药物在机体的影响下所发生的变化及其规律。其目的是：确定药物在作用部位能否达到安全有效的浓度。 4．药物：用于预防诊断或治疗人的疾病，有目的的调节人的生理机能，并规定有适应症、用法、用量的物质。 5．药理学的学科任务：①阐明药物的作用及作用机制；研究开发新药；为其他生命科学研究提供科学依据和研究方法。 6．药理学实验方法：实验药理学方法；实验治疗学方法；临床药理学方法 第二章药物代谢动力学 7．药物作用：药物对机体的初始作用，是动因。 8．药理效应：机体器官原有功能水平的改变，功能提高称为兴奋，功能降低称为抑制。 9．药物作用的选择性：在一定剂量下，药物对不同组织器官的差异性。 选择性产生的原因：药物分布不均匀；组织对药物的反应性不同；由药物的化学结构决定（根本原因）。 选择性的意义：选择性高，针对性强，副作用少，应用范围窄；选择性低，针对性弱，副作用多，应用范围广。 10．治疗效果（疗效）：药物作用的结果有利于改变患者的生理、生化功能或病理过程，使患者的机体恢复正常。 11．对因治疗：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。 12．对症治疗：用药目的在于改善症状。 13．祖国医学提倡：急则治其标，缓则治其本，标本兼治。为临床实践应遵循的原则。 14．首关消除：是指口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠粘膜及肝脏时，部分可被代谢灭活而进入体循环的药量减少，药效降低。 15．肝肠循环：被分泌到胆汁内的的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排出，经胆汁入肠腔的药物可经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环。 16．半衰期：指血药浓度降低一半所需要的时间。 17．生物利用度：是表示药物经血管外给药活性成分到达体内循环的程度和速度的一种量度，它是用于评价药物制剂质量、保证药品安全有效的重要参数。 18．不良反应：药物的一些与治疗无关的作用有时会引起对病人不利的反应。按其性质可分为：副作用、毒性反应、变态反应、继发性反应、后遗效应、致畸作用、停药反应。三致反应包括致畸胎、致癌与致突变，均属于慢性毒性范畴。 19．副作用：用治疗量药物后出现的与治疗无关的不适反应。 20．效价：某一物质引起生物反应的功效单位,可用理化方法检测,也可用生物检测方法测定；或生物制品活性（数量）高低的标志，通常采用生物学方法测定。
药理学 课程特点：强化冲刺班，课时约13个小时； 课程要求：听课——考点、重点、难点； 记忆——表格、结构图、顺口溜； 练习——做题目 课前导入： 第一节绪言 第二节药效学 第三节药动学 第一节绪言 单元细目要点要求 绪言1.药理学的任务及内容药理学、药效学、药动学、临床药理学熟练掌握 2.新药的药理学临床前药理研究，临床药理研究掌握 一、药理学的任务和内容 （一）药理学的概念：研究药物和机体相互作用的规律和原理的基础学科。 药物机体 药物：用于预防、治疗和诊断疾病的物质； 可来源于植物、动物或矿物； 或人工合成其有效成分； 机体：有机整体； 离体组织器官； 培养的细胞； 病原微生物。 （二）药理学的研究内容： 1.药物效应动力学：简称药效学，主要研究药物对机体的作用及其规律，阐明药物防治疾病的机制。 2.药物代谢动力学：简称药动学，主要研究机体对药物处置的过程。包括药物在机体内的吸收、分布、 生物转化（或称代谢）、排泄及血药浓度随时间而变化的规律。 二、新药药理学 新药——我国《药品注册管理办法》规定： 新药指未曾在中国境内上市销售的药品，已生产的药品若改变剂型、改变给药途径、改变制造工艺或增 加新的适应症，亦按新药管理。 1.临床前药理研究（以非人体为研究对象） （1）主要药效学； （2）一般药理学：对呼吸系统、循环系统、中枢神经系统的影响； （3）毒理学研究： 急性毒性；长期毒性；一般毒性； 特殊毒理：致癌、致畸、致突变；
（4）药动学（药代研究）。 2.临床药理研究（以人体为研究对象）： （1）I期临床试验：20～30例健康志愿者进行初步的药理学及人体安全性试验，观察人体对新药的耐 受程度和药代动力学。 目的：为制定临床给药方案提供依据。 （2）II期临床试验：随机双盲对照试验，病例不少于100例。 目的：观察新药的有效性和安全性，推荐临床给药剂量。 （3）Ⅲ期临床试验：上市前的多中心临床试验，病例不少于300例。 目的：对新药的有效性和安全性进行社会性考察。 （4）Ⅳ期临床试验（售后调研）：上市后监测，长期广泛考察药物的有效性和安全性，发现不良反 应。 第二节药效学 二、药效学 1.药物的基本作 用 药物治疗的选择性，治疗作用，药物不良反应的分类及概念：副 作用，毒性反应、变态反应、继发反应、后遗效应、致畸作用 2.受体理论 （1）受体的概念、特性、类型和调节方式 （2）受体学说 3.药效学概述 （1）亲和力、内在活性、激动剂、拮抗剂、竞争性拮抗剂、非 竞争性拮抗剂 （2）药物的构效关系和量效关系及相关概念：最小有效量、作 用强度、效能、最小中毒量、极量、量反应、质反应、半数有效 量、半数致死量、治疗指数、安全指数、安全界限 药效学 4.影响药效的因 素 （1）机体方面的因素：年龄、性别、遗传、个体差异、种属差 异等 （2）药物方面的影响：剂型、剂量、给药途径、反复用药和药 物相互作用 （3）耐受性、抗药性、依赖性、成瘾性等 一、药物的基本作用 1.药物作用的选择性 机体各组织对药物的敏感性不同，药物对某些组织器官有作用或作用强，而对另外一些组织器官无作用 或作用弱，称为药物作用的选择性。 选择性是相对的，选择性高的药物，使用时针对性强；选择性低的药物，使用时针对性不强，作用范围 广，但不良反应较多。 2.药物作用的两重性 治疗作用——凡能达到防治效果的作用称为治疗作用。 不良反应——不符合用药目的，对患者不利的作用。 ①副作用：药物本身固有的，在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的反应。 ◇特点：治疗作用与副作用是相对的；取决于药物的选择性。 ②毒性反应：药物剂量过大或用药时间过长所引起的机体损伤性反应。 ◇急性毒性：用药后立即出现。多损害循环、呼吸和神经系统。
药物与血浆蛋白结合具有( )。 A．可逆性 B．不可逆性 C．竞争性抑制现象 D．竞争置换现象 E．饱和性 解析：药物的血浆蛋白结合指的是药物进入循环后首先与血浆蛋白成为结合型药物，未被结合的药物称为游离型药物。药物与血浆蛋白的结合是可逆的，结合型药物的药理活性暂时消失，结合物因分子变大不能通过毛细血管壁而暂时“储存”于血液中。药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合位点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，例如保泰松与双香豆素竞争血浆蛋白，使后者游离型浓度增高，可导致出血。 结合的特点: 可逆性 结合后药理活性暂时消失：结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中，不进行分布和消除。 可发生竞争置换：药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。 结合率:
药物的血浆蛋白结合量受药物浓度，血浆蛋白的质和量及解离常数的影响，各药不同而且结合率随剂量增大而减少。药理学书籍收载的药物血浆蛋白结合率是在常用剂量范围内对正常人测定的数值。 影响药物血浆蛋白结合率的因素及后果： 两药合用时发生竞争置换，如某药结合率达99%，当被另药置换而下降1%时，则游离型（具有药理活性）药物浓度在理论上将增加100%，可能导致中毒。但一般药物在被置换过程中，游离型药物会加速被消除，血浆中游离型药物浓度难以持续增高。药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，在新生儿可能导致核黄疸症。血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）时药物血浆蛋白结合率下降，容易发生毒性反应。由于血浆蛋白有限，当结合率高的药物在结合部位达到饱和后，如继续增加药量，将导致血浆中游离型药物浓度大增，引起毒性反应。
前言 依据游离药物假说的基本内容，只有游离态的药物才能发挥药物浓度基本已经形成共识，在药物发现阶段我们是否可以通过结构修饰增加药物的游离比例（fraction of unbound, fu）来达到增加游离药物浓度的目标？理解该问题有利于早期化合物的高效筛选，避免陷入迷宫。常规情况下，从DMPK的角度来看，血浆蛋白结合率（plasma protein binding, PPB）不适合作为主要的筛选指标，因为同时有理论认为只有游离态药物才能被清除。下文将就这一问题从理论分析和实验数据两个角度进行阐述，以期助于大家理解PPB的合理运用。 1 理论分析 基于游离药物才能发挥药效的理论，我们可以已基本确定我们药物发现阶段的最终目标是拿到有合适的Cu或AUCu的化合物。一般Cu和AUCu 用下式表示： Cu=fu*C AUCu=AUC*fu， 大多药物的PK/PD关系为AUCu驱动，后文我们将以口服药物的AUCu的计算为例进行解读。下式为AUC和AUCu计算方法，。 AUC=Dose*F/CL AUCu= fu*Dose*F/CL 同时基于只有游离药物浓度才能被清除的理论，假设药物的清除主要依赖肝脏代谢，依据well-stirred模型，假设药物吸收良好，吸收比例分数Fa=1，无肠道代谢，则CL和F则可换算为下式，。
CL=Q*fu*Clint/(Q+fu*Clint)， F=1-ER=1-CL/Q= Q /(Q+fu*Clint) 此处Q为肝血流速率，Clint为固有清除率；将CL和F的换算值带入方程AUC=Dose*F/CL和AUCu= fu*Dose*F/CL中，即可得： AUC=Dose/fu/Clint AUCu= Dose/Clint 到这里就可以发现虽然AUC与fu有着相反的关系，但是AUCu与fu 半毛钱关系没有，仅与Clint有关，Clint反映的正是化合物的代谢稳定性，这也就是代谢稳定性能够经常作为T1级别的筛选指标的原因。如果把fu 作为主要的筛选指标，你会发现fu高了，Clint不变基础上，AUC确实会高了，但是在代谢稳定性和吸收没改善的同时，AUCu可能一直没怎么变化，就会陷入魔力的转圈当中。 2 实验数据 最直观的数据就是统计上市药物的PPB情况，尝试找找PPB与各个PK参数的关联性，以理解PPB的作用。下图为Goodman & Gilman’s 统计的上市260个药物的fu值分布情况，可以发现fu的值与其是否能成功开发没有必然的联系，各类结合性质的药物均有成功案例。
药物的血浆蛋白结合： 药物的血浆蛋白结合指的是药物进入循环后首先与血浆蛋白成为结合型药物，未被结合的药物称为游离型药物。药物与血浆蛋白的结合是可逆的，结合型药物的药理活性暂时消失，结合物因分子变大不能通过毛细血管壁而暂时“储存”于血液中。药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合位点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，例如保泰松与双香豆素竞争血浆蛋白，使后者游离型浓度增高，可导致出血。 结合的特点: 可逆性 结合后药理活性暂时消失：结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中，不进行分布和消除。 可发生竞争置换：药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。 结合率: 药物的血浆蛋白结合量受药物浓度，血浆蛋白的质和量及解离常数的影响，各药不同而且结合率随剂量增大而减少。药理学书籍收载的药物血浆蛋白结合率是在常用剂量范围内对正常人测定的数值。 影响药物血浆蛋白结合率的因素及后果： 两药合用时发生竞争置换，如某药结合率达99%，当被另药置换而下降1%时，则游离型（具有药理活性）药物浓度在理论上将增加100%，可能导致中毒。但一般药物在被置换过程中，游离型药物
会加速被消除，血浆中游离型药物浓度难以持续增高。药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，在新生儿可能导致核黄疸症。血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）时药物血浆蛋白结合率下降，容易发生毒性反应。由于血浆蛋白有限，当结合率高的药物在结合部位达到饱和后，如继续增加药量，将导致血浆中游离型药物浓度大增，引起毒性反应。
在dxy潜水很久，没有自己发过帖子，这是第一篇。 我也是学药理的，下个月就要博士论文答辩了。 发现这个版面的各位，硕士占多数，也有许多学校的老师，医药公司的等，是一个群英荟萃的地方。但是，总感觉版面上的内容有些流于表浅。 我药理学了五年，影响因子2，3分的SCI文章也发了有几篇，版面上某位站友翻译的一篇文章摘要就是本人做的。秋天就要去USA做postdoc了，因此，对药理学也有一点点自己的看法。 不才，说几句，希望大家多包容，不要说我狂妄就好。 1. 我国的医药公司现状。版面上有许多关于方法学的东西。在公司里面搞药理实验，简单。现在许多公司有点东西也就委托给各个大学的药理系做了，单独有药理部的很少很少。交给大学做，多轻松，给点钱就行了。以后的发展方向肯定是公司要逐渐占到新药研发的重头，但是还需要时间，也许几十年吧。所以，现在在公司搞是没有什么搞头的。Squibb公司每年的研发费用是多少？20亿美金左右。他的pharmaceutical research institute雇员是多少？5800多人。多是名牌大学毕业，有过几年postdoc经历的人。从化合物合成到筛选，到一般药理到1I,II,III期临床，是流水线。国内的药厂，几十年能赶上呢？天知道。国内本来就是药厂众多，各自为营，互相倾轧，说到底，是没有前途的。也有人说，现在市场竞争这么激烈，优胜劣汰，很快就会有强者脱颖而出的，很有希望呢。本人不敢苟同。现在的企业，都是急功近利的，多是想挣了钱就走人的，他才不管药厂以后能不能生存呢。国内的药厂，或者是国有企业，或者是家族企业，这个本质就决定了，国内药厂是不会重视自主开发的。仿制一个药，或者从研究所里买个现成的，卖几年就拉倒。在公司做的同志，郁闷不郁闷，你们自己都清楚。我的师弟师妹硕士毕业，几个都去了药厂，没有一个是做药理实验的。药品申报，CRA诸如此类的公司居多。 2. 我国的基础药理学研究，我在某一个回帖中也有所涉及。总之是：很弱很弱。药理学在中国发展了快100年了。有什么是能够拿出手去的？（青蒿素和青蒿琥酯除外，那是许多科研人员共同多年努力的结果,也是时代的产物，***需要的结果）。现在的药理科研，就是教授们混国家的钱玩罢了。谁公关能力强谁就搞的多，谁就名利双收。呵呵，不指名道姓的说了，某研究所的国家某中心的主任，国家投了那么多钱进去，六七年了，什么东西都没出来，自己却一路平步青云。这样的例子比比皆是。关键是国家的科研评价体系有问题，所谓适者生存嘛，他们也是没有办法。所以，想混日子是好混的，想施展抱负，一腔热血地要作出多
药物与血浆蛋白结合的药理学研究对于药物和血浆蛋白的结合，通常的认知是二者形成的复合体是不能够实现跨膜运转的，进而使机体摄入的药物在分布、代谢、排泄及与相应的受体在结合后产生的药理效果，会以一种游离的形式进行，而游离药物在血液中发生的浓度变化是对机体内药物处置、药效起到决定性影响的因素中的重要一种。本文对药物与血浆蛋白结合的药理学基础和研究进展进行阐述，对临床的常规用药需要考虑的因素进行总结，从而能够明确药物在何种情况下需要监测游离的浓度。 1药物与血浆蛋白的结合机体 在使用药物后，药物进入机体内循环，由于结构上的差异性，就会与血细胞、血浆蛋白互相结合，形成结合型药物，而没有发生结合的药物，被称为游离药物。药物在不同的作用下进行结合，这些作用分别是共价键结合、离子键吸引、氢键结合、电荷转移、疏水性结合及范德华引力，而上述的药物结合方式是可逆的，如果结合后，药物分子发生变大的情况，就不易透膜，能够在血液中储存，然后经过血液运输，通过游离药物分布到机体的各个组织部位，进而起到治疗的作用。在血液中，多数药物能够与血浆蛋白结合，能够与血细胞结合，或者进入血细胞，当进入血细胞后，分布在血液中，继而形成了一种动态的平衡。但在上述的各种结合方式中，药物与血浆蛋白的结合会对药物的分布造成重要的影响，特别是药物结合成的蛋白组分中，白蛋白（HSA）和α1酸性糖蛋白（AGP）是2种最为重要的。 1.1结合方式
为保证药物的安全性和临床用药的有效性，人们在研究中，将药物与血浆蛋白的结合规律进行了重点研究，研究发现，药物与血浆蛋白的结合方式，对患者体内的药物浓度起到预测的作用，根据质量守恒的作用原理，药物和血浆蛋白的可逆结合要保证以下的平衡：ka=k1/k-1=1/kd（1）式（1）中，k1是结合速率常数，解离速率常数是k-1，药物-蛋白复合物结合常数是ka，解离常数是kd。该公式反应的是药物与蛋白在结合产生的亲和力的大小。高蛋白与药物结合的ka值范围在105～107mmol/L，而低蛋白结合的ka值和中等结合强度ka的值范围均在102～104mmol/L。Cu是体系中没有结合的药物浓度，Cb是体系中结合的药物浓度，P是原始蛋白浓度，也就是游离结合部位的浓度。因此，若体系中的蛋白没有与药物分子发生结合，那么P 可以认为是体系中发生结合的蛋白总浓度。若每个蛋白分子都含有n 个独立、亲和力相当的（ka）结合位点，在配体与大分子表面之间Langmuir吸附等温式如下：k1×Cu[1-Cb/（n×P）]=K-1×Cb/（n×P）（2）式（2）中，n×P得出的值大小是药物与蛋白发生结合后的容量指标，Cb/P表示的是1mol含有的与蛋白发生结合的药物分子数。式（2）在重新排列后，结合率（fb）与游离药物浓度的表达如下：fb=n×P×Ka/（1+n×Ka+Ka×Cu）（3）因此，虽然药物与蛋白的结合率随着药物浓度的变化而发生改变，呈现出浓度依赖性和饱和结合的特点，但通常情况下能够满足Ka×Cu＜1，这说明当药物浓度达到一定范围，结合率是作为常数，不因药物浓度变化受到影响，药物和血浆蛋白的结合方式是线性。根据式（3）得出的结果是在一定的条件下，药物和血浆
现代药理学研究方法作业 3110103759 药学1101班邵鑫 1、简述常用的检测凋亡的药理学研究方法？ （1）双重荧光素染色 细胞发生凋亡时,胞膜的通透性增加,但其程度介于正常细胞和坏死细胞之间。根据这一特点,可采用荧光素染色、流式细胞仪检测来区分正常细胞、坏死细胞和凋亡细胞。YOPRO-1(YP)是一种膜不通透型DNA交联荧光染料。在细胞凋亡的早期,当细胞膜通透性发生微小变化时,YP可进入细胞核而与DNA结合,产生绿色荧光。碘化丙啶(PI)是一种核酸染料,它不能透过完整的细胞膜,但能够透过凋亡中、晚期的细胞和死细胞的细胞膜而使细胞核染色。应用YP与PI联合染色可将细胞区分为正常细胞(YP-/PI-)、早期凋亡细胞(YP+/PI-)、中晚期凋亡细胞和坏死细胞(YP/PI)。 （2）DNA断裂 当细胞凋亡或坏死时,核内DNA均发生断裂,高分子量DNA减少,小分子量DNA片段增多并且出现在胞质内。但凋亡细胞DNA断裂点有规律地发生在核小体之间,出现长度为180~200bp的DNA片段,电泳时呈现阶梯状条带;而坏死细胞的DNA断裂点无规律性,产生的杂乱片段在电泳时呈现模糊的连续性条带。利用此特征可以确定群体细胞的凋亡,并可与坏死细胞相区别。 （3）原位末端检测技术 此技术是指将细胞(或组织)固定后,应用标记的脱氧尿苷三磷酸(dUTP)在原位检测DNA裂解点的技术。DNA片段原位末端检测技术又可分为两种:脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法(TUNEL)和原位切口平移(,ISNT)技术。TUNEL法的作用原理是,在细胞凋亡时,染色质DNA双链断裂或单链断裂而产生大量的粘性3c-OH端,在脱氧核糖核苷酸末端转移酶的作用下,将脱氧核糖核苷酸(多为dUTP)与荧光素、过氧化物酶、碱性磷酸酶或生物素形成的衍生物标记到DNA的3c-OH端,可通过酶联显色或荧光检测定量分析结果。 （4）连接介导的PCR检测DNA梯形片段 当凋亡细胞数量少以及检测样品量小(如活体组织切片)时,无法直接应用琼脂糖电泳观察凋亡细胞核DNA的变化。Clontech公司的LM-PCRLadderAssayKit 借助特异性接头,通过LM-PCR专一性地扩增核小体的梯形片段,从而可提高凋亡检测的灵敏度。亦可采用LM-PCR对凋亡细胞进行半定量分析。 （5）膜联蛋白Ⅴ法 磷脂酰丝氨酸(PS)正常位于细胞膜的内侧,但在细胞凋亡的早期,PS可从细胞
血浆是一种水溶液，包含92%的水，7%的蛋白质以及1%的其它物质（比如无机盐），总共占到人体血液的55%的组分。药物与血浆蛋白的结合（Plasma Protein Binding, PPB）会降低血液循环系统中自由药物浓度，从而影响渗透到组织细胞到达药物靶点的治疗能力，或者影响肾脏的消毒能力。 因此，PPB的结合事件会影响药物在体内的活性代谢时间和毒副作用，患者的其他药物，食物和病理状况的共同给药可以显着改变药物的结合百分比，并可能导致严重后果。 药物分子可以通过多种方式与血浆蛋白结合，而且血浆蛋白结合作用是可逆的，主要取决于疏水作用和静电作用，比如vdW作用和氢键。血浆蛋白结合药物与游离态药物的浓度达成动态平衡，这个可逆平衡过程会强烈影响各种药理学性质，比如分布体积，药物清除率，和消除，以及药理效应。因为只有一部分游离药物可以跨过细胞膜，高蛋白结合能力的药物比低蛋白结合能力的药物有更长的半衰期。结合到血浆蛋白上的药物越多，发挥治疗作用的游离药物的比例越小。血浆蛋白对药物的结合能力是评估药动力学特点的一个非常重要的性质，评估游离药物在组织器官和血液中的比例是药物设计中的一个有价值的科学问题。 血浆蛋白主要包括白蛋白、球蛋白、凝血因子和调节蛋白，最重要的药物结合蛋白是白蛋白和α1-酸性糖蛋白，其次是脂蛋白。其中，白蛋白的浓度最高（600μM），是血浆中的主要药物结合组
分（人类血清白蛋白，HSA，human serum albumin）；其次是α-酸性糖蛋白（AAG，α-acid glycoprotein，α-也叫做乳清类粘蛋白），12-30μM，和脂蛋白（lipoproteins，也叫做γ-球蛋白）。关于药物结合HSA和AAG的研究工作是最多的。 白蛋白是人类血浆蛋白中的主体组分（600 μM），含量占到总血浆蛋白的60%。白蛋白(HSA),是人血浆中含量最丰富的一种蛋白质,能与许多内源性和外源性化合物结合,是一种重要的存储和转运蛋白。白蛋白有多个疏水性的结合位点（对脂肪酸来说总共有8个），585个残基组成，含有35个半胱氨酸，17对二硫键。HSA可以分为3个结构域，每个结构域有2个亚结构域。分别为IA，IB，IIA，IIB，IIIA，IIIB。尽管HSA有8个结合位点，能够以不同的结合强度，来结合内源性和外源性化合物；通常只有两个主要的HSA结合位点，用来结合配体，并且倾向于结合酸性药物。 Sudlow等人指出HSA主要有两个输水腔组成的药物结合位点，分别称为位点I和位点II，其中位点I位于IIA区域，称为法华令位点；位点II位于IIIA区域，称为吲哚结合位点。位点I倾向于结合体积较大的杂环阴离子（比如法华林，warfarin），位点II倾向于结合体积小的芳环羧酸分子（比如，布洛芬，ibuprofen）。位点II 由6个alpha螺旋组成，与位点I有拓扑结构相似性，除了主腔室外还有一个亚腔室，入口处有一个极性区域，是脂肪酸的强结合位点。与位点I相比，位点II的空腔溶剂较小，空间较狭窄，但由于IIIA区
抗菌药物antibacterial drugs：由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生的，能杀灭或抑制其他微生物的物质。 耐药性(Drug resistance)。是指病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低 生物利用度（bioavailability，F）是指药物被机体吸收进入血液循环的相对量和速率， 二重感染superinfections长期口服或注射使用广谱抗生素时，敏感菌被抑制，打破了体内正常菌群生态平衡被打破，不敏感菌乘机大量繁殖，造成新的感染。 抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）所产生的能灭活或抑制其他病原微生物及肿瘤细胞的的化学物质 化学治疗（chemotherapy）指对病原体以及癌细胞等所致疾病的德药物治疗。 首关消除（first pass elimination)从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少，这种作用称为首关消除。 肝肠循环(enterohepatic cycle)。指经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。 药理学(pharmacology)是研究药物与机体相互作用及其规律和作用机制的一门学科。 副作用(side effect) 定义：与主要作用同时产生的继发效应。这种效应不一定是相反的效应，但常是不必要的或毒性的。 后遗效应（after effect）指停药以后，血浆药物浓度下降至有效水平以下所发生的不良反应。 停药反应（Withdrawal Reaction）又称撤药综合征，系指骤然停用某种药物而引起的不良反应 治疗指数(therapeutic index)通常将半数致死量（LD50）／半数有效量（ED50）的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。 受体向上/下调节（receptor up/down regulation)长期使用拮抗/激动药药可以使受体的密度和敏感性增高/降低的现象 吸收(absorption)药物从给药部位进入血液循环的过程称吸收， 化疗指数（chemotherapeutic index，CI）是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，常以化疗药物的半数动物致死量LD50与治疗感染动物的半数有效量ED50之比来表示：LD50/ ED50
1药物与血浆蛋白结 合
1药物与血浆蛋白结合（c）。A是不可逆的B．加速药物在体内的分布C．是疏松和可逆的D．促进药物排泄E．无饱和性和置换现象2某弱酸性药在pH为5时约90%解离，其pKa值为（c）。A．6 B．5 C．4 D．3 E．2 3吸收最慢的是（d）。 A．口服给药 B．静脉注射 C．舌下含服 D．经皮给药 E．吸入给药 4主动转运的特点是（a）。 A．需要载体，消耗能量 B．需要载体，不消耗能量 C．消耗能量，无饱和性 D．无饱和性，有竞争性抑制 E．不消耗能量，无竞争性抑制 5对消除半衰期的认识不正确的是（b）。 A．药物的血浆浓度下降一半所需的时间 B．药物的组织浓度下降一半所需的时间 C．临床上常用消除半衰期来反映药物消除的快慢 D．符合零级动力学消除的药物，其半衰期与体内药量有关 E．一次给药后，经过5个半衰期体内药物已基本消除 使激动剂的量效曲线平行右移，最大效应不变的是（e）。 A．拮抗剂 B．激动剂 C．部分激动剂 D．非竞争性拮抗剂 E．竞争性拮抗剂 某药的半衰期为10小时，一次给药后从体内基本消除的时间是（a）。 A．约50小时 B．约30小时 C．约80小时 D．约20小时 E．约70小时 血药浓度已降到有效浓度以下时为（d）。 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除谢谢2
A．潜伏期 B．持续期 C．失效期 D．残留期 E．消除半衰期 与受体有亲和力但无内在活性的是（a）。 A．拮抗剂 B．激动剂 C．部分激动剂 D．非竞争性拮抗剂 E．竞争性拮抗剂 血药浓度维持在最低有效浓度之上的时间是（b）。 A．潜伏期 B．持续期 C．失效期 D．残留期 E．消除半衰期 副作用是在哪种剂量下产生的不良反应（b）。 A．最小有效量 B．治疗剂量 C．大剂量 D．阈剂量 E．与剂量无关 消除半衰期的长短取决于（b）。 A．药物的吸收速率 B．药物的消除速率 C．药物的转化速率 D．药物的转运速度 E．药物的分布速率 长期使用肾上腺皮质激素停药后，表现为肾上腺皮质功能低下属于（d）。 A．变态反应 B．特异质反应 C．停药反应 D．后遗效应 E．快速耐受性 可能有首关消除的是（a）。 A．口服给药 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除谢谢3