刚刚！！发布仿制药一致性评价现场检查-企业指南 为规范仿制药一致性评价现场检查工作，持续提高检查工作质量和效率，在原国家食品药品监督管理总局仿制药质量和疗效一致性评价相关文件的框架下，核查中心组织起草了《企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品药学研制现场检查要求》和《企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品生产现场检查要求》，现向社会公开征求意见。请于2018 年5 月3日前将有关意见或建议以电子邮件形式反馈至核查中心。真诚感谢一直以来对我中心工作的支持。原国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（暂）2018 年4 月2 日企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品药学研制现场检查要求（草案） 一、前言为保证开展质量和疗效一致性评价的仿制药品药学研制现 场检查工作的质量和效率，特制定本要求，本指南仅代表食品药品审核查验中心目前对相关事宜的考虑，将根据对检查工作的政策要求适时进行调整。本指南所提及的仿制药具体指：化学药品新注册分类实施前批准上市的需开展一致性评价的仿制药。本指南所指的检查要求主要包括：申请人在接受现场检查时，需提前准备的与产品注册、研制现场相关的资料和人员要求。 二、资料要求 （一）首次会议企业汇报资料首次会议需要生产企业以幻灯片的形式介绍如下内容：药品研制基本情况（如属委托，应说明被委托研究单
位基本情况）。 研制所涉及的批次（含批）批量用途，研制批次（含批）生产的地址、生产线、时间地点、使用量和剩余量等。研制批次（含批）所用处方生产工艺、原辅料包装材料来源及标准、生产线（设备设施）、产品质量标准（含中间控制标准）等是否与已上市/拟上市商业化生产规模的批次一致。参比制剂的来源、采购和使用情况。药品和参比制剂体外研究的对比研究情况，研究时间、批号和研究结果 药品关键质量属性（含稳定性）研究情况。 （二）检查时需事先准备的文件（尽可能提供原始文件）接受现场检查品种仿制药质量和疗效一致性评价全套注册申报资料。 委托研究协议和质量协议，如有。参比制剂的来源及证明，如购买发票、赠送证明等。参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等。参比制剂的接收、发 放、使用记录或凭证。 药品相关研究记录，包括：* 处方工艺研究原始记录，如有；* 样品试制相关原始记录；* 质量研究相关原始记录；* 体外评价及稳定性研究的相关原始记录；* 仪器设备使用记录；* 纸质图谱及电子图谱。药品检验方法确认或验证资料。 稳定性试验方案及报告。体外研究总结报告。 溶出度仪的验证资料。研究用的剩余样品情况（不应销毁）。 三、人员要求与药物研制相关工作人员应在岗配合检查工作，包括：
附件2 仿制药质量和疗效一致性评价 生产现场检查指导原则 为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）申请的生产现场检查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。 一、目的 一致性评价生产现场检查是对申报品种的生产条件和能力及其动态生产过程进行检查，确认相关生产和质量控制活动与申报的处方、生产工艺、生产条件、质量标准的一致性，以及药品生产是否符合《药品生产质量管理规范》要求。 二、组织 （一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价现场检查的统筹和监督管理。 （二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责指导全国一致性评价现场检查工作，负责组织对境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品进行检查；对进口仿制药品的境外生产现场进行抽查。 （三）省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内一致性评价药品的生产现场检查。 三、程序 —1 —
（一）国内仿制药品 1.申请人提交《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》时，同时提交生产现场检查申请，应包括《生产现场检查申请表》（附1-1）a、《现场主文件》（清单见附1-2） c、《生产现场检查准备情况》（附1-3）g，涉及多个生产场地的，应予详细说明。 2.申请人应在现场检查期间安排申报品种的动态生产。 3.省级食品药品监督管理部门原则上应在接收/受理申报资料后30日内组织生产现场检查。 应对《生产现场检查申请表》、现场检查准备情况的内容进行审核，并参考现场主文件基于品种的工艺和风险制定检查方案。与申请人沟通检查品种的现场生产安排情况，申请人应在现场检查期间安排申报品种的动态生产，应当至少对每个申报品种（规格）的一个批次的动态生产情况进行现场检查。检查准备工作完成后，应发出现场检查通知明确检查员、检查时间等信息，并要求申请人安排动态生产。 4.检查组一般由2—3名检查员组成，原则上至少包含1名药品GMP检查员。检查组按照检查方案开展检查，并完成生产现场检查报告（附2）h。检查组现场对连续生产的三批产品进行抽样，应包含现场检查动态生产批次的产品，现场封签（封签样式详见附3）j，填写《生产现场检查抽样记录单》（附4）l、《生产现场检查抽样检验通知书》（附5）o。由申请人将所抽样品及申报资料送一致性评价办公室指定的药品检验机构进行复核检验。 5.省级食品药品监督管理部门对《生产现场检查报告》进行审核。 6.涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》执行。 （二）进口仿制药品 1.申请人提交生产现场检查申请时，应填写《生产现场检查申请表》（附1-1）及—2 —
附件1 仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南 （需一致性评价品种） 一、适用范围 国产仿制药，进口仿制药。 二、资料接收/受理部门 由国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心（简称总局受理和举报中心）接收/受理。 三、申报资料基本要求 （一）申请表的整理 1.种类与份数要求 药品补充申请表三份，一份为原件。 2.依据《关于启用新版药品注册申请表报盘程序的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第182号）要求，申请表的填报须采用国家食品药品监督管理总局统一发布的填报软件，提交由新版《药品注册申请表报盘程序》生成的电子及纸质文件。（确认所用版本为最新版〔以最新发布的公告为准〕，所生成的电子文件的格式应为RVT\MRT文件。各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，所有页码应加盖各申请人或注册代理机构骑缝章。）
3.填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。 （二）申报资料的整理 1.申报资料一式三套，其中一套为原件,复印件应与原件内容保持完全一致。每套装入相应的申请表。 2.每套资料装入独立的档案袋，档案袋使用足够强度牛皮纸，以免破损。档案袋封面应注明：申请分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件、联系人、联系电话、手机、联系地址、邮政编码、申请人机构名称，并由申请人或注册代理机构逐袋加盖公章。 3.申报资料首页应为申报资料项目目录，目录中申报资料项目编号及项目名称均应参照《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第100号，以下简称2017年第100号公告）等有关公告通告中规定的要求提供。 4.套内各项申报资料应设独立封面，标明药品名称、资料项目编号、资料项目名称、研究单位及人员有关项目（如适用）、各申请机构名称（注册代理机构如适用）等。右上角注明资料项目编号，并由申请机构或注册代理机构逐项加盖公章。 5.资料和文件统一使用A4规格纸张。申报资料所附图片须清晰易辨，不宜使用复印图片或彩色喷墨打印方式，格式体例要求详见《药品注册申报资料的体例与整理规范》（食药监办注
刚刚！！CFDI发布仿制药一致性评价现场检查-企业指南 为规范仿制药一致性评价现场检查工作，持续提高检查工作质量和效率，在原国家食品药品监督管理总局仿制药质量和疗效一致性评价相关文件的框架下，核查中心组织起草了《企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品药学研制现场检查要求》和《企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品生产现场检查要求》，现向社会公开征求意见。请于2018年5月3日前将有关意见或建议以电子邮件形式反馈至核查中心。真诚感谢一直以来对我中心工作的支持。 原国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（暂）2018年4月2日 企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品药学研制现场检查要求（草案） 一、前言 为保证开展质量和疗效一致性评价的仿制药品药学研制现场检查工作的质量和效率，特制定本要求，本指南仅代表食品药品审核查验中心目前对相关事宜的考虑，将根据CFDA 对检查工作的政策要求适时进行调整。 本指南所提及的仿制药具体指：化学药品新注册分类实施前批准上市的需开展一致性评价的仿制药。 本指南所指的检查要求主要包括：申请人在接受现场检查
时，需提前准备的与产品注册、研制现场相关的资料和人员要求。 二、资料要求 （一）首次会议企业汇报资料 首次会议需要生产企业以幻灯片的形式介绍如下内容： 药品研制基本情况（如属委托，应说明被委托研究单位基本情况）。 研制所涉及的批次（含BE批）批量用途，研制批次（含BE 批）生产的地址、生产线、时间地点、使用量和剩余量等。研制批次（含BE批）所用处方生产工艺、原辅料包装材料来源及标准、生产线（设备设施）、产品质量标准（含中间控制标准）等是否与已上市/拟上市商业化生产规模的批次一致。 参比制剂的来源、采购和使用情况。 药品和参比制剂体外研究的对比研究情况，研究时间、批号和研究结果 药品关键质量属性（含稳定性）研究情况。 （二）检查时需事先准备的文件（尽可能提供原始文件）接受现场检查品种仿制药质量和疗效一致性评价全套注册申报资料。 委托研究协议和质量协议，如有。 参比制剂的来源及证明，如购买发票、赠送证明等。参比制
口服固体制剂一致性评价药品注册现场检查存在的共性问题 本文根据国家药品监督管理局有关文件和现阶段已经进行的口服固体制剂一致性评价药品注册现场检查工作情况，结合笔者的理解，对口服固体制剂一致性评价药品注册现场检查过程中存在的共性问题进行梳理、分析和探讨，并针对发现的共性问题给出了建议，旨在为后续的被检企业现场检查工作提供更多的思路和参考。 我国是仿制药大国，现有的18.9 万个药品批文中，有95％属于仿制药。2017 年，中国的仿制药市场规模达到5000 亿元，占据中国制药企业营业收入的大头。过去中国批准上市的药品没有与原研药进行一致性评价的强制要求，导致某些仿制药在质量与疗效上与原研药存在很大差距，而且重复开发现象严重，相同仿制药的批文数量达几十个，存在严重的恶性竞争[1]。 2012 年2 月，《国家药品安全“十二五”规划》( 国发[2012]5 号) 明确指出我国“药品生产企业研发投入不足，创新能力不强，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”，要求全面提高仿制药质量，启动一致性评价工作。2015 年8 月《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》( 国发[2015]44号)、2016 年3 月《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》( 国办发[2016]8号)、《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求( 试行)》(2016 年第120号)，对仿制药一致性评价的标准、参比制剂等具体要求进一步提出了指导意见及相关的技术文件和指导原则。2017 年8 月，原国家食
品药品监督管理总局(CFDA) 发布《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》(2017 年第100 号)，指出“国家食品药品监督管理总局药品审评中心根据立卷审查情况提出有因检查和抽检的需求，由国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心统一组织进行对研制现场、生产现场或临床试验数据的有因检查或抽样。需要检验的，指定有关检验机构。有因检查工作一般在立卷审查结束后60 日内完成”，一致性评价检查工作由此展开，截至2019 年12 月，已启动300 余次检查。 口服固体制剂的一致性评价现场检查是根据原CFDA《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4 个指导原则的通告》(2017年第77 号) 进行现场检查的，研制现场核查主要是对研究情况( 药学研究、体外评价、样品试制等)进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料、数据的真实性、一致性、完整性。生产现场检查主要是对申报品种的生产条件和能力及其动态生产过程进行检查，确认相关生产和质量控制活动与申报的处方、生产工艺、生产条件、质量标准的一致性，以及药品生产是否符合《药品生产质量管理规范》要求。 本文以国家局的100 号文和77 号通告为基础和框架，对口服固体一致性评价品种研制和生产现场中部分常见问题进行了总结，希望能够为后续提交现场检查的企业提供参考。 1 关键工艺参数问题 ICH Q8 中对关键工艺参数的定义为“此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保生产产品的质量”，关键工艺参数的重点应该放在药品的质量上，在保证产品质量特性的基础上建立恰当的设
一致性评价现场检查中相关注意事项汇总 一致性评价注册申报流程 首先“一致性”是指仿制药与原研药（或“参比制剂”）的治疗等效 （therapeutically equivalent）“治疗等效”又包含了两层含义。 ?一是药学等效(pharmaceutically equivalent)，是指同样的剂型要包含同样量的原料药，并符合同样的或法定的质量标准； ?一是生物等效(bioequivalent)，是指具有同样的临床有效和安全性。 仿制药申请又称为简化新药申请，通过简单的PE/BE试验，从而免去大规模临床试验，最终实现可替换性。在开展一致性评价过程中，药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究：包括处方、质量标准，晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研宾以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。 具体流程如下：
一致性评价生产现场检查程序 申报前： 需要提交一下资料： 《生产现场检查申请表》；《现场主文件》；《生产现场检查准备情况》审评中 做好核查准备： 1、首次会PPT 2、现场需要准备的文件 检查中 全力配合检查： 1、收到检查通知后及时排产 2、保证检查中相关人员到位 3、做好核查老师接待工作 检查后 检查后送检：按通知书要求送检；跟踪检验机构结果，及时沟通。 药品一致性评价生产现场相关准备资料众多，需要反复核对确保与实际情况相符，提前将资料准备充分。 现场检查的特点 研制现场核查：药学研制现场核查；临床试验核查（BE试验）；非临床研制现场核查（如有） 生产现场检查：报产3批动态现场检查 检查的核查主体
附件1 仿制药质量和疗效一致性评价 研制现场核查指导原则 为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔２０１6〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价(以下简称一致性评价）申请的研制现场核查要求，保证药品检查质量,制定本指导原则。 一、目的 一致性评价研制现场核查主要是对药学研究情况(包括处方与工艺研究、样品试制、体外评价等）进行实地确证,对原始记录进行审查,确认申报资料真实性、一致性和数据可靠性,以及研制过程合规性的过程。 二、组织 （一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价现场检查的统筹和监督管理。 （二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心)负责指导全国一致性评价现场检查工作,负责组织对境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品进行核查,对进口仿制药品的境内研制现场进行核查；对进口仿制药品的境外研制现场进行
抽查. （三)省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内仿制药品的研制现场核查。 三、程序 （一）国内仿制药品 1.省级食品药品监督管理部门原则上应在接收/受理申报资料后30日内组织研制现场核查，并结合申请人提交的《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、《仿制药质量和疗效一致性评价研制情况申报表》（附1)、《一致性评价申报资料》等内容制定检查方案。检查准备工作完成后，应发出现场检查通知,明确检查员、检查时间等信息。 2.检查组一般由2—３名检查员组成，至少有1名检查员具有药品质量控制的实验室工作经验。检查组按照检查方案开展检查,并完成《仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查报告》(附２)。 3。省级食品药品监督管理部门对《研制现场核查报告》进行审核。 4。涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册管理办法》的有关要求,提出补充申请，按照《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》执行。 （二)进口仿制药品 1.涉及境外研制现场的,核查中心结合境外检查工作安排，在当年接收的资料中选择不低于30％的企业列入第二年的境外检
仿制药一致性评价品种分析政策解读 一、仿制药一致性评价的概况 仿制药一致性评价，就是将已经上市的药物与原研药物进行质量和疗效的比较，两者需要达到一致的水平。 根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，一致性评价的对象为以上的三类： ①化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的。 ②国家基本药物目录中的289种化学药品仿制药口服固体制剂。按照规定，除了需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种之外，其他的品种应在2018年底前完成一致性评价。逾期未完成的，不予再注册。 ③化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，同品种其他企业应在3年内完成一致性评价。 二、一致性评价的程序 根据《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》（2016年105号） ①国家食品药品监督管理总局发布需要开展一致性评价的品种名单。 ②药品生产企业按照食品药品监管总局发布的有关规定，针对所生产的仿制药品，选择参比制剂，对所生产的仿制药品开展一致性评价研究。 ③完成一致性评价研究后，药企向相关关部门提交和申报有关资料。 ④接受和受理资料后，由药品监管部门对临床试验数据进行核查，组织研制现场核查和生产现场检查，现场抽取连续生产的三批样品连同申报资料，送至指定的药品检验机构进行复核检验。 ⑦资料汇总至一致性评价办公室审评，形成审评意见，提交审评专家委员会审定。 ⑨通过的品种，由国家食品药品监督管理总局发布。 三、一致性评价研究的具体内容 ①首先我们看有参比制剂的药物品种： 首先有参比制剂的药物需要按照国家药品监督管理局的公告的文件来选定参比制剂按照规定需要药学研究以及生物等效性试验。 药学研究就是以参比制剂为对照，对处方、质量（晶型、粒度和杂质等）、稳定性等主要药学指标进行研究，还有固体制剂溶出曲线的研究。 生物等效性试验 生物等效性试验是为了评价仿制药中药物的体内吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异，规定需要在可接受范围。 开展生物等效性试验的品种，应根据有关要求进行试验研究。 此外，为了推进仿制药一致性评价的进程，食品药品监督管理总局发布了《人体生物等效性试验豁免指导原则》。通过考察药物的溶解性、胃肠道的渗透性和溶出度，部分药物可以获得人体生物等效性试验豁免或者试验简化。符合条件的品种，可由药品生产企业申报，一致性评价办公室组织审核后统一公布品种名单。 截止至今天，总共公布了两批BE豁免或简化品种名单： 第一批名单公布了48个289目录中的品种，分为四类：可豁免、可申请豁免、可简化
药品一致性评价现场检查总结体会： 1、过程真实，能真正生产出质量与原研溶出曲线一致的产品； 2、员工的劳动防护：原料属于毒性或高活性的。对于直接接触原料的必须（1）带过滤系统的头套式呼吸器+一次性乳胶手套+防静电、粉尘的衣服；或（2）全密闭的称量+全密闭投料。 3、原料粒度研究； 4、总混颗粒粉体学研究：休止角、堆密度； 5、设备上任何可视参数，都要分析是否与产品质量有关系，是否 经过确认； 6、BE批所有的工艺参数是根，后期的验证、发补都必须根据BE 批的工艺参数来执行。如果发补重新做三批工艺验证，数据有调整的，在工艺验证中验证说明； 7、所有工艺参数设定来源、验证； 8、工艺验证报告，必须对生产过程记录的所有参数进行分析总结； 9、提报的工艺信息表上的小试、中试、工艺验证批次的记录、原 辅包、半成品、成品过程记录真实、数量准确； 10、生产线上的所有中试、工艺验证批设备均为同一设备，无变更。 新增设备必须有变更。设备参数的确认和验证； 11、直接接触药品的设备设施材质证明； 12、执行的参数最好是一个定值（设定值和显示值—显示值可以是 范围）； 13、现场设备铭牌信息、包材厂家信息、物料编码信息必须一致性； 14、涉及包衣的产品必须考察包衣增重研究； 15、压片：速度、主压力、硬度三者之间关系对溶出曲线的影响研 究；供料靴转速的设定； 16、共线风险评估，尽量专用；清洁验证结果评估；清洁方法：水
量定量定方法，消毒定方法； 17、过程监测的数值，必须有执行的标准范围； 18、生产过程对于时间长的过程监测，需规定监测频次要求； 19、现场检查投料批的收率、物料平衡、工艺参数与工艺验证批一 致或较小差异；取样量的统计； 20、检验数据批间不能差异过大； 21、清洁验证直接接触药品的设备面积计算：最好是设备厂家提供 签字盖章的证明材料； 22、对所有产品均进行共线风险评估，共线产品使用的辅料均为常 见的药用辅料，无活性；通过对共线产品的物料粘性、溶解性、活性、毒性、共线品种相互作用及配伍禁忌综合考察；从生产过程中污染和交叉污染控制、设备清洁方法的实用性等方面进行了评估； 23、梳理工艺验证批记录与BE批参数是否一致，变化做说明；把 BE批的参数定位标准执行参数； 24、涉及的所有原辅料的来源去向合理； 25、生产过程及记录真实性，逻辑性，合理性； 26、生产操作人员对本职工作回到必须熟练。 27、……………（以上内容自行整合）
一致性评价现场检查中相关注意事项汇总 Last revision on 21 December 2020
一致性评价现场检查中相关注意事项汇总 一致性评价注册申报流程 首先“一致性”是指仿制药与原研药（或“参比制剂”）的治疗等效 （therapeutically equivalent）“治疗等效”又包含了两层含义。 ?一是药学等效(pharmaceutically equivalent)，是指同样的剂型要包含同样量的原料药，并符合同样的或法定的质量标准； ?一是生物等效(bioequivalent)，是指具有同样的临床有效和安全性。 仿制药申请又称为简化新药申请，通过简单的PE/BE试验，从而免去大规模临床试验，最终实现可替换性。在开展一致性评价过程中，药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究：包括处方、质量标准，晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研宾以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。 具体流程如下： 一致性评价生产现场检查程序 申报前： 需要提交一下资料： 《生产现场检查申请表》；《现场主文件》；《生产现场检查准备情况》审评中 做好核查准备： 1、首次会PPT 2、现场需要准备的文件
检查中 全力配合检查： 1、收到检查通知后及时排产 2、保证检查中相关人员到位 3、做好核查老师接待工作 检查后 检查后送检：按通知书要求送检；跟踪检验机构结果，及时沟通。 药品一致性评价生产现场相关准备资料众多，需要反复核对确保与实际情况相符，提前将资料准备充分。 现场检查的特点 研制现场核查：药学研制现场核查；临床试验核查（BE试验）；非临床研制现场核查（如有） 生产现场检查：报产3批动态现场检查 检查的核查主体 省局不再实施现场检查核查，而是作为国家局的检查力量参与。通常2-3人，构成通常为：一位GMP专家、一位分析专家及其他。 检查关注点 真实性（资料真实性）；一致性（车间一致、批量一致、处方工艺、原辅料、设备一致）；数据可靠性（数据可追溯）；合规性（符合GMP要求） 一致性评价生产现场检查相关资料准备
关于一致性评价的浅谈 The latest revision on November 22, 2020
一致性评价浅析 一、一致性评价概述 1、背景：中国长期被称为“仿制药大国”，是全球增长最快的医药市场。目前，中国原料药和制剂生产企业约4800家，拥有化药品种批准文号10.5万个，其中仿制药占比超过95%，市场规模约为5000亿元，占世界制药份额的10%。权威人士指出：国产仿制药总体质量比原研药相差远，有的甚至是安全的无效药。低水平仿制和恶性低价竞争也使得中国仿制药行业普遍盈利能力较差，平均毛利率只有5%-10%，远低于国际水平40%-60%。 2、评价对象：2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂及“非289目录”的仿制药品。 3、评价时限：“289目录”必须在2018年底前完成仿制药质量和疗效一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价;逾期未完成的，不予再注册，包括了国家基本药物目录(2012年版)中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价;逾期未完成的，不予再注册。 4、实施路线：先从基本药物（289个）开始，然后是医保目录内药物，最后扩展到所有仿制药品。 5、对企业意义：预计我国制药企业生产的仿制药品种中将有至少三分之二的上市仿制药品种将难以通过一致性评价被淘汰出局，因此一致性评价可有效净化市场，剔除品质差、甚至安全无效的药品，将淘汰大批中小企业，长期有效改善仿制药质量，提升有实力药企市场份额，从而提高行业集中度。 二、一致性评价进展 1、可能消失的品种：根据目前CFDA公布的数据统计来看，在289目录中，仅3家企业在开展评价工作的品种有28个;仅2家开展评价工作的品种31个;仅1家开展评价工作的42个;那么在这之中，很可能存在某产品没有企业通过一致性评价的情况。 另外，还有15个品种未开展一致性评价，其中包括了3个被企业放弃的品种。
附件1 仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8 号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）申请的研制现场核查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。 一、目的一致性评价研制现场核查主要是对药学研究情况（包括处方与工艺研究、样品试制、体外评价等）进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、一致性和数据可靠性，以及研制过程合规性的过程。 二、组织 （一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价现场检查的统筹和监督管理。 （二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责指导全国一致性评价现场检查工作，负责组织对境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品进行核查，对 进口仿制药品的境内研制现场进行核查；对进口仿制药品的境外研制现场进行1
抽查。 （三）省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内仿制药品的研制现场核查。 三、程序 （一）国内仿制药品 1. 省级食品药品监督管理部门原则上应在接收/受理申报资 料后30 日内组织研制现场核查，并结合申请人提交的《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、《仿制药质量和疗效一致性评价研制情况申报表》（附1）、《一致性评价申报资料》等内容制定检查方案。检查准备工作完成后，应发出现场检查通知，明确检查员、检查时间等信息。 2. 检查组一般由2—3 名检查员组成，至少有1 名检查员具有药品质量控制的实验室工作经验。检查组按照检查方案开展检查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查报告》（附2）。 3. 省级食品药品监督管理部门对《研制现场核查报告》进行审核。 4. 涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照《仿制药质量和疗效一致性评 价工作程序》执行。 （二）进口仿制药品 1. 涉及境外研制现场的，核查中心结合境外检查工作安排，在当年接收的资料中选择不低于30%的企业列入第二年的境外 2 检查计
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/aa9772778.html, 诺氟沙星胶囊等三个品种仿制药一致性评价可行性分析报告 作者：万攀攀 来源：《科技风》2019年第03期 摘要：分析开展一致性评价工作的可行性及通过一致性评价的品种能否给企业带来市场竞争力。 关键词：时限；竞争；销售预测 1 项目概述 （1）目的：促进我国仿制药整体水平提升，为保证药物的安全性和有效性，促进医药产业升级和结构调整，增强国际竞争力。 （2）背景分析：自2012年国务院药品安全“十二五”规划，启动仿制药一致性评价工作。2016年2月6日，国办发【2016】8号提出，化学仿制药自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。2017年8月，总局《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》，公告规定同 品种药品通过一致性评价的企业达到 3 家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。 （3）项目目标：我公司准备开展一致性评价工作，前期经过调研、考察预计对诺氟沙星胶囊、维生素B2片、维生素B6片进行一致性评价工作。 2 三個品种基本情况介绍 （1）诺氟沙星胶囊：诺氟沙星属氟喹诺酮酸类药物，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌均有强大的抗菌作用；国内同品种同规格（0.1g）690个。 （2）维生素B2片：维生素B2为体内黄酶类辅基的组成部分，缺乏会影响机体的生物氧化，使代谢发生障碍；国内同品种同规格（5mg）360个。 （3）维生素B6片：维生素B6为人体内某些辅酶的组成成分，参与多种代谢反应，尤其是和氨基酸代谢有密切关系，与体内辅酶代谢密切相关；国内同品种同规格（10mg）479个。 3 三个品种一致性评价进度
一致性评价到底是什么 2015年7月22日后国务院明确指出加快仿制药一致性评价后，CFDA随即出台一系列配套政策，2018年底前要完成289个品种的一致性评价，没有通过的将注销药品批准文号，产品将面临下架。这是产品重新准入的过程，也将对市场上的现有企业的重新洗牌。 是挑战，也是机遇，有三家申报过“一致性评价”后，其它不许参加投标！ 在2018年底大限之前，一旦不能通过一致性评价，产品将面临下架，轻则丢失市场，重则影响生存。挑战与机遇并存，谁能在同类品种中首先通过一致性评价，谁就会取得先发优势，抢占市场先机。 政策出来后，大家会有一系列的问题： 什么是药品一致性评价？ 为什么要做一致性评价？ 哪些药品要做一致性评价？ 如何做一致性评价？ 针对这一系列的问题，我们请到肖文森（西典医药集团董事长）来为我们解开迷惑。 肖文森简介： 中国药科大学药学学士；柏林大学访问学者；北京大学EMBA；中山大学客座教授；国家药监局（CFDA）高级顾问。筹建广东东阳光、德国格兰泰等4家综合性制药企业，历任4家大型制药企业总经理。创建西典医药集团，现任西典医药集团董事长。 一致性评价到底是什么？ 规避7.22之前的弊端，对已上市药品进行再评价工程，主要包括药学研究和疗效一致性评价研究。 一致性评价该怎么做？ 与内外部资源丰富，精熟各环节政策法规，有良好沟通渠道，可降低风险、节约经费、加速产品市场化进程的CRO公司合作。 如何做仿制药的一致性评价？ 一.参比物的选择Selection of Reference Product 仿制药的一致性评价究竟是和谁的质量的一致性？ CFDA: “按照参比制剂确定的程序和要求，确定拟评价品种的参比制剂，经公示后对外公布。”FDA的建议：如下，首先原研企业的产品，如原研企业不再生产，则首选首仿制药。 二.需要进行哪些试验？体外/BE? CFDA： “尽量选择体外方法进行评价，对体外评价不能满足一致性评性要求的，应增加生物等效性试验。” FDA（参考）：以下几种情况可以豁免BE。
一致性评价浅析 一、一致性评价概述 1、背景：中国长期被称为“仿制药大国”，是全球增长最快的医药市场。目前，中国原料药和制剂生产企业约4800家，拥有化药品种批准文号10.5万个，其中仿制药占比超过95%，市场规模约为5000亿元，占世界制药份额的10%。权威人士指出：国产仿制药总体质量比原研药相差远，有的甚至是安全的无效药。低水平仿制和恶性低价竞争也使得中国仿制药行业普遍盈利能力较差，平均毛利率只有5%-10%，远低于国际水平40%-60%。 2、评价对象：2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂及“非289目录”的仿制药品。 3、评价时限：“289目录”必须在2018年底前完成仿制药质量和疗效一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价;逾期未完成的，不予再注册，包括了国家基本药物目录(2012年版)中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价;逾期未完成的，不予再注册。 4、实施路线：先从基本药物（289个）开始，然后是医保目录内药物，最后扩展到所有仿制药品。 5、对企业意义：预计我国制药企业生产的仿制药品种中将有至少三分之二的上市仿制药品种将难以通过一致性评价被淘汰出局，因此一致性评价可有效净化市场，剔除品质差、甚至安全无效的药品，将淘汰大批中小企业，长期有效改善仿制药质量，提升有实力药企
市场份额，从而提高行业集中度。 二、一致性评价进展 1、可能消失的品种：根据目前CFDA公布的数据统计来看，在289目录中，仅3家企业在开展评价工作的品种有28个;仅2家开展评价工作的品种31个;仅1家开展评价工作的42个;那么在这之中，很可能存在某产品没有企业通过一致性评价的情况。 另外，还有15个品种未开展一致性评价，其中包括了3个被企业放弃的品种。
附件3 仿制药质量和疗效一致性评价 临床试验数据核查指导原则 为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）临床试验数据核查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。 一、目的 一致性评价临床试验数据核查的主要目的是对生物等效性试验和临床有效性试验等临床研究数据开展核查，确认其真实性、规范性和完整性。 二、组织 （一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价临床试验数据核查的统筹和监督管理。 （二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责指导全国一致性评价临床试验数据核查工作，负责组织对国内仿制药品的临床试验数据进行抽查；负责组织对进口仿制药品的国内临床试验数据进行核查；负责组织对进口仿制药品的国外临床试验数据进行抽查；负责对一致性评价办公室、国家食品药品监督管理总局药品审评中心在技术评审 - 1 -
过程中发现的临床试验数据问题开展有因核查。 （三）省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内仿制药品的临床试验数据进行核查。 三、程序 （一）国内仿制药品 1. 省级食品药品监督管理部门对一致性评价资料和补充申请资料进行接收、受理和形式审查。一般在形式审查后30日内组织临床试验数据核查。 2. 省级食品药品监督管理部门结合申请人提交的一致性评价申报资料、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查申报表》（附1）制定核查方案，选派核查组。核查组一般由2～4名核查员组成，核查组按照核查方案开展核查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发现问题》（附2）、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》（附3）。 3. 省级食品药品监督管理部门对《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》进行审核。 4.核查中心依据各省一致性评价临床试验现场核查进展情况，定期制定抽查计划，开展监督检查工作。 （二）进口仿制药品 1.国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心对一致性评价资料和补充申请资料进行接收、受理和形式
仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核 查指导原则 集团文件发布号：（9816-UATWW-MWUB-WUNN-INNUL-DQQTY-
附件3仿制药质量和疗效一致性评价 临床试验数据核查指导原则 为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）临床试验数据核查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。 一、目的 一致性评价临床试验数据核查的主要目的是对生物等效性试验和临床有效性试验等临床研究数据开展核查，确认其真实性、规范性和完整性。 二、组织 （一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价临床试验数据核查的统筹和监督管理。 （二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责指导全国一致性评价临床试验数据核查工作，负责组织对国内仿制药品的临床试验数据进行抽查；负责组织对进口仿制药品的国内临床试验数据进行核查；负责组织对进口仿制药品的国外临床试验数据进行抽查；负责对一致性评价办公室、国家食品药品监督管理总局药品审评中心在技术评审过程中发现的临床试验数据问题开展有因核查。 （三）省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内仿制药品的临床试验数据进行核查。 三、程序 （一）国内仿制药品
1.省级食品药品监督管理部门对一致性评价资料和补充申请资料进行接收、受理和形式审查。一般在形式审查后30日内组织临床试验数据核查。 2.省级食品药品监督管理部门结合申请人提交的一致性评价申报资料、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查申报表》（附1）制定核查方案，选派核查组。核查组一般由2～4名核查员组成，核查组按照核查方案开展核查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发现问题》（附2）、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》（附3）。 3.省级食品药品监督管理部门对《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》进行审核。 4.核查中心依据各省一致性评价临床试验现场核查进展情况，定期制定抽查计划，开展监督检查工作。 （二）进口仿制药品 1.国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心对一致性评价资料和补充申请资料进行接收、受理和形式审查，形式审查后将资料送核查中心。 2.对申请人提交的进口仿制药品的国内临床研究数据，核查中心一般在收到资料后30日内组织核查。 核查中心结合申请人提交的一致性评价申报资料、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查申报表》制定现场核查方案，选派核查组。核查组一般由2～4名核查员组成，核查组按照核查方案开展核查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发现问题》《仿制药质量和疗效临床试验数据现场核查报告》。 3.对申请人提交的进口仿制药品的国外临床试验数据，核查中心依据申报情况，定期制定抽查计划，开展境外现场核查工作。 4.现场核查结束后，核查中心将核查结果转交一致性评价办公室。
企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品 药学研制现场检查要求（草案） 一、前言 为保证开展质量和疗效一致性评价的仿制药品药学研制现场检查工作的质量和效率，特制定本要求，本指南仅代表食品药品审核查验中心目前对相关事宜的考虑，将根据CFDA对检查工作的政策要求适时进行调整。 本指南所提及的仿制药具体指：化学药品新注册分类实施前批准上市的需开展一致性评价的仿制药。 本指南所指的检查要求主要包括：申请人在接受现场检查时，需提前准备的与产品注册、研制现场相关的资料和人员要求。 二、资料要求 （一）首次会议企业汇报资料 首次会议需要生产企业以幻灯片的形式介绍如下内容： 1.药品研制基本情况（如属委托，应说明被委托研究单位基本情况）。 2.研制所涉及的批次（含BE批）批量用途，研制批次（含BE批）生产的地址、生产线、时间地点、使用量和剩余量等。 3.研制批次（含BE批）所用处方生产工艺、原辅料包装材料来源及标准、生产线（设备设施）、产品质量标准（含中间控制标准）等是否与已上市/拟上市商业化生产规模的批次一致。 4.参比制剂的来源、采购和使用情况。 5.药品和参比制剂体外研究的对比研究情况，研究时间、批号和研究结果。 6.药品关键质量属性（含稳定性）研究情况。 （二）检查时需事先准备的文件（尽可能提供原始文件） 1.接受现场检查品种仿制药质量和疗效一致性评价全套注册申报资料。 2.委托研究协议和质量协议，如有。 3.参比制剂的来源及证明，如购买发票、赠送证明等。参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等。参比制剂的接收、发放、使用记录或凭证。 4.药品相关研究记录，包括： 处方工艺研究原始记录，如有； 样品试制相关原始记录； 质量研究相关原始记录； 体外评价及稳定性研究的相关原始记录；
一致性评价现场检查中相关注意事项汇总一致性评价注册申报流程 首先“一致性”是指仿制药与原研药(或“参比制剂”)的治疗等效(therapeutically equivalent)“治疗等效”又包含了两层含义。 一是药学等效(pharmaceutically equivalent)，是指同样的剂型要包含同样量的原料药，并符合同样的或法定的质量标准; 一是生物等效(bioequivalent)，是指具有同样的临床有效和安全性。 仿制药申请又称为简化新药申请，通过简单的PE/BE试验，从而免去大规模临床试验，最终实现可替换性。在开展一致性评价过程中，药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究:包括处方、质量标准，晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研宾以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。 具体流程如下:
一致性评价生产现场检查程序 申报前: 需要提交一下资料: 《生产现场检查申请表》;《现场主文件》;《生产现场检查准备情况》 审评中 做好核查准备: 1、首次会PPT 2、现场需要准备的文件 检查中 全力配合检查: 1、收到检查通知后及时排产
2、保证检查中相关人员到位 3、做好核查老师接待工作 检查后 检查后送检:按通知书要求送检;跟踪检验机构结果，及时沟通。 药品一致性评价生产现场相关准备资料众多，需要反复核对确保与实际情况相符，提前将资料准备充分。 现场检查的特点 研制现场核查:药学研制现场核查;临床试验核查(BE试验);非临床研制现场核查(如有) 生产现场检查:报产3批动态现场检查 检查的核查主体 省局不再实施现场检查核查，而是作为国家局的检查力量参与。