共生微生物与食物过敏
发表时间：2018-08-21T10:54:19.470Z 来源：《中国误诊学杂志》2018年6月17期作者：张慧[导读] 食物过敏是一种常见疾病，在过去的二十年中其患病率明显增加，这表明环境对易感性产生了重要影响
张慧
天津市儿童医院急诊内科天津 300074 摘要：食物过敏是一种常见疾病，在过去的二十年中其患病率明显增加，这表明环境对易感性产生了重要影响。研究发现生产方式、宠物接触，以及饮食习惯等是影响食物过敏重要风险因素，同时这些因素对肠道菌群的构成有显著影响，而肠道菌群在形成免疫系统方面起着至关重要的作用。最近的研究已经开始聚焦于这些肠道共生微生物在食物过敏发展中的作用，一些动物模型的研究明确显示肠道共生微生物的组成与食物过敏有密切相关性，如梭状芽孢杆菌有助于防护食物过敏。未来的挑战是识别可用于预防或治疗食物过敏的共生微生物。
关键词：共生微生物食物过敏肠道微生物群
一、肠道微生物组成和食物过敏
据估计，人类肠道内的微生物数量多达100万亿，粗略估计，微生物群包含的基因数量比人类基因组中编码的要多150倍[1]。多细胞动物和人体微生物之间古老的共生关系已经将我们的免疫系统进化成现在的状态[2]。尽管微生物群的组成从婴儿期到成年期有了很大的变化，但大部分的生物体来自于四种类群：放线菌门，拟杆菌门，厚壁菌门和变形菌门[3]。Yatsunenko等人利用从不同地理种群的粪便样本采集的16S rRNA数据，表明在生命的前3年，人类肠道微生物的组成差异最为显著[4]。婴儿微生物组的成熟主要是由于停止母乳喂养，微生物成熟率受环境因素的影响，并被认为是影响健康的关键因素[5]。因此，婴儿胃肠道的微生物组成是高度动态的，这增加了研究微生物组成对健康结果的影响的复杂性。
食物过敏是一种早期发病的疾病。一项研究早期食物引入对食物过敏的影响的研究发现，婴儿在4个月大的时候就会对鸡蛋或花生产生敏感和临床反应[6，7]。因此，食物过敏的环境风险因素很可能在产后或子宫中就开始起作用。与食物过敏风险相关的因素包括：出生方式、母乳喂养、有同胞的哥哥或姐姐、早期的日托，以及对皮毛宠物的接触[8]。这些发现支持卫生假说，认为在早期生活中缺乏适当的微生物暴露会增加罹患变应性疾病的风险。研究发现，这些因素中的每一个都会个别地改变肠道微生物群的组成[8]。Ling等人使用16S rRNA测序来研究儿童食物过敏（n=17，IgE介导的食物过敏，n=17，非IgE介导的食物过敏）和健康对照组（n=45）之间微生物成分的差异，研究发现在微生物多样性方面没有差异，但在IgE介导的食物过敏的婴儿中，梭状芽孢杆菌和厌氧菌的水平升高，拟杆菌属的水平降低，此外，梭状芽胞杆菌的水平与IgE水平相关[9]。同样采用16S rRNA测序法对加拿大婴儿群体的肠道菌群进行检测，M.B. Azad等人发现，12个食物敏感的婴儿，粪便中肠杆菌含量增加，拟杆菌含量较少[10]。
二、肠道菌群对食物过敏实验模型的影响
与其他过敏性疾病相比，目前评估共生微生物对食物过敏影响的临床研究文献较少，大部分研究都是用小鼠模型进行的。无菌和抗生素治疗的小鼠，它们被重组为具有良好特征的肠道微生物群模型，广泛用于此类研究。对小鼠的抗生素治疗已被证明可以增加小鼠对花生过敏的敏感性，其花生特异性IgE和IgG水平显著增加，提示肠道菌群对食物过敏有抑制作用[11]。对无菌小鼠进行了特异性的定殖，以确定菌群的抑制成分，拟杆菌不能减少花生过敏反应，然而，对梭状芽孢杆菌的定植可以降低花生过敏[12]。Atarashi K等的研究也发现，梭状芽孢杆菌可以有效地抑制肠道过敏模型中的过敏症状[13]。另一项研究表明，从健康婴儿的粪便微生物群中分离出双歧杆菌并定植于无菌小鼠，可有效地抑制其对牛奶的过敏反应[14]。结合以上研究，我们可以看到改变的微生物成分可能会增加对食物过敏的敏感性。
三、食物过敏的微生物调节机制
食物过敏症状产生通过过敏原交联脱颗粒的肥大细胞和嗜碱粒细胞的IgE，进一步连接到高亲和力受体（Fc?RI）细胞表面，IgE的水平受Th2淋巴细胞的调控，且Th2淋巴细胞产生的IL-4是B细胞转换到IgE等型的必要细胞因子，调控T细胞可以抑制Th2的免疫增殖和IgE 的产生，微生物群对以上这些通路的调控都可能会导致对食物过敏的易感性[15]。在B细胞中缺乏MyD88（髓样分化因子）可导致IgE水平升高，这表明微生物群的一些抑制作用可以直接作用于B细胞，B细胞表达广泛的toll样受体（TLR），调节免疫球蛋白的生产，包括IgE[16]。共生菌也可能通过激活肠上皮细胞的TLR来影响食物过敏的发生[17]。TLR4和TLR9已被证明可以调节小鼠的IgE产生，而它们的缺失会导致小鼠对食物过敏的敏感性增加和降低[11]。
除了免疫作用外，共生菌群还可能通过对肠道屏障功能的调控影响其对食物过敏的易感性。肠上皮形成了肠道内腔内物与免疫系统之间的物理屏障，是宿主-微生物相互作用的第一个位点，肠上皮细胞通过紧密连接蛋白调控腔内的抗原进入到固有层。Stefka等人证明了梭状芽胞菌的定植增加了IL-22的表达，IL-22是一种阻碍肠屏障功能的细胞因子，其可以通过降低血清对花生蛋白的摄取来降低肠通透性[18]。膳食纤维由厌氧菌在结肠中发酵，释放短链脂肪酸（SCFA），可被肠上皮细胞摄取产生能量，喂食高纤维食物的小鼠不受食物过敏的影响，但缺乏SCFA受体的小鼠，对食物过敏的敏感性明显增强[19]。
四、总结
人体的共生微生物对先天免疫系统和适应性免疫系统的发展起着重要的作用，虽然一些研究已经发现了肠道菌群与哮喘、变应性鼻炎和湿疹之间的显著关系，但还缺乏对人类食物过敏中微生物组的具体研究。现有的来自人类研究和小鼠模型的数据支持肠道菌群对食物过敏的调节作用，但仍有许多问题有待回答。更好地保护微生物群的一般特征，和饮食调节保护微生物群的发展需要，将可能有助于实现肠道共生微生物对食物过敏的预防或治疗。
参考文献： [1]Qin J，Li R，Raes J，et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010；464（7285）：59–65.
第十章微生物同动、植物的共生关系 本章重点和难点： 微生物与动植物的共生关系，突出讲授根瘤和根瘤菌。 10.1 微生物和植物共生关系的类型 10.1.1 细菌和植物的共生 细菌和植物的共生主要是根瘤菌与豆科植物的共生体系，其次是根瘤菌与榆科植物、弗兰克氏放线菌与植物以及蓝细菌与其它生物的共生体系。(见表) 表10-1 结瘤豆科植物 报道属数报道总类按种计算 亚科属数+ +/- - 总数估计总数+ +/- - 总数结瘤% 蝶形花505 241 14 14 269 14000 2416 - 46 2462 98 含羞草66 18 8 5 31 2900 351 - 37 388 90.5 苏木177 13 13 39 65 2800 72 6 180 258 27.9 合计748 272 35 58 365 19700 2839 6 263 3108 91 + 表示结瘤- 表示不结瘤+/- 表示有些结瘤，有些不结瘤。 表10-2 和弗兰克氏菌共生的植物科属 科名属名已知结瘤种数 桦木科桤木属42 木麻黄科木麻黄属18 异木麻黄属58 裸孔木麻黄属18 杨梅科杨梅属28 10.1.2 真菌和植物的共生 细菌和植物的共生关系在自然界广泛存在，真菌和植物的共生关系则更为普遍。植物形成菌根是普遍现象，自然界大部分植物都具有菌根，菌根对于改善植物营养，调节植物代谢、增强植物抗逆性都有一定作用。根据菌根的形态结构和菌根真菌共生时的其它性状，菌根可划分为以下类型：(见表) 表10-3 菌根的类型 主要类型亚型特殊结构真菌类型寄主植物 外生菌根有包围根的菌担子菌,子囊裸子和被子植物 套和哈蒂氏网菌、藻状菌的乔木和灌木 内生菌根内外生菌根可形成菌套,在根担子菌、子裸子和被子植物 细胞内有菌丝圈囊菌的乔木和灌木 丛枝菌根细胞中有菌丝内囊霉科裸子和被子植物 圈和细小分枝的乔木、灌木和 的吸器(丛枝) 草本植物，苔鲜 和蕨类植物等低 等植物 (浆果鹃菌根、水晶兰菌根、杜鹃菌根、兰科菌根)
第十章微生物同动、植物的共生关系微生物学教案 10-1 第十章微生物同动、植物的共生关系 本章重点和难点： 微生物与动植物的共生关系，突出讲授根瘤和根瘤菌。 10.1 微生物和植物共生关系的类型 10.1.1 细菌和植物的共生 细菌和植物的共生主要是根瘤菌与豆科植物的共生体系，其次是根瘤菌与榆科植物、弗兰克氏放线菌与植物以及蓝细菌与其它生物的共生体系。(见表) 表10-1 结瘤豆科植物 报道属数报道总类按种计算 亚科属数+ +/- - 总数估计总数+ +/- - 总数结瘤% 蝶形花505 241 14 14 269 14000 2416 - 46 2462 98 含羞草66 18 8 5 31 2900 351 - 37 388 90.5 苏木177 13 13 39 65 2800 72 6 180 258 27.9 合计748 272 35 58 365 19700 2839 6 263 3108 91 + 表示结瘤- 表示不结瘤+/- 表示有些结瘤，有些不结瘤。 表10-2 和弗兰克氏菌共生的植物科属 科名属名已知结瘤种数 桦木科桤木属42 木麻黄科木麻黄属18 异木麻黄属58 裸孔木麻黄属18 杨梅科杨梅属28 10.1.2 真菌和植物的共生 细菌和植物的共生关系在自然界广泛存在，真菌和植物的共生关系则更为普遍。植物形成菌根是普遍现象，自然界大部分植物都具有菌根，菌根对于改善植物营养，调节植物代谢、增强植物抗逆性都有一定作用。根据菌根的形态结构和菌根真菌共生时的其它性状，菌根可划分为以下类型：(见表) 表10-3 菌根的类型 主要类型亚型特殊结构真菌类型寄主植物 外生菌根有包围根的菌担子菌,子囊裸子和被子植物 套和哈蒂氏网菌、藻状菌的乔木和灌木 内生菌根内外生菌根可形成菌套,在根担子菌、子裸子和被子植物 细胞内有菌丝圈囊菌的乔木和灌木 丛枝菌根细胞中有菌丝内囊霉科裸子和被子植物 圈和细小分枝的乔木、灌木和 的吸器(丛枝) 草本植物，苔鲜 和蕨类植物等低 等植物 (浆果鹃菌根、水晶兰菌根、杜鹃菌根、兰科菌根)
共生微生物与食物过敏 发表时间：2018-08-21T10:54:19.470Z 来源：《中国误诊学杂志》2018年6月17期作者：张慧[导读] 食物过敏是一种常见疾病，在过去的二十年中其患病率明显增加，这表明环境对易感性产生了重要影响 张慧 天津市儿童医院急诊内科天津 300074 摘要：食物过敏是一种常见疾病，在过去的二十年中其患病率明显增加，这表明环境对易感性产生了重要影响。研究发现生产方式、宠物接触，以及饮食习惯等是影响食物过敏重要风险因素，同时这些因素对肠道菌群的构成有显著影响，而肠道菌群在形成免疫系统方面起着至关重要的作用。最近的研究已经开始聚焦于这些肠道共生微生物在食物过敏发展中的作用，一些动物模型的研究明确显示肠道共生微生物的组成与食物过敏有密切相关性，如梭状芽孢杆菌有助于防护食物过敏。未来的挑战是识别可用于预防或治疗食物过敏的共生微生物。 关键词：共生微生物食物过敏肠道微生物群 一、肠道微生物组成和食物过敏 据估计，人类肠道内的微生物数量多达100万亿，粗略估计，微生物群包含的基因数量比人类基因组中编码的要多150倍[1]。多细胞动物和人体微生物之间古老的共生关系已经将我们的免疫系统进化成现在的状态[2]。尽管微生物群的组成从婴儿期到成年期有了很大的变化，但大部分的生物体来自于四种类群：放线菌门，拟杆菌门，厚壁菌门和变形菌门[3]。Yatsunenko等人利用从不同地理种群的粪便样本采集的16S rRNA数据，表明在生命的前3年，人类肠道微生物的组成差异最为显著[4]。婴儿微生物组的成熟主要是由于停止母乳喂养，微生物成熟率受环境因素的影响，并被认为是影响健康的关键因素[5]。因此，婴儿胃肠道的微生物组成是高度动态的，这增加了研究微生物组成对健康结果的影响的复杂性。 食物过敏是一种早期发病的疾病。一项研究早期食物引入对食物过敏的影响的研究发现，婴儿在4个月大的时候就会对鸡蛋或花生产生敏感和临床反应[6，7]。因此，食物过敏的环境风险因素很可能在产后或子宫中就开始起作用。与食物过敏风险相关的因素包括：出生方式、母乳喂养、有同胞的哥哥或姐姐、早期的日托，以及对皮毛宠物的接触[8]。这些发现支持卫生假说，认为在早期生活中缺乏适当的微生物暴露会增加罹患变应性疾病的风险。研究发现，这些因素中的每一个都会个别地改变肠道微生物群的组成[8]。Ling等人使用16S rRNA测序来研究儿童食物过敏（n=17，IgE介导的食物过敏，n=17，非IgE介导的食物过敏）和健康对照组（n=45）之间微生物成分的差异，研究发现在微生物多样性方面没有差异，但在IgE介导的食物过敏的婴儿中，梭状芽孢杆菌和厌氧菌的水平升高，拟杆菌属的水平降低，此外，梭状芽胞杆菌的水平与IgE水平相关[9]。同样采用16S rRNA测序法对加拿大婴儿群体的肠道菌群进行检测，M.B. Azad等人发现，12个食物敏感的婴儿，粪便中肠杆菌含量增加，拟杆菌含量较少[10]。 二、肠道菌群对食物过敏实验模型的影响 与其他过敏性疾病相比，目前评估共生微生物对食物过敏影响的临床研究文献较少，大部分研究都是用小鼠模型进行的。无菌和抗生素治疗的小鼠，它们被重组为具有良好特征的肠道微生物群模型，广泛用于此类研究。对小鼠的抗生素治疗已被证明可以增加小鼠对花生过敏的敏感性，其花生特异性IgE和IgG水平显著增加，提示肠道菌群对食物过敏有抑制作用[11]。对无菌小鼠进行了特异性的定殖，以确定菌群的抑制成分，拟杆菌不能减少花生过敏反应，然而，对梭状芽孢杆菌的定植可以降低花生过敏[12]。Atarashi K等的研究也发现，梭状芽孢杆菌可以有效地抑制肠道过敏模型中的过敏症状[13]。另一项研究表明，从健康婴儿的粪便微生物群中分离出双歧杆菌并定植于无菌小鼠，可有效地抑制其对牛奶的过敏反应[14]。结合以上研究，我们可以看到改变的微生物成分可能会增加对食物过敏的敏感性。 三、食物过敏的微生物调节机制 食物过敏症状产生通过过敏原交联脱颗粒的肥大细胞和嗜碱粒细胞的IgE，进一步连接到高亲和力受体（Fc?RI）细胞表面，IgE的水平受Th2淋巴细胞的调控，且Th2淋巴细胞产生的IL-4是B细胞转换到IgE等型的必要细胞因子，调控T细胞可以抑制Th2的免疫增殖和IgE 的产生，微生物群对以上这些通路的调控都可能会导致对食物过敏的易感性[15]。在B细胞中缺乏MyD88（髓样分化因子）可导致IgE水平升高，这表明微生物群的一些抑制作用可以直接作用于B细胞，B细胞表达广泛的toll样受体（TLR），调节免疫球蛋白的生产，包括IgE[16]。共生菌也可能通过激活肠上皮细胞的TLR来影响食物过敏的发生[17]。TLR4和TLR9已被证明可以调节小鼠的IgE产生，而它们的缺失会导致小鼠对食物过敏的敏感性增加和降低[11]。 除了免疫作用外，共生菌群还可能通过对肠道屏障功能的调控影响其对食物过敏的易感性。肠上皮形成了肠道内腔内物与免疫系统之间的物理屏障，是宿主-微生物相互作用的第一个位点，肠上皮细胞通过紧密连接蛋白调控腔内的抗原进入到固有层。Stefka等人证明了梭状芽胞菌的定植增加了IL-22的表达，IL-22是一种阻碍肠屏障功能的细胞因子，其可以通过降低血清对花生蛋白的摄取来降低肠通透性[18]。膳食纤维由厌氧菌在结肠中发酵，释放短链脂肪酸（SCFA），可被肠上皮细胞摄取产生能量，喂食高纤维食物的小鼠不受食物过敏的影响，但缺乏SCFA受体的小鼠，对食物过敏的敏感性明显增强[19]。 四、总结 人体的共生微生物对先天免疫系统和适应性免疫系统的发展起着重要的作用，虽然一些研究已经发现了肠道菌群与哮喘、变应性鼻炎和湿疹之间的显著关系，但还缺乏对人类食物过敏中微生物组的具体研究。现有的来自人类研究和小鼠模型的数据支持肠道菌群对食物过敏的调节作用，但仍有许多问题有待回答。更好地保护微生物群的一般特征，和饮食调节保护微生物群的发展需要，将可能有助于实现肠道共生微生物对食物过敏的预防或治疗。 参考文献： [1]Qin J，Li R，Raes J，et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010；464（7285）：59–65.
共生微生物与人类健康关系 电商143 吴皓晨2014011344 随着科学的发展和人们对心理学的深入了解，研究者从物种起源进化分化的层面上发现，思想和行为的变化不仅取决于人类遗传因素，还取决于与其相互作用的环境因素。城市化使生活环境发生根本改变、教育引导人们对卫生问题的观念发生变化、经济上彻底改变城镇居民的饮食习惯等外环境因素可能成为心理学和行为学更值得关注的内容。上述环境变量与“卫生假说”有着不可分割的联系，都可能引起人类行为的变化。 在人的身体内，住着数以万亿计的细菌和其他微生物。它们寄生在人们的皮肤、生殖器、口腔，特别是肠道等部位。实际上，人体细胞并不是人体内数量最多的细胞，共生细菌的数量是人体细胞的10倍。由微生物细胞和它们所包含的基因组成的细菌群落，不仅不会危害我们的健康，反而对人体有益，能帮助身体进行消化、生长和防御。人体内的共生菌分布很广，理论上，任何可以和环境接触的地方都有共生菌的存在——皮肤，眼睛，呼吸道黏膜上都存在着不同的微生物。在健康人体内，肠道微生物处于一个动态的平衡状态，然而在当今社会，日益恶化的环境中，除抗生素以及各种药物的滥用外，容易让我们忽略了食物防腐剂、食品保鲜剂、食品色素等都严重破坏着人类与微生物共生的动态平衡。同时人们饮食的不规律、偏食、过多食用带有杀虫剂的蔬果，以及工作生活压力导致的紧张焦虑等都会破坏肠道微生物的平衡，最终导致各种各样的生理和心理疾患的发生。 不过，它们大多数存在于消化系统，尤其是大肠里。这些共生菌与我们互利互惠，建立起双赢的关系。一方面，我们温暖湿润的脏器为它们提供相对安全稳定的生活环境以及丰富的营养物质；另一方面，这些细菌参与食物消化代谢、帮助我们抵御外敌，对人体健康有着重要意义。所以有人把它们称为“被遗忘的器官”。 2003年，我们发现动物的某些行为受微生物调控，服用特定有益微生物之后，争食好斗的动物变得温顺。2005 年，我们将这一研究扩展到研究自杀和杀人与微生物的关系上，得出的结论是: 除了基本本能之外，人类的大部分行为并非遗传，而是后天微生物“感染”所致。进一步的研究发现，微生物可以调控人的血压、血脂甚至血糖的高低，可以决定人能否有效吸收足够的矿物质、能否获得足够的好的神经递质。某些特定微生物还能决定人的冲动与否。肠道微生物在肠脑中的变化，在很大程度上可以改变某些动物的天性(行为)，比如温顺的草食动物可以变成凶猛的斗牛、老鼠的天敌——猫可以与老鼠和睦相处。十分有趣的是，这些微生物的作用在人类身上也完美再现了上述效果。微生物对人的心理压力和抑郁状态有显著的缓解作用。 广泛分布于人体的微生物在千百万年的进化中和人类互惠共生。尤其是肠道微生物，其庞大的数目和基因组也为人类健康提供了很好的屏障和保护调节机制。目前的研究表明，肠道菌群结构与很多疾病相关。因此，更好的了解肠道菌群与疾病之间的关系，为我们更好的保护自身健康，预防疾病和治疗提供了直接有效的方法和手段。通过调节肠道菌群的平衡来预防和治疗疾病，尤其是消化道疾病必将是今后很长一段时间内的研究热点和应用方向。