附子药效毒理学研究新进展
［摘要］通过梳理附子药效学和毒理学研究的情况，重点对药效学研究、毒理学研究、配伍减毒研究和药代动力学研究几个方面进行了系统分析整理，探讨了近年来在附子药效毒性研究方面的进展情况以及反映出的一些问题，并对下一步的研究提出了一些建议。
［关键词］附子药效学毒理学研究进展
附子为毛茛科植物乌头Aconitum carmichaeli Debx.的侧根加工品。主产于四川、陕西等地。均系栽培。附子辛、甘，大热，有毒，归心、肾、脾经，具有回阳救逆，补火助阳，逐风寒湿邪的功能，用于亡阳虚脱、肢冷脉微、阳痿、宫冷、心腹冷痛、虚寒吐泻、阴寒水肿、阳虚外感、寒湿痹痛等证。古今名医皆用于急、危、重证，对其研究颇多，已有研究表明乌头类有毒中药具有强心[ 1~ 5] 、抗休克[ 6]、抗心律失常[ 7] 、抗炎镇痛[ 8~ 9]、致心律失常[ 10] 、抑制呼吸中枢、兴奋迷走中枢等作用, 乌头碱类生物碱如乌头碱、新乌头碱、次乌头碱是附子中的主要有毒成分, 也是发挥部分药效的主要有效成分。近年来附子的药效和毒理研究越来越深入和广泛，通过整理近三年来发表的相关文献，将附子药效和毒理学研究成果综述如下：
1药效学新发现
1.1能量代谢促进作用
灌胃给与25g 生药/kg 附子水煎液可使从正常体征中选出的寒性体质大鼠体温趋于平
缓[11]。采用氧弹热量计法，与空白对照组、干姜组、黄连组比较，灌胃给与0.675 g 生药/ml3周大鼠的附子组摄入能、消化能、可代谢能升高明显（P＜0.05），认为附子对实验动物的能量代谢有一定的促进作用[12]。灌胃给与10.5g生药/kg附子能显著升高大鼠骨骼肌
Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、琥珀酸脱氢酶（SDH）活性，明显降低肌糖元含量；明显降低肌糖原含量和解偶联蛋白3（UCP3）mRNA的表达量。认为热性中药起到促进骨骼肌能量代谢的作用[13]。
由上述研究情况可知，附子对正常实验动物的体温具有调节作用，尤其是对于体温偏低的正常实验动物有升高体温使其趋于正常的作用，对正常动物能量代谢有促进作用。这一发现对于癌症的预防和治疗有重大意义。通常认为，易于罹患癌症和癌症患者，普遍有体温低于常人的情况，相关研究表明，癌细胞有局限性生存温度，一般在8℃~ 3 8℃之间，低于8℃或高于3 8，癌细胞短时间内可以死亡。人体内正常细胞的生存温度为零上6 ℃~4 3℃之间。这就提示在癌组织范围内降低或增高温度可以使人体内癌细胞难以生存，大量使用附子治疗癌症的机制问题就可得到一定解释。
1.2抗肾阳虚作用
中医多认为附子有温里散寒，助阳化气的作用，用于治疗肾阳衰微，阳痿足冷，腰膝软弱等证[14]，现代动物实验模拟肾阳虚证主要采用药物破坏基础代谢或直接制造急性或慢性肾损伤的方法，其中糖皮质激素诱导大鼠类阳虚动物模型较为经典[15、16]。研究发现，该模型表现出的肾上腺皮质、甲状腺功能低下及部分物质能量代谢指标的变化与阳虚证临床客观指标相符[17]。常用模型有氢化可的松模型、关木通致急慢性马兜铃酸肾病模型、腺嘌呤诱发慢性肾功能衰竭模型、阿霉素致实验性肾损伤模型等。
研究发现，白附片对正常大鼠和氢化可的松致肾阳虚模型大鼠血液生化指标的影响不
同，对正常大鼠的毒性效应更明显。对模型组环磷酸腺苷(cAMP)/环磷酸鸟苷(cGMP)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、血糖(GLU)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)有升高的趋势；尿素氮(BUN)有降低的趋势[18]。附子大、小剂量均不同程度的改善了氢化可的松致类阳虚大鼠类阳虚状态，小剂量尤为突出。附子大剂量可纠正类阳虚导致17-羟皮质类固醇（17-OHCS）、钙（Ca）降低和甘油三酯（TG）升高；附子小剂量能够纠正类阳虚导致的17-OHCS、T3、TC、LDH、α-HBDH、CK、Ca 的降低及TG 的升高[19]。
附子水煎液能显著降低关木通致急慢性马兜铃酸肾病模型和腺嘌呤诱发慢性肾功能衰竭模型小鼠的血清尿素氮、乳酸含量、乳酸脱氢酶活性及左肾系数, 显著提高精子数及肾脏蛋白含量；显著降低关木通模型小鼠的肝脏乳酸含量、肾脏的乳酸含量和乳酸脱氢酶活性，显著增加肾脏蛋白含量；显著增加腺嘌呤模型小鼠肾脏、睾丸的乳酸含量，提高肝脏、睾丸乳酸脱氢酶活性，降低肾脏乳酸脱氢酶活性及睾丸蛋白含量，并且水煎液剂量与药效呈一定的正相关性；且附子也能使腺嘌呤致慢性肾衰模型小鼠的肝、肾乳酸含量和乳酸脱氢酶活性趋于正常值, 提示附子水煎液的温阳、肾脏保护作用与调节乳酸代谢有关[20]。
高剂量附子也能使腺嘌呤致慢性肾衰模型小鼠能尿素氮、肾系数降低，提高精子数、血红蛋白含量[21]。附子可改善阿霉素肾病模型大鼠一般状况，降低尿蛋白，降低血脂，以及恢复肾功能[22]。
从现代研究来看，肾阳虚证与神经、内分泌、免疫系统密切相关，是多系统和器官功能的综合表现，从上述研究情况可知，附子对多种模型所致的肾脏病变和损伤均有改善症状和生化指标的作用。
1.3抗脾阳虚作用
中医多认为附子有温中止痛的作用，用于治疗脾阳不运、胸腹冷痛等证[23]，现代动物实验模拟脾阳虚证主要采用强酸或寒凉泻下药物损伤胃肠道的方法进行造模，常用的有白醋模型、番泻叶模型、寒凉药模型等，或采用糖皮质激素诱导模型进行研究。
附子对脾阳虚小鼠具有良好的抗寒泻作用，对番泻叶致泻下脾阳虚模型小鼠小肠推进运动均具有明显的抑制作用，而且能使小鼠体重明显上升；附子高剂量能明显延长脾阳虚小鼠在- 10 ℃低温条件下和常压缺氧条件下的存活时间[24]。附子能使寒凉药致虚寒模型大鼠能量代谢增强，改善大鼠虚寒状态[25]。
上述研究说明，附子对于各种类阳虚模型均有一定的药效作用。
1.4抗胸痹作用
中医认为，附子有温阳之功，上能助心阳以通脉，中能温脾阳以散寒，下能补肾阳以益火，可治疗心阳不振，心悸气短，胸痹心痛等证，现代研究表明，除了传统认为有强心作用的消旋去甲乌药碱等外，乌头碱类生物碱如乌头碱、附子苷也有一定的强心作用，但是对于其强心作用的机理研究并不深入，且使用附子治疗哪种类型的心衰更为有效也未通过实验证实。近期研究发现，附子高、低剂量组能轻微降低血清中TNF-a、NO 水平，改善阿霉素( ADR) 损伤心肌致心力衰竭模型大鼠心功能、减轻心衰症状, 降低心肌细胞损伤程度，调节神经内分泌细胞因子水平[26]。附子无论生、炮品还是提取的相应生物碱在实验剂量下均有明显的抗氯仿致颤作用[27]，附子可改善结扎冠状动脉前降支制成慢性心力衰竭模型大鼠血流动力学，改善心脏收缩功能，附子大剂量组优于附子小剂量组和卡托普利组，附子大剂量可以显著升高左室重量指数，显著增强慢性心力衰竭心脏收缩力，具有明显的量效关系;附子大荆量可能有加剧左室重构的作用[28]。附子炮制前后各剂量组对戊巴比妥钠造急性心衰大鼠的血流动力学指标有显著的改善作用，表明无论生附子还是炮附子都具有强心作用，，生附子起效快，作用强，但维持时间短；而炮附子作用慢，弱于生附子, 但维持时间长，并呈一定的量-效、时-效关系[29]。在机制研究方面，发现制附子可通过调节线粒体途径的细胞凋亡而达到保护阿霉素心脏毒性损伤模型大鼠心肌作用[30]。通过比较寒性药鱼腥草和热性药炮姜、
附子对压力超负荷所致大鼠心室重构及神经内分泌因子的影响发现附子无明显抗心室重构及抑制神经内分泌因子分泌激活的作用[31]，通过探讨附子对甲状腺素大鼠主动脉血管细胞外基质的影响，发现附子可抑制胶原合成但不能改变该模型大鼠主动脉血管细胞基质金属蛋白酶（MMP2）活性, 说明附子预防心血管肥厚的机制与抑制其胶原合成有关[32]。
1.5 其他
附子多糖作为附子中提取的大分子物质，其药理学研究主要集中在对免疫功能的影响和抗肿瘤方面，近期研究发现，附子多糖能抑制高食诱性胆固醇血症大鼠血清中总胆固醇( TC) 和低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C)的水平，抑制肝细胞脂肪变性，上调高胆固醇大鼠肝脏LDL-R 的mRNA 水平和蛋白表达，具有明显的降血胆固醇作用，其机制与上调大鼠肝脏LDL-R的基因水平、蛋白表达以及受体的活性有关[33]。在对脂肪细胞毒副作用较小的基础上，附子多糖可促进3T3-L1 脂肪细胞对葡萄糖的消耗并促进胰岛素抵抗模型脂肪细胞对3H-葡萄糖的摄取[34]。附子多糖抗肿瘤作用机制研究方面，发现适当浓度附子多糖能够在体外有效诱导肝癌患者外周血单核细胞分化为树突状细胞并表达成熟表型，从而作为第二信号活化T淋巴细胞，激发肿瘤免疫[35]。
2毒理学新发现：
2.1 乌头碱类生物碱的毒性
乌头碱类生物碱中，以乌头碱为代表的双酯型生物碱毒性较强，在误食、用量过大、煎煮不当、配伍失宜或个体差异均可引起中毒，因此，对其毒性作用大小、剂量、作用部位、中毒机理等研究非常重要，从现代研究的情况来看，附子及其成分的毒性研究情况如下表[36]：
表1 附子药材及主要成分的毒性（除特殊标注外均为LD50值）
毒性成分名称灌胃（Po）皮下注射
（Sc）
腹腔注射
（Ip）
静脉注射（Iv）小鼠小鼠小鼠小鼠大鼠
初加工生附子 5.49g/kg 0.49g/kg 加工附子161g/kg 2.8g/kg 附子乙醇浸膏93mg/kg 100%生附子水煎醇沉液9.16±0.84g/kg
微波炮附子52.84±3.95g/kg
香港炮附子15.84±1.48g/kg
熟附片煎剂17.42±1.024g/kg 3.516±0.409g/k
g
1037mg/kg
(MLD)
附子水溶部分589mg/kg 附子除乌头生物碱水溶液1074mg/kg 白附片水煎醇沉液10.96±0.74g/kg
乌头碱1.8mg/kg 0.27～
0.38mg/kg
0.3～
0.38mg/kg
0.12mg/kg 0.102mg/kg
(MLD)
中乌头碱1.9mg/kg 0.2-0.26mg
/kg
0.21～
0.30mg/kg
0.10～
0.13mg/kg
次乌头碱 5.8mg/kg 1.19mg/kg 1.10mg/kg 0.47mg/kg
苯甲酰乌头胺70mg/kg 10.1±0.5mg/kg 24±3mg/kg
(ALD)
苯甲酰中乌头胺810mg/kg 230mg/kg 240mg/kg 21mg/kg 苯甲酰次乌头胺830mg/kg 130mg/kg 120mg/kg 23mg/kg
乌头胺116.5±3.9mg/k
g 374±40mg/ kg(ALD)
去甲乌药碱 3.35±0.38g/kg 300±9mg/kg 58.9mg/kg
由上表可见，附子的毒理学研究还有很多空白点，其中，生物碱部位的毒理学研究资料几乎是空白，王瑞等研究表明折合含生附子0.164 7 g·mL- 1 的附子总碱提取液，小鼠口服LD50 为0.753 g 附子生药/kg, 其95%的可信限为0.597~ 0.940 g/kg- 1[37]，为总碱提取物的所有急性毒性研究开了个好头。
2.2 附子其他毒性研究
除附子的心脏毒性外，近期研究表明，生附子可能有一定神经毒性，采用大鼠胚胎海马神经元体外培养体内、外给药的方法，生川乌、生草乌及生附子在体外试验中，对大鼠海马神经元具有一定毒性, 呈剂量效应关系, 毒性强度为生草乌> 生川乌> 生附子，但在整体动物试验中未见神经毒性作用，其机制可能与血脑屏障及体内代谢有关[38]；对其胚胎毒性进行研究，发现盐附子、生川乌、生草乌对大鼠都出现了轻微母体毒性( 孕鼠体重增加缓慢和摄食量减少)；盐附子、生川乌、生草乌对大鼠均无致畸作用[39]。
3 配伍减毒新发现：
在传统中医处方中，附子很少单独使用，多是配伍使用，以制其毒性，常用的配伍有麻黄、肉桂、桂枝、细辛、花椒、甘草、干姜等。
从现代研究情况来看，这些药物配伍在降低附子毒性，延缓毒性成分吸收方面具有一定的科学性，如利用Caco-2 细胞单层模型和超高效液相色谱-三重四极杆电喷雾质谱联用方法, 考察附子中11种乌头类生物碱提取物在加入配伍药味时的跨膜转运表观渗透系数(Papp)。结果表明，干姜、甘草和半夏水提物的加入能够明显地降低二萜类生物碱在小肠中的生物利用度，尤其抑制其中毒性较大的双酯型生物碱的生物利用度，可以在减少附子中毒性成分以及减少附子毒性成分的吸收两个方面共同减少附子的毒性。半夏虽然是乌头属植物的配伍禁忌药材, 但在吸收方面并未表现出对二萜类生物碱吸收的增强作用, 相反却抑制它们的吸收，从这方面讲，也具一定解毒作用，而浙贝母的水提物却在促进吸收和抑制外排两个方面共同作用，使二萜类生物碱的生物利用度明显增加，毒性增强[40，41]。
4. 药代动力学新发现：
有毒中药的药代动力学也可称为毒物代谢动力学，研究有毒物质在体内吸收、分布、代谢、排泄的动态变化规律，对于解毒针对性治疗和了解中药不良反应机理具有重要意义。
4.1 附子的药代动力学研究
近期对口服附子总生物碱后乌头碱、新乌头碱、次乌头碱在大鼠体内的药动学特征进行研究发现，灌胃给予附子总生物碱后乌头碱、新乌头碱、次乌头碱在大鼠体内的过程符合口服二室模型，该结果与对附子煎剂的研究结果基本一致[42、36]。在灌胃给药后20 min, 乌头碱类双酯型生物碱总血药浓度达最高, 此后血药浓度快速下降,总体趋势是30~ 360 min 血药
浓度相对稳定, 然后呈缓缓下降趋势。乌头类有毒中药生物碱总量的血药浓度出现多峰现象, 并在一定范围内相对平稳, 使动物在一段时间内保持轻度中毒的状态，也解释了有些乌头碱
类生物碱中毒事件并非在服药当时发生的情况[43]。
4.2 附子畏甘草的药代动力学研究
对于附子畏甘草的药代动力学研究发现，HPLC-MS 同时测定大鼠血浆中的乌头碱、新乌头碱、次乌头碱含量，甘草与附子配伍后，三种乌头碱的C max、AUC 均降低，MRT、t1 /2均延长，T max无明显变化。甘草附子合煎液相比于甘草附子单煎合并液，C max、AUC 更低，MRT、t1 /2更长，认为甘草能够显著影响附子中三种乌头碱的药动学，甘草与附子配伍可以降低血药浓度，减缓有毒成分的吸收，具有减毒的作用，且两者合煎，作用更强[44]。
采用急性毒性实验、离体蛙心实验，观察附子生物碱与甘草有效部位配伍液对毒性、强心功能的影响，发现附子生物碱与甘草有效部位配伍能明显降低毒性，同时协同增加附子的强心作用。结论附子生物碱和甘草有效部位（甘草三萜皂苷和黄酮）是附子甘草配伍减毒增效重要的物质基础[45]。
5.结论和展望
附子的使用可以追溯到数千年前，但是对其毒性和药效的研究却是上世纪才开始的，对于其回阳救逆、补火助阳、逐风寒湿邪的不同功效是否与附子炮制程度相关的问题，却一直未能得到充分的解释。我们发现，在药效和毒性研究中，将附子炮制程度或有毒、有效成分含量与其药效、毒性相联系进行研究的范例较少。多数药效研究采用的附子饮片是市售饮片，而附子的市售饮片良莠不齐，即使是采集自道地产地四川的附子，由于规格各异，炮制加工方法不同，质量差距也很大，我们采用HPLC测定四川不同饮片企业生产的不同规格附子，发现不同企业的白附片乌头碱类双酯碱乌头碱、中乌头碱、次乌头碱含量总和差距近100倍，单酯碱苯甲酰乌头碱、苯甲酰中乌头碱、苯甲酰次乌头碱含量总和差距近4倍；不同企业的黑顺片乌头碱类双酯碱乌头碱、中乌头碱、次乌头碱含量总和差距也有100倍，甚至有的测不到，而单酯碱苯甲酰乌头碱、苯甲酰中乌头碱、苯甲酰次乌头碱含量总和差距也有2倍左右[46]，而且由乌头碱类双酯碱本身不稳定，受热遇水会迅速水解，样品煎煮、放置和浓缩过程均可引起成分的迅速变化，在进行药效、毒性实验时也应充分考虑上述因素，否则实验结果很难保证其科学性，得出的结论也很难站得住脚。
使用有毒中药治疗疑难杂证是中医药的特色。在有毒中药的使用过程中，保证临床用药安全有效的措施有多种，最基本方法的是炮制和配伍。毒性中药炮制的主要目的是减毒增（存）效。毒性中药炮制减毒的途径主要有两种，第一种是有毒成分与有效成分不同，需通过炮制去除有毒成分，如巴豆中的巴豆毒素通过加热使其变性以消除毒性。第二种是有毒成分同时又是有效成分，通过炮制，使有毒成分的含量降低到安全范围或转变成毒性较低的物质，附子是这类毒性中药中的典型代表。单酯型生物碱富集和纯化技术达到制备标准品的程度，使附子的炮制研究达到一个更高的水平，我们对于附子在炮制过程中发生的物质变化进程也更加了解，因此，在药效学研究上，也应与时俱进，不仅在附子药材的药效毒性研究上，而且在其有效成分和有效部位的药效毒性研究上，特别是不同水解程度对其药效毒性的影响上着眼，而不囿于现有药材水平和现有研究，才能使附子药效和毒性研究更上一层楼。
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[46] 陈彦琳，周林，梁焕，川产附子质量考察。中华中医药学会中药炮制分会2009年学术研讨会论文集：
染色体畸变 在某些条件下，染色体的形态结构或树目所发生的异常改变是染色体畸变。 核内复制 核内复制是指在一次细胞分裂过程中，染色体不是复制一次，而是复制两次，而细胞只分裂了一次。 首过代谢或首过效应 指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时,被其中的酶所代谢,体致使进入循环的药量减少的一种现象。 体细胞突变学说 体细胞突变学说（somatic mutation theory）认为突变引起的细胞形态变化及功能失调或丧失是人体衰老的重要原因。二倍体细胞中两条染色体上等位基因都被某些突变因素击中时，子代细胞会很快发生形成、功能的改变，甚至死亡。由此可见，二倍体细胞的衰老性改变取决于这种等位基因被击中的比率以及所造成缺陷的水平。 突变 突变是指物种遗传基因在某些物理、化学、生物因素作用下，短期内发生的某些基因序列的变化。 基因突变 基因突变指基因的核苷酸序列或数目发生改变。 蓄积作用
外来化合物一次性进入机体之后，可经代谢或原型排出体外，但当化合物与机体发生亚慢性接触，将反复进入机体，而且当进入的速度或总量超过代谢转化与排出的速度或总量时，化合物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化合物的蓄积作用。 可靠安全系数 药理学的名词，是指会使1%实验总体死亡的1%致死量，相对于可以治疗99%实验总体的99%有效剂量之间的比例（LD1/ED99）。 安全指数及意义 是指基本无害量与基本有效量之比值。其公式为 SI=LD5/ED95。SI价值可以说明药物的临床安全性，但该值往往难以精确地测定出来，因为LD5及ED95处于S型曲线平坦端，测定误差很大。 剂量 剂量：剂量的概念相当广泛，可指给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的量，也可指药物被吸收入机体的量、或药物在靶器官作用部位或体液中的浓度等。由于被吸收进入机体靶器官的量不易测定，故剂量一词，一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示，如 g/kg体重，mg/kg体重。 急性毒作用带及其意义 答：急性毒作用带（Zac）是药物的半数致死量与急性毒性最小有作用剂量(阈剂量)的比值来表示。此值愈大，则急性毒性最小有作用剂量与可能引起死亡的剂量(以LD50表示)的差距就愈大，此种药物引起死亡的危险性就愈小；反之，比值愈小，则引起死亡的危险性就愈大。 急性毒性试验剂量水平选择的基本原则 1、以测定LD50及剂量-反应曲线的斜率为目的（10%-50%-90%）
万方数据
万方数据
白附子化学成分及药理作用研究进展 作者：石延榜， 张振凌 作者单位：河南中医学院,郑州,450008 刊名： 中国实用医药 英文刊名：CHINA PRACTICAL MEDICINE 年，卷(期)：2008,3(9) 被引用次数：11次 参考文献(13条) 1.李娟;李静;卫永第独角莲块茎花中脂肪酸成分分析 1991(01) 2.李清华;贾宗才独角莲化学成分的研究 1962(11) 3.陈雪松;陈迪化;斯建勇中药白附子的化学成分研究[期刊论文]-中草药 2000(07) 4.李静;卫永第;陈玮瑄独角莲块茎挥发油化学成分的研究 1996(02) 5.孙启良;卫永第;杨伟超独角莲各部位氨基酸的含量分析 1995(04) 6.毛淑杰白附子生品及炮制品微量元素的含量测定 1991(02) 7.姚三桃;傅桂兰;洪海燕白附子炮制前后成分含量的变化 1993(04) 8.王毅;张静修制白附子饮片中铝含量的研究 1992(05) 9.吴连英;仝燕;毛淑杰白附子不同炮制品抗炎作用比较研究 1992(06) 10.吴连英;毛淑杰;程丽萍白附子不同炮制品镇静、抗惊厥作用比较研究 1992(05) 11.刘洁;卢长庆;王钥琦白附子炮制前后显微与化学比较 1990(02) 12.孙淑芬;曾艳;赵维诚白附子抑制恶性肿瘤的实验研究[期刊论文]-中医研究 1998(06) 13.吴连英;仝燕;程丽萍白附子不同炮制品毒性比较研究 1992(11) 本文读者也读过(7条) 1.袁菊丽白附子的研究进展[期刊论文]-陕西中医学院学报2010,33(3) 2.余润民.龚千锋白附子炮制工艺研究[期刊论文]-江西中医学院学报1998,10(4) 3.陈雪松.陈迪华.斯建勇.Chen Xuesong.Chen Dihua.Si Jianyong中药白附子的化学成分研究(Ⅰ)[期刊论文]-中草药2000,31(7) 4.吕永磊.李珊.李向日附子不同炮制品的质量研究[会议论文]-2010 5.李艳凤.马英丽白附子炮制的历史沿革与现代研究进展[期刊论文]-中医药学报2010,38(4) 6.王亚娟黄花乌头化学成分研究概况[期刊论文]-时珍国医国药2006,17(4) 7.谢华.刘博.胡银燕.张振凌白附子趁鲜加工炮制饮片中草酸钙针晶含量变化的研究[期刊论文]-光明中医2008,23(12) 引证文献(12条) 1.张美玲张培影治疗冠心病的学术观点和临床经验探讨[期刊论文]-浙江中医药大学学报 2013(8) 2.宋瑱.李庆勇.王春成.高文轻.姜春菲.桑梅独角莲块茎的体外抗氧化活性及成分研究[期刊论文]-中成药 2012(1) 3.于晓红.阚洪敏.胡艳文白附子混悬液对H22荷瘤小鼠肿瘤生长 抑制作用及对免疫器官功能的影响[期刊论文]-浙江中医药大学学报 2011(5)
药物毒理学Drug Toxicology 陈立峰研究员
第一节药物的基本作用
药物毒理学 第一节毒理学概述 第二节中药不良反应 第三节急性毒性试验 第四节长期毒性试验 第五节特殊毒性试验
第一节毒理学概述 药物毒理学(drugtoxicology)：是研究药物对机体有害作用的科学。 主要研究药物不可避免地导致机体全身或局部发生病理学改变，甚至引起不可逆损伤或死亡； 同时也研究药物对机体有害作用的发生、发展与转归，以及毒理机制与危险因素。 由于药品是专供人类防治疾病使用的特殊物质，具有两重性，需要正确评价其药理效应和不良反应，与其他各毒理学分支有所区别。
药物毒理学研究也包括新药上市前的安全性评价和危险性评估。 药物毒理学包括描述性毒理学(descriptive toxicology)、机制毒理学(mechanistic toxicology)和应用毒理学(ap-plied toxicology)。 描述性毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息。 一般通过动物试验而获得毒性资料，评估药物使用时对人类的毒性作用。
通常在商业性或政府机构的毒性实验室进行研究，以获得药物基本毒性信息(数据库等)，用于确定大多数 用药情况下对各种器官的毒性(危害)。 通常研究的内容有急性或长期毒性，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性；机体对毒物的代谢和清除，毒物的吸收、分布与蓄积；以及产生毒性作用的量效试验。机制毒理学：通过研究药物对细胞或组织产生毒性的生理、生化改变，阐明药物对机体毒性作用的机制。通常在细胞组织学、生物化学和分子生物学水平，明确药物产生毒性的生物学过程。
虎杖的功效成分及药理作用研究进展综述 摘要虎杖含有多种药理活性成分，其主要有效成分白攀芦醇苷，具有扩血管、抗血栓艟休克、降血脂厦抗氧化等作用；另外，虎杖还具有抗茵、抗病毒和保肝等作用，临床用于治疗高血压、动脉粥样硬化、高脂血症和各种病毒感染等疾病. 美键词虎杖；化学成分；药理作用；临床应用. 虎杖为蓼科蓼属多年生草本植物虎杖的干燥根和茎。别名：花斑竹、酸筒杆、酸桶笋、酸汤梗、川筋龙、斑庄、斑杖根、大叶蛇总管、黄地榆。性状：本品多为圆柱形短段或不规则厚片，长1～7cm，直径0．5～2-5cm。外皮棕褐色，有纵皱纹及须根痕，切面皮部较薄，木部宽广，棕黄色，射线放射状，皮部与木部较易分离。根茎髓中有隔或呈空洞状。质坚硬。气微，味微苦、涩。性味与归经：微苦，微寒。归肝、胆、肺经。其主要成分为：游离蒽醌和葸醌苷、黄素、大黄索甲醚、犬黄酚、总苷A、慈苷B、芪类化合物(白黎芦醇苷、糖苷类氪基酸、微量元素）等。具有祛风利湿、祛痰止咳清热解毒、活血化癀等功效临床用于治疗湿热黄疸、肺热咳嗽疮痈肿毒、关节痹痛、经闭经痛、水火烫伤、跌打损伤等。近年来，根据化学成分，其药理作用的研究越来越广，现综述如下。 1 种质资源 虎杖喜温暖湿润生长环境，耐寒，不怕涝，对土壤要求不严，常生于山沟、河旁、溪边、林下阴湿处。主要分布于陕西、、、、、、四川等省[1]. RAPD[2]、ISSR[3]和SRAP[4]扩增结果表明，22个引物中l7个引物扩增产物具多态性。。22个引物共得到98条扩增DNA片段，平均每个引物可获得4．45个DNA片段，其中90．8％的片段具有多态性。每个多态性引物能扩增出3—8个DNA段，平均可扩增出5．24个多态性片段，表明虎杖种质资源多态性水平较高(90．8％)。说明虎杖种质资源在分子水平上确实存在较大遗传差异。 2 栽培技术 2. 1繁殖育苗 在5～6月份虎杖开花前，选择生长健壮、无病虫害的植株作为母株，提前1 d浇足水，以确保植体内水分充足。翌日，剪取地上部粗壮主枝，去除叶片、叶柄、侧枝及顶部细弱枝条；将枝条在分枝处剪开，保留5～10节，作为繁殖用种条。 将准备好的种条，整齐横放，排列成行，行距10cm，覆沙5～8 cm，浇足水，并注意保持土壤表层湿润，直至萌芽齐全方可少浇水或不浇水。种条埋人沙中7～10 d后，自茎节处萌生新芽，萌芽率约60～70％；15 d左右自节处生根，生根率达98％以上。 2. 2 移栽定植 2. 2．1选地、整地 选择阳光充足、土层深厚、排水良好、肥沃的地块，施人腐熟的饼肥后深翻一次(25- 35cm)，清除草根及杂物，耙细、整平。 2. 2．2移栽与定植 种条埋人25 d左右，长出嫩芽、生根数量较多后，可挖出种条，并从芽点处剪断，每小节即一株小苗。按株行距30 cm×60 cm定植，每穴1～2株，芽点向上斜放，培上细土，浇足定根水。移栽苗的成活率可达98％以上。 2. 3栽后管理 虎杖幼苗定植后，注意保持土壤湿润，促进根系生长。幼苗期要结合除草，松土。当植株长高后，可转为粗放管理。
药物毒理学复习题B 一、概念 1. 剂量 2. 安全指数及意义 3. 非损害作用 4. 非临床研究 5. 急性毒作用带及其意义 6. 致畸性 7. 皮肤毒性试验 8. 毒药 9．微核 二、填空 1. 在点突变中，如果在DNA多核苷酸链上发生嘌呤相互取代或嘧啶相互取代的突变，叫，如果嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤，称。 2. 是口服药物的主要吸收部位。 3. Ames试验菌株鉴定实验包括：；；。 4. 一个药物的脂水分配系数大，表明其易溶于脂，反之表明易溶于水。凡易溶于脂的物质，在机体内就呈现，而易溶于水则呈现。 5. 是药物对骨髓造血机能最严重的损伤。 6. 胚胎对药物致畸最敏感的时期是，在此时期之前及后则敏感性均较差，如超过一定的时期，则失去敏感性，即使加大剂量也仅仅引起胚胎或胎儿死亡无致畸。 三、判断，正确的划√，错误的划×，不用改正 1. 微粒沉积到呼吸道前其大小可能发生变化。 2. 口服的药物在胃内的停留过程中大部分可被崩解、分散、和溶解。但由于胃缺乏绒毛，故吸收面积有限，除一些弱碱性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。 3．急性毒作用带（Zac）值愈大，则急性毒性最小有作用剂量与可能引起死亡的剂量( 以LD50 表示) 的差距就愈小，此种药物引起死亡的危险性就愈大。 4. 过敏反应的形成必须具备三个要素：致敏原，致敏条件、激发。
5．芳香族药物中引入羟基后，由于极性增强而减小了毒性。 6. 药物通过结肠的速度较快，并且结肠中分泌液量小，不利于药物的吸收。 7．皮肤急性毒性试验是观察完整皮肤在一次接触外用药物短期内所产生的毒性反应。8．作用量积蓄及功能性蓄积均可用化学方法检测出。 9．葡萄糖—6—磷酸脱氢酶(G6PD) 缺陷人群要慎用伯氨喹啉、磺胺类等氧化类药物。10. 四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物，毒性较强，对各种实验动物和人均能造成肝损害，常以它的毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性。 四、简答 1、慢性中毒 2.安全指数及意义 3.Ames试验原理 4. 药物对内分泌系统的毒性作用特点 5. 微生物回复突变的原理 6. GLP的研究过程中需要修改实验方案时，如何办？ 五、论述 Ames试验菌株鉴定实验包括哪些内容 药物毒理学复习题B答案 一、概念 1. 剂量：剂量的概念相当广泛，可指给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的量，也可指药物被吸收入机体的量、或药物在靶器官作用部位或体液中的浓度等。由于被吸收进入机体靶器官的量不易测定，故剂量一词，一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示，如 g/kg体重，mg/kg体重。 2. 安全指数及意义：安全指数(SI)是指基本无害量与基本有效量之比值。其公式为 :SI=LD5/ED95 3. 非损害作用：非损害作用亦称无损害作用。一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量和机体对额外应激状态代偿能力的损伤，应激状态是外界有害因素在机体引起的所有非特异性生物学作用的总称。
*基金项目:国家高技术研究发展计划(863计划)基金(2002AA2Z342D 和2004A A2Z3774) 综 述 发现毒理学的研究进展 * 王全军,吴纯启,廖明阳 (军事医学科学院毒物药物研究所,国家北京药物安全评价研究中心,北京100850) [摘要] 发现毒理学又称为开发前毒理学(Predevelopmental Toxicology),是指在创新药物的研发早期,对所合成的系列新化合物实体(New Chemical Entities,NCEs)进行毒性筛选,以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物,指导合成更安全的同类化合物。发现毒理学的研究既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的定义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简述。 [关键词] 发现毒理学;新化合物实体(NCEs);毒性筛选 [中图分类号]R994 1;R965 1 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2005)08-0958-04 Progresses of discovery toxicology research W ANG Quan jun,W U Chun qi,LI AO Ming yang (Institute o f Pharmacology and To xicology ,Academ y o f Military Medical Sciences ,National Beijing Center f o r Drug Sa fety Evaluation and Research ,Beijing 100850,China )[Abstract ] Discovery toxicology,also named predevelopmental toxicology,is to screen toxicities of new che mical entities (NCEs)in the discovery phase of ne w drug research,to discover and eliminate the compounds that are unsuitable for further development due to their toxicity as early as possible,and to optimize the next more safe compounds.Discovery toxicology research can break through the limitation and improve the efficiency of drug research.This article will present the concept of discovery toxicology,the essentiality of discovery toxicology research.The content,methods and current status of discovery toxicology in China are described too. [Key words ] discovery toxicology;new chemical entities(NCEs);toxicity screening 药物研发成功与否部分取决于在研发早期严格淘汰不适合进一步研发的化合物。在药物临床前阶段,毒性问题是研发失败的主要原因。在研发早期尽早发现候选化合物的潜在毒性是毒理学研究的重要问题。 多年来,新药研发越来越多地依赖于生命科学技术的研究进展。在新药设计方面,化学家参考药物作用靶、内源性配体和底物的化学结构特征,应用计算机辅助药物设计手段发现选择性作用于靶位的新药;在新药活性筛选方面,现代药物组合化学与体外高通量筛选的成功结合极大地提高了先导化合物的发现速度;在新药的药动学(ADME)研究方面,多种基于药物代谢酶或转运体的药动学筛选模型已开始应用于新药开发研究。这些新技术的成功运用大 大加快了药物研发早期的药物发现、药物合成、药效筛选的进程,从而产生大量的候选化合物。传统药物毒理学研究在时间、经费、样品消耗量和动物数等方面都花费巨大,在药物毒作用机制研究方面难以阐明一些临床使用药物的毒性机制和理想的应急解毒措施,因此传统药物毒理学无法满足因新的生物技术而产生的海量候选化合物的毒性筛选研究,成为限制整个药物研发的瓶颈。而发现毒理学(Discovery Toxicology)的研究将打破这个瓶颈,既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的含义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简要综述。1 定义、产生背景和产生的必要性 伴随着科学技术的发展,当代毒理学的发展将 958
生姜的主要成分和药理作用 核心提示：生姜的主要成分和药理作用生姜的主要成分生姜含挥发油0.25%?3.0%,主 要成分为姜醇(Zingiberol) 、姜烯(Zingiberene)、水芹烯(Phellandrene)、............. 生姜的主要成分 生姜含挥发油0.25%?3.0%,主要成分为姜醇(Zingiberol)、姜烯(Zingiberene)、水芹烯(Phellandrene)、莰烯(Camphene)、柠檬醛(Citral) 、芳樟醇(Linalool)、甲基庚烯酮(Methylheptenone) 、壬醛(Nonyl aldehyde) 、d- 龙脑(d-Borneol) 等. 尚含辣味成分姜辣素(Gingerol), 分解则变成油状辣味成分姜烯酮(Shogaol)和结晶性辣味成分姜酮(Zingerone) 、姜萜酮(Zingiberone) 的混合物. 又含天门冬素、哌啶酸-2(Pipecolic acid) 以及谷氨酸、天门冬氨酸、丝氨酸、甘氨酸等. 此外，尚含有树脂状物质及淀粉. 生姜的药理作用 1.对消化系统的作用生姜是治疗盐酸-乙醇性溃疡的有效药物，其有效成分为姜烯，具有保护胃黏膜细胞的作用. 在芳香健胃生药中，特别是姜科植物中多含有姜烯等萜类精油成分，是健胃生药的有效成分之一. 生姜煎剂对犬胃酸及胃液的分泌呈抑制与兴奋的双向作用，最初数小时内抑制，以后则继以较长时间的兴奋. 生姜煎剂(10%)1.2mg/ 只给大鼠灌胃，可显著抑制盐酸性和应激性胃黏膜损伤，用消炎痛阻断PG合成后，生姜的保护作用消失， 说明其保护机制可能与促进胃黏膜合成和释放内源性PG有关. 生姜能使胃蛋白酶作用减弱，脂肪分解酶的作用增强. 生姜可严重破坏胰酶中的淀粉酶使胰酶对淀粉的消化作用显著下降?还可抑制淀粉酶中的B -淀粉酶，阻碍淀粉糖化. 生姜可作用于交感神经及迷走神经系统，有抑制胃机能及直接兴奋胃平滑肌的作用. 利用大鼠小肠还流法对磺胺脒的吸收促进作用进行研究，结果表明：生姜的水提取物有显 著的吸收促进作用，增强其生物利用度，充分发挥疗效. 生姜浸膏能抑制硫酸铜引起的狗的呕吐. 从生姜中分离出来的姜油酮及姜烯酮的混合物亦有止呕效果，最小有效量为3mg, 对中枢性催吐药阿朴吗啡引起的狗呕吐及洋地黄引起的鸽呕吐均无效，故认为生姜有末梢性镇吐作用. 家兔经消化道给予姜油酮可使肠管松弛，蠕动减退. 生姜是驱风剂的一种，对消化道有轻度刺激作用，可使肠张力、节律及蠕动增加，有时继之以降低，可用于因胀气或其他原 因引起的肠绞痛. 实验表明：生姜油对大鼠四氯化碳性肝损伤有治疗作用，能使血清SGPT降低；对小鼠 四氯化碳性肝损伤有预防作用，并能降低BSP潴留量.生姜蜂蜜封存液5ml/kg给大鼠灌胃， 对四氯化碳性肝损伤亦有治疗作用，与对照组相比，血清SGPT和SGOT明显降低，肝小叶 破坏、肝细胞脂肪变性和坏死亦较轻; 对60%乙醇所致之大鼠肝损伤同样有效. 2.对循环系统和呼吸系统的作用生姜醇提取物对麻醉猫血管运动中枢及呼吸中枢有兴奋作用，对心脏也有直接兴奋作用. 正常人口嚼生姜1g( 不咽下) ，可使收缩压平均升高 1.489 kPa(11.2mmHg) ，舒张压上升 1.862kPa(14mmHg). 对脉率则无明显影响.
药物毒理学简答总结 第三章 一、简述肝损伤的类型及主要代表药 1.肝细胞死亡：对乙酰氨基酚、烷化剂 2.脂肪肝：丙戊酸、四环素 3.小管胆汁淤积：第一代头孢菌素、环孢素 4.胆道损害：亚甲基二本胺 5.肝纤维化：甲氨蝶呤、维生素A 6.血管损伤：达卡巴嗪 7.过敏性肝炎：氯丙嗪、氟烷 8.肝肿瘤：雄激素类、亚硝酸盐 二、肝脏是药物毒性靶器官的原因 1.血供丰富（1.5L/min） 2双重血供（门静脉2/3） 3.肝脏是重要代谢器官 4.肝血窦结构特殊 5.胆汁形成排泄 三、简述肝损伤的类型和主要代表药 第四章 一、.药物引起肾脏损伤的类型有哪些 ①性肾小管坏死 药物：氨基糖苷类、一、二代头孢、多粘菌素、过量阿司匹林、过量对乙酰氨基酚、金属离子、两性霉素B、麻醉药 ②小球肾炎和肾病综合征 药物：非甾体类抗炎药、锂盐、含巯基药物、阿霉素、丝裂霉素C、金属、汞制剂、吲哚美素、保泰松、利福平、磺胺类、海洛因 ③质性肾炎 药物：青霉素、头孢菌素类、氨基糖苷类、利福平、非甾体抗炎药、磺胺类、普萘洛尔、干扰素等 ④阻性肾脏衰竭（原因：结晶在肾小管沉积）药物：呋塞米、抗癌药、磺胺类 ⑤疮样综合征圈6其它：锂盐 药物：异烟肼、普鲁卡因胺、甲基多巴、苯妥英钠、氯丙嗪、利血平、奎尼丁、金制剂
二、肾是药物毒性靶器官的原因 1.血流丰富 2.肾小管浓缩 3.尿液PH变化 4.也可进行生物转化 5.免疫复合物易沉着 第五章 一、请例举临床上常见的心血管毒性药物 抗心律失常药： 奎尼丁，利多卡因等，是心脏传导速率减慢，早期心律失常，心动过缓，传导阻滞等； 洋地黄毒苷，地高辛等影响动作电位延续时间，AV传导减慢； 儿茶酚胺类药物如多巴酚丁酚，扎莫特罗等导致心动过速，心肌细胞死亡； 支气管扩张药：如肾上腺素，异丙肾上腺素等导致心动过速； 抗肿瘤药：如多柔比星等导致心肌病，心力衰竭； 抗病毒药：如利巴韦林等导致心肌病。 二、药物对心血管损伤类型 1.心力衰竭 2.心律失常（冲动形成异常冲动传导异常） 3.心肌炎与心肌病 4.心包炎 5.心脏瓣膜病 6.高血压 7.低血压 8.血管炎 三、.药物对心血管系统的毒性作用的机制有哪些 ①干扰离子通道和离子稳定：干扰Na离子通道、K离子通道、Ca离子通道、影响细胞内Ca 离子稳定 ②改变冠脉流量和心肌能量代谢 ③细胞凋亡与坏死，可诱导心肌凋亡药物：可卡因、罗红霉素、异丙肾上腺 第六章 一、试述药物对呼吸系统的毒性作用 1、呼吸抑制 （1）吗啡：急性中毒致死的主要原因 （2）巴比妥类：抑制呼吸中枢 （3）筒箭毒碱：阻断呼吸及神经肌肉接头的N2受体，引起呼吸麻痹。 2、哮喘 （1）解热镇痛抗炎药：某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。 （2）β-受体阻断药:阻断支气管平滑肌上β2受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （3）拟胆碱药:毛果芸香碱、乙酰胆碱等可兴奋支气管平滑肌上的M受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （4)麻醉性药物：氯胺酮、普鲁卡因胺、利多卡因可引起支气管痉挛，引发哮喘 (5)其他：青霉素、头孢、磺胺类、喹诺酮类、多粘菌素B、新霉素、四环素等抗菌药，疫苗、抗毒素、血清等生物制品（机制：1型变态反应）
白附子化学成分及药理作用研究进展 石延榜 张振凌 【摘要】 目的 对白附子生品、不同炮制品的化学成分及药理作用进行系统的整理,分析炮制前后及不同炮制方法对白附子化学成分和药理作用的影响,为寻求最佳炮制工艺提供一定的理论依据。方法 查阅文献,分析整理。结果 白附子化学成分的研究上不能明确有效成分的种类和测定方法,毒性成分亦没有得到确认,尤其炮制前后的主要变化不清楚。结论 白附子的有效成分、有毒成分尚待进一步研究确定。 【关键词】 白附子;化学成分;药理作用 白附子又称禹白附,为天南星科植物独脚莲Typhonlu m glganteu m Engl的干燥块茎。现今主产于河南、甘肃、湖北等地。本品辛、温、有毒。归肝、胃经。具有祛风痰、定惊搐、解毒散结止痛作用,内服用于中风痰壅、口眼歪斜、语言涩謇、痰厥头痛、偏正头痛、喉痹咽痛、破伤风症;外用治疗瘰疠痰核、毒蛇咬伤。本品有小毒,故中医临床内服多以炮制品入药。据考证,白附子植物来源有禹白附和关白附两种。禹白附主产于河南禹州等地,关白附系毛茛科植物黄花乌头的块根,分布于黑龙江、吉林、辽宁、河北等地。因此二者的化学成分和药理作用也不相同,应当区别开来。本文对禹白附化学成分和药理作用两方面进行综述。 1 禹白附化学成分研究 111 脂肪酸 李娟等[1]通过GC2M S联用仪从独角莲块茎中分离出七种脂肪酸:辛烷酸、72十六碳烯酸、十六烷酸、91122十八碳二烯酸、十八烷酸、十六烷二酸、101132二十碳二烯酸。资料也记载禹白附含有琥珠酸、、二棕榈酸、油酸、亚油酸等有机酸,含亚麻脂、甘油脂等。陈雪松等从白附子乙醇提取液的低极性成分中分离出棕榈酸、桂皮酸、天师酸。 112 甾体类化合物 李清华[2]和陈雪松等[3]均从独角莲块茎中分离出β2谷甾醇、β2谷甾醇2D2葡萄糖甙。 113 挥发油成分 李静等[4]采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油,然后通过GC2MS2计算机联用方法分离、鉴定出31种挥发油成分:十三烷、2,4,62三甲基辛烷、2,6,10,132四甲基十五烷、2,6,10,142四甲基十五烷、7,92二甲基十六烷、2,6,10,142四甲基十六烷、十七烷、三2甲基十七烷、二十烷、二十二烷、二十七烷、三十二烷、1,32二甲基苯、苯乙醛、黄奥、蒽、22甲基蒽、萤蒽、2,3,5,62四甲基苯酚、42丙稀基苯酚、1,4,62三甲基萘、2,3,62三甲基萘、32甲基菲、2,7二甲基菲、十五烷酸乙脂、亚油酸乙脂、苯并噻唑、32甲基苯并噻唑、N2苯基苯胺、H2苯基222萘胺、62甲基222苯基2喹啉。 114 氨基酸成分 孙启良等[5]对独角莲各部位氨基酸含量进行了测定分析,表明独角莲块茎中含有十七种氨基酸,其中包括除色氨酸外的七种人体必需氨基酸。另外姚三桃等也从白附子水解液中测定出十七种氨基酸。 115 微量元素 毛淑杰等[6]测定了白附子中的微量元素,显示白附子生、制中均含有15种微量元素,其中宏量元素K、Na、Ca、M g、P5种,必需元素Fe、Co、Mn、Sn、Sr6种。并且炮制后Mg、Mn含量较生品有所降低,A l、Fe、Sr含量较生品有所 基金项目:国家十一五科技支撑计划课题(项目编号:2006BA I09B06);河南省重大科技攻关课题(项目编号:0422030700) 作者单位:450008郑州,河南中医学院增加,其中Fe增加最为明显。白附子只含有一种有害元素Pb,但其含量均比较低。 116 其他 资料记载,白附子胆碱、尿嘧啶、胡萝卜甙、dl2肌醇、蔗糖及糖蛋白凝集素等。 2 炮制对化学成分的影响 研究表明白附子炮制后其化学成分发生了不同程度的变化,且不同的炮制方法对化学成分含量的变化也不一样。姚三桃[7]等对白附子炮制前后化学成分做了比较,结果显示,炮制后,水溶性游离氨基酸在炮制过程中损失较大,总氨基酸含量生品较制品高出30%,β2谷甾醇含量生品高于矾制品约16%左右,高于姜矾制品215倍,油酸含量生品和矾制品相当,而高于姜矾制品10倍。表明炮制对水溶性成分有一定的影响,而对脂溶性成分影响不明显。另外,炮制后溶液的酸度明显增加,这可能是因为炮制过程中带入了大量的白矾的缘故,经测定溶液中白矾的残留量高达512%～7135%。但是铝离子具有一定的毒性,且容易在大脑中蓄积,必须对其含量加以控制。王毅等[8]对白附子不同制品中铝离子的含量进行了测定,结果表明:生白附子的铝离子含量很低,而制白附子的铝离子含量是生品的数百倍以上,说明制品中的铝离子基本上是由炮制带来的。但是铝离子的含量与白矾的加入量不成平行关系,即使用同一种方法炮制,其含量也不同。铝离子含量多少更为合适,必须结合药效学,毒理学优选出新工艺。 3 禹白附药理作用的研究 311 抗炎作用 吴连英[9]等按文献(中国医学科学院药物所.中草药有效成分的研究.第二册.人民卫生出版社,1972: 167)方法对白附子不同制品抗炎作用做了比较,研究结果表明,白附子生品混悬液和煎剂对大鼠蛋清性、酵母性及甲醛性关节肿有明显或不同程度的抑制作用,对炎症末期的棉球肉芽肿增生和渗出亦有明显的抑制作用,其抗炎作用同免疫器官胸腺、脾脏关系不大。新法、老法制品与生品有相近的抗炎作用,新老法制品比较亦无差异。 312 镇静作用 吴连英[10]等对白附子不同制品的镇静、抗惊厥作用进行了比较,结果显示,白附子水浸液口服给药未显示镇静作用,腹腔注射则表现出明显的镇静作用,且有明显的协同戊巴妥钠催眠的作用,生品与不同制品之间未表现出差异性。 313 抗惊厥作用 研究表明[10],白附子水浸液对中枢兴奋剂戊四唑、硝酸士的宁所致小鼠强直性惊厥,仅能明显或不同程度的推迟小鼠惊厥出现时间和死亡时间,未见有对抗惊厥只数和死亡只数的效果。而对咖啡因所致惊厥,不论生品还是炮制品均未见有抗惊厥的作用。
系统毒理学及其研究进展 在总结国内外相关研究的基础上，综述了系统毒理学的原理、诞生背景、研究策略、研究基础及其主要应用。同时，通过介绍系统毒理学的研究实例来阐述其目前的研究进展情况。希望从分子生物学的发展中汲取足够营养并结合传统毒理学的研究成果发展壮大自己。 【Abstract】Based on the foundation of related research at home and abroad，paper summarizes the principle and research strategy，research background，basis and main application of system toxicology. At the same time，to explain its current status a case study of the system is introduced. And we hope to draw sufficient toxicological nutrition from the development of molecular biology and development itself combined with the research of traditional toxicology . 标签：背景；技术；应用；进展 1 系统毒理学及其诞生背景 系统毒理学是近10年来发展起来的一门新兴学科，代表着后基因组时代毒理学发展的新方向。所谓系统毒理学是指通过了解机体暴露后在不同剂量、不同时点的基因表达谱、蛋白质谱和代谢物谱的改变以及传统毒理学的研究参数，借助生物信息学和计算毒理学技术對其进行整合，从而系统地研究外源性化学物和环境应激等与机体相互作用的一门学科[1]。 近年来，生命科学在新理论和新技术上有了突飞猛进的发展，一系列“组学”（omics）应运而生，如基因组学（genomics）、蛋白质组学（proteomics）、细胞组学（cellomics或cytomics），等新学科不断涌现，使人们对基因和基因组的认识，对生命本质的认识和认识生命、健康的手段取得了重要的进展。 另外，传统的毒理学研究依然存在许多不足，相对于飞速发展的分子生物学技术和越来越多的外源性物质，毒理学的研究方法急待革新。 系统毒理学的发展，既有系统生物学发展的外在刺激，又有传统毒理学在发展中克服自身不足的内在需求。 2 生物学基础 2.1 基因组学 基因组学是研究基因组的结构、功能及表达产物的学科。基因组的产物不仅是蛋白质，还有许多复杂功能的RNA。将基因组学的方法与技术应用于毒理学研究领域，称之为毒物基因组学（toxicogenomics）。毒物基因组学的基本方法是通过观察生物在接触毒物后基因表达谱的变化，筛选毒性相关基因、揭示毒作用
2Chin J Ind Hyg Occup Dis,Febru ary1998,Vol.16,No.1 述 评 镉的毒性和毒理学研究进展 刘杰 镉(Cadmium)是一种重金属,它与氧、氯、硫等元素形成无机化合物分布于自然界中。镉对人体健康的危害主要来源于工农业生产所造成的环境污染。镉对肾、肺、肝、睾丸、脑、骨骼及血液系统均可产生毒性,被美国毒物管理委员会(ATSDR)列为第6位危及人体健康的有毒物质。环境中的镉不能生物降解,随着工农业生产的发展,受污染环境中的镉含量也逐年上升。镉在体内的生物半衰期长达10～30年,为已知的最易在体内蓄积的毒物。镉在肾脏的一般蓄积量与中毒阈值很接近,安全系数很低。在60年代提出了镉污染与日本“痛痛病”的因果关系后,环境中的镉与健康关系的研究日益受到重视。近几年来,有关镉毒理学研究的文献每年超过600篇(Medline检索)。美国目前有大约100个关于镉与健康的研究课题,涉及各个领域。国内对镉的毒性和毒理学的研究开展得也比较广泛,其中一些在中毒机制方面作了较深入的探讨,有的学者甚至进行了长达十几年的研究。 镉的毒性和毒理学研究进展主要包括以下几个方面: 一、镉污染与人类健康 1.环境中的镉:对环境中镉污染的早期关注局限于锌、铜、铅矿的冶炼。后来注意力转为镉在工业中的应用,如电池、电镀、合金、油漆和塑料等工业。经过多年的努力,国内外对职业劳动中接触镉的卫生保护已大大加强。近年来,对环境中的镉通过食物链对一般人群的潜在危害已受到高度重视。随着含镉磷肥的施用、污水灌溉等,土壤中镉含量增加,继而被某些植物摄取而进入食物链。1997年国际地球生化学会在美国加州专门对此问题进行了讨论并出版了专著;国际环境科学委员会(SCOPE)则进一步将土壤中镉的来源、价态、食物链中的转化以及对一般人群健康的影响定为目前镉研究的一个重点方向。 2.镉的摄入及监测:职业人群镉暴露的主要途径是吸入。对作业场所空气中镉的浓度进行监测并控制在容许范围之内,是保护工人健康的一个重要手段。对一般人群来说,镉暴露主要来源于食物和吸烟。人们每日可从食物中摄镉30～50 g,但仅有1%～3%被肠胃吸收。因此,对镉的胃肠吸收、体内分布和排泄的影响因素一直是镉毒理学研究中的一个热点。其中,镉与金属硫蛋白(m etal-lothio nein,MT)的结合,及镉与锌、钙的相互作用是影响镉体内代谢动力学的重要因素。血镉的含量可用来评价近期的镉暴露,尿镉含量则在一定程度上反映了镉性肾损伤和体内的镉负荷。尿中的 2-微球蛋白和尿M T的含量已作为镉暴露的生物标志物。 二、镉的毒性研究进展 1.镉的肾毒性:肾损伤是慢性染镉对人体的主要危害。一般认为镉所致的肾损伤是不可逆的,目前尚无有效的疗法。很多学者认为:镉所致的肾损伤是由在肝脏形成的镉-金属硫蛋白(M T)复合物(CdM T)引起的。因此,一次性大量注射CdMT造成肾损伤的动物模型用来研究镉的肾毒性机制已达20年之久。最近,用删除了M T的转基因动物的实验结果表明:镉所致的肾损伤并不一定依赖于CdM T的形成,无机镉亦能直接造成肾脏损伤。一次性注射CdM T主要造成肾小管细胞的坏死,而慢性染镉造成的病理改变则波及整个肾脏,包括肾小球的损伤和肾间质的炎症。慢性染镉 作者单位:66160美国堪萨斯城,堪萨斯大学医学中心药理毒理系
第一章药物毒理学绪论 药物毒理学(drug toxicology):研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科,它也就是药理学研究不可缺少的内容之一。 ?就是研究药物对生命有机体有害作用的科学 ?就是毒理学的分支学科之一 ?就是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关与交叉的药学边缘学科。 第一节毒理学概述 毒理学 (toxicology) : 传统毒理学:研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 现代毒理学:以毒物为工具,在实验医学与治疗学的基础上,发展为研究化学、物理与生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价与危险度管理的科学。 一、毒理学简史: (一)古代与中世纪毒理学 ?萌芽 5000前(3000-2000 B、C),有文字记载约3500年历史。 ?最早的毒物研究开始于1500 B、C,人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物与药物,如毒芹、铅与锑等。 ?公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯(Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物与矿物,描述配图,成为之后16世纪毒物的主要资料。 ?我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。 (二 )启蒙时代毒理学 ?产业革命前 由于社会上中毒、误服——法医毒理学 化学药物的合成——药物毒理学 ?产业革命后(19世纪) 工业革命快速发展,职业中毒——工业毒理学
(三 )现代毒理学 ?二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加,毒理学研究亦应运而生。 ? 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生,形成了毒理学研究的雏形:砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。 ? 20世纪50年代,FDA对毒理学的职能开始加强 ? 20世纪60年代,震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。 1、现代毒理学特点: ?研究范围不断扩大,合作研究机构应运而生。 ?研究内容不断深入,并取得了一些突破性进展。 ?在宏观管理与立法方面的作用日益重要,危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的与任务。 ?趋于早期参与新产品开发,与经济发展的关系更加密切。 ?学术队伍不断壮大,国际间学术交流不断发展。 2、众多学科交叉渗透 3、从高度综合到高度分化 4、新技术新方法在毒理学研究的应用 基因组学、蛋白质组学的原理与技术的发展与应用,为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特 生物标志物的研究与确定,为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。 5、系统毒理学 人类基因组计划(HGP,1990启动) 环境基因组计划(EGP,1998启动) 毒理基因组学(Toxicogenomics,2000) 系统毒理学(Systems toxicology,2002) …… 二、毒物(toxicant)
姜黄素的药理作用研究进展 许东晖,王 胜,金 晶,梅雪婷,许实波 (中山大学药学院中药与海洋药物研究室,广东广州 510275) 摘 要:姜黄素是从姜黄中提取的活性成分,具有广泛的药理作用。姜黄素利用酚羟基捕捉自由基,对辐射药物性肝损伤、氧化损伤起保护作用;通过调节细胞周期、诱导细胞凋亡、调控基因表达起抗肿瘤作用;通过抑制IL-2、I L-4、I L-8、T N F-α等炎症因子表达起抗炎作用,同时具有抗病毒、抗菌作用。开发姜黄素具有巨大的应用价值。 关键词:姜黄素;抗氧化活性;抗肿瘤活性;抗炎活性;抗病毒活性 中图分类号:R282.710.5 文献标识码:A 文章编号:02532670(2005)11173704 Advances in studies on pharmacological effect of curcumin XU Dong-hui,W AN G Sheng,JIN Jing,M EI Xue-ting,XU Shi-bo (La bo ra tor y o f Tr aditio na l Chinese M edicine a nd M a rine Dr ug s,Schoo l o f Pha rmaceutical Science, Sun Ya t-sen U niv er sity,G uang zho u510275,China) Key words:curcumin;antio xida tio n;a ntitumo r;a nti-inflamma tion;a ntiviral activity 姜黄素(cur cumin)是从姜黄Curcuma longa L.中提取的天然色素。姜黄是姜科姜黄属一种多年生的草本植物,其粉末称为姜黄根粉,可作药用。姜黄的研究历史悠久,印度传统医学按现代医学术语认为,姜黄根粉可治疗胆疾患、厌食、鼻炎、咳嗽、糖尿病、肝疾患、风湿病和鼻窦炎。我国传统医学认为,姜黄可用于腹痛、黄疸等相关疾病的治疗。 姜黄素为姜黄的主要活性成分,大量研究证明,姜黄素具抗氧化、抗肿瘤、抗炎、清除自由基、抗微生物以及对心血管系统、消化系统等多方面药理作用。近来姜黄素已成为国内外的研究热点,涉及的研究领域也越来越广泛。本文对其近年国外有关药理作用的研究作如下归纳、综述。 1 姜黄素的抗氧化作用 氧化作用无时无刻不在影响着生物体内的生理病理过程,不仅外源性氧化可以引起细胞内活性氧(reactiv e ox yg en species,RO S)的堆积,而且细胞本身的有氧代谢过程中亦有RO S的产生。RO S具有很高的生物活性,很容易与生物大分子反应,直接损害或通过一系列过氧化应激反应而引起广泛的生物结构破坏。为了减少有氧代谢过程RO S对机体的损伤,国内外学者设想用抗氧化药物抑制RO S的生物毒性。近年来的研究表明,姜黄素是一种新型的抗氧化剂。 姜黄素经口服后,在肠管的上皮细胞被吸收并转换成四氢姜黄素,Sugiyama等[1]经分子水平研究确证,四氢姜黄素捕捉自由基后,自身会降解成2′-甲氧基邻羟基苯丙酸类化合物,此化合物和四氢姜黄素都具有比姜黄素更强的抗氧化能力。Priy ada rsini等[2]证实,姜黄素分子结构中的酚羟基在姜黄素的抗氧化活性中起决定性的作用。1.1 对过氧化脂质的抑制作用:Sr eejaya n等[3]通过研究发现姜黄素可抑制辐射引起的肝微粒体脂质过氧化反应,可通过超离心与微粒体合并,其抑制脂质过氧化反应的能力具有时间和浓度依赖性。Akila等[4]通过体内实验发现,姜黄素ig (250mg/kg)能显著抑制CCl4诱导W ista r大鼠肝纤维化,显著降低CCl4诱导的大鼠体内血清谷草转氨酶(GO T)、谷丙转氨酶(GP T)和碱性磷酸酶(A L P)。笔者认为,姜黄素是通过抑制脂质过氧化从而对CCl4诱导的肝纤维化起到保护作用。Reddy等[5]体内实验发现,姜黄素ig(30mg/kg)能显著抑制Fe2+(30mg/kg,ip)诱导的Wista r大鼠肝细胞损伤,降低Fe2+诱导的肝匀浆和血清过氧化脂质,提示姜黄素可通过抑制脂质过氧化反应发挥其抗细胞毒的作用。Grinbe rg等[6]通过姜黄素对人红血球细胞及细胞膜的抗氧化作用的研究发现,4～100μmo l姜黄素抑制H2O2诱导的脂质过氧化物。虽然姜黄素单独应用不能改变血红细胞的Fe2+/Fe3+的比例,但可抑制Fe2+由于H2O2引起的再次氧化,因此姜黄素作为细胞膜抗氧化剂,能保护地中海贫血红细胞由于铁刺激而引起的损伤。 1.2 抑制亚硝酸盐诱导的氧化作用:Unnikrish nan等[7]研究表明姜黄素具有抗亚硝酸诱导氧化血红蛋白的作用,保护血红蛋白不被氧化成为高铁血红蛋白,其抗氧化活性具有浓度依赖性,实验结果显示,姜黄素酚羟基乙酰化后抗氧化活性明显减弱,证实姜黄素是通过除去过氧化物、二氧化氮而发挥抗氧化作用。Br ouet等[8]研究发现,低浓度的姜黄素能抑制内毒素激活的巨噬细胞一氧化氮合成酶(N O S)的活性,体外培养巨噬细胞并用内毒素激活N O S,经姜黄素处理后检测培养液上清液中 收稿日期:2004-07-19 基金项目:国家自然科学基金资助课题(30170105);教育部2004年度“新世纪优秀人才支持计划(N CET-04-0808) 作者简介:许东晖(1968—),男,博士,副教授,中山大学药学院中药与海洋药物研究室主任,从事中药与海洋药物研究与开发,利用固体分散体技术开展姜黄素增溶研究。 Tel:(020)84113651 E-mail:Lsdb@zs u.ed https://www.doczj.com/doc/a118571696.html,